CN109678862A - 一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents

一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了属于有机合成技术领域的一种新型多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法。所述方法为：向反应器中，加入取代N‑甲氧基吲哚甲酰胺，二苯乙炔，二氯双(4‑甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)，乙酸钠。在溶剂中搅拌反应结束后，使用旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，粗产物用硅胶柱层析分离得到目标化合物。本发明提供的多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的合成方法具有科学合理，合成方法简单，目标化合物收率高，产品易于纯化，反应时间较短，反应条件为室温水相，环境友好度高等特点。其反应方程式如下：

Description

一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
含氮杂环广泛存在于天然产物以及具有生物和医药活性的分子中。在这些杂环化合物中，乙烯基吲哚类化合物在药物设计和合成中起到了不可或缺的作用。例如，抗肿瘤药、抗感染药和消炎药等药物中均包含乙烯基吲哚的分子片段。((a)WO2008122620A1.(b)WO2014033597A1.)
鉴于乙烯基吲哚衍生物的广泛的生物活性和应用价值，发展一种实用有效地合成乙烯基吲哚衍生物的新方法具有重要意义。
合成乙烯基吲哚衍生物的方法有：
1)2006年，Nakao和Hiyama课题组报道了镍催化下N-甲基或酯基吲哚类物质和炔烃合成乙烯基吲哚衍生物。(J.Am.Chem.Soc.2006,128,8146.)
2)2012年，Yoshikai课题组报道了以N-嘧啶基吲哚类物质和炔烃在钴催化下合成乙烯基吲哚衍生物。(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,4698.)
制备乙烯基吲哚衍生物的上述方法中的明显缺点：反应时间较长、使用了甲苯或四氢呋喃等具有毒性的溶剂。
发明内容
本发明提供了一种在室温、水相条件下制备多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的方法。
一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法，所述二苯乙烯基吲哚衍生物具有式Ⅰ所示的结构：
R取代基团选自氯、溴、甲氧基、甲基；其特征在于，向反应器中，加入取代N-甲氧基吲哚甲酰胺，二苯乙炔，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)，乙酸钠。在溶剂中搅拌反应完毕后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，粗产物使用硅胶柱层析分离得到目标产物，其化学过程见反应式Ⅱ：
所述的取代N-甲氧基吲哚甲酰胺，二苯乙炔，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)，乙酸钠的摩尔比值为1：1：0.05：2。所述溶剂为水：二氯甲烷＝9：1,反应温度为室温，反应时间为3h。
本发明的有益效果为：本发明提供的多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的合成方法科学合理，提供了一种合成多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的新途径，通过本方法得到了具有多种取代基的二苯乙烯基吲哚衍生物，其特点为：合成方法简单，目标化合物收率高，产品易于纯化，反应时间较短，反应条件为室温水相，环境友好度高。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物3aa的NMR图谱；
图2为实施例4制备的化合物3da的NMR图谱；
图3为实施例8制备的化合物3ha的NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
二苯乙烯基吲哚衍生物3aa的制备
向15ml厚壁耐压管中加入N-甲氧基吲哚甲酰胺1a(0.1mmol,19.0mg)、2a(0.1mmol,17.8mg)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)(0.005mmol,3.1mg)和乙酸钠(0.2mmol，27.2mg)加入水:二氯甲烷(1.0mL,9:1)，在室温下搅拌，反应3小时。反应完毕后，使用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物经柱层析分离(200-300目硅胶)(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到目标产物无取代二苯乙烯基吲哚衍生物3aa，其收率为99％。
谱图解析数据3aa:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.44(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(dd,J＝5.0,1.7Hz,3H),7.20–7.13(m,3H),7.09–7.02(m,5H),7.00–6.94(m,1H),6.68(d,J＝1.5Hz,1H),3.42(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.5,139.0,137.6,137.4,137.3,135.3,134.6,131.0,129.6,128.5,128.3,128.0,127.7,122.3,120.6,119.7,112.1,104.4,62.8.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H20N2NaO2 +[M+Na]+391.1422,found 391.1418.
实施例2
用1b代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ba:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),10.68(s,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(dd,J＝5.0,1.6Hz,3H),7.18(d,J＝1.9Hz,2H),7.16(d,J＝3.0Hz,2H),7.09–7.02(m,4H),6.68(d,J＝1.6Hz,1H),3.42(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.2,138.9,138.8,137.4,136.0,135.5,134.8,130.9,129.8,129.58,128.6,128.6,128.4,127.8,124.7,122.7,114.1,112.2,103.8,62.9.HRMS(ESI)m/z calcd forC24H19BrN2NaO2 +[M+Na]+469.0528,found 469.0528.
实施例3
用1c代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ca:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),10.67(s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(dd,J＝5.0,1.7Hz,3H),7.19(s,1H),7.16(d,J＝2.6Hz,2H),7.05(ddt,J＝7.4,3.3,1.7Hz,5H),6.68(d,J＝1.5Hz,1H),3.42(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.0,143.8,143.5,142.2,140.5,140.2,139.5,135.7,134.3,133.81,133.4,133.3,133.2,132.6,129.0,127.0,124.4,118.4,108.7,67.6.HRMS(ESI)m/z calcd forC24H19ClN2NaO2 ++[M+Na]+425.1033,found 425.1028.
