CN115947668A - 一种多取代茚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本专利申请公开了一种多取代茚衍生物的制备方法。该方法采用不对称炔烃与亚胺的可控选择性环化，构建多取代茚衍生物，即该方法以易合成的席夫碱和不对称炔醇为底物，通过三价铑催化的芳环C‑H活化/环化反应得到多取代茚。该转化解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。当使用吸电性更强的苯甲醛如OTs取代的苯甲醛所合成的席夫碱与不对称炔烃三级炔丙醇反应时，会逆转其区域选择性，得到不同构型的单一环化产物。
Description
技术领域
本专利申请涉及有机化合物合成技术领域，更具体地，涉及一种多取代茚衍生物的制备方法。
背景技术
茚及其衍生物是一类重要的有机小分子，其广泛存在自然界中，它的结构骨架是许多生物活性分子、功能材料以及手性配体和能够催化烯烃聚合的茂金属催化剂的核心骨架。像肾上腺素受体激动剂PF03774076(J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,330,892)，抗抑郁的茚达曲林indatraline(J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008,327,982)，以及利尿剂indacrinone(Clin.Pharmacol.Ther.,1981,29,798)。
茚衍生物有许多经典的合成方法，如分子内的Firedel-Crafts反应(TetrahedromLett.,2015,56,4649)，Nazarov环化(Chem.Eur.J.,2014,20,8677)，多聚磷酸(PPA)环化(Tetrahedrom Lett.,,2011,52,3861)等。以上方法针对一些简单茚化合物的合成还是十分有效，然而想要合成多取代的茚化合物比较困难，同时还存在许多缺点，如反应需加入强酸介质、过长的反应步骤、官能团兼容性差等。因此发展新型方法去构建多取代茚十分重要。
随着过渡金属的快速发展，许多过渡金属催化剂和偶联试剂已被开发用于构建不同骨架，炔烃是其中一种强大的偶联试剂。由于炔烃独特的缺电子性质决定其具有很高的反应活性，更易发生环化反应，可以高效地构建多样的碳环或杂环。然而在过度金属的催化下，炔烃与金属会发生配位，当使用不对称炔烃存在选择性的问题，所以其环化产物通常为混合物，难以得到单一构型的环化产物。如Fagnou使用N-甲氧基苯甲酰胺与内炔在铑催化下发生[4+2]环加成(J.Am.Chem.Soc.,2010,132,6908–6909)和N-乙酰苯胺与内炔在铑的催化下发生[3+2]环加成(J.Am.Chem.Soc.,2008,130,16474-16475)，当使用不对称内炔时，反应都存在区域选择性的问题，上述报道均产生区域异构体。
基于过度金属催化与炔烃的串联环化合成多取代茚化合物，陆熙炎院士报道了阳离子钯催化下的邻位硼酸酯取代的肉桂酮和炔烃的串联环化反应，成功构建含手性的多取代茚化合物(Org.Lett.,2009,11,1405)；还报道了邻位炔基取代的肉桂酮以卤钯化和氧钯化启动反应，分子内共轭加成-质子解，一步串联环化构建多取代茚化合物(J.Org.Chem.,2005,70,4059)。但这类反应底物较为复杂，需要预先多步合成，底物范围受限。因此发展简单易得的底物和偶联合成子简捷快速构建多取代茚仍是重大挑战。
专利申请内容
为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种多取代茚衍生物的制备方法。本专利申请中的制备方法是利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱与不对称炔烃一级炔丙醇发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
本申请专利的另一个目的在于，当使用不同瞬态导向基的不对称炔烃与席夫碱反应时，会逆转其炔烃插入的区域选择性，得到不同单一构型的环化产物。
为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
一种多取代茚衍生物的制备方法，在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将席夫碱化合物(式II-1或II-2)与不对称炔醇化合物(式III-1或III-2)进行反应，得到高选择性的多取代茚化合物(式I-1或I-2)，其反应方程式如下：
其中R1为三氟甲基、卤素、氰基、硝基、氧磺酰基官能团，R2为醚，烷基、酯基官能团，R3为烷基、卤素、酯基、乙酰基取代的苯环和噻吩；R为芳基磺酸酯基。
与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
本申请专利提供的一种不对称炔烃环化构建高选择性多取代茚的制备方法具有原料易得，高原子经济性和步骤经济性的特点。与现有技术先比，本专利申请的有益效果是：解决炔烃参与环化反应中迁移插入的区域选择性问题，得到单一构型的环化产物，当使用不同瞬态导向基的不对称炔烃与席夫碱反应时，会逆转其炔烃插入的区域选择性，得到不同单一构型的环化产物。
附图说明
图1为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氢谱图；
图2为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振碳谱图；
图3为本专利申请实施例1制备的化合物1a的核磁共振氟谱图；
图4为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振氢谱图；
图5为本专利申请实施例2制备的化合物1b的核磁共振碳谱图；
图6为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氢谱图；
图7为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振碳谱图；
图8为本专利申请实施例3制备的化合物1c的核磁共振氟谱图；
图9为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氢谱图；
图10为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振碳谱图；
图11为本专利申请实施例4制备的化合物1d的核磁共振氟谱图；
图12为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振氢谱图；
图13为本专利申请实施例5制备的化合物1e的核磁共振碳谱图；
图14为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振氢谱图
图15为本专利申请实施例6制备的化合物1f的核磁共振碳谱图；
图16为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振氢谱图；
图17为本专利申请实施例7制备的化合物1g的核磁共振碳谱图；
图18为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氢谱图；
图19为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振碳谱图；
图20为本专利申请实施例8制备的化合物1h的核磁共振氟谱图；
