CN109651289B - 一种3-噻唑啉化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种3-噻唑啉化合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于噻唑啉合成领域,具体涉及一种3-噻唑啉化合物及其合成方法和应用。
背景技术
近年来,杂环化合物,尤其是含氮含硫的杂环化合物在现代药物研发中具有至关重要的作用,发展高效的含氮硫杂环化合物的构建方法也吸引了越来越多的关注。多官能团化的噻唑啉化合物是一类非常重要的杂环化合物,它将氮和硫两种原子通过一个季碳集合到了一个五元杂环上,常见于药物中间体、天然产物中,具有潜在的生物活性。噻唑啉化合物可以细分为2-噻唑啉,3-噻唑啉和4-噻唑啉。其中,3-噻唑啉化合物可作为重要的有机合成中间体,其具有C=N双键,具有亚胺的特性,它们也具有多个反应位点,能进行一系列有机转化。这类化合物广泛存在于天然产物中,例如在烤芝麻油中就发现有类似物(J.FoodSci.2011,76,C385-C391),也具有特别的生物活性和药理作用,例如对特定蛋白质具有特异性的抑制作用,因而具有抗阿尔茨海默病(J.Med.Chem.2013,56,4181-4205)和抗肿瘤(J.Med.Chem.2013,56,5407-5421)的潜在作用和药用价值。另外,3-噻唑啉化合物具有N和S杂原子,对过渡金属具有很好的配位作用,在配位化学和材料上具有很好的应用前景。
当前科学家发现了许多合成2-噻唑啉的方法,但对于3-噻唑啉和4-噻唑啉的构建方法则非常很少。特别是对于3-噻唑啉,只有少数几例案例报道了它们的合成方法。
当前合成3-噻唑啉化合物的经典方法涉及Asinger方法,需要在回流条件下使用烷基酮、氨、硫作为原料,或者通过使用α-氯取代的醛或酮、氨水、硫氢化钠和另一分子的醛或酮反应来合成。反应操作复杂,需要使用高官能团化原料,而且使用氨气很麻烦,也不安全,这些缺陷限制了它的实用价值。
因此,发展利用更简单的原料、以廉价金属为催化剂、在温和条件下合成该类化合物的方法是有机化学家迫切需要的。我们希望探寻一种绿色的、高效的、操作简单的合成方法,将肟酯和2,5-二羟基-1,4-二噻烷结构单元之间的有效组合,构建一系列含有潜在药物活性的含氮硫杂环骨架的3-噻唑啉化合物。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的之一是提供一种3-噻唑啉化合物,该结构具有众多潜在药物活性。本发明的另一个目的是提供3-噻唑啉化合物的合成方法,该合成方法绿色、高效、操作简单,创造性地利用取代肟酯和2,5-二羟基-1,4-二噻烷合成3-噻唑啉化合物,为构建更多的噻唑啉类药物提供另一种合成思路。本发明还提供了所述的3-噻唑啉化合物在抗阿尔茨海默病和抗肿瘤药物中的应用。
本发明采用的技术方案是:一种3-噻唑啉化合物,其结构式为:
其中,R1为芳基或烃基,R2为芳基或烃基。
优选的,烃基为碳原子数为1-5的烷基,包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
优选的,R1为苯基、苄基、卤代苯基、硝基苯基、三氟甲基苯基、呋喃基、甲基、乙基、丙基或丁基。
更优选的,R1为苯基、苄基、卤代苯基、硝基苯基、三氟甲基苯基、呋喃基、丙基或丁基。
优选的,R2为甲基、乙基、丙基、丁基或苯基。
所述的3-噻唑啉化合物的合成方法,其合成路线为:
其中,R1为芳基或烃基,R2为芳基或烃基,R3为芳基或烃基。
优选的,烃基为碳原子数为1-5的烷基,包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
本发明的反应通过N-O键的断裂作为分子内氧化剂,因而不需要额外加入氧化剂。本方法不需要使用氨气作为氮源,操作简单高效,无危险,以乙醇溶液为溶剂,50-80℃温度条件下生产,非常绿色环保。最重要的是反应产率接近完全转化,后续处理简单,非常适合工业生产。
优选的,R1为苯基、苄基、卤代苯基、硝基苯基、三氟甲基苯基、呋喃基、丙基或丁基。
优选的,R2为甲基、丙基、丁基或苯基。
优选的,R3为甲基,来源于乙酸酐,非常便宜易制取。
所述合成方法包括以下步骤:
1)将取代肟酯、2,5-二羟基-1,4-二噻烷、金属催化剂和溶剂混合,进行加热反应,得到反应液;
2)将步骤1)得到的反应液过滤,取滤液,除去溶剂,得到3-噻唑啉化合物。
优选的,步骤2)中,还包括将得到的3-噻唑啉化合物进行提纯的步骤。
更优选的,步骤2)中,还包括将得到的3-噻唑啉化合物进行柱层析提纯的步骤。
优选的,步骤1)中,取代肟酯、2,5-二羟基-1,4-二噻烷和金属催化剂的摩尔比为1:1-3:0.05-0.2。
更优选的,步骤1)中,取代肟酯、2,5-二羟基-1,4-二噻烷和金属催化剂的摩尔比为1:1.5:0.1。
优选的,步骤1)中,金属催化剂选自醋酸铜、醋酸亚铁、硫酸铜、氯化亚铜、氯化铁、醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯、三氯化铱、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、氯化亚铁、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体、十二羰基三钌和环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)中的一种或几种。