实施例4
用1d代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3da:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.25(s,1H),7.25–7.22(m,3H),7.21(s,1H),7.18–7.09(m,3H),7.08–7.02(m,4H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.60(d,J＝1.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.45(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.5,154.0,139.1,137.8,137.7,135.3,134.2,132.6,131.0,129.6,128.5,128.3,128.3,127.6,112.9,104.3,101.8,62.9,55.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H22N2NaO3 +[M+Na]+421.1528,found 421.1528.
实施例5
用1e代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ea:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.27(s,1H),7.28(s,1H),7.23(dd,J＝5.1,1.7Hz,3H),7.20(s,1H),7.18–7.12(m,3H),7.05(dt,J＝8.2,4.2Hz,4H),6.89(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.58(d,J＝1.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.5,139.1,137.7,137.4,135.8,135.4,134.3,131.0,129.6,128.5,128.3,128.2,128.1,127.6,124.0,120.0,111.8,104.0,62.8,21.7.HRMS(ESI)m/z calcd forC25H22N2NaO2 +[M+Na]+405.1579,found 405.1575.
实施例6
用1f代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3fa:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.42(s,1H),7.24(dd,J＝5.0,1.8Hz,3H),7.18–7.12(m,3H),7.08–7.02(m,4H),7.01–6.95(m,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝1.7Hz,1H),6.47(d,J＝7.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.45(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.5,153.2,139.1,138.6,137.7,135.8,135.2,134.1,131.0,129.6,128.5,128.5,128.3,127.6,123.2,118.7,105.5,101.9,99.5,62.8,55.4.HRMS(ESI)m/z calcd forC25H22N2NaO3 +[M+Na]+421.1528,found 421.1526.
实施例7
用1g代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ga:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.92–10.82(m,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(dd,J＝5.0,1.9Hz,3H),7.21(s,1H),7.20–7.16(m,3H),7.09–7.03(m,4H),7.03–6.98(m,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),3.46(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.2,138.6,138.3,137.6,137.4,135.8,134.6,129.5,128.7,128.6,128.5,128.4,127.9,123.4,122.3,113.6,111.72,103.9,62.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19BrN2NaO2 +[M+Na]+469.0528,found 469.0526.
实施例8
用1h代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ha:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.60(s,1H),7.53–7.48(m,2H),7.26(dd,J＝5.0,1.7Hz,3H),7.20(s,1H),7.17(d,J＝6.7Hz,2H),7.11(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.09–7.03(m,4H),6.73–6.69(m,1H),3.42(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.3,138.7,138.4,138.12,137.4,135.3,134.8,131.0,129.6,128.7,128.6,128.5,127.8,127.0,122.6,122.4,114.9,114.6,104.5,62.8.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19BrN2NaO2 +[M+Na]+469.0528,found 469.0519.
表1

Claims (3)

1.一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法，所述二苯乙烯基吲哚衍生物具有式Ⅰ所示的结构：
R取代基团选自氯、溴、甲氧基、甲基；其特征在于，向反应器中，加入取代N-甲氧基吲哚甲酰胺，二苯乙炔，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)，乙酸钠。在溶剂中搅拌反应完毕后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，粗产物使用硅胶柱层析分离得到目标产物，其化学过程见反应式Ⅱ：
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的取代N-甲氧基吲哚甲酰胺，二苯乙炔，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(Ⅱ)，乙酸钠的摩尔比值为1：1：0.05：2。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水：二氯甲烷＝9：1,反应温度为室温，反应时间为3h。
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