CN1742007A - 甾族激素核受体的吲哚衍生物调控剂 - Google Patents

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CN1742007A
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M·G·贝尔
K·加瓦蒂那纳斯
D·L·格纳特
T·A·格雷赛
P·K·贾达夫
P·A·兰德
M·I·斯坦柏格
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Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，包含有效量式I化合物与适合的载体、稀释剂或赋形剂的组合的药物组合物，以及治疗生理学障碍、特别是充血性心脏疾病的方法，包括对需要这种治疗的患者给以有效量式I化合物。

Description

甾族激素核受体的吲哚衍生物调控剂
发明背景
核激素受体是一类在进化上保守的细胞内受体蛋白，它们被称为“配体依赖性转录因子”(Evans等人，SCIENCE，240：889(1988))。核激素受体基因总家族编码糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮、可的松)、雄激素、盐皮质激素(例如醛固酮)、孕酮、雌激素和甲状腺激素的结构相关性受体蛋白。在这种核受体总家族内还包括维生素D、视黄酸、9-顺式视黄酸的受体蛋白，以及尚未鉴别同族配体的那些受体(“孤受体”)(Ribeiro等人，AnnualRev.Med.，46：443-453(1995))。甾族激素受体代表核激素受体总家族的子集。根据以其天然状态与受体络合的同族配体加以命名，甾族激素核受体包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、盐皮质激素受体(MR)、雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)(Tenbaum等人，Int.J.Biochem.Cell.Bio.，29(12)：1325-1341(1997))。
与膜结合性受体相反，核激素受体在配体进入细胞内之后遭遇它们各自的配体。一旦发生配体结合，配体-受体络合物就调控细胞核内靶基因的转录。例如，大多数无配体的核受体与细胞质中的热震蛋白(HSP)结合在络合物中。在循环中的激素进入细胞内之后，结合引发受体的构象改变，把受体与HSP分离。配体结合性受体易位于核，在那里它们以单体以及杂二聚体和均二聚物与靶基因启动子区域中的特定激素响应元件(HRE)结合。HRE-受体络合物然后继而调节近位基因的转录(参见Ribeiro等人，出处同上)。另一方面，在没有HSP和/或同族配体的存在下，甲状腺激素受体(TR)和其它非甾族受体，例如维生素D受体(VDR)和视黄酸受体(RAR)与它们各自的HRE结合。从循环中释放的激素进入细胞，在核中与这些受体结合，继而杂二聚化为其它核受体，例如9-顺式视黄酸(RXR)。至于甾族激素核受体，在配体结合之后，配体结合性受体络合物再次调节邻近基因的转录。
盐皮质激素和糖皮质激素对大量生理功能发挥深远的影响，它们在生长、发育和内环境稳定的维持中扮演不同的角色。这些作用受到MR和GR的介导，后者在各自的DNA结合区中共享大约94％的同源性，而在它们各自的配体结合结构域中共享大约57％的同源性(Kino等人，J.ofEndocrinology，169，437-445(2001))。在内脏组织中，例如肾和肠，MR响应于醛固酮而调节钠的潴留、钾的排泄和水分平衡。另外，脑中MR的表达似乎在神经元兴奋性的控制、下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节和行为表现的认知方面中扮演角色(Castren等人，J.of Neuroendocrinology，3，461-466(1993))。GR在几乎所有组织和器官系统中无所不在地被表达，它是中枢神经系统功能的完整性和心血管、代谢与免疫内环境稳定的维持的关键(Kino等人，J.of Endocrinology，169，437-445(2001))。
醛固酮水平的升高或者盐皮质激素受体的过度刺激与若干生理学障碍或病理疾病状态有联系，所述障碍或疾病包括康恩氏综合征、原发性与继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁与钾排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、心律失常、心肌纤维变性、心肌梗塞、巴特氏综合征和与过量儿茶酚胺水平有关的障碍(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988)；和Brilla等人，Journal ofMolecular and Cellular Cardiology，25(5)，563-575(1993))。另外，醛固酮水平升高日益与充血性心力衰竭(CHF)有牵连。在CHF中，衰竭的心脏响应于CHF所伴随的血流与血压下降而引发其它器官的激素机理。具体而言，肾脏激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，导致肾上腺产生醛固酮增加，继而促进水钠潴留、钾丢失和进一步的水肿。尽管在历史上相信醛固酮参与CHF的病原学仅仅是由于它的盐留存效应，不过若干项最近的研究已经表明醛固酮水平升高与肾上腺外组织和器官中的事件有牵连，例如心肌与血管纤维变性、直接的血管损伤和压力感受器功能障碍(Pitt等人，New Eng.J.Med.，341：709-717(1999))。这些发现是特别有意义的，因为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂曾经被认为完全废除醛固酮的产生，现在相信仅仅短暂抑制醛固酮的产生，后者发生在肾上腺外组织，这包括心脏和脉管系统Weber，New Eng.J.Med.，341：753-755(1999)；Fardella和Miller，Annu.Rev.Nutr.，16：443-470(1996))。
醛固酮经由MR发挥作用在CHF中的牵连在最近完成的RALES(随机化螺甾内酯评价研究)研究中得到确认(Pitt等人，New Eng.J.Med.，341：709-717(1999))。RALES研究证明，熟知的竞争性MR拮抗剂螺甾内酯TM(螺内酯)与标准CHF疗法的联合使用减少患有晚期CHF的患者的心脏相关性死亡率达30％和住院治疗频率达35％。不过，螺内酯疗法也与伴随的副作用有关，例如胃出血、腹泻、氮血、血氯过多性代谢性酸中毒与4-型肾小管酸中毒、恶心、男子女性型乳房、勃起功能障碍、高钾血和不规则的月经。因而，盐皮质激素受体代表CHF疗法可用的靶，单独或者与常规CHF疗法联合使用，例如血管舒张剂(ACE抑制剂)、变力剂(地高辛)、利尿剂或β-阻滞剂。与盐皮质激素受体结合并且调控受体活性而无目前疗法所伴随的副作用的分子，优选非甾族类将是特别可取的。
最后，已公布的国际PCT申请WO 02/17895公开了醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的受治疗者，所述障碍包括但不限于精神病、认知障碍(例如记忆紊乱)、心境障碍(例如抑郁和两极性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
糖皮质激素(例如皮质醇、皮质酮和可的松)和糖皮质激素受体也在多种生理学障碍或病理疾病状态的病原学中有牵连。例如，皮质醇分泌过少在艾迪生氏病的发病中有牵连，可能导致肌肉虚弱、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压和低血糖。另一方面，糖皮质激素的分泌过多或延长与库欣氏综合征有关系，还可能导致肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松、多尿和烦渴(Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，第二版，366-381，(1988))。进而，2000年12月26日授予Coghlan等人的美国专利6,166,013公开了GR选择剂能够调控GR活性，因而可用于治疗炎症、组织排斥、自体免疫性、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、库欣氏综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞程序死亡、HPA轴抑制与调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡调控、慢性肾疾病、中风与脊髓损伤、高钙血、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少和利特尔氏综合征。Coghlan等人也公开了GR调控剂尤其可用于牵涉系统性炎症的疾病状态，例如炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、结节性多关节炎(polyartitis nodosa)、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、自体免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化；GR调控性化合物已被用作免疫刺激剂、抑制剂和伤口愈合与组织修复剂。
另外，Coghlan等人公开了GR调控剂也可用于多种局部疾病，例如炎性脱发、脂膜炎、牛皮癣、盘状红斑狼疮、炎性囊肿、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、斯威特氏病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔藓、剥脱性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死、多形性红斑和皮肤T-细胞淋巴瘤。
因而，显然对甾族激素核受体、特别是MR和/或GR具有亲和性的配体能够用于调控(也就是抑制、拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)受体活性和靶基因表达，由此影响大量涉及甾族激素水平变化和/或甾族激素受体活性变化的生理学功能。在这一点上，这类配体能够用于治疗广泛的对甾族激素核受体调控敏感的生理学障碍。
已公布的参考文献公开了可用于广泛适应症的吲哚衍生物分子，从电发光剂到海洋抗污染剂。进而，也公开了吲哚衍生物化合物具有药理学实用性，尤其是血清素5HT-6受体调控剂、抗凝剂、抗血管生成剂、抗寄生物剂、整联蛋白抑制剂、磷脂酶抑制剂、endothelian受体拮抗剂、抗心律失常剂和多巴胺拮抗剂。不过惊人地，并且按照本发明，申请人已经发现一系列非甾族吲哚衍生物化合物，特别是3-取代的吲哚衍生物对甾族激素核受体、特别是MR和GR具有亲和性。这类化合物能够调控核受体活性，因此在治疗涉及甾族激素水平变化和/或甾族激素核受体活性变化的生理学障碍中具有实用性。此外，这类化合物能够满足对安全有效的药学干预的长期连续需求，没有甾族类型试剂的伴随副作用。于是增进了甾族激素相关性障碍的治疗。
下列参考文献描述涉及本发明的领域现状的实例。
已公布的国际PCT申请WO 96/19458和美国专利5,696,130；5,994,544；6,017,924；6,121,450公开了作为甾族激素受体调控剂的喹啉衍生物类似物。
已公布的国际PCT申请WO 00/06137和美国专利6,166,013公开了作为糖皮质激素受体调控剂的三苯基甲烷化合物。
美国专利6,147,066公开了用于治疗药物脱瘾综合征的抗盐皮质激素受体化合物。
美国专利6,008,210和6,093,708公开了螺甾内酯化合物，例如螺内酯和epoxymexrenone，其对盐皮质激素受体具有亲和性，用于治疗心肌纤维变性。
已公布的国际PCT申请WO 02/17895公开了醛固酮拮抗剂可用于治疗患有一种或多种认知功能障碍的受治疗者。
已公布的国际PCT申请WO 02/09683公开了可用于治疗炎症的醛固酮阻滞剂。
已公布的国际PCT申请WO 02/051832公开了作为5HT-6配体的杂环烷基吲哚。
已公布的国际PCT申请WO 02/016348公开了作为抗血管生成剂的吲哚衍生物分子。
已公布的国际PCT申请WO 02/012227公开了作为血管生成抑制剂的九元-和十元-二环杂芳基分子。
已公布的国际PCT申请WO 01/058893公开了作为整联蛋白抑制剂的丙酸吲哚-3-基酯。
已公布的国际PCT申请WO 99/43672公开了作为磷脂酶抑制剂的吲哚衍生物。
已公布的国际PCT申请WO 98/42696和相关同族成员公开了一氧化氮合成酶的抑制剂。
已公布的国际PCT申请WO 97/43260和相关同族成员公开了可用作内皮素受体拮抗剂的吲哚衍生物。
已公布的国际PCT申请WO 96/03377和相关同族成员公开了可用作毒蕈碱性受体的变构效应剂的杂环化合物。
欧洲专利EP 683166公开了作为多巴胺激动剂或拮抗剂的1-(3-吲哚基烷基)-4-(3-吲哚基)哌啶。
日本专利JP 05339565和JP 3229654公开了用于电发光元件的吲哚衍生物。
美国专利5,342,547公开了用于控制水下污染的吲哚衍生物。
Whitehead和Whitesitt，Journal of Medicinal Chemistry(1974)，17(12)，1298-304公开了亲脂取代基对吲哚的生物学性质的影响。
发明概述
本发明涉及这样的发现，某些如下所定义的吲哚衍生物化合物是甾族激素核受体的调控剂，因此可以用作药物活性剂。因此，本发明提供下式化合物：
Figure A20048000268500171
其中
R1代表(C3-C7)环烷基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环、稠合杂环，或者取代的芳基、杂环或稠合杂环；
R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-取代的杂环、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；
R3代表(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、芳基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起构成(C3-C7)环烷基或杂环基；
R4代表氢、卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、芳基、卤代芳基、杂环、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、NHCOR12、SO2R9、CHO或OR10；
R5代表氢、卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基或OR11；
R6代表氢、卤代、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
R7代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH、COOCH3、(C1-C4)烷基-COOCH3或SO2-苯基；
R8和R9各自在每次出现时独立地代表氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、杂环、取代的杂环、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-取代的杂环、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；
R10和R11各自独立地代表(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、杂环、取代的杂环、(C1-C4)烷基-杂环或(C1-C4)烷基-取代的杂环；以及
R12代表(C1-C6)烷基，
其条件是若R1至R3都代表芳基，则R4、R5或R7中至少一个不是氢；
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种治疗对甾族激素核受体调控敏感的生理学障碍的方法，包括对需要这种治疗的患者给以有效量如此处和上面所述的式I化合物。这类障碍的实例包括康恩氏综合征、原发性与继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁与钾排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、心律失常、心肌纤维变性、心肌梗塞、巴特氏综合征、与过量儿茶酚胺水平有关的障碍、舒张期与收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿与腹水的肝硬化、食管静脉曲张、艾迪生氏病、肌肉虚弱、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣氏综合征、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松、多尿症、烦渴、炎症、自体免疫障碍、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞程序死亡、HPA轴抑制与调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡调控、慢性肾疾病、中风与脊髓损伤、高钙血、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、利特尔氏综合征、系统性炎症、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特异性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、自体免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、斯威特氏病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死、多形性红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(例如记忆紊乱)、心境障碍(例如抑郁和两极性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
另一方面，本发明提供一种治疗对盐皮质激素或糖皮质激素受体调控敏感的生理学障碍的方法，包括对需要这种治疗的患者给以有效量如此处和上面所述的式I化合物。具体而言，本发明提供一种治疗对盐皮质激素或糖皮质激素受体拮抗敏感的生理学障碍的方法，包括对需要这种治疗的患者给以有效量的式I化合物。更具体而言，本发明提供一种治疗高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、收缩期和/或舒张期充血性心力衰竭或炎症的方法，包括对需要这种治疗的患者给以有效量如此处和上面所述的式I化合物。
再一方面，本发明还提供一种调控甾族激素核受体的方法，包括使所述受体与有效量的式I化合物接触。具体而言，本发明提供一种调控盐皮质激素或糖皮质激素受体的方法，包括使所述受体与有效量的式I化合物接触。更具体而言，本发明提供一种拮抗盐皮质激素或糖皮质激素受体的方法，包括使所述受体与有效量如此处和上面所述的式I化合物接触。
另外，本发明提供式I化合物(包括其任意药学上可接受的盐和水合物)的药物组合物，其包含式I化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。本发明也涵盖新中间体和式I化合物的合成方法。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造治疗对甾族激素核受体调控敏感的生理学障碍的药物。具体而言，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造治疗高血压、充血性心力衰竭或炎症的药物。
发明详述
本发明提供对甾族激素核受体、特别是MR和/或GR具有亲和性的式I化合物，它们能够用于调控(也就是抑制、拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)核受体活性和靶基因表达，由此影响涉及甾族激素水平和/或甾族激素受体活性的生理学功能。在这一点上，相信式I化合物可用于治疗或预防大量对甾族激素核受体调控敏感的生理学障碍。因而，治疗或预防对甾族激素核受体调控敏感的生理学障碍的方法构成本发明的另一重要实施方案。具体而言，本发明提供可用作盐皮质激素或糖皮质激素受体调控剂的化合物。更具体而言，本发明提供可用作盐皮质激素或糖皮质激素受体拮抗剂的化合物。
正如将为技术人员所理解的那样，有些可用于本发明方法的化合物可以用于前体药物制剂。本文所用的术语“前体药物”表示这样一种式I化合物，其在结构上经过修饰，以便在体内前体药物例如通过水解、氧化、还原或酶裂解作用转化为如式I所给出的母体分子(“药物”)。这类前体药物例如可以是母体化合物的代谢上不稳定的酯衍生物，其中所述母体分子携带羧酸基团。选择和制备适合的前体药物的常规工艺是本领域普通技术人员所熟知的。
应该理解的是，很多本发明的甾族激素核受体调控剂可以以药学上可接受的盐存在，药学上可接受的盐本身因此被包括在本发明的范围内。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示对活的生物体基本上无毒的式I化合物的盐。典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物与药学上可接受的无机或有机酸或者有机或无机碱反应所制备的那些盐。这类盐被称为酸加成盐和碱加成盐。进一步为有技能的读者所理解的是，药物化合物的盐形式是常用的，因为它们经常比游离碱更容易结晶，或者更容易纯化。在所有情况下，本发明药物化合物以盐形式使用也在本文说明书中考虑到。因此，应该理解的是，若式I化合物能够生成盐，则药学上可接受的盐及其同工型被涵盖在本文所提供的名称中。
常用于生成酸加成盐的酸有无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸，例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这类药学上可接受的盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、氢碘酸盐、二氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。碱加成盐包括从无机碱衍生的那些，例如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。这类可用于制备本发明盐的碱因而包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
本文所用的术语“立体异构体”表示由相同原子通过相同键键合所构成但具有不同的不可互换的三维结构的化合物。三维结构被称为构型。本文所用的术语“对映体”表示这样两种立体异构体，它们的分子是彼此的不可重叠镜像。术语“手性中心”表示连接四个不同基团的碳原子。本文所用的术语“非对映体”表示不是对映体的立体异构体。另外，在仅一个手性中心上具有不同构型的两个非对映体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”表示等份对映体的混合物。
本发明化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以存在多种立体异构构型。作为这些手性中心的结果，本发明化合物可以以外消旋物、对映体混合物和单种对映体以及非对映体和非对映体混合物存在。所有这类外消旋物、对映体和非对映体都落入本发明的范围。本领域普通技术人员能够拆分由本发明所提供的化合物的对映体，例如利用标准技术，例如J.Jacques，等人，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映体、外消旋物和拆分)″，John Wiley and Sons，Inc.，1981所述那些。
本文使用术语“R”和“S”，其在有机化学中常用于表示手性中心的具体构型。术语“R”(右)表示当沿着键从手性碳向最低优先级基团观察时，手性中心的构型与基团优先级(最高到次低)呈顺时针关系。术语“S”(左)表示当沿着键从手性碳向最低优先级基团观察时，手性中心的构型与基团优先级(最高到次低)呈逆时针关系。基团的优先级基于它们的原子数(以原子数降低的顺序)。优先级的部分列表和立体化学的讨论参见″Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice(有机化合物的名民：规则与实践)″，(J.H.Fletcher，等人编，1974)103-120。
本领域普通技术人员可以制备式I化合物的具体立体异构体和对映体，例如利用熟知的技术和方法，例如Eliel和Wilen，″Stereochemistry ofOrganic Compounds(有机化合物的立体化学)″，John Wiley & Sons Inc.，1994，第七章；Separation of Stereoisomers，Resolution，Racemization(立体异构体的分离、拆分与外消旋化)；以及Collet和Wilen，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映体、外消旋物与拆分)″，John Wiley &Sons，Inc.，1981所公开的那些。例如，具体立体异构体和对映体可以使用对映体纯的和几何学上纯的或者对映体富集的或几何学上富集的原料进行立体有择合成来制备。另外，具体立体异构体和对映体可以借助一些技术加以拆分和回收，例如由用于该目的的试剂所生成的加成盐的手性固定相色谱、酶拆分或分级重结晶。