图21为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振氢谱图；
图22为本专利申请实施例9制备的化合物1i的核磁共振碳谱图；
图23为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振氢谱图；
图24为本专利申请实施例10制备的化合物1j的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本专利申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利申请，而不应视为限制本专利申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是：
本专利申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。
本专利申请中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。
除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本专利申请中。
本专利申请使用大宗化学品芳香醛和芳香胺脱水缩合而成的席夫碱与不对称炔烃或一级炔丙醇在过渡金属铑催化下发生环加成反应得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。值得注意的是，当使用吸电性更强的苯甲醛如OTs取代的苯甲醛所对应的席夫碱与不对称炔烃三级炔丙醇反应时，会逆转其区域选择性，得到不同单一构型的环化产物。这种改变炔烃瞬态导向基从而逆转区域选择性的反应得到不同构型的单一产物是鲜有报道的。
本专利申请提供了一种多取代茚衍生物的制备方法，在惰性溶剂中，且在金属催化剂的作用下，将席夫碱化合物(式II-1或II-2)与不对称炔醇化合物(式III-1或III-2)进行反应，得到高选择性的多取代茚化合物(式I-1或I-2)，其反应方程式如下：
其中R1为三氟甲基、卤素、氰基、硝基、氧磺酰基官能团，R2为醚，烷基、酯基官能团，R3为烷基、卤素、酯基、乙酰基取代的苯环和噻吩；R为芳基磺酸酯基。
本专利申请中的反应机理表示如下：
1)当不对称炔烃为一级炔丙醇时，在亚胺导向基的作用下席夫碱与金属铑催化剂配位随后C-H活化形成中间体IV；由于一级醇与金属的配位性相对三级醇来说较弱，在空间上也不像三级醇有较大的位阻，其与金属配位性不强，所以中间体IV与炔烃络合时羟基会远离金属一侧，进而对炔烃的插入得到中间体VII；最后发生分子内环化、β-H消除、氧化得到多取代茚衍生物。需指出的是Fangou在使用N-甲氧基苯甲酰胺与一级炔丙醇的环加成反应也是得到的产物羟基远离导向基一侧(J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6449–6457)。该反应机理在化学反应方程式中表示如下：
2)当不对称炔烃为三级炔丙醇时，在亚胺导向基的作用下席夫碱与金属铑催化剂配位随后C-H活化形成中间体IV；由于炔烃中存在三级醇，一方面可以瞬态导向基与金属铑配位，另一方面其存在偕二甲基会有更大的位阻，在空间上会有利于羟基与金属配位，所以中间体Ⅳ与炔烃络合时羟基会靠近铑中间体Ⅳ一侧，进而对炔烃迁移插入形成中间体Ⅴ，该中间体只有一个特定构型即具有高区域选择性；最后发生分子内环化、β-H消除得到多取代茚衍生物。该反应机理在化学反应方程式中表示如下:
本专利申请中的制备方法是利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱与不对称炔烃一级炔丙醇发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题物。
在一些实施例中，所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或几种。
在一些优选实施例中，所述金属催化剂为五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、三乙腈-五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体中的任一种或其组合。
在一些优选实施例中，所述卤原子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种或其组合。
在一些优选实施例中，所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜、氧化银中的一种或几种。
在一些优选实施例中，所述添加剂为金刚烷甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸银、邻硝基苯甲酸中的一种或几种。
在一些优选实施例中，所述金属催化剂用量是所述席夫碱化合物(式II-1或II-2)用量的5mol％。
在一些优选实施例中，所述反应温度为在60℃～100℃进行。
在一些更优选实施例中，所述反应进行12-24小时。
在一些优选实施例中，上述多取代茚衍生物的制备方法，包括以下的具体操作步骤：
S1：在反应器，于空气中，依次加入2.5mg五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体，3.9mg三氟甲磺酰亚胺银，16.7mg醋酸银，1.0mL的溶剂二氯乙烷，27.9mg的席夫碱，13.2mg不对称炔醇；
S2：将反应在100℃温度下反应12小时；
S3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
接下来，以具体实施例对本专利申请多取代茚衍生物的制备方法进行详细说明。
实施例1(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1a)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯胺2a(27.9mg,0.10mmol)，3-苯基炔丙醇3a(13.2mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的混合体积比10:1，以72％的产率得到产物(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1a)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例1制备化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱如图1、图2和图3所示。从图1可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.41(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.53-7.51(m,3H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.92(m,5H),3.87(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图2可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.3,165.0,158.0,153.2,144.2,142.1,138.8,133.0(q,J＝32.0Hz),131.7,130.0,129.6,128.9(q,J＝4.0Hz),128.3,125.5,124.9(q,J＝4.0Hz),123.6(q,J＝270.0Hz),120.2(q,J＝4.0Hz),119.7,114.6,55.4.。分子碳谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图3可看出：19F NMR(100MHz,CDCl3)δ-63.0.结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例1制得的产物为(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1a)。
