CN114369045B - 一种含氟烷硫基取代的烯烃衍生物及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含氟烷硫基取代的烯烃衍生物及其合成方法。以烯基硫鎓盐和含氟盐为起始原料，钯催化剂为促进剂，生成一系列含氟烷硫基取代的烯烃衍生物，所得烯烃衍生物具有一定潜在药物活性。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Description

一种含氟烷硫基取代的烯烃衍生物及其合成方法

技术领域

本发明属于含氟烯烃衍生物合成技术领域，具体涉及一种含氟烷硫基取代的烯烃衍生物及其合成方法。

背景技术

由于氟原子及含氟基团的特殊性质，使得含氟有机物的应用越来越多，在新药研发领域应用也是极其广泛。遗憾的是自然界中天然的含氟有机物非常少见，因此向有机分子中选择性的引入氟原子或含氟基团对于药物/合成化学家来说就显得非常重要。由于其具有特异的生物活性和生物体适应性，含氟药物的疗效比一般药物均强好几倍，其开发最为活跃。世界上已商品化和正在开发的含氟医药有近百种。除此之外含氟表面活性剂和含氟化合物处理剂含氟表面活性剂已广泛用作电子元件清洗剂、防雾剂、脱模剂和丝绸纺织工业的匀染剂、金属光泽处理添加剂等。发展合成含氟的烯烃衍生物的新方法有着非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的烯基硫鎓盐Ⅱ为原料实现了烯烃上含氟烷硫基取代，合成具有潜在药物活性的含氟烷硫基取代的烯烃衍生物衍生物。

本发明提供一种含氟烷硫基取代的烯烃衍生物，其分子结构式Ⅰ如下：

R¹选自氢、甲基、芳基、乙酰基或苯甲酰基；R²选自氢、甲基、乙基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或烷硫基；R³选自氢、甲基、乙基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或烷硫基；其中芳基选自苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。

本发明提供一种含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ的合成方法，以烯基硫鎓盐Ⅱ为起始原料，钯盐为促进剂，在溶剂中与氟盐发生亲核取代反应，生成含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ；

烯基硫鎓盐Ⅱ的分子结构式如下：

R¹选自氢、甲基、芳基、乙酰基或苯甲酰基；R²选自氢、甲基、乙基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或烷硫基；R³选自氢、甲基、乙基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或烷硫基；其中芳基选自苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；

合成路线如下述反应式所示：

其中：氟盐选自氟化钠(NaF)、氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)中的1-3种，烯基硫鎓盐Ⅱ与氟盐的摩尔比为1:0.1-1:2.0；

钯盐选自氯化钯(PdCl₂)、溴化钯(PdBr₂)、醋酸钯(Pd(OAc)₂)、四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯中的一种或二种以上，烯基硫鎓盐Ⅱ与钯盐的摩尔比为1:0.01-1:1.0；

反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(MeCN)、甲苯(PhMe)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)中的一种或两种以上的混合物；烯基硫鎓盐Ⅱ在反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；

反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气；反应时间为0.1-48小时；反应温度为0-130℃。

进一步地，在上述技术方案中，烯基硫鎓盐Ⅱ生成Ⅰ的反应中氟盐最好是CsF。

进一步地，在上述技术方案中，烯基硫鎓盐Ⅱ生成Ⅰ的反应中钯盐最好是Pd(OAc)₂。

进一步地，在上述技术方案中，烯基硫鎓盐Ⅱ生成Ⅰ的反应最好在非质子非极性溶剂1,4-二氧六环中进行。

进一步地，在上述技术方案中，烯基硫鎓盐Ⅱ生成Ⅰ的反应优选反应时间为2-24小时，最佳反应时间为5-12小时。

进一步地，在上述技术方案中，烯基硫鎓盐Ⅱ生成Ⅰ的反应优选反应温度为60-120℃，最佳反应温度是80-100℃。

进一步地，在上述技术方案中，烯基硫鎓盐Ⅱ生成Ⅰ的反应中烯基硫鎓盐Ⅱ与钯盐的优选摩尔比为1:0.05。

进一步地，在上述技术方案中，烯基硫鎓盐Ⅱ生成Ⅰ的反应中烯基硫鎓盐Ⅱ与氟盐的优选摩尔比为1:2.0。

本发明以烯基硫鎓盐和含氟盐为起始原料，钯盐为促进剂，通过亲核取代反应，生成含氟烷硫基取代的烯烃衍生物。与已报道的含氟烷硫基取代的烯烃合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应效率高，收率在45％-90％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的含氟烯烃衍生物骨架结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。

本发明具有以下优点：

1)合成子烯基硫鎓盐Ⅱ具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ。

2)氟盐商业可得，成本低廉，易于工业化生产。

3)含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ的合成反应使用价格较低相对无毒的PdX₂作为促进剂。