正如本领域普通技术人员所领会的那样，根据需要使用适合的氧或氮保护基团。本文所用的适合的氧或氮保护基团表示意欲保护或阻滞氧或氮基团在合成工艺期间发生不希望的反应的那些基团。所用氧或氮保护基团的适合性将依赖于在随后需要保护的反应步骤中所采用的条件，并且完全在本领域普通技术人员的知识范围内。适合于实施本发明的常用保护基团公开在″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)″，第三版，Theodara Greene，Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，纽约(1999)中。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基”表示1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。应该理解的是，在术语“(C1-C6)烷基”的定义内包括“(C1-C4)烷基”。
本文所用的术语“(C1-C10)烷基”表示1至10个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。应该理解的是，在术语“(C1-C10)烷基”的定义内包括“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”。
本文所用的术语“Me”、“Et”、“Pr”、“i-Pr”、“Bu”和“t-Bu”分别表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷氧基”表示携带1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基”表示携带1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。应该理解的是，在术语“(C1-C6)烷氧基”的定义内包括“(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“羟基(C1-C4)烷基”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且携带与碳原子之一连接的羟基。本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷基”表示1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且携带与碳原子之一连接的羟基。应该理解的是，在术语“羟基(C1-C6)烷基”的定义内包括“羟基(C1-C4)烷基”。本文所用的术语“羟基(C1-C4)烷氧基”表示携带1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，其并且进一步携带与碳原子之一连接的羟基。本文所用的术语“羟基(C1-C6)烷氧基”表示携带1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，其并且进一步携带与碳原子之一连接的羟基。应该理解的是，在术语“羟基(C1-C6)烷氧基”的定义内包括“羟基(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基”(或“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”)表示1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且具有与该脂族链连接的(C1-C6)烷氧基。术语“(C1-C6)烷氧基亚甲基”表示携带(C1-C6)烷氧基的亚甲基。“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-亚甲基”表示携带(C1-C6)烷氧基的亚甲基，其继而携带另外与该脂族链连接的(C1-C6)烷氧基。
本文所用的术语“卤代”、“卤化物”或者“Hal的“hal”表示氯、溴、碘或氟原子，本文另有说明的除外。
本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷基”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且携带一个或多个与一个或多个碳原子连接的卤代基团。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”表示1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且携带一个或多个与一个或多个碳原子连接的卤代基团。应该理解的是，在术语“卤代(C1-C6)烷基”的定义内包括“卤代(C1-C4)烷基”。本文所用的术语“卤代(C1-C4)烷氧基”表示携带1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，其并且进一步携带一个或多个与一个或多个碳原子连接的卤代基团。本文所用的术语“卤代(C1-C6)烷氧基”表示携带1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，其并且进一步携带一个或多个与一个或多个碳原子连接的卤代基团。应该理解的是，在术语“卤代(C1-C6)烷氧基”的定义内包括“卤代(C1-C4)烷氧基”。
本文所用的术语“(C2-C6)烯基”表示具有二至六个碳原子和一根双键的直链或支链一价不饱和脂族链。典型的(C2-C6)烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
本文所用的术语“(C2-C6)炔基”表示具有二至六个碳原子和一根叁键的直链或支链一价不饱和脂族链。典型的(C2-C6)炔基包括丙炔基、乙炔基等。
本文所用的术语“酰基”表示与羰基连接的氢或(C1-C6)烷基。典型的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
本文所用的术语“芳基”表示含有一个或多个稠合或非稠合苯基环的一价碳环基团，例如包括苯基、1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。术语“取代的芳基”表示可选被一至三个、优选一或两个取代基取代的芳基，该取代基选自由酰基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、芳基、(C1-C4)烷基-芳基、杂环、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷氧基-杂环、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、NHSO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、(C1-C4)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CF2CF3、苯甲酰基、苯氧基、苄氧基或者进一步被一或两个部分取代的芳基或杂环基组成的组，所述部分选自由(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代、羟基、(C1-C4)烷氧基、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、CF2CF3、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4)烷基胺和N，N-(C1-C4)二烷基胺组成的组。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基-芳基”(或“芳基(C1-C6)烷基”)表示1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且具有与该脂族链连接的芳基。  “(C1-C4)烷基-芳基”(或“芳基(C1-C4)烷基”)表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且具有与该脂族链连接的芳基。应该理解的是，在术语“(C1-C6)烷基-芳基”的定义内包括“(C1-C4)烷基-芳基”。“(C1-C6)烷基-芳基”的实例包括如下：
等等。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-取代的芳基”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且具有与该脂族链连接的如上所述的可选被取代的芳基。“(C1-C4)烷基-取代的芳基”的实例包括甲基苄基、苯基苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、氯苄基、溴苄基、二甲基苄基、氨基苄基、二氯苄基等。
本文所用的术语“芳基(C1-C6)烷氧基”(或“(C1-C6)烷氧基-芳基”)表示携带1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，其中所述脂族链继而携带芳基。“芳基(C1-C6)烷氧基”的实例包括苄氧基、苯基乙氧基等。
本文所用的术语“(C3-C10)环烷基”表示由一个或多个含有三至十个碳原子的稠合或未稠合环组成的饱和烃环结构。典型的(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。“(C3-C7)环烷基”表示由一个或多个含有三至七个碳原子的稠合或未稠合环组成的饱和烃环结构。应该理解的是，在术语“(C3-C10)环烷基”的定义内包括“(C3-C7)环烷基”。术语“取代的(C3-C7)环烷基”表示可选被一或两个部分取代的(C3-C7)环烷基，所述部分选自由卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基组成的组。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且具有与该脂族链连接的(C3-C7)环烷基。在术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”内包括如下：
Figure A20048000268500271
等。本文所用的术语“(C1-C4)烷基-取代的(C3-C7)环烷基”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，携带与该脂族链连接的可选被取代的(C3-C7)环烷基。
本文所用的术语“(C3-C7)环烷氧基”表示携带由一个或多个含有三至七个碳原子的稠合或未稠合环组成的饱和烃环结构的氧原子。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基羰基”表示这样一种羰基，其具有通过氧原子与该羰基碳连接的(C1-C6)烷基。这种基团的实例包括叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基等。应该理解的是，在术语“(C1-C6)烷氧基羰基”的定义内包括“(C1-C4)烷氧基羰基”。
本文所用的术语“杂环”表示含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或不饱和的五或六元环。应该理解的是，其余原子是碳，并且该杂环可以在提供稳定结构的任意点处连接。杂环基的实例包括噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基等。
本文所用的术语“稠合杂环”表示由饱和、部分不饱和或不饱和的五或六元环与六元芳族环稠合而成的二环体系，其中所述二环体系含有一至四个选自氧、硫和氮的杂原子。应该理解的是，二环体系的其余原子是碳，并且该稠合杂环可以在稠合环上提供稳定结构的任意点处连接。下面给出如本文所用的典型“稠合杂环”的结构：
Figure A20048000268500281
Figure A20048000268500291
在上述结构中，“X”在每次出现时独立地代表碳原子或选自氮、氧和硫的杂原子，不过其条件是在给定时间在任意给定二环体系中可以存在不多于四个杂原子。代表性“稠合杂环”包括苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑、喹啉等。
术语“取代的杂环”代表可选被一或两个取代基取代的杂环基，该取代基选自由酰基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、芳基、(C1-C4)烷基-芳基、杂环、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷氧基-杂环、(C1-C6)烷氧基羰基、N，N-(C1-C6)二烷基胺、NH(C1-C6)烷基胺、NHSO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、(C1-C4)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CF2CF3或者进一步被一或两个部分取代的芳基或杂环基组成的组，所述部分选自由(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代、羟基、(C1-C4)烷氧基、CF3、OCF3、CHF2、OCHF2、CF2CF3、氰基、硝基、氨基、NH(C1-C4)烷基胺和N，N-(C1-C4)二烷基胺组成的组。取代的杂环的实例包括2-氯噻吩、2-溴噻吩、2-甲基噻吩、2-氟噻吩等。
术语“取代的稠合杂环”代表可选被一或两个取代基取代的如本文所定义的“稠合杂环”，所述取代基选自由羟基、氰基、硝基、氨基、卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、芳基、卤代芳基、杂环、N，N-(C1-C6)二烷基胺或NH(C1-C6)烷基胺组成的组。“取代的稠合杂环”的实例包括5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基等。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基-杂环”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且具有与该脂族链连接的杂环基。“(C1-C4)烷基-杂环”的实例包括：
Figure A20048000268500301
Figure A20048000268500311
等等。
术语“(C1-C4)烷基-取代的杂环”表示1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且携带与该脂族链连接的可选被取代的杂环基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷氧基-杂环”表示携带1至4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，其并且具有与该脂族链连接的杂环基。“(C1-C4)烷氧基-杂环”的实例包括：
Figure A20048000268500321
等等。
本文所用的术语“NH(C3-C7)环烷基”表示被由一个或多个含有三至七个碳原子的稠合或未稠合环组成的饱和烃环结构取代的氨基。
本文所用的术语“NH(C1-C6)烷基胺”表示被具有1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链取代的氮原子。在术语“NH(C1-C6)烷基胺”内包括-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH2CH3)等。
本文所用的术语“N，N-(C1-C6)二烷基胺”表示被两个具有1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链取代的氮原子。在术语“N，N-(C1-C6)二烷基胺”内包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2等。
本文所用的术语“(C1-C6)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”表示1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链，其并且具有与该脂族链连接的N，N-(C1-C6)二烷基胺。在术语“(C1-C6)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”内包括如下基团：
Figure A20048000268500322
等等。
本文所用的术语“(C1-C6)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”表示携带1至6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，其并且具有与该脂族链连接的N，N-(C1-C6)二烷基胺。在术语“(C1-C6)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”内包括如下基团：
Figure A20048000268500331
等等。
符号“
Figure A20048000268500332
”表示向前伸出页面平面的键。
符号“
Figure A20048000268500333
”表示向后伸出页面平面的键。
本文所用的术语“甾族激素核受体调控剂”表示与核激素受体大类的任意一个GR、MR、AR、ER或PR结合并且激动、拮抗、部分激动或部分拮抗该受体活性的那些核激素受体配体。
本文所用的术语“盐皮质激素受体”或“MR”表示核激素受体大类的盐皮质激素受体亚型，它与盐皮质激素醛固酮结合，为其同族配体。本文所用的术语“盐皮质激素受体调控剂”或“盐皮质激素调控剂”或“MR调控剂”表示与盐皮质激素受体亚型结合并且调控(也就是激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)该受体活性的那些核激素受体配体。作为具体实施方案，本发明提供MR活性的拮抗剂。
本文所用的术语“糖皮质激素受体”或“GR”表示核激素受体大类的糖皮质激素受体亚型，它与糖皮质激素皮质醇、皮质酮或可的松结合，为其同族配体。本文所用的术语“糖皮质激素受体调控剂”或“糖皮质激素调控剂”或“GR调控剂”表示与糖皮质激素受体亚型结合并且调控(也就是激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)该受体活性的那些核激素受体配体。
本文所用的术语“对甾族激素核受体调控敏感的障碍”表示已知或相信对甾族激素核受体调控剂(也就是激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)的给药有响应的任意来源的任意生理学障碍。这类障碍包括康恩氏综合征、原发性与继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁与钾排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、心律失常、心肌纤维变性、心肌梗塞、巴特氏综合征、与过量儿茶酚胺水平有关的障碍、舒张期与收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿与腹水的肝硬化、食管静脉曲张、艾迪生氏病、肌肉虚弱、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣氏综合征、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松、多尿症、烦渴、炎症、自体免疫障碍、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞程序死亡、HPA轴抑制与调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡调控、慢性肾疾病、中风与脊髓损伤、高钙血、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、利特尔氏综合征、系统性炎症、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特异性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、自体免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、斯威特氏病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死、多形性红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(例如记忆紊乱)、心境障碍(例如抑郁和两极性精神障碍)、焦虑症和人格障碍。
本文所用的术语“充血性心力衰竭(CHF)”或“充血性心脏病”表示这样一种心血管系统的疾病状态，由此心脏不能有效泵送适当体积的血液，以满足机体组织和器官系统的需要。通常而言，CHF是以左心室衰竭(收缩功能障碍)和肺中积液为特征的，其根本原因归因于一种或多种心脏或心血管疾病状态，这包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张期充血性心力衰竭”表示以心脏适当松弛和填充血液的能力减损为特征的CHF状态。相反，术语“收缩期充血性心力衰竭”表示以心脏适当收缩和排出血液的能力减损为特征的CHF状态。
正如本领域技术人员所领会的那样，生理学障碍可以呈现“慢性”病症或“急性”发作。本文所用的术语“慢性”表示缓慢进展和长期延续的病症。因此，在诊断之后治疗慢性病症，治疗持续整个疾病过程。相反，术语“急性”表示短期的恶化事件或发作，之后为缓解阶段。因而，生理学障碍的治疗考虑急性事件和慢性病症。在急性事件中，在症状开始时给以化合物，当症状消失后中断。如上所述，在整个疾病过程中治疗慢性病症。
本文所用的术语“患者”表示哺乳动物，例如小鼠、沙土鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。不过应该理解的是，优选的患者是人。本文所用的术语“治疗”表示减轻所述障碍的症状，在临时或永久基础上消除所致症状的原因，预防所致症状、延缓其出现或者逆转其进展或严重性。因此，本发明的方法涵盖治疗性和预防性给药。
本文所用的术语“有效量”表示化合物在对患者单剂或多剂给药后在受诊断或治疗患者中产生所需效果的量或剂量。有效量可以容易为本领域主治诊断医师利用已知技术和观察在类似环境下所得结果加以确定。在确定所给药的化合物的有效量或剂量时，主治诊断医师要考虑大量因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄和一般健康状况；所牵涉疾病的牵涉程度或严重性；个别患者的响应；所给药的特定化合物；给药的方式；所给药的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量制度；伴随药物治疗的使用；和其它有关条件。
典型的每日剂量将含有约0.01mg/kg至约100mg/kg每种用在本治疗方法中的化合物。优选地，每日剂量将为0.05mg/kg至约50mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约25mg/kg。
无论单独给药还是与能够充当盐皮质激素受体调控剂的化合物的组合，口服给药是用在本发明中的化合物的优选给药途径。不过，口服给药不是唯一的途径，甚至也不是唯一优选的途径。其它优选的给药途径包括透皮、经皮、肺、静脉内、肌内、鼻内、颊、舌下或直肠内途径。若甾族激素核受体调控剂以化合物组合的方式给药，一种化合物可以由一种途径给药，例如口服，其它可以由透皮、经皮、肺、静脉内、肌内、鼻内、颊、舌下或直肠内途径给药，这视特定情况而定。给药途径可以各不相同，受到化合物的物理性质和患者与护理人员的方便性的限制。
用在本发明中的化合物可以以药物组合物形式给药，因此掺入式I化合物的药物组合物是本发明的重要实施方案。这类组合物可以采取药学上可接受的任何物理形状，但是口服给药的药物组合物是特别优选的。这类药物组合物含有有效量的如此处和上面所述的式I化合物作为活性成分，这包括其药学上可接受的盐和水合物，该有效量涉及所要给药的化合物的每日剂量。每一剂量单元可以含有既定化合物的每日剂量，或者可以含有每日剂量的一部分，例如剂量的一半或三分之一。每一剂量单元含有每种化合物的量依赖于疗法所选择的特定化合物的特性以及其它因素，例如它所给予的适应症。本发明的药物组合物可采用熟知工艺配制，以在对患者给药后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。下列讨论提供制备掺入本发明化合物的药物组合物的典型工艺。不过，下文决不打算限制由本发明所提供的药物组合物的范围。