更优选的,步骤1)中,金属催化剂选自醋酸铜、醋酸亚铁、硫酸铜、氯化亚铜和氯化铁中的一种或几种。
最优选的,步骤1)中,金属催化剂为醋酸亚铁。
优选的,步骤1)中,溶剂选自乙醇、叔戊醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、对二甲苯和水中的一种或几种。
更优选的,步骤1)中,溶剂选自乙醇、叔戊醇、异丙醇、二甲基亚砜、甲苯和乙腈中的一种或几种。
最优选的,步骤1)中,溶剂为乙醇。
优选的,步骤1)中,取代肟酯的摩尔数和溶剂的体积比为0.5mmol:1-3mL。
更优选的,步骤1)中,取代肟酯的摩尔数和溶剂的体积比为0.5mmol:2mL。
优选的,步骤1)中,加热反应的温度为0-100℃,加热反应的时间为0.5-24h。
更优选的,步骤1)中,加热反应的温度为50-80℃,加热反应的时间为0.5-6h。
最优选的,步骤1)中,加热反应的温度为50-80℃,加热反应的时间为2h。
反应在常温下进行,产率为50%左右,当加热反应温度为50-80℃时,反应产率接近完全转化,后续处理简单,非常适合工业生产。
所述的3-噻唑啉化合物具有抗阿尔茨海默病和抗肿瘤的潜在作用。
本发明与现有技术相比,具有如下有益效果:
1.本发明的3-噻唑啉类化合物具有N和S杂原子,可作为重要的有机合成中间体,其具有C=N双键,具有亚胺的特性,它们也具有多个反应位点,能进行一系列有机转化,与过渡金属具有很好的配位作用,在配位化学和材料上具有很好的应用前景。
2.肟酯和2,5-二羟基-1,4-二噻烷是一类非常容易制备、价格便宜的原料,常用作合成含氮含硫杂环化合物。然而,当前对于肟酯和2,5-二羟基-1,4-二噻烷合成3-噻唑啉的合成方法,目前为止并未有文献进行报道。本发明发展了一种绿色的、高效的、操作简单的合成方法,将肟酯和2,5-二羟基-1,4-二噻烷结构单元之间的有效组合,构建一系列含有潜在药物活性的含氮硫杂环骨架的3-噻唑啉化合物。本发明高效合成官能团化的3-噻唑啉类化合物,具有合成步骤简单、操作安全、原料无毒且价廉易得、合成方法对功能团兼容性好、原子经济性高的优点,得到结构新颖的含氮硫杂环骨架的3-噻唑啉化合物,产率为96-98%,纯度为93-96%,易于工业化合成,为构建3-噻唑啉类药物提供另一种合成思路。
3.本发明的反应通过N-O键的断裂作为分子内氧化剂,因而不需要额外加入氧化剂。本方法不需要使用氨气作为氮源,操作简单高效,无危险,以乙醇溶液为溶剂,50-80℃温度条件下生产,非常绿色环保。最重要的是反应产率接近完全转化,后续处理简单,非常适合工业生产。
4.本发明的3-噻唑啉类化合物具有抗阿尔茨海默病和抗肿瘤的潜在作用。
附图说明
图1和图2分别为实施例1所得产物1a的氢谱图和碳谱图。
图3和图4分别为实施例2所得产物2a的氢谱图和碳谱图。
图5和图6分别为实施例3所得产物3a的氢谱图和碳谱图。
图7和图8分别为实施例4所得产物4a的氢谱图和碳谱图。
图9和图10分别为实施例5所得产物5a的氢谱图和碳谱图。
图11和图12分别为实施例6所得产物6a的氢谱图和碳谱图。
图13和图14分别为实施例7所得产物7a的氢谱图和碳谱图。
图15和图16分别为实施例8所得产物8a的氢谱图和碳谱图。
图17和图18分别为实施例9所得产物9a的氢谱图和碳谱图。
图19和图20分别为实施例10所得产物10a的氢谱图和碳谱图。
图21和图22分别为实施例11所得产物11a的氢谱图和碳谱图。
图23和图24分别为实施例12所得产物12a的氢谱图和碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将0.5毫摩尔乙酸苯乙酮肟酯、1.0毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸亚铁和2mL乙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在50℃下搅拌反应2小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物1a,产率为96%,纯度为95%。
合成路线为:
所得产物1a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示,结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.42(d,J=7.7Hz,2H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),1.99(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7,146.6,128.4,127.3,125.1,93.8,45.4,33.7
IR(KBr):2967,2925,1613,1450,1343,945,691cm-1;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C10H12NS[M+H]+178.0685;found 178.0687.