4)含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ合成反应，产物收率高，最高可达到90％。

5)含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。

总之，本发明利用烯基硫鎓盐Ⅱ的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ，原料便宜易得，得到一系列含氟烷硫基取代的烯烃衍生物结构，操作简便，目标产物收率高。

具体实施方式

在-78℃下，在二氯甲烷溶剂中，烯烃A与环丁亚砜B反应生成烯基硫鎓盐Ⅱ。式A中R¹、R²、R³中定义同式Ⅱ。

具体过程为：将烯烃A(5.0mmol)、环丁亚砜B(6.0mmol),、三氟甲磺酸酐(Tf₂O，6.0mmol)溶于20mL二氯甲烷(DCM)中，在-78℃搅拌反应10h，TLC检测，原料烯烃A反应完全即停止反应。冷至室温后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，v/v＝50:1)，得到目标产物Ⅱ。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

下述实施例的原料2a-2d按照如下文献的合成方法来制备：

[1]Y.L.Zhang,L.Yang,J.Wu,C.Y.Zhu,P.Wang,Org.Lett.2020,22,7768–7772.

[2]S.Mindaugas,A.Nanna,P.P.Alexander,J.P.David,Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,8779–8783；Angew.Chem.2019,131,8871–8875.

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。

实施例1

在手套箱中，依次称取1-(1,1-双(甲硫基)-3-氧代-3-苯基丙-1-烯-2-基)四氢-1H-噻吩三氟甲磺酸硫盐2a(0.3mmol)、CsF(0.6mmol)、醋酸钯(0.015mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氮气下，加入1,4-二氧六环(1,4-dioxane)2mL，放入100℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1a(84mg,收率85％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

2-((4-氟丁基)硫基)-3,3-双(甲硫基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(1a)，黄色液体.¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(m,2H),7.59(m,1H),7.48(m,2H),4.42(t,J＝5.8Hz,1H),4.30(t,J＝5.6Hz,1H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.07(s,3H),1.79-1.62(m,4H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl3)δ191.2,139.2,135.9,133.8,132.6,129.5,128.9,83.5(J＝164Hz),33.1,29.4(J＝9.9Hz),25.4(J＝4.8Hz),18.4,and 16.3.¹⁹F{¹H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-218.7.C₁₅H₁₉FOS₃的HRMS理论值([M+H]⁺):331.0660；测定值:331.0662.

实施例2

在手套箱中，依次称取1-(2,2-二苯基乙烯基)四氢-1H-噻吩三氟甲磺酸硫盐2b(0.3mmol)、CsF(0.6mmol)、醋酸钯(0.015mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氮气下，加入1,4-dioxane 2mL，放入100℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1b(68mg,收率79％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

(2,2-二苯基乙烯基)(4-氟丁基)磺胺(1b)，黄色液体.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.21(m,10H),6.62(s,1H),4.57(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(t,J＝5.6Hz,1H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.04-1.72(m,4H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl3)δ142.0,139.7,139.1,129.8,128.4,128.4,127.6,127.1,127.0,125.8,83.7(J＝164Hz),34.5,29.3(J＝20.0Hz),26.3(J＝4.4Hz).¹⁹F{¹H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-218.6.C₁₈H₁₉FS的HRMS理论值([M+H]⁺):287.1270；测定值:287.1275.

实施例3

在手套箱中，依次称取反式苯乙烯基四氢-1H-噻吩三氟甲磺酸硫盐2c(0.3mmol)、CsF(0.6mmol)、醋酸钯(0.015mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氮气下，加入1,4-dioxane2mL，放入100℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1c(23mg,收率36％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

反-(4-氟丁基)(苯乙烯)磺胺(1c)，黄色液体.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,5H),6.78(d,J＝15.6Hz,1H),6.56(d,J＝15.6Hz,1H),4.59(t,J＝5.4Hz,1H),4.48(t,J＝5.3Hz,1H),2.90(t,J＝6.7Hz,2H),2.01-1.77(m,4H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ137.0,128.7,127.3,127.0,125.6,124.8,83.6(J＝164.2Hz),32.2,29.4(J＝19.7Hz),25.4(J＝4.6Hz).¹⁹F{¹H}NMR(376MHz,CDCl₃)δ-218.5.C₁₂H₁₅FS的HRMS理论值([M+H]⁺):211.0957；测定值:211.0955.

实施例4

在手套箱中，依次称取(E)-1-(2-(甲硫基)-4-氧戊烯-2-烯-3-基)四氢-1H-噻吩三氟甲磺酸硫盐2d(0.3mmol)、CsF(0.6mmol)、醋酸钯(0.015mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在氮气下，加入1,4-dioxane 2mL，放入100℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色液体目标产物1d(36mg,收率51％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

(E)-3-((4-氟丁基)硫基)-4-(甲硫基)戊-3-烯-2-酮(1b)，黄色液体.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56(t,J＝5.6Hz,1H),4.42(t,J＝5.6Hz,1H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.04-1.72(m,7H),1.66(s,3H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl3)δ191.1,142.0,125.5,83.5(J＝164Hz),34.5,29.3(J＝20.0Hz),28.2,26.3(J＝4.4Hz),18.6,17.7.¹⁹F{¹H}NMR(376MHz,CDCl3)δ-218.5.C₁₀H₁₇FOS₂的HRMS理论值([M+H]⁺):237.0783；测定值:237.0788.