组合物优选配制成单元剂型，个别地或者在单一的单元剂型中，每剂含有约1至约500mg每种化合物，更优选约5至约300mg(例如25mg)。术语“单元剂型”表示物理上离散的单元，其适合作为患者的单元剂量，并且每一单元含有经过计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及适合的药物载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。这里可以采用药物科学常用的配制方法。可以使用所有常用类型的组合物，包括片剂、咀嚼片、胶囊剂、溶液、肠胃外溶液、鼻内喷雾剂或粉剂、锭剂、栓剂、透皮贴剂和悬浮液。一般而言，组合物含有总共约0.5％至约50％的化合物，这依赖于所需的剂量和所要使用的组合物类型。不过，化合物的量最好被定义为“有效量”，也就是每种化合物对需要这类治疗的患者提供所需剂量的量。用在本发明中的化合物的活性不依赖于组合物的属性，因此仅仅为了方便和经济来选择和配制组合物。
胶囊剂通过将化合物与适合的稀释剂混合并将适量混合物填充在胶囊中而制备。常用的稀释剂包括惰性粉状物质，例如淀粉，粉状纤维素、尤其是结晶与微晶纤维素，糖类、例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷粉以及相似的食用粉末。
片剂借助直接压制、湿法造粒或干法造粒而制备。它们的制剂通常掺有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂例如包括各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、钙的磷酸盐或硫酸盐、无机盐(例如氯化钠)和粉状糖。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂诸如淀粉、明胶和糖类，例如乳糖、果糖、葡萄糖等这类物质。天然与合成的树胶也是适宜的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡类也可以充当粘合剂。
片剂经常包有糖作为矫味剂和密封剂。化合物也可以被配制成咀嚼片，这通过在制剂中使用大量口感舒适的物质，例如甘露糖醇来实现，该技术现在已经是成熟技术。速溶片样制剂现在也经常用于保证患者消费该剂型，并避免困扰一些患者的吞咽固形物困难的问题。
在片剂配制中润滑剂经常是必要的，以防止药片和冲头粘在口模中。润滑剂选自光滑的固体，例如滑石、镁与钙的硬脂酸盐、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂为当在湿润时溶胀从而使药片分解并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。具体而言，例如可以使用玉米与马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘类水果的果肉和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。
肠溶制剂经常用于保护活性成分不受胃的强酸性成分的影响。这类制剂通过将固体剂型包以在酸性环境中是不溶性的而在碱性环境中是可溶性的聚合物膜而制备。示范性膜有乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基酯甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基酯甲基纤维素。
当需要以栓剂形式给以化合物时，可以使用常用的基质。可可脂是传统的栓剂基质，它可以通过加入蜡以略微升高它的熔点来改性。特别是包含各种分子量的聚乙二醇的水混溶性栓剂基质也是广泛使用的。
透皮贴剂最近已经变得普遍。通常而言，它们包含树脂性组合物，药物溶解或部分溶解于其中，并借助保护组合物的膜保持与皮肤接触。最近在本领域中已经出现很多专利。其它更复杂的贴剂组合物也有使用，特别是具有刺有无数小孔的膜的那些，其中药物通过渗透作用泵送穿过这些小孔。
本领域普通技术人员应该理解的是，上述工艺也可以容易地应用于治疗对甾族激素核受体调控敏感的生理学障碍，特别是充血性心力衰竭。
本发明化合物和方法的特定方面
下列列表列举若干组式I化合物的特定取代基。应理解的是，具有这类特定取代基的式I化合物和采用这类化合物的方法代表本发明的特定方面。进一步应理解的是，每组这些特定取代基可以与其它组组合产生本发明化合物的其它特定方面。
因此，本发明的特定方面是这样的式I化合物，其中：
(a)R1代表苯基、(C2-C6)炔基、杂环、稠合杂环，或者取代的苯基、杂环或稠合杂环；
(b)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉；
(c)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉。
(d)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧杂环庚烯；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧杂环庚烯；
(e)R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯或喹啉基；或者取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯或喹啉基；
(f)R1代表苯基；
(g)R1代表乙炔基或丙炔基；
(h)R1代表噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂环庚烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉；
(i)R1代表噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉；
(j)R1代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧杂环庚烯；
(k)R1代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯或喹啉基；
(l)R1代表噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉6-基、呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-5-基、1-苯并噁唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-6-基、1-苯并噻唑-5-基、1-苯并噁唑-5-基、1-苯并噻唑-6-基、3H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基；
(m)R1代表噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-6-基、呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基；
(n)R1代表被取代一或两次的苯基，取代基选自由(C1-C6)烷基、羟基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷硫基、芳基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基和卤代苯基组成的组；
(o)R1代表2-甲基苯基、3-甲基-苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲亚磺酰基苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-联苯基、4-联苯基、3-(4-氟苯基)苯基、4-苄氧基苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基；
(p)R1代表2-甲基苯基、3-甲基-苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲亚磺酰基苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-联苯基、4-联苯基、3-(4-氟苯基)苯基或4-苄氧基苯基；
(q)R1代表取代的噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基或硫吗啉基；
(r)R1代表被取代一或两次的噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基或硫吗啉基，取代基选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基组成的组；
(s)R1代表被取代一或两次的噻吩基、呋喃基、吡啶基，取代基选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基组成的组；
(t)R1代表取代的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂环庚烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉；
(u)R1代表取代的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉；
(v)R1代表被取代一或两次的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂环庚烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉，取代基选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、酰基和氨基组成的组；
(w)R1代表被取代一或两次的苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉，取代基选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基组成的组；
(x)R1代表被取代一或两次的苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧杂环庚烯，取代基选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、酰基和氨基组成的组；
(y)R1代表被取代一或两次的苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基，取代基选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基组成的组；或者
(z)R1代表5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并
(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、2-氯-苯并噻唑-6-基、2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基、3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-苯并呋喃-5-基、1-乙酰基-1H-吲哚-5-基、1-乙酰基-1H-吲哚-6-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、2-氯-苯并噻唑-5-基、1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基或2-甲基-苯并呋喃-6-基；
(aa)R1代表5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基或3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基。
(bb)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-取代的杂环、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；
(cc)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；
(dd)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；
(ee)R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；
(ff)R2代表(C1-C6)烷基；
(gg)R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；
(hh)R2代表(C3-C7)环烷基；
(ii)R2代表环丙基；
(jj)R2代表芳基；
(kk)R2代表苯基；
(ll)R2代表被取代一或两次的苯基，取代基选自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代组成的组；
(mm)R2代表4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基或3，5-二甲基苯基；
(nn)R2代表4-氟苯基；
(oo)R2代表卤代(C1-C6)烷基；
(pp)R2代表(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；
(qq)R2代表甲氧基甲基。
(rr)R3代表(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或芳基；
(ss)R3代表(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或芳基；
(tt)R3代表(C1-C6)烷基；
(uu)R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；
(vv)R3代表卤代(C1-C6)烷基；或者
(ww)R3代表苯基。
(xx)R2和R3与它们所连接的碳原子一起构成环己基、环戊基或吡喃基；或者
(yy)R2和R3与它们所连接的碳原子一起构成环己基、环戊基或吡喃-4-基。
(zz)R4代表氢、卤代、氨基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C 1-C4)二烷基胺、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO；
(aaa)R4代表氢、卤代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO；
(bbb)R4代表卤代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO；
(ccc)R4代表氢；
(ddd)R4代表卤代、氨基或硝基；
(eee)R4代表氟、氨基或硝基；
(fff)R4代表(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
(ggg)R4代表甲基、乙基、羟甲基或甲氧基；
(h hh)R4代表NHCOR12；
(iii)R4代表NHCOR12，其中R12代表甲基；
(jjj)R4代表NHSO2R8；
(kkk)R4代表NHSO2R8，其中R8代表(C1-C6)烷基或芳基；
(lll)R4代表NHSO2R8，其中R8代表甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基；
(mmm)R4代表NHSO2R8，其中R8代表甲基；
(nnn)R4代表N(CH3)SO2R8；
(ooo)R4代表N(CH3)SO2R8，其中R8代表甲基；
(ppp)R4代表SO2R9；
(qqq)R4代表SO2R9，其中R9代表甲基；或者
(rrr)R4代表CHO。
(sss)R5代表氢、卤代、羟基、氨基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C6)烷基；
(ttt)R5代表氢、卤代或羟基；
(uuu)R5代表氢或氟；
(vvv)R5代表氢；或者
(www)R5代表氟。
(xxx)R6代表氢、卤代或(C1-C6)烷基；
(yyy)R6代表氢、氟或甲基；
(zzz)R6代表氢或氟；
(aaaa)R6代表氢或甲基；或者
(bbbb)R6代表氢。
(cccc)R7代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH或(C1-C4)烷基-COOCH3；
(dddd)R7代表氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-COOH；
(eeee)R7代表氢、(C1-C6)烷基、CH2-COOH或CH2CH2-COOH；
(ffff)R7代表氢、甲基、CH2-COOH或CH2CH2-COOH；
(gggg)R7代表氢；
(hhhh)R7代表甲基；或者
(iiii)R7代表CH2-COOH或CH2CH2-COOH。
另外，作为本发明的另一特别实施方案，式I化合物具有下列构造
Figure A20048000268500481
式I化合物在化学上例如可以按照下列方案所述合成途径加以制备。不过，下列讨论不打算以任何方式限制本发明的范围。例如，本文所述途径的具体合成步骤可以以不同方式组合，或者与不同方案的步骤组合，以制备其它式I化合物。进而，应该认识到的是，并不暗示进行合成反应的顺序，可以以任意方式进行反应，以获得所需的最终产物。所有取代基都是如前文所定义的，另有指示的除外。试剂和原料是容易为本领域普通技术人员获得的。例如，本领域普通技术人员可以按照下列文献所公开的工艺制备某些试剂或原料：Nordvall等人，J.Med.Chem.(1996)，39，3269-3277；Chem.Rev.1995，95，2457-2483；和J.Am.Chem.Soc.，122，4280-4285(2000)。其它必要的实际和原料可以借助下面的工艺制备，选自有机与杂环化学的标准技术，类似于已知的相似结构化合物合成的技术，和下文制备例与实施例所述工艺，其中包括任何新工艺。另外，本领域普通技术人员将领会到，很多必要的试剂或原料可以容易从供应商处获得。
式I化合物可以按照如下方案I一般性描述的工艺通过偶联适当取代或未取代的吲哚与适当取代或未取代的甲醇来合成。本领域普通技术人员可容易地进行被视为生成最终式I产物所必需的任何随后修饰，这包括但不限于去保护反应。用在下列工艺中的甲醇是从供应商处购买的，或者是如下列方案II-VI所述合成的。用在下列工艺中的吲哚也是从供应商处购买的，或者是如方案VII-IX所述方式合成的。
方案I
Figure A20048000268500491
在方案I中，借助本领域已知的方法进行亲电性芳族取代。例如，首先将适当取代或未取代的吲哚和适当取代或未取代的甲醇溶于适合的溶剂，例如二氯甲烷或乙酸或甲醇，然后用适合的质子酸或路易斯酸处理，例如三氟乙酸、三氟化硼醚合物、氯化氢或氯化铝。反应进行十分钟至若干天，这依赖于原料的稳定性。式I产物然后可以借助本领域常用的正相色谱法或重结晶技术加以分离。
方案II-IV提供用在式I化合物合成中的甲醇试剂的合成工艺。
甲醇可以按照本领域公知的工艺并如方案II所述合成，其中R1代表芳基或取代的芳基，R2和R3代表例如烷基或芳基或取代的芳基。
方案II
在方案II中，借助本领域常用的阴离子化学制备仲或叔甲醇。例如，将一至四当量阴离子，例如格利雅试剂或者烷基或芳基锂品种加入到结构
(3)亲电试剂，例如醛、酮、羧酸或酯在适合溶剂，例如二乙醚或四氢呋喃中的溶液中，温度从-78℃至室温。反应进行约1-24小时。结构(2)产物可以借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可能需要或不需要色谱法纯化。
甲醇可以按照本领域公知的工艺并如方案II(a)所述合成，其中R1代表取代的芳基，R2和R3代表例如烷基。
方案II(a)
在方案II(a)中，首先在氮气氛下将通式结构(3a)化合物溶于醚中，冷却至约0℃。然后将结构(3a)用烷基化剂，例如烷基溴化镁处理，滴加约10分钟。然后除去冷却浴，使反应物温热至环境温度。结构(2a)产物可以借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，然后可以经由标准色谱法纯化。
甲醇可以按照方案III所述工艺合成，其中R1代表取代的芳基。
方案III
Figure A20048000268500503
在方案III中，借助本领域常用的条件制备甲醇。例如，首先将取代或未取代的结构(4)芳基溴(其中R代表如此处和上面所述的芳基取代基)溶于适合的溶剂，例如二乙醚或四氢呋喃中，冷却至约-78℃。金属卤素置换作用发生在加入烷基锂试剂，例如正丁基锂之后，继之以加入适当的结构(3)亲电试剂猝灭阴离子。反应进行约1-24小时。产物可以借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可能需要或不需要色谱法纯化。
甲醇可以按照方案IV所述工艺合成，其中例如R1代表取代或未取代的炔烃，R2和R3代表直链或支链烷基或环烷基。
方案IV
在方案IV中，借助本领域常用的条件制备甲醇。例如，首先将取代的结构(6)炔烃(其中R代表取代基)溶于适合的溶剂，例如二乙醚或四氢呋喃，冷却至约-78℃。去质子化发生在加入烷基锂试剂，例如正丁基锂之后，继之以加入适当的亲电试剂(3)猝灭阴离子。反应进行约1-24小时。结构(7)产物可以借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可能需要或不需要色谱法纯化。
甲醇可以按照方案V所述工艺合成，其中例如R1代表取代的芳基，R3代表氢。
方案V
Figure A20048000268500512
在方案V中，借助本领域常用的还原条件制备甲醇。例如，首先将结构(8)酮溶于适合的溶剂，例如四氢呋喃，然后在0℃至室温下加入还原剂，例如硼氢化钠或氢化铝锂。反应进行约1-24小时。借助本领域已知的方法分离结构(5)产物，例如标准水处理，并且可以经由色谱法纯化。
甲醇可以按照方案VI所述工艺合成，其中例如R1代表取代或未取代的稠合杂环，R2和R3代表直链或支链烷基或环烷基。
方案VI
Figure A20048000268500521
在方案VI的步骤A中，按照方案IV制备甲醇。随后的去保护步骤B通常需要溶解在适合的溶剂，例如醇、水、二乙醚或四氢呋喃中，继之以加入碱，例如铯或钾的碳酸盐或者铯或钾的氟化物，温度为0℃至室温。反应进行约1-24小时。结构(11)产物借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可以经由色谱法纯化。偶联和环化得到结构(13)化合物(其中R代表稠合杂环取代基)按照已公布的途径进行，参见Nordvall等人，J.Med.Chem.(1996)，39，3269-3277。
用在式I化合物合成中的吲哚可以从商业来源获得，或者可以按照下列方案VII-IX所述工艺制备。
按照方案VII所述工艺，可以合成这样的吲哚，其中R4代表例如氨基、NHSO2R8、N-酰基或烷基胺基团。
方案VII
在方案VII的步骤A或B中，借助本领域常用的方法进行硝基还原。例如，在步骤A中，将适当的结构(14)硝基吲哚溶于适合的溶剂，例如乙醇，再借助氢化条件还原，例如Pd/C和氢源，像氢气或甲酸铵。反应可以室温至回流条件下进行，结构(15)产物可以借助标准技术分离，例如过滤或标准水处理。作为替代选择，在步骤B中，在升高的温度下将结构(14)用还原剂处理，例如氯化锡二水合物。反应可以进行约1-24小时。产物(结构(15))可以借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可以经由色谱法纯化。
在方案VII的步骤C中，将结构(15)苯胺中间体溶于二氯甲烷和吡啶，然后加入甲磺酰氯。将反应物在室温下搅拌最少六小时。结构(16)产物可以借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可以经由标准色谱技术纯化。
方案VIII
在方案VIII中，按照标准Suzulki条件制备结构(11)化合物，参见Chem.Rev.1995，95，2457-2483。
方案IX
Figure A20048000268500541
在方案IX中，将适当取代的结构(19)苯胺溶于适合的溶剂，例如甲苯或苯，冷却至约0℃，并用三氯化硼预处理约5-30分钟。加入氯乙腈，继之以三氯化铝，将反应物加热至溶剂的回流温度达10分钟至2天。将反应物冷却，并用本领域已知的标准方法处理。然后将残余物溶于二噁烷/水混合物，加入硼氢化钠。将其加热至回流达约4-24小时。结构(18)产物借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可以经由标准色谱技术纯化。
特定的式I化合物可以按照下列方案X-XXI所述的通用工艺合成。本领域普通技术人员仍然可以容易地进行被视为生成最终式I产物所必需的任何随后修饰，这包括但不限于去保护反应。用在方案X-XXI工艺中的甲醇是从供应商处购买的，或者是如上方案II-VI所述合成的。用在下列工艺中的吲哚是从供应商处购买的，或者是以如上方案VII-IX所述方式合成的。
按照方案X所述工艺，可以合成这样的式I化合物，其中至少一个R1和R2代表被SO2R9或SOR9取代的芳基，R4代表NHSO2R8。
方案X
Figure A20048000268500551
在方案X中，采用J.Am.Chem.Soc.，122，4280-4285(2000)所述条件合成式I的磺酰基化物和亚磺酰基化物，并使用结构(20)硫化物(例如按照方案I所述工艺制备，其中采用适当取代的吲哚(方案VII)和适当取代的甲醇(方案II))。
按照方案XI所述的通用工艺，可以合成这样的式I化合物，其中R7代表除氢以外的取代基(例如其中R7代表(C1-C4)烷基-COOH或(C1-C4)烷基-COOCH3)。