在本实施例中，多取代茚(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1a)的制备方法步骤少(一步反应)，操作简便，反应中不需要加入强酸介质或强碱介质，绿色环保，符合绿色化学的要求，反应中官能团兼容性好，所得产物也易于后续的进一步转化。该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水，具有高效的步骤经济性和原子经济性。
该实施例中的化学转化可以兼容广泛应用于材料、医药领域的三氟甲基。
实施例2(E)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-1H-茚-3-甲醛(1b)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)甲苯胺2b(33.6mg,0.10mmol)，3-苯基炔丙醇3a(13.2mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸铜(19.9mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1，以57％的产率得到产物(E)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-1H-茚-3-甲醛(1b)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例2制备化合物的核磁氢谱和碳谱如图4和图5所示。从图4可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(q,J＝2.8Hz,2H),7.50(t,J＝2.8Hz,3H),7.38(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝9.2Hz,19.2Hz,4H),6.57(q,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图5可看出：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ190.4,165.5,157.7,153.1,144.4,142.9,138.8,136.7,132.4,131.7,129.9,129.7,128.2,126.7,126.2,119.5,114.5,98.6,55.5.结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例2制得的产物为(E)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-1H-茚-3-甲醛(1b)。
本实施例中利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱化合物N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)甲苯胺2b与3-苯基炔丙醇3a发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题，实现了高效(产率为57％)高选择性制备了多取代茚衍生物。该实施例中的反应仅仅需要在大气压空气氛围下100℃中反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以较高的产率(57％)得到最终的目标产物化合物：(E)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-1H-茚-3-甲醛(1b)。
因此，该实施例中多取代茚衍生物的制备方法是一种绿色、高效合成的方法。该方法不需要部分底物经过复杂的预先合成，也不需要繁琐的合成步骤，反应中不需要使用大量强酸或者强碱等严重危害环境的试剂，因此绿色环保、安全，经过一步合成，高效得到产物。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
该实施例中的化学转化含易转化官能团碘，为更复杂的分子构建提供转化平台。
实施例3(E)-2-苯基-1-(对甲苯亚氨基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1c)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入N-(4-甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯胺2c(26.3mg,0.10mmol)，3-苯基炔丙醇3a(13.2mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，六氟锑酸银(3.4mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比10:1，以71％的产率得到产物(E)-2-苯基-1-(对甲苯亚氨基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1c)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例3制备化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱如图6、图7和图8所示。从图6可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),10.40(s,1H),7.62(q,J＝2.4Hz,2H),7.52(q,J＝2.8Hz,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝5.2Hz,2H),6.83(q,J＝8.4Hz,3H),2.40(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图7可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.3,165.2,153.0,148.6,142.0,138.9,135.2,133.0(q,J＝33.0Hz),131.6,130.1,129.9,129.6,129.4,128.9(q,J＝274.0Hz),128.3,125.9,124.9(q,J＝3.0Hz),120.1(q,J＝4.0Hz),117.4,21.0.从图8可看出：19F NMR(100MHz,CDCl3)δ-63.0。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例3制得的产物为(E)-2-苯基-1-(对甲苯亚氨基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1c)。