实施例2
将0.5毫摩尔乙酸4-甲基-苯乙酮肟酯、1.0毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸亚铁和2mL乙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在50℃下搅拌反应2小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物2a,产率为96%,纯度为96%。
合成路线为:
所得产物2a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示,结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.32(d,J=7.9Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),4.18-4.03(m,2H),2.33(s,3H),2.00(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6,143.7,137.0,129.0,125.0,93.6,45.4,33.6,21.0.
IR(KBr):3114,2961,2925,1650,1525,1230,1018,819,730cm-1.
HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H14NS[M+H]+192.0841;found 192.0838.
实施例3
将0.5毫摩尔乙酸4-氟-苯乙酮肟酯、1.0毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸亚铁和2mL乙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在50℃下搅拌反应2小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物3a,产率为98%,纯度为95%。
合成路线为:
所得产物3a为白色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示,结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.00(t,J=8.6Hz,2H),4.11(d,J=3.4Hz,2H),1.97(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ1601.9(d,J=244.7Hz),158.77,142.48,126.9(d,J=8.0Hz),115.1(d,J=21.2Hz),93.18,45.58,33.74;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C10H11FNS[M+H]+196.0591;found 196.0589.
IR(KBr):2965,2928,1526,1231,1021,837,745cm-1.
实施例4
将0.5毫摩尔乙酸4-氯-苯乙酮肟酯、1.0毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸亚铁和2mL乙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在50℃下搅拌反应2小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物4a,产率为96%,纯度为96%。
合成路线为:
所得产物4a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):2932,1609,1528,1488,1245,1174,1026,750cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.37(s,1H),7.35(s,1H),7.29(s,1H),7.27(s,1H),4.10(d,J=6.3Hz,2H),1.97(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,145.2,133.0,128.4,126.7,93.2,45.6,33.6;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C10H11ClNS[M+H]+212.0295;found 212.0293.
实施例5
将0.5毫摩尔乙酸4-溴-苯乙酮肟酯、1.0毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸亚铁和2.5mL乙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在60℃下搅拌反应5小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到产物5a,产率为96%,纯度为84%。
合成路线为:
所得产物5a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):3113,2982,2923,1596,1526,1475,1231,1018,829,741cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.45(d,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),4.17-4.04(m,2H),1.96(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.7,154.3,146.4,137.7,129.0,123.2,122.6,121.6,114.3,55.5,18.5;HRMS(ESI)m/z:calcd for C10H11BrNS[M+H]+255.9790;found 255.9789.
实施例6
将0.5毫摩尔乙酸4-碘-苯乙酮肟酯、0.5毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸铜和2mL乙腈依次加入到25毫升的螺口试管中,在70℃下搅拌反应4小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物6a,产率为96%,纯度为96%。
合成路线为:
所得产物6a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):3112,2981,2823,1679,1525,1473,1229,1018,826,739cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=1.9Hz,1H),7.63(d,J=1.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.18(d,J=1.9Hz,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),4.17-4.03(m,2H),1.95(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.89,146.53,137.36,127.22,93.38,92.81,45.58,33.61;HRMS(ESI)m/z:calcd for C10H11INS[M+H]+303.9651;found 303.9647.