方案XI
Figure A20048000268500561
在方案XI的步骤A中，在本领域常用的条件下将适当取代或未取代的吲哚N-烷基化。例如，将适当取代的吲哚溶于适合的溶剂，例如四氢呋喃、二乙醚或二甲基甲酰胺，并用碱，例如铯或钾的碳酸盐、氢化钠等处理，再与亲电试剂，例如溴乙酸甲酯反应。产物可以借助本领域常用的方法分离。在步骤B中，按照方案I所述条件偶联吲哚。在步骤C中，在标准水解条件下进行水解。将酯溶于适合的溶剂，例如甲醇或乙醇，并用碱处理，例如氢氧化钠。反应在室温或升高的温度下进行约1-24小时。可以通过本领域常用的酸/碱处理或强阴离子交换技术得到产物，以提供式I化合物。
方案XII提供式I化合物的合成工艺，其中R1和R2代表例如芳基或取代的芳基，R7代表烷基-CONH2。
方案XII
在方案XII中，经由本领域常用的条件进行结构(23)酯(方案XI的步骤A和B)的酰胺化。例如，将酯溶于适合的溶剂，例如甲苯、甲醇、乙醇或水，并加入氨源，例如氢氧化铵或氨气。反应在室温或升高的温度下进行约1-24小时。产物可以借助标准方法分离，例如过滤或水处理。
方案XIII提供式I化合物的合成工艺，其中例如R1和R2代表取代的芳基，R7代表氢或苯磺酰基。
方案XIII
Figure A20048000268500571
在方案XIII的步骤A中，偶联条件是如方案I所述的。向1-苯磺酰基吲哚(24)与二甲氧基二苯甲醇(结构(25))的二氯甲烷溶液中加入三氟化硼醚合物。在步骤B中，利用本领域常用的条件使结构(26)化合物去保护。一般而言，将被保护的吲哚，例如1-苯磺酰基吲哚溶于适合的溶剂，例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或水，并与亲核试剂反应，例如四丁基氟化铵或氢氧化钠。式I产物然后可以借助本领域常用的方法分离，例如闪蒸色谱法，其中用适合的洗脱剂洗脱，例如甲苯。
方案XIV
在方案XIV中，利用本领域常用的方法制备式I酚。例如，在本领域常用的氢化条件下，并且如方案VII一般性所述，处理结构(27)苄基醚衍生物(例如按照方案I从适当取代的吲哚(方案VII)和适当取代的甲醇(方案II)制备)。式I产物然后可以经过标准方法纯化，例如闪蒸色谱法，其中用适合的洗脱剂洗脱。
方案XV提供式I化合物的另一种合成工艺，其中例如R1和R2代表芳基或取代的芳基。
方案XV
简而言之，将取代或未取代的苯基-(1H-吲哚-3-基)-甲酮溶于适合的溶剂，例如THF，并在环境温度和氮气氛下搅拌。向该溶液中滴加苯基溴化镁衍生物。加入后，将反应物加热至回流达约2小时。然后将反应物冷却至环境温度，加入氢化锂铝，并将反应混合物在约50℃下搅拌约12小时。式I产物(其中R代表如此处和上面所述的芳基取代基)可以借助本领域已知的方法得到，例如水处理，并利用标准方法纯化，例如正相色谱法。
方案XVI提供式I化合物的合成工艺，其中例如R4代表NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺。
方案XVI
Figure A20048000268500591
在方案XVI中，将例如如方案VII所述制备的结构(29)苯胺氮用本领域已知的工艺烷基化。例如，首先将苯胺溶于适合的溶剂，例如DMF，然后加入适合的碱，例如碳酸钾，继之以烷基化剂。将反应物在环境温度和氮气氛下搅拌。式I产物(其中R代表如此处和上面所述的芳基取代基)可以借助本领域已知的方法得到，例如水处理和正相色谱法。
方案XVII提供式I化合物的通用合成工艺，其中例如R2代表硝基(C1-C6)烷基。
方案XVII
Figure A20048000268500592
在方案XVII中，使硝基苯乙烯与适当取代或未取代的结构(18)吲哚偶联，将每种原料溶于适合的溶剂，例如乙腈，加入适合的路易斯酸，例如三氟甲磺酸镱，并在0与100℃之间加热1至36小时。式I产物可以借助本领域已知的方法得到，例如水处理和正相色谱法。
方案XVIII提供式I化合物的合成工艺，其中例如R7代表含有羧基的基团。
方案XVIII
Figure A20048000268500601
在方案XVIII中，在-78与0℃之间将适当取代或未取代的结构(29)吲哚溶于适当的溶剂，例如醚或THF，继之以加入适当的碱，例如正丁基锂或氢化钠。约10至240分钟后，加入适合的亲电试剂，例如二氧化碳，并使反应物在-78与0℃之间保持约1-24小时。式I产物(其中R代表如此处和上面所述的芳基取代基)可以借助本领域已知的方法得到，例如水处理和正相色谱法。
方案XIX
在方案XIX中，将适当取代的甲醇溶于适合的溶剂，例如二氯甲烷，并在环境温度和氮气氛下搅拌。加入固体二钴合八羰基，继续反应，直至所有气体放出都已停止。利用本领域已知的标准方法处理反应物。然后将残余物溶于乙醇，并加入甲酸铵以及催化量的钯。将其加热至回流达约4-24小时。产物借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可以经由标准色谱技术纯化。
方案XX
在方案XX中，将适当取代的甲醇溶于适合的溶剂，例如二氯甲烷，并在环境温度和氮气氛下搅拌。加入固体二钴合八羰基，继续反应，直至所有气体放出都已停止。利用本领域已知的标准方法处理反应物。然后将残余物溶于乙醇，加入固体硝酸铁(III)九水合物，继续反应，直至所有气体放出都已停止。产物借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可以经由标准色谱技术纯化。
方案XXI
在方案XXI中，将巯基乙酸酯溶于适合的溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃，并用碱处理，例如三乙胺或氢化钠。在室温下向其中加入适当取代的氟苯基酮，继续反应，或者加热至50-75℃达0-12小时。结构(34)产物借助本领域已知的方法分离，例如标准水处理，并且可以经由标准色谱技术纯化。该产物然后可以采用此处和上面所述的方法用于甲醇试剂的合成中。
方案XXII提供式I化合物的替代合成途径，其中R1代表取代的芳基，R2或R3代表环烷基。
方案XXII
Figure A20048000268500621
在方案XXII的步骤A中，首先将结构(15)吲哚苯胺溶于适合的溶剂，例如水和甲醇，然后在盐水/冰浴中冷却至0℃。然后加入碳酸钠，将所得浆液搅拌约5分钟。然后加入适合的氮保护基团，例如氯甲酸苄基酯(35)，将混合物在0℃下搅拌约30分钟。然后浓缩反应物，继之以用适合的溶剂萃取，例如二氯甲烷。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到结构(36)氨基甲酸酯。
在步骤B中，将结构(36)氨基甲酸酯和适合的甲醇溶于适合的溶剂，例如二氯甲烷。然后加入TFA，将所得溶液在室温下搅拌约30分钟。用适合的试剂猝灭反应，例如饱和NaHCO3水溶液。水层然后可以用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到结构(37)化合物(其中R代表芳基取代基)。
在方案XXII的步骤C中，将已偶联的结构(37)氨基甲酸酯按如下去保护，首先溶于适合的溶剂，例如乙醇，然后利用标准条件还原，例如加入Pd/C(10wt％)，继之以在40psi和40℃下氢化过夜。然后将反应物冷却至约室温，过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到式I化合物，为外消旋混合物。外消旋混合物然后可以借助手性色谱技术分离，例如柱色谱法，其中用适合的洗脱剂洗脱，例如20％IPA/庚烷(0.1％DMEA)(0.6ml/min)。
已分离的式I苯胺异构体然后可以按照上述方案VII的步骤C所述的工艺转化为对应的甲磺酰胺。
生物学活性的测定
为了证明本发明化合物对甾族激素核受体具有亲和性，从而具有调控甾族激素核受体的能力，进行了可溶性MR和GR结合试验。所有用在结合试验中的配体、放射性配体、溶剂和试剂都是容易从商业来源获得的，或者可以容易地为普通技术人员合成。
盐皮质激素受体结合试验(方法1)：
从人肾或人脑cDNA文库克隆全长人MR基因。简而言之，使用指向人MR的核苷酸20-54和3700-3666的合成寡核苷酸引物(Eli Lilly andCompany，Indianapolis)，利用人cDNA文库在标准条件下进行聚合酶链反应(PCR)。PCR反应是在50μl的最终体积中进行的，其中含有约1μl聚合酶的50X储备溶液、约1μl dNTP的50X储备溶液、约5μl适当的PCR缓冲液、约1μl每种引物、约5μl人肾或人脑cDNA文库和约36μl水。使反应物在95摄氏度下变性约30秒，在55摄氏度下退火约30秒，在72摄氏度下延续约5分钟，该顺序反复达总计约35个循环。所需PCR产物(3.68Kb)得到凝胶电泳的确认，随后从凝胶上切去，贮存在约-20摄氏度下直至提取。为了从琼脂糖凝胶中提取cDNA产物，按照厂商指导采用QIAEX II凝胶提取方案(QIAGEN，Inc.)。基本上按照厂商的指导，在提取后，将MR cDNA克隆到适当的克隆载体(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit(Invitrogen，Inc.))和pAcHLT-杆状病毒转移载体(B.D./Pharminogen)中，然后在SF9昆虫细胞中表达。使SF9细胞生长至一定规模，得到克数量级的细胞粒供随后用于MR结合试验。在适合的溶解缓冲液中，经过反复冷冻-解冻循环(约4次)溶解所收获的细胞粒，然后在约1×103G下离心(保存上清液供未来的试验)。
MR结合试验在约250μl的最终总体积中进行，其中含有约20-25μg蛋白质和0.5nM[3H]-醛固酮加不同浓度供试化合物或载体。试验结合缓冲液由30mM钼酸钠、30mM TRIS-HCl、5mM磷酸钠、5mM焦磷酸钠和约10％甘油组成，pH＝7.5。
简而言之，于RT下在96孔Falcon 3072平板中准备试验，每孔含有210μl结合缓冲液、10μl[3H]-醛固酮、10μl供试化合物/载体和20μl重新悬浮的受体蛋白提取物。在4摄氏度下进行培育，同时振摇约16小时。将200μl等分试样的每种培育液过滤到Millipore HA 0.45微米96孔过滤平板上，后者预先用冷30mM TRIS-HCl湿润。将过滤平板用真空吸干，立即用冷30mMTRIS-HCl洗涤3次。然后将平板冲出，使用4ml Ready Protein PlusTM液体闪烁鸡尾酒试剂借助液体闪烁计数法测定受体-配体复合物的数量。
然后测定IC50值(被定义为供试化合物减少[3H]-醛固酮结合达50％所需的浓度)。然后可以应用Cheng-Prusoff方程计算每种供试化合物的Ki值，如Cheng等人，抑制常数(Ki)与导致50％抑制酶催反应的抑制剂浓度(IC50)之间的关系，Biochem.Pharmacol.，22：3099-31088；(1973)所述。
糖皮质激素受体结合试验(方法1)：
为了证明本发明化合物的GR调控效力，采用下列来源的糖皮质激素受体。使A549人肺上皮细胞(ATCC)生长至一定规模，得到克数量级的细胞粒。将所收获的细胞粒在冷磷酸盐缓冲盐水中洗涤两次，离心并重新悬浮在冷试验结合缓冲液中。试验结合缓冲液由10％甘油、50mM TRIS-HCl(pH 7.2)、75mM氯化钠、1.5mM氯化镁、1.5mM EDTA和10mM钼酸钠组成。经由声波处理溶解细胞悬浮液，离心，将“提取物”上清液速冻并贮存在-80℃下备用。
GR结合试验在140μl的最终体积中进行，其中含有50-200μg A549细胞提取物和1.86nM[3H]-地塞米松(Amersham)加不同浓度供试化合物或载体。简而言之，于RT下在96孔Fisher 3356平板中准备试验，每孔含有100μlA549细胞提取物、20μl[3H]-地塞米松和20μl供试化合物/载体。培育在4摄氏度下进行16小时。培育后，向每一反应物中加入70μl 3X包有葡聚糖的木炭溶液，混合并在RT下培育8分钟。3X包有葡聚糖的木炭溶液由250ml试验结合缓冲液、3.75g Norit A木炭(Sigma)和1.25g葡聚糖T-70(Amersham)组成。平板离心除去木炭/未结合放射性配体络合物，将来自每孔的140μl上清液转移至另一96孔Optiplate(Packard Instruments)。向每孔加入200μlMicroscint-20闪烁剂(Packard Instruments)，利用Packard InstrumentsTopCount仪器测定与受体结合的放射性配体的量。
然后测定IC50值(被定义为供试化合物减少[3H]-地塞米松结合达50％所需的浓度)。然后可以应用Cheng-Prusoff方程计算每种供试化合物的Ki值，如Cheng等人，抑制常数(Ki)与导致50％抑制酶催反应的抑制剂浓度(IC50)之间的关系，Biochem.Pharmacol.，22：3099-31088；(1973)所述。
MR、GR、AR和PR的替代结合试验方案(方法2)：
使用来自过度表达人GR(糖皮质激素受体)、AR(雄激素受体)、MR(盐皮质激素受体)或PR(孕酮受体)的293细胞的细胞溶解产物进行竞争结合试验，以测定供试化合物的Ki值。简而言之，竞争结合试验在缓冲液中进行，其中含有20mM Hepes，pH 7.6、0.2mM EDTA、75mM NaCl、1.5mMMgCl2、20％甘油、20mM钼酸钠、0.2mM DTT、20μg/ml抑酶肽和20μg/ml亮抑酶肽，使用0.3nM 3H-地塞米松供GR结合，0.36nM 3H-甲基trienolone供AR结合，0.25nM 3H-醛固酮供MR结合，或者0.29nM 3H-甲基trienolone供PR结合，以及每孔20ug 293-GR溶解产物、22μg 293-AR溶解产物、20μg293-MR溶解产物或40μg 293-PR溶解产物。以半对数增量加入不同浓度的竞争化合物。在下列试剂的存在下测定非特异性结合：500nM地塞米松供GR结合，500nM醛固酮供MR结合，或者500nM甲基trienolone供AR和PR结合。将结合反应物(140μl)在4℃下培育过夜，然后向每一反应物中加入70μl冷木炭-葡聚糖缓冲液(每50ml试验缓冲液含有0.75g木炭和0.25g葡聚糖)。在4℃下，将平板在轨道振摇器上混合8分钟。然后在4℃下，将平板在3,000rpm下离心10分钟。将120μl等分试样的混合物转移至另一96孔平板，向每孔加入175μl Wallac Optiphase “Hisafe 3”闪烁流体。将平板密封，在轨道振摇器上剧烈振摇。培育2小时后，在Wallac Microbeta计数器上读取平板数据。数据用于计算在10μM下的IC50和抑制％。借助饱和结合试验下列试剂的kd：GR结合的3H-地塞米松、AR结合的3H-甲基trienolone、MR结合的3H-醛固酮或者PR结合的3H-甲基trienolone。利用Cheng-Prusoff方程将化合物的IC50值转化为Ki，借助饱和结合试验测定Kd。
PR、AR和ER的结合试验方案与上面关于MR和GR所述相似，普通技术人员能够容易地设计之。美国专利6,166,013提供了这类方案的实例。本发明的代表性化合物在MR或GR结合试验中具有≤50μM的Ki。表I(见下)提供了所实施的本发明化合物的代表性样品的MR和GR结合数据。
为了证明本发明化合物调控甾族激素受体活性(也就是激动、拮抗、部分激动或部分拮抗)的能力，进行了生物试验，该试验检测对用核受体蛋白和激素响应元件-报道基因构建体短暂转染的细胞中靶基因表达的调控作用。用在功能试验中的溶剂、试剂和配体是容易从商业来源获得的，或者可以为本领域普通技术人员合成。
盐皮质激素受体调控作用的功能试验(方法1)：
就MR短暂转染试验而言，将COS-7细胞用全长人MR和2XGRE-荧光素酶基因构建体转染。在转染后，监测供试化合物调控荧光素酶报道基因产物表达的能力。简而言之，在第一天，利用标准工艺，例如用胰蛋白酶-EDTA(GIBCOBRL)处理从细胞培养平板中收获COS细胞。然后向细胞中加入培养基，将细胞-培养基混合物平板接种在包有聚-(d)-赖氨酸的96孔平板中(大约3×104细胞/孔)。使细胞生长约4小时，然后用Fugene-6试剂转染，质粒含有预先克隆到pc.DNA 3.1表达载体中的人MR和预先克隆到pTAL-luc载体中的2XGRE-报道基因构建体(GRE-荧光素酶)。转染是在经过木炭处理的含有5％胎牛血清的DMEM中进行的。24小时后，在有和没有供试化合物的存在下使细胞暴露于不同浓度的醛固酮中，再培育另外24小时。先后加入溶解缓冲液和荧光素(荧光素酶底物)终止反应。借助化学发光监测作为配体诱发的MR转活化作用指标的荧光素酶表达，利用微量滴定平板照度计(MLX)测量。然后可以利用标准技术在有和没有供试化合物的存在下借助醛固酮的剂量-响应曲线分析测定动态抑制常数(Kb或Kp)。
MR、GR、PR和AR活性的替代性功能试验(方法2)：
使用Fugene使人胚胎肾hEK293细胞共转染。简而言之，使用病毒CMV启动子，将含有荧光素酶报道基因cDNA上游两个GRE(糖皮质激素响应元件5’-TGTACAGGATGTTCT-3)和TK启动子副本的报道质粒用组成型表达人糖皮质激素受体(GR)、人盐皮质激素受体(MR)或人孕酮受体(PR)的质粒转染。使用病毒CMV启动子，将含有荧光素酶报道基因cDNA上游两个probasin ARE(雄激素响应元件5’-GGTTCTTGGAGTACT-3’)和TK启动子副本的报道质粒用组成型表达人雄激素受体(AR)的质粒转染。细胞是在T150cm2烧瓶中在含有5％剥离木炭的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中转染的。培育过夜后，将所转染的细胞用胰蛋白酶处理，平板接种在96孔平皿中的含有5％剥离木炭的FBS的DMEM培养基中，培育4小时，然后暴露于半对数增量的不同浓度供试化合物中。在拮抗剂试验中，向培养基中加入每种受体的低浓度激动剂(GR的0.25nM地塞米松、AR的0.3nM甲基trienolone、PR的0.05nM孕酮和0.05nM醛固酮)。与化合物培育24小时后，使细胞溶解，测定荧光素酶活性。将数据带入四参数逻辑方程，测定EC50值。相对于AR试验用100nM甲基trienolone、PR试验用30nM孕酮、MR试验用30nM醛固酮和GR试验用100nM地塞米松所得到的最大刺激作用。测定功效％。
表I
盐皮质激素和糖皮质激素受体结合试验值
实施例序号    MR Ki(nM)方法1      GR Ki(nM)方法1
    54     +++       +++
    55     +++       +++
    57     +++       +++
    59     +++       +++
    1     +++       +++
    2     +++       +++
    58     +++       +++
    56     +++       +++
    62     +++       +++
    61     +++       +++
    60     +++       +++
    3     +++       +++
    5     +++       +++
    4     +++       +++
    63     +++       +++
    64     +++       +++
    6     +++       +++
    8     +++       +++
    7     +++       +++
    45     +++       +++
    65     +++       +++
    66     +++       +++
    67     +++       +++
    69     +++     +++
    70     +++     +++
    71     +++     +++
    68     +++     +++
    9     +++     +++
    10     +++     +++
    72     +++     +++
    12     +++     +++
    73     +++     +++
    74     +++     --
    13     +++     ++
    43     +++     ++
    14     +++     +++
    11     +++      +
    15     +++     +++
    18     +++     +++
    19     +++     +++
    75     +++     +++
    16     +++     ++
    76     +++     +++
    44     +++     +++
    20     +++     +++
    21     +++     +++
    22     +++     +++
    23     +++     +++
    46     +++     +++
    78     +++     +++
    24     +++     +++
    25     +++     +++
    79     +++     ++
    49     +++     +++
    26     +++     +++
    27     +++     ++
    50     +++     +++
    28     +++     ++
    47     +++     +++
    29     +++     ++
    30     +++     +++
    31     +++     +++
    32     +++     +
    33     +++     +++
    34     +++     --
    35     +++     +
    36     +++     +
    37     +++     +++
    17     +++     +++
    38     +++     ++
    39     +++     ++
    40     +++     +++
    41     ++     +
    51     ++     +
    52     +     +
    42     +     +
表I(续)
盐皮质激素和糖皮质激素受体结合试验值
实施例序号      MR Ki(nM)方法1   GR Ki(nM)方法1   MR Ki(nM)方法2      GR Ki(nM)方法2
    164      +++    --    --       +++
    165      +++    --    --       +++
    166      +++    --    --       +++
    167      +++    --    --       +++
    168      +++    --    --       +++
    169      +++    --    --       +++
    170      +++    --    --       +++
    171      +++    --    --       +++
    172      +++    --    --       +++
    173      +++    --    --       +++
    174      +++    --    --       +++
    175      +++    --    --       +++
    176      +++    --    --       +++
    177      +++    --    --       +++
    178      +++    --    --       +++
    179      +++    --    --       +++
    180      +++    --    --       +++
    181      +++    --    --       +++
    182      +++    --    --       +
    183      +++    --    --       --
    184      +++    --    --       --
    185      +++    --    --       +++
    186      +++    --    --       +++
    187     +++     -- --    +++
    188     +++     -- --    --
    189     +++     -- --    +++
    190     +++     -- --    +++
    191     +++     -- --    ++
    192     +++     -- --    +++
    193     +++     -- --    +++
    194     +++     -- --    --
    195     +++     -- --    ++
    196     +++     -- --    --
    197     +++     -- --    +++
    198     +++     -- --    --
    199     ++     -- --    +++
    200     +++     -- --    --
    123     +++     -- --    --
    124     +++     -- --    --