本实施例中的制备方法，使用大众化学品芳香醛和芳胺脱水缩合而成的席夫碱N-(4-甲基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯胺与3-苯基炔丙醇3a在过渡金属三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2的催化下发生环加成反应得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
因此，该实施例中多取代茚衍生物的制备方法是一种绿色、高效合成的方法。该方法具备原料易得，同时具备高原子经济性和步骤经济性的特点。在较温和的反应条件下，高效合成多取代茚衍生物化合物(E)-2-苯基-1-(对甲苯亚氨基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1c)。
该实施例中的化学转化可以兼容广泛应用于材料、医药领域的三氟甲基。
实施例4(E)-4-((3-甲酰基-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-1-亚基)氨基)苯甲酸甲酯(1d)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入4-((4-(三氟甲基)亚苄基)氨基)苯甲酸甲酯2d(27.9mg,0.10mmol)，3-苯基炔丙醇3a(13.2mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯甲烷(DCM,1.0mL)，在温度为60℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1，以63％的产率得到产物(E)-4-((3-甲酰基-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-1-亚基)氨基)苯甲酸甲酯(1d)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例4制备化合物的核磁氢谱、碳谱、氟谱如图9、图10和图11所示。从图9可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.39(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(q,J＝2.0Hz,2H),7.54(t,J＝2.4Hz,3H),7.24(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图10可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.1,166.5,165.4,155.0,152.3,142.2,139.3,133.5(q,J＝32.0Hz),131.5,131.2,130.4,129.6,129.1,128.5,126.9,126.1,125.8(q,J＝3.0Hz),123.4(q,J＝270.0Hz),120.6(q,J＝3.0Hz),116.9,52.2.从图11可看出：9F NMR(100MHz,CDCl3)δ-63.1。结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例4制得的产物为(E)-4-((3-甲酰基-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-1-亚基)氨基)苯甲酸甲酯(1d)。
本实施例中多取代茚衍生物的制备方法通过在惰性溶剂二氯乙烷溶剂中，将碳氢键活化，即通过一锅法经多次环加成的级联反应，具有原料易得、无需预先官能团化、良好的原子和步骤经济性，且该催化反应具有官能团兼容性好、底物范围宽广的优势。该实施例中的反应仅仅需要在1个大气压氛围内，在较温和的温度100℃搅拌反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以较好的产率(63％)得到最终的目标产物化合物(E)-4-((3-甲酰基-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-1-亚基)氨基)苯甲酸甲酯(1d)。
因此，该实施例中制备方法是利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱与不对称炔烃一级炔丙醇发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
本实施例的化学转化含有酯基这种易转化基团，后期可进行后续转化。
实施例5(E)-2-(4-氯苯基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-5-硝基-1H-茚-3-甲醛(1e)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苯基)甲苯胺2e(25.6mg,0.10mmol)，3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇3b(16.6mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*Rh(CH3CN)3Cl2]2(3.3mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比10:1，以45％的产率得到产物(E)-2-(4-氯苯基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-5-硝基-1H-茚-3-甲醛(1e)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例5制备化合物的核磁氢谱和碳谱如图12和图13所示。从图12可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4Hz,18.0Hz,4H),7.33(dd,J＝1.2Hz,8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.92(m,4H),3.88(s,3H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图13可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.5,164.1,158.4,152.0,143.7,141.9,138.4,136.8,132.9,132.1,129.8,128.8,127.8,126.0,125.6,120.0,118.3,114.7,114.6,55.6。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例5制得的产物为(E)-2-(4-氯苯基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-5-硝基-1H-茚-3-甲醛(1e)。
本实施例中的制备方法是利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苯基)甲苯胺2e与不对称炔烃一级炔丙醇3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇3b发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物1e，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