实施例7
将0.5毫摩尔乙酸4-硝基-苯乙酮肟酯、1.5毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.08毫摩尔硫酸铜和1mL甲苯依次加入到25毫升的螺口试管中,在80℃下搅拌反应1小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物7a,产率为98%,纯度为96%。
合成路线为:
所得产物7a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):2982,2925,1681,1526,1233,1020,745,665cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J=8.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),4.13(q,J=16.9Hz,2H),1.98(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,153.8,146.9,126.1,123.6,93.1,45.8,33.6;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H11N2O2S[M+H]+223.0536;found 223.0533.
实施例8
将0.5毫摩尔乙酸4-三氟甲基-苯乙酮肟酯、0.75毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.03毫摩尔氯化铁和2mL异丙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在60℃下搅拌反应2小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到产物8a,产率为96%,纯度为82%。
合成路线为:
所得产物8a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):2982,2927,1640,1523,1233,1019,739,664;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.53(m,5H),4.18-4.07(m,2H),1.99(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.2,150.6,129.4(q,J=32.4Hz),125.5,125.3(q,J=3.8Hz),124.1(q,J=270.2Hz)93.3,45.6,33.7;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H11F3NS[M+H]+246.0559;found 246.0550.
实施例9
将0.5毫摩尔乙酸二苯甲酮肟酯、1.25毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.06毫摩尔双三苯基膦二氯化钯和2mL二甲基亚砜依次加入到25毫升的螺口试管中,在50℃下搅拌反应2小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物9a,产率为96%,纯度为95%。
合成路线为:
所得产物9a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):2927,1682,1526,1322,1233,1020,755cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,4H),7.28(t,J=7.4Hz,4H),7.22(d,J=7.2Hz,2H),4.08(s,2H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.8,146.0,128.2,127.4,126.9,100.2,45.8;HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H14NS[M+H]+240.0841;found 240.0839.
实施例10
将0.5毫摩尔乙酸2-呋喃乙酮肟酯、0.8毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.1毫摩尔醋酸亚铁和1.5mL乙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在80℃下搅拌反应2小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物10a,产率为96%,纯度为96%。
合成路线为:
所得产物10a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):2926,1685,1527,1232,1117,1020,754cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.35-7.34(m,1H),6.30-6.28(m,1H),6.21-6.20(m,1H),4.21-4.10(m,2H),2.02(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.9,156.7,142.4,110.3,105.1,87.9,45.6,29.6;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C8H10NOS[M+H]+168.0478;found 168.0472.
实施例11
将0.5毫摩尔乙酸4-庚酮肟酯、1.0毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸亚铁和3mL乙醇依次加入到25毫升的螺口试管中,在30℃下搅拌反应16小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到产物11a,产率为96%,纯度为94%。
合成路线为:
所得产物11a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图21和图22所示,结构表征数据如下:
IR(KBr)2966,2937,1571,1405,1015,919,646cm-1;
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),3.89(d,J=1.0Hz,2H),1.87-1.77(m,4H),1.48-1.41(m,2H),1.21(d,J=7.5Hz,2H),0.91(t,J=7.3Hz,6H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.6,98.0,45.2,44.8,17.9,14.2;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C9H18NS[M+H]+172.1154;found 172.1153.
实施例12
将0.5毫摩尔乙酸5-壬酮肟酯、1.0毫摩尔2,5-二羟基-1,4-二噻烷、0.05毫摩尔醋酸亚铁和2.5mL二甲基亚砜依次加入到25毫升的螺口试管中,在100℃下搅拌反应0.5小时,反应结束后冷却至室温,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物12a,产率为96%,纯度为96%。
合成路线为:
所得产物12a为灰色油状液体,其氢谱图和碳谱图分别如图23和图24所示,结构表征数据如下:
IR(KBr):2962,2932,1685,1571,1406,1242,1059,647cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),3.87(s,2H),1.92-1.72(m,4H),1.43-1.34(m,2H),1.31-1.26(m,4H),1.19-1.10(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,6H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.6,98.1,44.8,42.7,26.8,22.8,14.1;
HRMS(ESI)m/z:calcd for C11H22NS[M+H]+,200.1467;found 200.1468.
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤2)中,还包括将得到的3-噻唑啉化合物进行提纯的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,R1为苯基、苄基、卤代苯基、硝基苯基、三氟甲基苯基、呋喃基、丙基或丁基;R2为甲基、丙基、丁基或苯基;R3为甲基。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中,取代肟酯、2,5-二羟基-1,4-二噻烷和金属催化剂的摩尔比为1:1-3:0.05-0.2。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中,取代肟酯的摩尔数和溶剂的体积比为0.5mmol:1-3mL。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中,加热反应的温度为0-100℃,加热反应的时间为0.5-24h。
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