    125     +++     -- --    --
    126     +++     -- --    --
    127     +++     -- --    --
    128     +++     -- --    --
    129     +++     -- --    --
    130     +++     -- --    --
    131     +++     -- --    --
    133     +++     -- --    --
    134     +++     -- --    +++
    135     +++     -- --    +++
    136     +++     -- --    ++
    137     +++     -- --    +++
    138     +++ -- --     +++
    139     +++ -- --     +++
    140     +++ -- --     +++
    141     +++ -- --     +++
    142     +++ -- --     --
    143     +++ -- --     --
    144     +++ -- --     --
    145     +++ -- --     ++
    146     +++ -- --     +++
    147     +++ -- --     +++
    148     +++ -- --     +++
    149     +++ -- --     --
    150     +++ -- --     --
    151     -- -- --     --
    152     +++ -- --     --
    153     +++ -- --     +++
    154     -- -- --     +++
    155     +++ -- --     +++
    156     +++ -- --     ++
    157     +++ -- --     --
    158     +++ -- --     +++
    159     +++ -- --     --
    161     +++ -- --     +++
    162     +++ -- --     --
    163     +++ -- --     --
图例：
“+”代表≤10,000nM
“++”代表≤1,000nM
“+++”代表≤500nM
“---”表示值未测定
下列制备例和实施例进一步阐述发明，并代表式I化合物(包括任何新化合物)的典型合成，如上方案一般性描述。试剂和原料是容易从供应商处获得的，或者可以容易为本领域普通技术人员按照本文所述通用工艺合成。若试剂或原料没有明确规定，则提供对描述所述试剂或原料的合成工艺的代表性方案的参照。应当理解，制备例和实施例仅供阐述而非限制，本领域普通技术人员可以进行各种变化。本文所用的下列术语具有所示含义：“i.v.”表示静脉内；“p.o.”表示口服；“i.p.”表示腹膜内；“eq”或“equiv.”表示当量；“g”表示克；“mg”表示毫克；“L”表示升；“mL”表示毫升；“μL”表示微升；“mol”表示摩尔；“mmol”表示毫摩尔；“psi”表示磅每平方英寸；“mmHg”表示毫米汞柱；“min”表示分钟；“h”或“hr”表示小时；“℃”表示摄氏度；“TLC”表示薄层色谱法；“HPLC”表示高效液相色谱法；“Rf”表示保留因子；“Rt”表示停留时间；“δ”表示从四甲基硅烷下移的百万分之份数；“THF”表示四氢呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲基亚砜；“aq”表示含水；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“iPrOAc”表示乙酸异丙酯；“MeOH”表示甲醇；“MTBE”表示叔丁基甲基醚；“PPh3”表示三苯膦；“DEAD”表示偶氮二甲酸二乙酯；“RT”表示室温；“Pd-C”表示披钯碳；“SAX”表示强阴离子交换；“SCX”表示强阳离子交换；“NaBH(Oac)3”表示三乙酰氧基硼氢化钠；“Bn”表示苄基；“BnNH2”表示苄胺；“m-CPBA”表示间-氯过苯甲酸；“H2”表示氢气；“Ki”表示酶-拮抗剂络合物的离解常数，充当配体结合的指数；“ID50”和“ID100”表示所给药的治疗剂分别产生50％和100％的生理学响应减少的剂量。
仪器分析：
除非另有指示，1H NMR光谱是在Bruker 300MHz光谱计上于环境温度下记录的。数据报道如下：化学漂移，以ppm计，与内标四甲基硅烷相比，在δ坐标上；多样性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰)；和积分。正负电子喷雾质谱数据是在配有自动进样器的MicromassPlatform LCZ上得到的。分析型薄层色谱法(TLC)是在EM Reagent0.25-mm硅胶60-F平板上进行的。可视化是用UV光完成的，另有规定的除外。HPLC分析是在Altima(C18)5m 4.6×150mm柱上进行的，使用HitachiL-6200智能泵、Hitachi L-4000 UV检测器、Hitachi AS-2000自动进样器和Hitachi D-2500色谱积分器。使用乙腈和0.5％磷酸铵水溶液作为移动相。熔点是在Gallenkemp熔点仪上测定的。燃烧分析是在Exeter CE-440上得到的。
制备例1
3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇
Figure A20048000268500751
利用方案II的工艺：将4′-氟苯基.乙基酮(8mL，58mmol)溶于醚(200mL)，然后在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液中历经20分钟滴加乙基溴化镁(38.4mL，3M己烷溶液，115mmol)。然后除去冷却浴，使反应物温热至环境温度。12小时后，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到10g产物，为澄清无色的油(95％)。
制备例2
3-(4-三氟甲基-苯基)-戊烷-3-醇
Figure A20048000268500752
利用方案II的工艺：将4-(三氟甲基）苯甲酸甲基酯(1g，4.9mmol)溶于醚(200mL)，然后在氮气氛下冷却至0℃。向该溶液中历经20分钟滴加乙基溴化镁(3.59mL，3M己烷溶液，10.8mmol)。然后除去冷却浴，使反应物温热至环境温度。12小时后，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到1.12g产物，为澄清无色的油(98％)。
制备例3
3-(2-氟-4-甲基-苯基)-戊烷-3-醇
Figure A20048000268500761
利用方案III的工艺：将4-溴-3-氟甲苯(1g，5.3mmol)溶于醚(20mL)，然后在氮气氛下冷却至-78℃。向该溶液中历经10分钟滴加n-BuLi(6.61mL，1.6M己烷溶液，10.6mmol)。将其搅拌2小时，然后加入3-戊烷酮(0.56mL，5.3mmol)。除去冷却浴，使反应物温热至环境温度。12小时后，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物经闪蒸色谱法纯化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到801.2mg产物，为澄清黄色的油(77％)。
制备例4
7-丁基-1H-吲哚
Figure A20048000268500762
利用方案IX的工艺：将2-丁基苯胺(1mL，6.2mmol)溶于甲苯(20mL)，冷却至0℃。向其中加入三氯化硼(6.87mL，1M DCM溶液，6.8mmol)，将其搅拌10分钟。然后加入氯乙腈(1.58mL，24.8mmol)，继之以三氯化铝(833mg，6.2mmol)，然后使反应物回流。12小时后，将反应物冷却，用二氯甲烷萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于二噁烷与水的10∶1混合物，加入硼氢化钠(3.5g)。然后使其回流12小时。此后将反应物冷却，用二氯甲烷萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂，得到1.05g产物，为灰白色固体(97％)。
制备例5
7-(4-氟-苯基)-1H-吲哚
利用方案VIII的工艺：将7-溴吲哚(250mg，1.3mmol)溶于甲苯(5mL)。向其中加入4-氟苯基代硼酸(196.3mg，1.4mmol)，继之以Pd(PPh3)4(147mg，0.13mmol)。然后加入2N碳酸钠溶液(1.28mL)，将反应物加热至80℃。24小时后，将反应物冷却，用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物经闪蒸色谱法纯化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到128.9mg产物，为灰白色固体(85％)。
制备例6
(4-氟-苯基)-苯基-甲醇
Figure A20048000268500772
利用方案V的工艺：将4-氟二苯酮(5g，25mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和甲醇(2mL)。将其在环境温度和氮气氛下搅拌。向该溶液中加入硼氢化钠(1.89g，50mmol)。2小时后，用饱和氯化铵猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。得到4.67g产物，为白色固体(92％)。
制备例7
N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
利用7-硝基吲哚和方案VII所述的工艺：使用来自制备例8的苯胺中间体按如下制备标题产物，将这种苯胺与吡啶(1eq)和甲磺酰氯(1eq)在二氯甲烷中搅拌12小时。此后将反应物用1N HCl和水洗涤，然后经硫酸镁干燥，蒸发。然后使该残余物从异丙醇中重结晶，得到标题产物，为紫色固体(94％)。MS(ES+)210(M)，MS(ES-)209(M-I)。LC/MS显示95％纯度。
制备例8
1H-吲哚-7-基胺
按照制备例7所述工艺(方案VII的步骤A)，将7-硝基吲哚溶于乙醇，向该混合物加入甲酸铵(10eq)和催化量的10％披钯碳。然后将该混合物加热至回流达1小时，然后冷却，通过硅藻土(celite)过滤，蒸发，得到产物，为紫色固体(99％)。
制备例9
3-溴-7-硝基-1H-吲哚
Figure A20048000268500782
向冷却至0℃的0.300g 7-硝基吲哚的10mL二氯甲烷溶液中加入0.09mL溴。有沉淀缓慢生成，5分钟后过滤，干燥，得到0.302g(68％)标题化合物。
制备例10
吲哚-1-基-乙酸甲基酯
Figure A20048000268500783
利用方案XI的步骤A的工艺：向2.0g吲哚的60mL二甲基甲酰胺溶液中加入10.6g碳酸钾。将反应物加热至80℃过夜，冷却至室温，并在真空中浓缩。将粗产物重新溶于乙酸乙酯，重力过滤，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。经闪蒸色谱法处理，用75％甲苯∶己烷至2％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到2.085g(43.1％)产物。
制备例11
2-环丙基-4-三甲代甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇
利用方案VI的工艺：在-78℃和氮气氛下，向n-BuLi(63mL，101mmol，1.00eq，1.6M己烷溶液)的醚(50mL)溶液中历经10分钟滴加TMS-乙炔(15.0mL，106mmol，1.05eq)，搅拌1小时。滴加环丙基.甲基酮(10.0mL，101mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将混合物用醚稀释，用水(2×)和1N盐酸(2×)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-环丙基4-三甲代甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇，为澄清无色的油(18.48g，100％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.14(s，9H，TMS)，0.41-0.62(m，4H)，1.11(m，1H)，1.55(s，3H)，2.00(s，1H，OH)。
制备例12
2-环丙基-丁-3-炔-2-醇
Figure A20048000268500792
利用方案VI的步骤B的工艺：将2-环丙基-4-三甲代甲硅烷基-丁-3-炔-2-醇(6.10g，33.5mmol)与碳酸钾(4.62g，33.5mmol)在甲醇(20mL)/水(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用醚稀释后，过滤固体，将有机相用水洗涤(2×)，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-环丙基-丁-3-炔-2-醇(3.47g，94％)，为澄清无色的油。NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.42-0.64(m，4H)，1.15(m，1H)，1.58(s，3H)，2.02(s，1H，OH)，2.36(s，1H)。
制备例13
4-氟-2-碘-苯酚
Figure A20048000268500801
在室温下，向4-氟苯酚(1.90g，16.9mmol)的浓氢氧化铵(20mL)溶液中加入碘(4.30g，16.9mmol)与碘化钾(14.0g，84.5mmol)的水(20mL)溶液，将所得混合物搅拌2.5小时。将溶液用1N盐酸酸化至pH 2-3，用醚稀释，用1N盐酸洗涤(2×)，经无水硫酸钠干燥，浓缩。将残余物在40g二氧化硅柱上纯化(0至100％乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到3.42g产物。NMR分析表明为单碘与二碘产物的8∶2混合物。GC-MS m/z 238(M+)
制备例14
1-环丙基-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-乙醇
利用方案VI的工艺：将4-氟-2-碘-苯酚(355mg，1.49mmol)、2-环丙基-丁-3-炔-2-醇(246mg，2.24mmol，1.50eq)、氧化铜(I)(213mg，1.49mmol，1.00eq)在无水吡啶(5mL)中的混合物在110℃下回流过夜。冷却至室温后，将混合物用醚稀释，用水洗涤(2×)，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黑色残余物(618mg)，将其在12g二氧化硅柱上纯化(0至100％乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为黄色的油(151mg，46％)。LC-MS m/z203.0(M+-H2O)
制备例15
4-氯-苯并(b)噻吩-2-甲酸甲基酯
Figure A20048000268500803
利用方案XXI的工艺：向10ml二甲基亚砜中加入0.5g氢化钠，继之以巯基乙酸甲酯(0.72mL，8mmol)。气体放出结束后，将反应物搅拌另外15分钟，然后迅速加入醛(8mmol，2ml DMSO溶液)。倒入冰/水中猝灭反应，滤出0.53g(29.27％收率)标题化合物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)：δ8.1(s，1H)；7.7ppm(d，1H)；7.39ppm(m，4H)；3.95ppm(s，3H)。
制备例16
4-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure A20048000268500811
在38.5ml THF中溶解2.7g(12.8mmol)4-氟-苯并(b)噻吩-2-甲酸和2.57g2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，继之以4.23ml(3eq)N-甲基吗啉。将其搅拌1小时，然后加入1.35g(1eq)N，O-二甲基羟胺盐酸盐，搅拌过夜。使反应物在水与乙酸乙酯之间分配，经硫酸钠干燥，蒸发，得到粗固体。经闪蒸色谱法处理，用4/1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.66g标题化合物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)：δ8.29(1H，s)；7.6(1H，d)；7.39(m，1H)；7.05(t，1H)；3.80(s，3H)；3.40(s，3H)。
制备例17
1-(4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-乙酮
在25ml THF中溶解1.98g(8.27mmol)4-氟苯并(b)噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺，在冰水浴中冷却。向其中加入3.03ml 3M甲基溴化镁的醚溶液。45分钟后，加入另外1.5ml 3M甲基溴化镁溶液。用乙酸乙酯猝灭反应，继之以加入1N HCl。将有机层用盐水洗涤，继之以经硫酸钠干燥，蒸发，得到1.2g(6.17mmol)标题化合物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)：δ8.01(1H，s)；7.62(d，1H)；7.4(m，1H)；7.05(t，1H)；2.70(s，3H)。
实施例1
N-[3-(1-甲基-1-对-甲苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基]甲磺酰胺
利用方案I的工艺：向0.100g N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(按照制备例7所述工艺(方案VII)制备)与0.085g适当的甲醇(按照制备例1所述工艺(方案II)制备)的10ml二氯甲烷溶液中加入0.055mL三氟乙酸。10分钟后，在真空中浓缩反应物。经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，得到0.09g(51％)标题化合物。
C21H26N2O2S的分析计算值：C，68.0762；H，7.0731；N，7.5606.实测值：C，67.58 H，6.54；N，7.35。
MS m/z：369.2(M--1)。
基本上按照如上实施例1所述工艺制备实施例2-17。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们都可以从商业来源获得或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例2-17的标题化合物。
实施例2
N-[3-(1-苯并呋喃-2-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基1-甲磺酰胺
Figure A20048000268500822
经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，得到0.119g(63％)产物。
MS m/z：395.1(M--1)。
实施例3
N-{3-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.098g(52％)产物。
MS m/z：397.2(M--1)。
实施例4
N-{3-[1-乙基-1-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500832
经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，得到0.316g(67.5％)产物。
MS m/z：425.1(M--1)。
实施例5
N-{3-[1-环丙基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，继之以用四氯化碳结晶，得到0.05g(28％)产物。
MS m/z：371.1(M--1)。
实施例6
N-[3-(1-苯并[b]噻吩-2-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500841
经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，继之以用四氯化碳结晶，得到0.068g(23％)产物。
MS m/z：411.1(M--1)。
实施例7
N-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500842
经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.056g(23％)产物。
MS m/z：373.2(M--1)。
实施例8
N-{3-[1-乙基-1-(4-甲硫基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500851
经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，得到0.611g(63.8％)产物。
MS m/z：403(M++1)；401(M--1)。
实施例9
N-[3-(1-苯并呋喃-2-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.049g(61％)产物。
MS m/z：367.1(M--1)。
实施例10
N-[3-(1-甲基-1-噻吩-3-基-丁基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500853
经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.074g(43％)产物。
MS m/z：361.1(M--1)。
实施例11
N-{3-[1-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500861
经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，继之以用四氯化碳结晶，得到0.37g(59％)产物。
MS m/z：429(M--1)。
实施例12
N-[3-(1-甲基-1-对-甲苯基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500862
经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.064g(39.3％)产物。
MS m/z：341.2(M--1)。
实施例13
N-[3-(1-苯并[b]噻吩-2-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500863
经闪蒸色谱法处理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.108g(25％)产物。
MS m/z：383.1(M--1)。
实施例14
N-[3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.062g(68％)产物。
MS m/z：383.1(M--1)。
实施例15
N-[3-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，继之以用四氯化碳结晶，得到0.11g(64％)产物。
MS m/z：361.1(M--1)。
实施例16
N-[3-(1-苯基环己基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯：甲苯洗脱，继之以用四氯化碳结晶，得到0.08g(46％)产物。
MS m/z：370.2(M++1)；367.1(M--1)。
实施例17
N-{3-[1-(4-苄氧基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500881
经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，得到0.794g(67.9％)产物。
MS m/z：461.2(M--1)。
实施例18
N-{3-[1-乙基-1-(4-羟基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500882
利用方案XIV所述的工艺：向0.64g来自实施例17的苄基醚的20mL乙醇溶液中加入催化量的10％披钯碳和过量甲酸铵。将反应物加热至45℃，直至发生气体放出，然后除去热源。加入硅藻土，将反应物过滤，在真空中浓缩。将残余物重新溶于乙酸乙酯和水。然后分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将处理后的残余物悬浮在四氯化碳中，过滤，得到0.418g(81.2％)产物。