该实施例中多取代茚的制备方法具有原料易得，高原子经济性和步骤经济性的特点。
实施例6(E)-4-(5-氰基-3-甲酰基-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯(1f)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氰基苯基)甲苯胺2f(23.6mg,0.10mmol)，4-(3-羟基-1-炔丙基)苯甲酸甲酯3c(19.0mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1，以54％的产率得到产物(E)-4-(5-氰基-3-甲酰基-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯(1f)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例6制备化合物的核磁氢谱和碳谱如图14和图15所示。从图14可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.46(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.93(m,4H),3.39(s,3H),3.88(s,3H)。分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图15可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.5,166.4,163.9,158.5,152.1,143.6,141.7,138.9,133.8,132.2,131.6,131.4,129.8,129.4,126.6,125.6,120.1,118.2,114.7,114.6,55.5,52.4。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例6制得的产物为(E)-4-(5-氰基-3-甲酰基-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-1H-茚-2-基)苯甲酸甲酯(1f)。
在本实施例中，多取代茚(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1a)的制备方法步骤少(一步反应)，操作简便，反应中不需要加入强酸介质或强碱介质，绿色环保，符合绿色化学的要求，反应中官能团兼容性好，所得产物也易于后续的进一步转化。该申请发明具有良好的原子经济性，且副产物为水，具有高效的步骤经济性和原子经济性。
该实施例中的制备方法是利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱与不对称炔烃一级炔丙醇发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
实施例7(E)-2-(4-乙酰苯基)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-1H-茚-3-甲醛(1g)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)甲苯胺2g(33.6mg,0.10mmol)，4-(3-羟基-1-炔丙基)苯乙酮3d(17.4mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1，以58％的产率得到产物(E)-2-(4-乙酰苯基)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-1H-茚-3-甲醛(1g)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例7制备化合物的核磁氢谱和碳谱如图16和图17所示。从图16可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),6.97-6.90(m,4H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.65(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图17可看出：13CNMR(100MHz,CDCl3)δ197.5,189.7,165.0,157.9,151.6,144.1,142.6,139.5,137.6,137.1,134.3,132.7,131.9,128.0,126.7,126.1,119.7,114.6,98.7,55.5,26.7。结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例7制得的产物为(E)-2-(4-乙酰苯基)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-1H-茚-3-甲醛(1g)。
本实施例中利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱化合物N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-碘苯基)甲苯胺2g与4-(3-羟基-1-炔丙基)苯乙酮3d发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题，实现了高效(产率为58％)高选择性制备了多取代茚衍生物。该实施例中的反应仅仅需要在大气压空气氛围下100℃中反应12小时，然后冷却，再进行一些列的后续处理，就能以较高的产率(58％)得到最终的目标产物化合物：(E)-2-(4-乙酰苯基)-5-碘-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-1H-茚-3-甲醛(1g)。
因此，该实施例中多取代茚衍生物的制备方法是一种绿色、高效合成的方法。该方法不需要部分底物经过复杂的预先合成，也不需要繁琐的合成步骤，反应中不需要使用大量强酸或者强碱等严重危害环境的试剂，因此绿色环保、安全，经过一步合成，高效得到产物。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。
该实施例中的化学转化含易转化官能团碘，为更复杂的分子构建提供转化平台。
实施例8(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1h)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯胺2a(27.9mg,0.10mmol)，3-(噻吩-2-基)丙-2-炔-1-醇3e(13.8mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1，以62％的产率得到产物(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1h)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例8制备化合物的核磁氢谱、碳谱和氟谱如图18、图19和图20所示。从图18可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.50(s,1H),8.39(s,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,5H),3.88(s,3H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图19可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.6,163.9,158.1,144.9,143.4,142.6,136.4,133.5,133.1(q,J＝33.0Hz),132.8,130.6,129.2,127.6,125.3,124.7(q,J＝4.0Hz),123.6(q,J＝274.0Hz),120.2(q,J＝4.0Hz),119.9,114.7,55.6。从图20可看出：19F NMR(100MHz,CDCl3)δ-63.0.结合以上核磁氢谱、碳谱、氟谱图的结果可知，实施例8制得的产物为(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1h)。