实施例5

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，2a与CsF的摩尔比为1:1.5。停止反应，经后处理得到目标产物1a(71mg,收率72％)。

实施例6

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，1,4-dioxane改为PhMe。停止反应，经后处理得到目标产物1a(32mg,收率32％)。

实施例7

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，1,4-dioxane改为MeCN。停止反应，经后处理得到目标产物1a(82mg,收率83％)。

实施例8

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，Pd(OAc)₂改为PdCl₂。停止反应，经后处理得到目标产物1a(62mg,收率63％)。

实施例9

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，100℃改为90℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(72mg,收率73％)。

实施例10

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，100℃改为110℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(80mg,收率81％)。

应用例1

依次称取2-((4-氟丁基)硫醇)-3,3-双(甲基硫)-1-苯基吡唑1a(0.3mmol)、水合肼(3mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入无水乙醇2mL，放入80℃的油浴中反应24小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色固体目标产物3(80mg,收率90％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

(2,2-二苯基乙烯基)(4-氟丁基)磺胺(3)，黄色固体.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),7.89-7.62(m,2H),7.47-7.30(m,3H),4.27(t,J＝6.0Hz,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,1H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.75-1.52(m,2H),1.50-1.33(m,2H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl3)δ151.6,148.0,129.3,129.0,128.7,127.6,106.9,83.6(J＝164Hz),35.5,29.0(J＝19.5Hz),24.8(J＝5.0Hz),15.1.C₁₄H₁₇FN₂S₂的HRMS理论值([M+H]⁺):297.0895；测定值:297.0896.

应用例2

依次称取2-((4-氟丁基)硫基)-3,3-双(甲硫基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮1a(0.3mmol)、硝酸胍(0.6mmol)、碳酸钾(0.6mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入乙腈2mL，放入100℃的油浴中反应36小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到黄色固体目标产物4(73mg,收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

化合物表征数据

5-((4-氟丁基)硫基)-4-(甲硫基)-6-苯基嘧啶-2-胺(4)，黄色固体.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.54(m,2H),7.47-7.34(m,3H),5.44(s,2H),4.26(t,J＝5.9Hz,1H),4.14(t,J＝5.7Hz,1H),2.52-2.41(m,5H),1.58-1.33(m,4H).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl3)δ178.1,168.9,160.9,138.4,129.3,129.1,127.9,112.2,83.6(J＝164Hz),35.3,29.0(J＝19.5Hz),24.7(J＝4.9Hz),14.2.C₁₅H₁₈FN₃S₂的HRMS理论值([M+H]⁺):324.1004；测定值:324.1005.

本发明方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

Claims (7)

1.一种含氟烷硫基取代的烯烃衍生物，其分子结构式Ⅰ如下：

R¹选自氢、甲基、芳基、乙酰基或苯甲酰基；

R²选自非烷硫基或烷硫基；

R³选自非烷硫基或烷硫基；

其中非烷硫基选自氢、甲基、乙基、芳基、萘环、呋喃环或噻吩环；

芳基选自苯基、苯环上带有取代基的芳基，苯环上带有的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、羧基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；

当R²、R³为非烷硫基时，R²、R³中至少一个为芳基。

2.如权利要求1所述含氟烷硫基取代的烯烃衍生物的合成方法，其特征在于：以烯基硫鎓盐Ⅱ为起始原料，钯盐为促进剂，与氟盐发生亲核取代反应，生成含氟烷硫基取代的烯烃衍生物Ⅰ；

烯基硫鎓盐Ⅱ的分子结构式如下：

R¹，R²，R³的定义同权利要求1；

合成路线如下述反应式所示：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

所述氟盐选自氟化钠、氟化钾、氟化铯中的一种或二种以上，烯基硫鎓盐Ⅱ与氟盐的摩尔比为1:0.1-1:2.0；

所述钯盐选自氯化钯、溴化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二三苯基膦二氯化钯中的一种或二种以上，烯基硫鎓盐Ⅱ与钯盐的摩尔比为1:0.01-1:1.0；

反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或两种以上的混合物；烯基硫鎓盐Ⅱ在反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；

反应气氛为空气、氧气、氮气或氩气中的一种或两种以上；反应时间为0.1-48小时；反应温度为0-130℃。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：反应时间为2-24小时。

5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-120℃。

6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：烯基硫鎓盐Ⅱ与钯盐的摩尔比为1:0.05。

7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：烯基硫鎓盐Ⅱ与氟盐的摩尔比为1:2.0。