MS m/z：373.1(M++1)；371.1(M--1)。
实施例19
7-乙基-3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚
Figure A20048000268500891
使用7-乙基吲哚和基本上如制备例1所述(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1所述工艺(方案I)制备标题化合物。经过滤色谱法处理，用甲苯洗脱，继之以用甲醇重结晶，得到0.37g(76.8％)。
C22H27NO的分析计算值：C，82.1999；H，8.4659；N，4.3571.实测值：C，81.48；H，8.71；N，4.50。
MS m/z：320.2(M--1)。
基本上按照如上实施例1所述工艺制备下列实施例20-23。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例20-23的标题化合物。
实施例20
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-7-甲基-1H-吲哚
Figure A20048000268500892
经闪蒸色谱法处理，用1∶1甲苯∶己烷洗脱，得到0.168g(71.8％)。
MS m/z：306.2(M--1)。
实施例21
N-[3-(1-苯基-环戊基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500901
经闪蒸色谱法处理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.06g(71.4％)产物。
MS m/z：353.1(M--1)。
实施例22
N-{3-[1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500902
经闪蒸色谱法处理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.134g(76％)产物。
MS m/z：369.1(M--1)。
实施例23
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-戊基]-7-甲基-1H-吲哚
Figure A20048000268500903
经过滤色谱法处理，用甲苯洗脱，得到0.204g(83％)产物。
MS m/z：320.2(M--1)。
基本上按照如上实施例1所述工艺制备下列实施例24-25。也就是说，采用方案I工艺，使用商业上可得到的吲哚和适当的甲醇，它们是从商业来源获得的，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例24-25的标题化合物。
实施例24
3-[1-环丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-7-甲基-1H-吲哚
经闪蒸色谱法处理，用50％己烷∶甲苯洗脱，得到0.196g(84.1％)产物。
MS m/z：304.1(M--1)。
实施例25
7-乙基-3-[1-(4-甲氧基-苯基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚
经闪蒸色谱法处理，用甲苯洗脱，得到0.16g(52.8％)产物。
C24H23NO2的分析计算值：C，84.4704；H，7.0887；N，3.9402.实测值：C，83.7；H，7.06；N，3.67。
MS m/z：354.4(M--1)。
基本上按照如上实施例1所述工艺制备下列实施例26。也就是说，采用方案I工艺，使用商业上可得到的吲哚和适当的甲醇，它们是从商业来源获得的，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例26的标题化合物。
实施例26
3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-丁基]-7-甲基-1H-吲哚
Figure A20048000268500921
经闪蒸色谱法处理，用50％己烷：甲苯洗脱，得到0.254g(78.4％)产物。
MS m/z：294.2(M--1)。
基本上按照如上实施例18所述工艺制备实施例27。也就是说，采用方案XIV的工艺，使用商业上可得到的吲哚和适当的甲醇，它们是从商业来源获得的，或者按照本文制备例所述工艺制备，首先按照实施例1的工艺(方案I)制得实施例27的苄基醚中间体，然后按照实施例18所述的工艺(方案XIV)制得标题化合物。
实施例27
4-[1-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-苯酚
Figure A20048000268500922
按照方案XIV(实施例18)制备标题化合物，得到0.074g(33.8％)产物。
MS m/z：358.3(M--1)。
实施例28
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙基]-7-甲基-1H-吲哚
Figure A20048000268500923
使用7-甲基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用甲苯洗脱，得到0.230g(68％)产物。
MS m/z：340.3(M--1)。
实施例29
N-{3-[1-乙基-1-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，继之以用四氯化碳结晶，得到0.331g(71％)产物。
MS m/z：425(M--1)。
实施例30
N-[3-(1-乙基-1-呋喃-2-基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500932
使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯：甲苯的步进梯度洗脱，得到0.079g(48％)产物。
MS m/z：345.1(M--1)。
实施例31
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-7-甲基-1H-吲哚
使用7-甲基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用甲苯洗脱，得到0.190g(64.8％)产物。
MS m/z：294(M++1)；292.4(M--1)。
实施例32
3-[1-(4-氟-苯基)-环己基]-7-甲基-1H-吲哚
使用7-甲基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用30％己烷∶甲苯洗脱，得到0.052g(21.4％)产物。
MS m/z：308(M++1)；306(M--1)。
实施例33
N-[3-(4-苯基-四氢-吡喃-4-基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500943
使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用0.5％甲醇：氯仿洗脱，得到0.012g(6.8％)产物。
MS m/z：369.2(M--1)。
实施例34
N-[3-(1-联苯-2-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500951
使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。
MS m/z：403.2(M--1)。
实施例35
3-[1-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基胺
使用7-硝基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得硝基中间体。利用如实施例18所述条件(方案XIV(方案VII的步骤A))制备标题化合物，得到0.52g(87％)产物。
MS m/z：363.3(M++1)；361.2(M--1)。
实施例36
N-3-[1-(4′-氟-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-1-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500961
使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照方案II制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。
MS m/z：421.2(M--1)。
实施例37
7-甲基-3-(1-甲基-1-苯基-丁基)-1H-吲哚
Figure A20048000268500962
使用7-甲基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用50％己烷∶甲苯洗脱，得到0.311g(92％)产物。
MS m/z：276.2(M--1)。
实施例38
3-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基胺
Figure A20048000268500963
使用7-硝基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得硝基中间体。利用如实施例18所述条件(方案XIV(方案VII的步骤A))制备标题化合物，得到0.31g(97.5％)产物。
MS m/z：309.3(M++1)；307.2(M--1)。
实施例39
N-[3-(1-联苯-4-基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500971
使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，继之以用四氯化碳结晶，得到0.16g(83％)产物。
MS m/z：403.2(M--1)。
实施例40
3-[1-环丙基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-7-甲基-1H-吲哚
Figure A20048000268500972
使用7-甲基吲哚和商业上可得到的甲醇，按照实施例1所述工艺(方案I)制得标题化合物。
MS m/z：292.2(M--1)
实施例41
3-(1-甲基-1-对-甲苯基-乙基)-1H-吲哚-7-基胺
Figure A20048000268500981
使用7-硝基吲哚和商业上可得到的甲醇，按照实施例1(方案I)制得硝基中间体。利用如实施例18所述条件(方案XIV(方案VII的步骤A))制备标题化合物。经过滤色谱法处理，用乙酸乙酯洗脱，继之以闪蒸色谱法处理，用5-25％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.028g(2.4％)产物。
MS m/z：265.1(M++1)；263.1(M--1)。
实施例42
[3-(1，1-二苯基-乙基)-吲哚-1-基]-乙酸
Figure A20048000268500982
使用吲哚乙酸和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1所述工艺(方案I)制得标题化合物。粗产物经由SAX纯化，先后用乙酸乙酯和10％乙酸∶乙酸乙酯洗涤，得到0.073g(35.9％)产物。
MS m/z：373.3(M++18)；354.1(M--1)。
实施例43
N-{3-[1-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268500983
使用7-硝基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1(方案I)制得硝基中间体。使用该硝基中间体，按照实施例18所述条件(方案XIV(方案VII的步骤A))制得对应的苯胺中间体。利用方案VII的步骤C所述的工艺，向0.49g苯胺中间体的20mL二氯甲烷与0.22mL吡啶溶液中加入0.11mL甲磺酰氯。将反应物在室温下搅拌最少六小时。完成后，在真空中浓缩反应物。将残余物重新溶于乙酸乙酯，先后用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到0.375g标题化合物。
C21H23F3N2O3S的分析计算值：C，57.2624；H，5.2631；N，6.3596.实测值：C，57.07；H，4.94；N，6.17。
实施例44
N-{3-[1-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268500991
使用7-硝基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1所述工艺(方案I)制得硝基中间体。使用该硝基中间体，按照实施例18所述条件(方案XIV(方案VII的步骤A))制得对应的苯胺中间体。然后按照实施例43所述工艺(方案VII的步骤C)制备标题化合物，得到0.538g(38％)。
C21H26N2O3S的分析计算值：C，65.2582；H，6.7804；N，7.2477.实测值：C，64.68；H，6.60；N，7.18。
实施例45
N-{3-[1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501001
使用7-硝基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1所述工艺(方案I)制得硝基中间体。使用该硝基中间体，按照方案VII的步骤B所述的工艺制得对应的苯胺中间体。然后按照实施例43所述工艺(方案VII的步骤C)制备标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用5％乙酸乙酯/甲苯洗脱，得到0.14g(71％)产物。
C21H26N2O3S的分析计算值：C，65.2582；H，6.7804；N，7.2477.实测值：C，65.53；H，6.73；N，7.16。
实施例46
N-{3-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501002
使用7-硝基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1所述工艺(方案I)制得硝基中间体。使用该硝基中间体，按照实施例18所述条件(方案XIV(方案VII的步骤A))制得对应的苯胺中间体。然后按照实施例43所述工艺(方案VII的步骤C)制备标题化合物。经闪蒸色谱法处理，用5-10％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，得到0.091g(27％)产物。
MS m/z：385.2(M--1)。
实施例47
N-[3-(1-甲基-1-喹啉-6-基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501011
使用在实施例53中制得的硝基中间体，按照实施例18所述条件(方案XIV(方案VII的步骤A))制得对应的苯胺中间体。按照实施例43所述工艺(方案VII的步骤C)制备标题化合物。将处理后的产物悬浮在50％四氯化碳∶二乙醚中，得到0.051g(57％)产物。
MS m/z：380.1(M++1)；378.1(M--1)。
实施例48
N-{3-[1-乙基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501012
利用方案X的步骤A所述的工艺，向0.050g硫化物中间体(使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)所述工艺制备的适当的甲醇，按照实施例1的工艺(方案I)制备)的5mL二氯甲烷溶液中先后加入0.53g硅胶和0.03mL氢过氧化叔丁基。将反应物在室温下搅拌过夜。加入另外2mL二氯甲烷和0.03mL氢过氧化叔丁基，将反应物搅拌约四小时，然后在真空中浓缩。经闪蒸色谱法处理，用10-50％乙酸乙酯∶甲苯的步进梯度洗脱，继之以悬浮在四氯化碳中，得到0.027g(50％)产物。
MS m/z：433(M--1)。
实施例49
N-{3-[1-乙基-1-(4-甲亚磺酰基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
利用方案X的步骤B所述的工艺，向0.200g硫化物中间体(使用按照制备例7所述工艺(方案VII)制备的适当的吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)所述工艺制备的适当的甲醇，按照实施例1的工艺(方案I)制备)的5mL二氯甲烷溶液中加入2g硅胶和0.07mL氢过氧化叔丁基。将反应物在室温下搅拌四小时。然后加入乙酸乙酯，过滤硅胶，用乙酸乙酯洗涤多次。然后在真空中浓缩，得到0.11g(53％)标题化合物。
实施例50
3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丁基]-1H-吲哚-7-基胺
Figure A20048000268501022
使用7-硝基吲哚和按照制备例1所述工艺(方案II)制备的适当的甲醇，按照实施例1所述工艺(方案I)制得硝基中间体。使用该硝基中间体，按照方案VII的步骤B所述的工艺制得对应的苯胺中间体。经闪蒸色谱法处理，用15％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.207g(72.6％)标题化合物。
C20H24N2O的分析计算值：C，77.8865；H，7.8434；N，9.0827.实测值：C，77.61；H，7.83；N，8.91。
MS m/z：307.4(M--1)。
实施例51
(3-三苯甲基-吲哚-1-基)-乙酸
使用来自制备例11的吲哚和商业上可得到的三苯基甲醇，按照方案XI的步骤B所述的工艺制得中间体酯。按照方案XI的步骤C所述的工艺制备标题化合物，得到0.053g(96.4％)产物。
MS m/z：417.2(M--1)。
实施例52
3-(3-三苯甲基-吲哚-1-基)-丙酸
利用方案XI的步骤A-C所述的工艺制备标题化合物，得到0.138g(71.1％)产物。
MS m/z：430.1(M--1)。
实施例53
6-[1-甲基-1-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-喹啉
Figure A20048000268501033
按照方案I所述的工艺，向0.200g硝基吲哚与0.230g甲醇(按照方案II制备)的5mL冰乙酸溶液中加入0.13mL浓硫酸。2小时后，加入另外0.13mL硫酸，将反应物搅拌72小时。一旦完成，加入水，将反应物用5N氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。经闪蒸色谱法处理，用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到0.078g(19％)产物。
MS m/z：419(M++1)；417(M--1)。
MS m/z：482.2(M+-1)。
实施例54
N-[3-(1-乙基-1-对-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501041
利用实施例1所述工艺(方案I)：将N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(100mg，0.476mmol)(制备例7)溶于二氯甲烷(5mL)，然后在环境温度下搅拌。加入按照制备例1所述工艺制备的3-对-甲苯基-戊烷-3-醇(84.8mg，0.476mmol)，继之以三氟乙酸(0.037mL，0.476mmol)。用TLC监测反应(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。浓缩反应物，残余物经由闪蒸色谱法纯化，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到91.8mg产物，为白色固体(52％)。MS(ES-)369(M-1)。
基本上按照如上实施例54所述工艺制备下列实施例55-57。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例55-57的标题化合物。
实施例55
N-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501051
制得标题产物，为白色固体(45％)。MS(ES+)387(M+1)，MS(ES-]385(M-1)。
实施例56
N-{3-[1-(4-氯-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得标题产物，为白色固体(45％)。MS(ES+)391&393(M+1)，MS(ES-)389&391(M-1)。 EA：理论值(％C=61.4482，％H=5.9302，％N＝7.1657)，实验值(％C=61.1l，％H=6.06，％N=7.04)。
实施例57
N-{3-[1-乙基-1-(2-氟-4-甲基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得标题产物，为灰白色固体(80％)。MS(ES+)389(M+1)，MS(ES-)387(M-1)。EA：理论值(％C＝64.9238，％H＝6.4862，％N＝7.2105)，实验值(％C＝64.46，％H＝6.36，％N＝6.73)。
基本上按照如上实施例54所述工艺制备下列实施例58-68。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例58-68的标题化合物。
实施例58
N-{3-[1-(3，4-二甲基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得标题产物，为白色固体(83％)。MS(ES-)383(M-1)。LC/MS显示95％纯度。
实施例59
N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501062
制得标题产物，为白色固体(25％)。MS(ES+)375(M+1)，MS(ES-)373(M-1)。HPLC显示97.8％纯度(65％乙腈)。MP＝137-138℃。
实施例60
N-{3-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
使标题产物从1∶1的醚∶戊烷中重结晶，得到产物，为白色固体(1％)。MS(ES+)385(M+1)，MS(ES-) 383(M-1)。
实施例61
N-[3-(1-乙基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501072
制得标题产物，为白色固体(72％)。MS(ES+)357(M+1)，MS(ES-)355(M-1)。
实施例62
N-{3-[1-(2，4-二氟-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
制得标题产物，为白色固体(75％)。MS(ES+)393(M+1)，MS(ES-)391(M-1)。MP＝144-147℃。
实施例63
N-{3-[1-乙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501081
制得标题产物，为白色固体(12％)。MS(ES-)423(M-1)。LC/MS显示100％纯度。
实施例64
N-{3-[1-(3，4-二氟-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501082
制得标题产物，为白色固体(54％)。MS(ES+)393(M+1)，MS(ES-)391(M-1)。EA：理论值(％C＝61.2078，％H＝5.6502，％N＝7.1377)，实验值(％C＝61.05，％H＝5.64，％N＝6.98)。
实施例65
N-[3-(1-甲基-1-对-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501083
制得标题产物，为白色固体(78％)。MS(ES-)355(M-1)。LC/MS显示93％纯度。
实施例66
N-{3-[1-乙基-1-(4-乙基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501091
制得标题产物，为白色固体(54％)。MS(ES+)385(M+1)，MS(ES-)383(M-1)。
实施例67
N-[3-(1-乙基-1-邻-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501092
制得标题产物，为白色固体(16％)。MS(ES+)371(M+1)，MS(ES-)369(M-1)。
实施例68
N-{3-[1-乙基-1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501093
制得标题产物，为白色固体(26％)。MS(ES+)371(M+1)，MS(ES-)369(M-1)。EA：理论值(％C＝64.1483，％H＝6.1908，％N＝7.4806)，实验值(％C＝64.00，％H＝6.41，％N＝7.43)。MP＝144-146℃.