本实施例中的制备方法，使用大众化学品芳香醛和芳胺脱水缩合而成的席夫碱N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯胺2a在过渡金属三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2的催化下发生环加成反应得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
因此，该实施例中多取代茚衍生物的制备方法是一种绿色、高效合成的方法。该方法具备原料易得，同时具备高原子经济性和步骤经济性的特点。在较温和的反应条件下，高效合成多取代茚衍生物化合物(E)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-2-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-茚-3-甲醛(1h)。
该实施例中的化学转化可以兼容广泛应用于材料、医药领域的三氟甲基。
实施例9(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-甲基苯磺酸酯(1i)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)甲基)苯基-4-甲基苯磺酸酯2h(38.1mg,0.10mmol)，2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇3g(16.0mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应6小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。所得粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1，以83％的产率得到产物(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-甲基苯磺酸酯(1i)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例9制备化合物的核磁氢谱和碳谱如图21和图22所示。从图21可看出：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.40(m,3H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),7.12-7.10(m,2H),6.95(s,4H),6.56-6.51(m,2H),6.47(s,1H),6.04(d,J＝1.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.45(s,3H),1.36(s,6H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图22可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.8,157.4,151.7,149.5,145.6,145.40,142.3,142.2,134.2,132.2,129.7,128.5,128.4,128.3,127.9,126.3,125.4,120.5,120.2,115.2,114.6,71.9,55.5,31.7,21.7.结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例9制得的产物为(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-甲基苯磺酸酯(1i)。
在该申请转化中，当使用吸电性更强的OTs取代的苯甲醛所合成的亚胺4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)甲基)苯基-4-甲基苯磺酸酯2h和不对称三级炔丙醇2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇3g时，会逆转其区域选择性，所得的产物亚胺部分会靠近三级炔丙醇的羟基部分，进而得到与不同单一构型的环化产物(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-甲基苯磺酸酯(1i)。
实施例10(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-氯苯磺酸酯(1j)的制备
在一个大气压空气氛围下，向20mL的反应管中依次加入4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)甲基)苯基-4-氯苯磺酸酯2i(40.1mg,0.10mmol)，2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇3g(16.0mg,0.10mmol)，三价铑催化剂[Cp*RhCl2]2(2.5mg,0.004mmol)，三氟甲磺酰亚胺银(3.9mg,0.01mmol)，醋酸银(16.7mg,0.10mmol)，二氯乙烷(DCE,1.0mL)，在温度为100℃中反应6小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后浓缩得到粗产物。粗产物用制备的硅胶板进行薄层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5:1，以80％的产率得到产物(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-氯苯磺酸酯(1j)。该实施例对应的化学反应方程式如下：
实施例10制备化合物的核磁氢谱和碳谱如图23和图24所示。从图23可看出：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝2.0Hz,6.8Hz,2H),7.45-7.42(m,4H),7.09(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,2H),6.95(d,J＝1.2Hz,4H),6.59-6.56(m,2H),6.43(s,1H),5.94(d,J＝1.6Hz,1H),3.86(s,3H),1.37(s,6H).分子氢谱波峰能与目标产物一一对应，数量合理。从图24可看出：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,157.5,151.4,149.6,145.5,142.5,142.2,141.1,134.2,133.6,129.9,129.9,129.6,129.5,128.7,128.6,128.4,127.8,127.2,126.4,125.6,120.6,120.2,115.0,114.6,71.9,55.5,31.7.结合以上核磁氢谱、碳谱图的结果可知，实施例9制得的产物为(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-氯苯磺酸酯(1j)。