基本上按照如上实施例54所述工艺制备下列实施例69-72。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例69-72的标题化合物。
实施例69
N-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-丙基-丁基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501101
制得标题产物，为白色固体(71％)。MS(ES+)415(M+1)，MS(ES-)413(M-1)。
实施例70
N-[3-(1-甲基-1-苯基-丁基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501102
制得标题产物，为白色固体(51％)。MS(ES+)357(M+1)，MS(ES-)355(M-1)。
实施例71
N-[3-(1-乙基-1-间-甲苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
制得标题产物，为白色固体(77％)。MS(ES+)371(M+1)，MS(ES-)369(M-1)。
实施例72
N-{3-[1-乙基-1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501112
制得标题产物，为白色固体(49％)。MS(ES+)375(M+1)，MS(ES-)373(M-1)。
基本上按照如上实施例54所述工艺制备下列实施例73-78。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例73-78的标题化合物。
实施例73
N-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501113
制得标题产物，为白色固体(70％)。MS(ES+)361(M+1)，MS(ES-)359(M-1)。
实施例74
N-[3-(1-甲氧基甲基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501121
在制备型TLC纯化(含10％乙酸乙酯的己烷)后，制得标题产物，为浅黄褐色固体(3.4％)。MS(ES+)373(M+1)，MS(ES-)371(M-1)。
实施例75
3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-7-硝基-1H-吲哚
制得标题产物，为橙色结晶性固体(28％)。1H NMR(CDCl3)δ9.82(b，1H)，8.08(d，1H)，7.40(d，1H)，7.25(m，2H)，7.16(d，1H)，6.91(m，3H)，2.16(m，4H)，0.66(t，6H)。
实施例76
N-{3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501123
制得标题产物，为白色固体(29％)。MS(ES+)347(M+1)，MS(ES-)345(M-1)。
实施例77
N-{3-[1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501131
制得标题产物，为白色固体(58％)。MS(ES+)359(M+1)，MS(ES-)357(M-1)。
实施例78
N-[3-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501132
制得标题产物，为白色固体(34％)。MS(ES+)329(M+1)，MS(ES-)327(M-1)。
实施例79
3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺
Figure A20048000268501133
在如方案VII所述的工艺中使用7-氨基吲哚和3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇，得到产物，为紫色固体(85％)。MS(ES-)295(M-1)。
实施例80
N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501141
A.在氮气氛下，将1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(0.831g，4.72mmo1)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.860g，4.72mmo1)合并在二氯甲烷(50mL)中。加入三氟乙酸(0.36mL，4.72mmo1)，在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和乙酸乙酯(150mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用甲苯的50％至90％梯度的己烷溶液洗脱，得到0.221g(14％)3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚：
1H NMR(CDCl3)：7.67(dd，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.09(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.80(ap t，3H)，3.84(s，13H)，2.18-2.05(m，4H)，0.64(t，6H)。
B.将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-7-硝基-1H-吲哚(0.221g，0.649mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入10％Pd/C(0.220g)的乙酸乙酯(5mL)悬浮液。排空反应容器，置于氢气氛下。在室温下搅拌1.5小时。将反应物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液。所得化合物经硅胶纯化，用乙酸乙酯的30％至50％梯度的己烷溶液洗脱，得到0.191g(100％)3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺：
1H NMR(CDCl3)：7.24-7.21(m，2H)，6.93-6.88(m，2H)，6.87(s，1H)，6.62-6.58(m，2H)，6.44-6.42(m，1H)，2.19-2.11(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)，0.62(t，4H)。
C.在氮气氛下，将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1-甲基-1H-吲哚-7-基胺(0.191g，0.615mmol)溶于二氯甲烷(1mL)。加入甲磺酰氯(0.057mL，0.738mmol)和吡啶(0.060mL，0.738mmol)。在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用乙酸乙酯的30％至40％梯度的己烷溶液洗脱，得到0.174g(73％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝389(M+1)。
实施例81
N-[3-(1-乙基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-乙酰胺
Figure A20048000268501151
在氮气氛下，将N-(1H-吲哚-7-基)-乙酰胺(0.191g，1.10mmol)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.200g，1.10mmol)合并在二氯甲烷(10mL)中。加入三氟乙酸(0.13mL，1.64mmol)，在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用乙酸乙酯的50％至70％梯度的己烷溶液洗脱，得到0.199g(53％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝339(M+1)。
实施例82
N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-N-甲基-甲磺酰胺
A.将N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(0.235g，1.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入碳酸钾(0.170g，1.23mmol)，在室温下搅拌5分钟。加入碘代甲烷(0.077mL，1.23mmol)，在室温下搅拌过夜。使反应物在二乙醚(60mL)与水(60mL)之间分配，分离各层。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用乙酸乙酯的40％至50％梯度的甲苯溶液洗脱，得到0.169g(67％)N-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-甲磺酰胺：
1H NMR(CDCl3)：8.89(br s，1H)，7.61(dd，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.14-7.06(m，2H)，6.58-6.56(m，1H)，3.40(s，3H)，2.93(s，3H)。
B.在氮气氛下，将N-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-甲磺酰胺(0.165g，0.737mmol)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.134g，0.737mmol)合并在二氯甲烷(5mL)中。加入三氟乙酸(0.085mL，1.10mmol)，在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含10％乙酸乙酯的甲苯洗脱，得到0.179g(62％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝389(M+1)。
实施例83
N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-苯磺酰胺
Figure A20048000268501161
在氮气氛下，将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺(0.216g，72.9mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。加入苯磺酰氯(0.102mL，80.2mmol)和吡啶(0.065mL，80.2mmol)。在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.216g(68％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝437(M+1)。
实施例84
乙磺酸{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-酰胺
在氮气氛下，将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺(0.206g，69.5mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入乙磺酰氯(0.079mL，83.4mmol)和吡啶(0.067mL，83.4mmol)。在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.154g(57％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝389(M+1)。
实施例85
丙烷-2-磺酸{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-酰胺
Figure A20048000268501172
在氮气氛下，将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基胺(0.246g，0.83mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入异丙磺酰氯(0.11mL，0.10mmol)和吡啶(0.081mL，0.10mmol)。在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.132g(40％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝403(M+1)。
实施例86
3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-甲醛
Figure A20048000268501181
在氮气氛下，将1H-吲哚-7-甲醛(0.534g，3.68mmol)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.671g，3.68mmol)合并在二氯甲烷(13mL)中。加入三氟乙酸(0.425mL，5.52mmol)，在室温下搅拌36小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含70％二氯甲烷的己烷洗脱，得到0.845g(74％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝310(M+1)。
实施例87
{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲醇
Figure A20048000268501182
在氮气氛下，将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-甲醛(0.825g，2.67mmol)溶于甲醇(5mL)与四氢呋喃(2mL)的混合物。加入硼氢化钠(0.101g，2.67mmol)，在室温下搅拌45分钟。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离各层。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含35％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.643g(77％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝312(M+1)。
实施例88
3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-7-甲磺酰基-1H-吲哚
在氮气氛下，将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-7-甲硫基-1H-吲哚(0.670g，2.05mmol)溶于二氯甲烷(15mL)。加入m-CPBA(1.01g，4.50mmol)，将反应物在室温下搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离各层。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.443g(60％)标题化合物：质谱(ES-)m/z＝358(M-1)。
实施例89
N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501192
A.在氮气氛下，将7-溴-2-甲基-1H-吲哚(0.905g，4.31mmol)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.785g，4.31mmol)合并在二氯甲烷(20mL)中。加入三氟乙酸(0.498mL，6.47mmol)，在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含50％二氯甲烷的己烷洗脱，得到0.457g(28％)7-溴-3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚。
B.将7-溴-3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚(1.34g，3.58mmol)溶于四氢呋喃，将反应物冷却至-78℃。加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(6.71mL，10.7mmol)。温热至0℃达30分钟，然后冷却至-78℃。加入叠氮化二苯基磷酰(1.54mL，7.16mmol)，在-78℃下搅拌1小时。温热至-40℃，加入Red-Al(5.4mL，17.9mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时。在0℃下加入水，过滤所得固体。将固体用水和乙酸乙酯洗涤，合并滤液。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.393g(60％)3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚-7-基胺：质谱(ES+)m/z＝310(M+1)。
C.在氮气氛下，将3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚-7-基胺(0.120g，0.387mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。加入甲磺酰氯(0.033mL，0.425mmol)和吡啶(0.034mL，0.425mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.086g(57％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝389(M+1)。
实施例90
3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-1H-吲哚
Figure A20048000268501201
在氮气氛下，将吲哚(0.150g，1.28mmol)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.233g，1.28mmol)合并在二氯甲烷(2mL)中。加入三氟乙酸(0.15mL，1.92mmol)，在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用甲苯洗脱，得到0.227g(63％)标题化合物：质谱(ES)m/z＝280(M-1)。
实施例91
3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-5-氟-1H-吲哚
Figure A20048000268501202
在氮气氛下，将5-氟吲哚(0.255g，1.89mmol)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.379g，2.08mmol)合并在二氯甲烷(8mL)中。加入三氟乙酸(0.22mL，2.84mmol)，在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用乙酸乙酯的5％至10％梯度的己烷溶液洗脱，得到0.337g(60％)标题化合物：质谱(ES-)m/z＝298(M-1)。
实施例92
3-[1-乙基-1-(4-氟-苯基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲哚
Figure A20048000268501211
在氮气氛下，将5-甲氧基吲哚(0.255g，1.73mmol)与3-(4-氟-苯基)-戊烷-3-醇(0.347g，1.91mmol)合并在二氯甲烷(10mL)中。加入三氟乙酸(0.20mL，2.60mmol)，在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，将有机层用硫酸钠干燥，浓缩。所得化合物经硅胶纯化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.350g(65％)标题化合物：质谱(ES+)m/z＝312(M+1)。
基本上按照如上实施例1所述工艺制备下列实施例93-98。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例93-98的标题化合物。
实施例93
N-{3-[1-环丙基-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(210mg，82％)。
LC-MS m/z 413.1(M++1)
实施例94
N-{3-[1-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-2-基)-1-环丙基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(1.15g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.37(m，2H)，0.57(m，2H)，1.65(m，1H)，1.72(s，3H)，3.03(s，3H)，6.52(d，1H)，6.69(s，1H)，6.89(m，2H)，6.95(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.31(d，1H)，9.14(br s，1H)。
实施例95
N-[3-(1-环丙基-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501222
将1-环丙基-1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基-乙醇(380mg，1.87mmol，1.10eq)、N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(357mg，1.70mmol)与TFA(0.39mL)的二氯甲烷(6mL)溶液在50℃下搅拌过夜。将溶液用醚稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。将褐色残余物(918mg)经40g二氧化硅柱纯化(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为淡黄色固体(559g，83％)。
LC-MS m/z 396.0(M++1)。
实施例96
N-[3-(1-环丙基-1-甲基-3-三甲代甲硅烷基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
经40g二氧化硅闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经30分钟)，得到标题化合物，为黄色固体(0.84g，60％)。
LC-MS m/z 375.2(M++1)。
实施例97
N-{3-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(477mg，42％)。
LC-MS m/z 437.1(M++1)。
实施例98
N-[3-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501241
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(1.01g，100％)。
LC-MS m/z 401.1(M++1)。
实施例99
N-{3-[1-环丙基-1-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501242
将N-{3-[1-(5-氯-7-氟-苯并呋喃-2-基)-1-环丙基-乙基]-1H吲哚-7-基}-甲磺酰胺(0.93g，2.08mmol)、5％Pd/C(164mg)、三乙胺(0.6mL)在THF(4mL)/乙醇(95mL)中的混合物在60psi下氢化过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物(0.79g，92％)。
LC-MS m/z 413.1(M++1)
实施例100
N-[3-(1-环丙基-1-甲基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501243
将N-[3-(1-环丙基-1-甲基-3-三甲代甲硅烷基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺(0.84g，2.24mmol)与碳酸钾(0.8g)的甲醇(10mL)/水(0.5mL)溶液在45℃下搅拌48小时。将溶液用水/醚稀释，将有机相用水洗涤(2×)，经无水硫酸钠干燥，浓缩。米色残余物(0.54g)经40g二氧化硅柱纯化(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(0.47g，69％)。
LC-MS m/z 303.0(M++1)。
基本上按照如上实施例1所述工艺制备下列实施例101-114。也就是说，采用方案I的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例101-114的标题化合物。
实施例101
N-(3-(1-(4-氯-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501251
经闪蒸色谱法处理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.229g(35％)标题化合物。
MS m/z：445.2，447.2(ES-)
实施例102
N-(3-(1-(6-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501252
经闪蒸色谱法处理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.279g(62％)标题化合物。
MS m/z：479-2(ES-)
实施例103
N-(3-(1-(5-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，继之以在醚/己烷中重结晶，得到0.020g(9.4％)标题化合物。
MS m/z：429.3(ES-)
实施例104
N-(3-(1-(4-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501262
经闪蒸色谱法处理，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.3g(40％)标题化合物。
MS m/z：479.2(ES-)
实施例105
N-3-(1-(4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用55/45的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在醚/己烷/痕量乙酸乙酯中重结晶，得到0.129g(5％)标题化合物。
MS m/z：429.2(ES-)
实施例106
N-(3-(1-(6-氯-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501272
经闪蒸色谱法处理，用1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在醚/己烷中重结晶，得到0.060g(8％)标题化合物。
MS m/z：445.2，447.2(氯代方式)(ES-)
实施例107
N-(3-(1-(7-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501273
在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到0.110g(15.7％收率)标题化合物。
MS m/z：429.2(ES-)
实施例108
N-(3-(1-(7-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基)-丙基)-1H-吲哚-7-基-甲磺酰胺
Figure A20048000268501281
经闪蒸色谱法处理，用2/1的己烷/乙酸乙酯递增极性至1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在己烷/醚中重结晶，得到0.101g(20％)标题化合物。
MS m/z：479.2(ES-)
实施例109
N-(3-(1-(4-氯-苯并(b)噻吩-2-基)-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用2/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在醚/己烷中重结晶，得到20mg(10.8％收率)。
MS m/z 417.1，419.1(氯代方式)(ES-)
实施例110
N-(3-(1-(5-三氟甲基-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501291
经闪蒸色谱法处理，用1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在酮/己烷中重结晶，得到0.110g(18％收率)标题化合物。
MS m/z：479.2(ES-)
实施例111
N-(3-(1-(3-甲基-4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501292
经闪蒸色谱法处理，用2/1的己烷/乙酸乙酯递增极性至1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在酮/己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到0.100g(22.8％)标题化合物。
MS m/z：443.1(ES-)
实施例112
N-(3-(1-(3-甲基-7-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501293
经闪蒸色谱法处理，用2/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在醚/己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到0.660g(15％)标题化合物。
MS m/z：443.2(ES-)
实施例113
N-(3-(1-环丙基-1-(4-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-乙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用3/1的己烷/乙酸乙酯递增极性至1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.240g(20％)标题化合物。
MS m/z：427.1(ES-)
实施例114