本实施例中的制备方法是利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)甲基)苯基-4-氯苯磺酸酯2i与不对称炔烃一级炔丙醇，2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇3g发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物(Z)-2-(2-羟基丙-2-基)-1-((4-甲氧基苯基)亚氨基)-3-苯基-1H-茚-5-基4-氯苯磺酸酯(1j)，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
该实施例中多取代茚的制备方法具有原料易得，高原子经济性和步骤经济性的特点。
综上所述，本专利申请中的制备方法是利用多次脱氢策略，在三价铑金属催化剂的促进下，席夫碱与不对称炔烃一级炔丙醇发生环加成得到高区域选择性的多取代茚化合物，解决了炔烃在过渡金属催化过程中迁移插入所产生的区域选择性的问题。
本申请专利的另一个目的在于，当使用不同瞬态导向基的不对称炔烃与席夫碱反应时，会逆转其炔烃插入的区域选择性，得到不同单一构型的环化产物。这种改变炔烃瞬态导向基从而逆转区域选择性的反应得到不同构型的单一产物。
与此同时，本专利申请中的多取代茚衍生物的制备方法对底物的适用范围非常广(例如可兼容广泛应用于材料、医药领域的三氟甲基、含易转化官能团溴、易转化官能团碘、易转化基团酯基、磺酸酯基和噻吩杂环)，也易于后续的进一步转化。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”、“一些实施方式”、“示意性实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本专利申请的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了若干个本专利申请的实施方式，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本专利申请的原理和宗旨的情况下可以对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，本专利申请的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，且在三价铑金属催化剂的作用下，将席夫碱化合物（式II-1或II-2）与不对称炔醇化合物（式III-1或III-2）进行反应，得到高选择性的多取代茚化合物（式I-1或I-2），其反应方程式如下：
或
其中R1为三氟甲基、卤素、氰基、硝基、氧磺酰基官能团，R2为醚，烷基、酯基官能团，R3为烷基、卤素、酯基、乙酰基取代的苯环和噻吩；R为芳基磺酸酯基。
2.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述三价铑金属催化剂为五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、三乙腈-五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体中的任一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤原子攫取剂为六氟锑酸银、双三氟甲磺酰亚胺银中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为醋酸银、碳酸银、醋酸铜、氧化银中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述添加剂为金刚烷甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸银、邻硝基苯甲酸中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂用量是所述席夫碱化合物（式II-1或II-2）用量的5 mol%。
8.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为在60℃～100℃进行。
9.根据权利要求8所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应进行12-24小时。
10.根据权利要求1所述的多取代茚衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下的具体的操作步骤：
S1：在反应器，于空气中，依次加入2.5 mg五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体，3.9 mg三氟甲磺酰亚胺银，16.7 mg 醋酸银，1.0 mL的溶剂二氯乙烷，27.9 mg的席夫碱，13.2mg不对称炔醇；
S2：将反应在100℃温度下反应12小时；
S3：反应结束后用柱层析分离技术分离上述混合物，得到目标化合物。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN115650914A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-01-31 | 广东工业大学 | 一种茚并喹啉衍生物的制备方法 |
| CN115710227A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-02-24 | 广东工业大学 | 一种茚并异喹啉衍生物的制备方法 |
-
2022
- 2022-11-09 CN CN202211409712.XA patent/CN115947668A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KEVIN R. ROESCH: "Synthesis of Isoindolo[2, 1-a]indoles by the Palladium-Catalyzed Annulation of Internal Acetylenes", 《J. ORG. CHEM.》, 31 December 2001 (2001-12-31), pages 412 - 420 * |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115650914A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-01-31 | 广东工业大学 | 一种茚并喹啉衍生物的制备方法 |
| CN115710227A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-02-24 | 广东工业大学 | 一种茚并异喹啉衍生物的制备方法 |
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