N-(3-(1-环丙基-1-(7-氟-苯并(b)噻吩-2-基)-乙基)-1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺
Figure A20048000268501302
经闪蒸色谱法处理，用2/1的己烷/乙酸乙酯洗脱，继之以在醚/己烷/痕量乙酸乙酯中重结晶，得到0.303g(26％)标题化合物。
MS m/z：427.1(ES-)
实施例115
N-[3-(1-乙基-1-吡啶-3-基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501311
按照方案XIX所述的工艺：将按照制备例1所述工艺制备的3-吡啶-3-基-戊-1，4-二炔-3-醇(206mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后在环境温度和氮气氛下搅拌。加入二钴合八羰基(447mg，1.3mmol)，搅拌反应物，直至气体放出停止(30分钟)。然后向该混合物中加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(250mg，1.2mmol)，继之以三氟乙酸(0.275mL，3.6mmol)。用TLC监测反应(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。浓缩反应物，将残余物溶于乙醇。向该溶液中加入甲酸铵(742mg，11.8mmol)和10％披钯碳(100mg)。将反应物加热至回流达24小时。此后将其通过硅藻土过滤，蒸发。残余物经由闪蒸色谱法纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到125mg产物，为白色固体(29％)。MS(ES+)358(M+1)，MS(ES-)356(M-1)。
实施例116
N-[3-(1，1-二乙基-丙-2-炔基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501312
利用方案XX所述的工艺：将按照制备例3所述工艺(使用3-戊烷酮和乙炔)制备的3-乙基-戊-1-炔-3-醇(1.g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后在环境温度和氮气氛下搅拌。加入二钴合八羰基(3.05g，8.9mmol)，搅拌反应物，直至气体放出停止(30分钟)。然后向该溶液中加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(1.87mg，8.9mmol)，冷却至0℃。然后加入三氟化硼二乙醚合物(2.26mL，17.8mm0l)，用TLC监测反应(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。浓缩反应物，将残余物溶于乙醇(20mL)。向该溶液中加入硝酸铁(III)九水合物(18g，44.5mmol)，搅拌反应物，直至气体放出停止。此后将其通过硅藻土过滤，用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经由闪蒸色谱法纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到471mg产物，为白色固体(17％)。MS(ES+)305(M+1)，MS(ES-)303(M-1)。
实施例117
N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501321
按照方案I所述的工艺，使用3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-戊烷-3-醇(340mg，0.95mmoD(按照制备例1所述工艺(使用1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸乙基酯和乙基格利雅试剂)制备)和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(200mg，0.95mmol)。用TLC监测反应(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，直至原料被消耗。浓缩反应物，将残余物溶于甲醇(15mL)和水(5mL)。向该溶液中加入碳酸钾(251mg，4.75mmol)，将反应物在回流下搅拌24小时。此后将其在水/乙酸乙酯中分配，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经由闪蒸色谱法纯化，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到88mg产物，为白色固体(54％)。MS(ES+)396(M+1)，MS(ES-)394(M-1)。
实施例118
(S)-(+)-N-{3-[1-环丙基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501331
A.制备下式化合物
Figure A20048000268501332
利用方案XXII的步骤A的工艺：将吲哚苯胺(800mg，6.05mmol)溶于水(7.5mL)和甲醇(7.5mL)。将所得溶液在盐水/冰浴中冷却至0℃。加入碳酸钠(1.28g，12.1mmol)，将所得浆液搅拌5分钟。加入氯甲酸苄基酯(1.04mL，7.26mmol)，将反应物在0℃下搅拌30分钟。然后在buchi上浓缩反应混合物，以除去甲醇。水层用CH2Cl2萃取(2×15mL)。合并有机层，并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到中间体，为紫色固体(II)(1.53g，5.75mmol，95％)：1HNMR(DMSO-d6)δ10.8(br s，1H)，9.4(br s，1H)，6.9-7.5(m，8H)，6.9(t，1H，J＝7.8Hz)，6.4(q，1H，J＝1.8Hz)，5.2(s，2H)；质谱(m+1)：267.2。
B.制备下式化合物
Figure A20048000268501333
利用方案XXII的步骤B的工艺：将上步A的氨基甲酸酯产物(1.47g，5.52mmol)和适当的叔醇(1.1g，6.07mmol)溶于CH2Cl2(75mL)。加入三氟乙酸(510μL，6.67mmol)，将所得溶液在室温下搅拌30分钟。然后用饱和NaHCO3水溶液(75mL)猝灭反应。水层用CH2Cl2(25mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到中间体，为紫色泡沫体(2.53g，5.9mmol，107％回收率)：1H NMR(DMSO-d6)δ 10.6(br s，1H)，9.3(br s，1H)，7.3-7.4(m，9H)，7.0(t，2H，J＝8.5Hz)，6.6(t，1H，J＝7.5Hz)，6.4(d，1H，J＝8.0Hz)，5.2(s，2H)，1.5(m，1H)，1.48(s，3H)，0.47(m，1H)，0.39(m，1H)，0.17(m，1H)，0.06(m，1H)；质谱(m+1)：429.2。
C.制备下式化合物
Figure A20048000268501341
利用方案XXII的步骤C的工艺：将上步B的偶联氨基甲酸酯中间体(640mg，1.49mmol)溶于乙醇(50mL)。加入10wt％Pd/C(64mg，10wt％)，将反应物在40psi和40℃下氢化过夜。然后将反应物冷却至室温，滤出催化剂，用乙醇洗涤。浓缩滤液，得到苯胺，为紫色的油(400mg，1.36mmol，91％)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(br s，1H)，7.3(m，3H)，7.0(t，2H，J＝9Hz)，6.4(t，1H，J＝8.1Hz)，6.2(AB，1H，J＝6.6Hz，0.9Hz)，5.9(d，1H，J＝8.1Hz)，5.0(br s，2H)，1.5(m，1H)，1.46(s，3H)，0.39(m，2H)，0.15(m，1H)，0.08(m，1H)；质谱(m+1)295.3。
D.制备下式化合物
Figure A20048000268501342
利用手性色谱法，将上步C的外消旋混合物拆分为相应的对映体。手性色谱法的条件：柱子4.6×150mm Chiralcel OD；洗脱剂：20％IPA/庚烷/0.01％dmea；流速：0.6ml/mm；Uv：286nm；Ms：374 mz
E.制备最终标题化合物(实施例118)：
将来自上步D的对映体(a)(1.817g，6.17mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。先后加入吡啶(600μL，7.41mmol)和甲磺酰氯(525μL，6.79mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。然后用1M HCl(20mL)猝灭反应。将有机层浓缩至油，然后重新溶于乙酸乙酯(30mL)，用1M HCl(20mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至褐色泡沫体(2.48g，6.66mmol，108％回收率)。将泡沫体吸附到二氧化硅(3g)上，并装上8g二氧化硅。然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。收集含有产物的部分，并浓缩至橙色的油。将油在乙酸乙酯/己烷中制浆，以沉淀出固体。将浆液过滤，用己烷洗涤，收集橙色晶体。对固体进行两次甲醇/活性炭处理，收集标题化合物，为白色晶体(1.3g，3.49mmol，57％)：1H NMR(CDCl3)δ9.0(br s，1H)，7.3(m，3H)，6.9(m，2H)，6.8(m，3H)，6.4(br s，1H)，3.0(s，3H)，1.6(s，3H)，1.5(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，1H)，0.1(m，1H)；质谱(m+1)373.2。
基本上按照如上实施例1所述工艺制备下列实施例119-133。也就是说，采用方案I-IIA的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例119-133的标题化合物。
实施例119
N-{3-[1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(2.50g，100％)。
LC-MS m/z 42 1.0(M++1)。
实施例120
N-{3-[1-乙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501361
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(2.22g，93％)。
LC-MS m/z 405.0(M++1)。
实施例121
N-{3-[1-乙基-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(30至100的乙酸乙酯/己烷，历经30分钟)，得到标题化合物，为白色固体(2.36g，99％)。
LC-MS m/z 405.0(M++1)。
实施例122
N-{3-[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501371
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(30至100的乙酸乙酯/己烷，历经30分钟)，得到标题化合物，为白色固体(2.25g，98％)。
LC-MS m/z 422.0(M++1)。
实施例123
N-{3-[1-环丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501372
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(20至100的乙酸乙酯/己烷，历经30分钟)，得到标题化合物，为白色固体(5.45g，93％)。
LC-MS m/z 403.0(M++1)。
实施例124
N-{3-[1-(4-氯-3-甲氧基-苯基）-1-环丙基-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(4.41g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.21(m，1H)，0.33(m，1H)，0.49(m，1H)，0.58(m，1H)，1.59(m，1H)，1.61(s，1H)，3.05(s，3H)，3.78(s，3H)，6.69(s，1H)，6.82-6.95(m，4H)，6.98(s，1H)，7.23(d，1H)，7.37(s，1H)，9.07(s，1H)。
实施例125
N-{3-[1-环丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经30分钟)，得到标题化合物，为白色固体(0.43g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.2 1(m，1H)，0.32(m，1H)，0.50(m，1H)，0.55(m，1H)，1.59(m，1H)，1.61(s，1H)，3.05(s，3H)，3.79(s，3H)，6.51(s，1H)，6.82-7.02(m，6H)，7.38(s，1H)，9.06(s，1H)。
实施例126
乙磺酸{3-[1-环丙基-1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-酰胺
Figure A20048000268501382
利用方案V的工艺，经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(0.64g，86％)。
LC-MS m/z 405.0(M++1)。
实施例127
N-{3-[1-环丁基-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(5.23g，96％)。
LC-MS m/z 387.0(M++1)。
实施例128
N-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501392
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(435mg，87％)。
LC-MS m/z 415.0(M++1)。
实施例129
N-{3-[1-环丙基-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501393
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(1.02g，80％)。
LC-MS m/z 413.0(M++1)。
实施例130
N-{3-[1-环丙基-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至70的乙酸乙酯/己烷，历经20分钟，然后在70％的乙酸乙酯/己烷下保持10分钟)，得到标题化合物，为白色固体(2.00g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.65(t，6H)，2.02-2.22(m，6H)，3.03(s，3H)，4.19(m，4H)，6.48(s，1H)，6.77-6.93(m，5H)，6.95(s，1H)，7.22(s，1H)，9.01(s，1H)。
实施例131
N-[3-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-环丙基-乙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501402
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(2.06g，78％)。
LC-MS m/z 399.0(M++1)。
实施例132
乙磺酸[3-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-酰胺
Figure A20048000268501411
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(1.90g，99％)。
LC-MS m/z 415.0(M++1)。
实施例133
N-{3-[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-乙磺酰胺
经闪蒸色谱法处理，用梯度洗脱(0至100的乙酸乙酯/己烷，历经25分钟)，得到标题化合物，为白色固体(2.12g，100％)。
LC-MS m/z 429.0(M++1)。
基本上按照如上实施例1-133所述工艺制备下列实施例134-163。也就是说，采用方案I-XXII的工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例134-163的标题化合物。
本文所用的术语“APCI MS”表示大气压化学电离。“ESI”表示电子喷雾电离。“℃ dec.”表示化合物分解的温度，以摄氏度计。
实施例134-163的仪器分析：TLC数据是在硅胶上记录的。1H NMR数据是在300MHz下记录的，其中使用四甲基硅烷作为内标。熔点未经校正。HPLC方法概括如下。
方法A：Waters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脱体系组成如下：95∶5的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脱5分钟，继之以95∶5至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脱15分钟，继之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脱5分钟。流速为1ml/min。UV检测是在254nm下进行的。
方法B：Waters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脱体系组成如下：90∶10至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脱15分钟，继之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脱10分钟。流速为1ml/min。UV检测是在254nm下进行的。
方法C：Waters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脱体系组成如下：95∶5的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脱5分钟，继之以95∶5至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脱15分钟，继之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脱5分钟。流速为1ml/min。UV检测是在220nm下进行的。
方法D：Waters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脱体系组成如下：95∶5的H2O/CH3CN等度洗脱5分钟，继之以95∶5至0∶100的H2O/CH3CN梯度洗脱15分钟，继之以CH3CN等度洗脱5分钟。流速为1ml/min。UV检测是在254nm下进行的。
方法E：Waters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脱体系组成如下：90∶10至0∶100的H2O/CH3CN梯度洗脱15分钟，继之以CH3CN等度洗脱10分钟。流速为1ml/min。UV检测是在254nm下进行的。
方法F：Waters Symmetry C18，60柱(4.6×250mm)。洗脱体系组成如下：97∶3的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脱5分钟，继之以97∶3至0∶100的(含0.1％TFA的H2O)/(含0.1％TFA的CH3CN)梯度洗脱15分钟，继之以(含0.1％TFA的CH3CN)等度洗脱5分钟。流速为1ml/min。UV检测是在220nm下进行的。
实施例134
N-{3-[1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501431
A.3-(1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501432
将乙基溴化镁(3M Et2O溶液，4.73mL，14.2mmol)加入到0℃的1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(500mg，2.84mmol)的THF(14mL)悬浮液中。搅拌2小时后除去冰浴，将反应物搅拌过夜。用H2O(30mL)和饱和NH4Cl水溶液(30mL)猝灭反应，将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释。将有机层用盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(567mg，98％)，为浅褐色油，使用时无需进一步纯化。
Rf0.09(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.75(t，J＝7.2Hz，6H)，1.79-1.95(sym m，4H)，7.28(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝1.1Hz，1H)，8.11(s，1H).
B.N-{3-[1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
向3-(1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(566mg，2.78mmol)的CH2Cl2(28mL)悬浮液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(784mg，2.78mmol)和TFA(950mg，8.34mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时后，TLC显示反应似乎不完全，加入TFA(950mg，8.34mmol)。另外24小时后，加入TFA(315mg，2.76mmol)，将反应物搅拌6天。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(581mg，53％)，为灰白色固体。
Rf0.39(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 150-165℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.36(sym m，4H)，2.94(s，3H)，6.58-6.66(m，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.08(s，1H).
ESI MS m/z 397[C21H24N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)97.4％(面积百分数)，tR＝15.7分钟。
实施例135
N-[3-(1-苯并[b]噻吩-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
A.3-苯并[b]噻吩-5-基-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501442
向配有冷凝器的预干燥烧瓶中加入镁(568mg，23.4mmol)和Et2O(5mL)。向其中加入～1/10碘代甲烷(1.66g，11.7mmol)与5-溴-苯并[b]噻吩(500mg，2.34mmol)的Et2O(8mL)溶液。加入2-3粒碘晶体后，将反应混合物用热水浴加热至回流。几分钟后，碘色褪去，加入另一部分(～0.5mL)碘代甲烷/5-溴-苯并[b]噻吩溶液。除去水浴，加入另外～0.5mL，以便持续回流。完全加入后，利用热水浴维持回流达30分钟。然后将格利雅溶液冷却至0℃，滴加3-戊烷酮(1.20g，14.0mmol)。30分钟后，除去冰，将反应混合物搅拌2小时。冷却至0℃后，用H2O(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(15mL)猝灭反应，用Et2O(100mL)稀释。将有机层用盐水(35mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，90∶10的石油醚/Et2O)，得到不纯的小标题化合物(～500mg)。在高真空下除去大多数杂质(～2d)，得到轻微不纯的小标题化合物(323mg，～62％)。
Rf0.43(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70(s，1H)，1.80-1.98(sym m，4H)，7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝1.6Hz，1H).
B.N-[3-(1-苯并[b]噻吩-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制备
向3-苯并[b]噻吩-5-基-戊烷-3-醇(323mg，1.47mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(257mg，1.22mmol)和TFA(417mg，3.66mmol)。在加入TFA之后不久，反应混合物变为绿-黑色。在室温下搅拌16小时后，取出反应物。在减压下蒸发溶剂，所得残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，3∶1的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(432mg，86％)，为白色固体。
Rf0.67(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 85-95℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.66(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.31(sym m，4H)，3.01(s，3H)，6.37(s，1H)，6.65-6.80(m，3H)，7.19(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，9.01(br s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 411[C22H24N2O2S2-H]-。
HPLC(方法B)96.2％(面积百分数)，tR＝18.8分钟。
实施例136
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.2-氨基-5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯酚的制备
向0℃的4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲基酯(2.00g，12.0mmo1)的THF(100mL)溶液中历经～5分钟快速滴加乙基溴化镁(3M Et2O溶液，27.9mL，83.7mmol)。2小时后，除去冰浴，将反应物在室温下搅拌3天。将反应混合物冷却至0℃，用H2O(40mL)和饱和NH4Cl水溶液(40mL)猝灭。将反应混合物用EtOAc萃取(2×150mL)，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。红色油性悬浮液经闪蒸色谱法处理(硅胶，96∶4∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小标题化合物(1.36g，58％)，为粉红色固体。
Rf0.37(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 100-102℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.74(t，J＝7.4Hz，6H)，1.65-1.80(sym m，4H)，6.64-6.71(m，2H)，6.77(d，J＝1.7Hz，1H).
APCI MS(负模式)m/z 194[C11H17NO2-H]-。
B.N-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2-羟基-苯基]-乙酰胺的制备
Figure A20048000268501471
向0℃的2-氨基-5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯酚(500mg，2.56mmol)的EtOAc(6mL)悬浮液中加入乙酸酐(588mg，5.76mmol)。2小时后除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入H2O(30mL)。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，4∶1的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(536mg，88％)。
Rf0.11(1∶1的EtOAc/己烷)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.0.74(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70-1.81(sym m，4H)，2.16(s，3H)，6.81(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H).
APCI MS(负模式)m/z 236[C13H19NO3-H]-。
C.N{4-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺的制备
向N-[4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2-羟基-苯基]-乙酰胺(536mg，2.26mmol)的CH2Cl2(22mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(640mg，3.04mmol)和TFA(773mg，6.78mmol)。反应混合物的颜色历经数分钟从红色变为绿-黑色。搅拌15分钟后，TLC表明反应完全。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)猝灭，用EtOAc(1L)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，60∶40至100∶0的EtOAc/己烷)，得到小标题化合物(853mg，88％)，为灰白色固体。
Rf0.37(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 248-250℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.1Hz，6H)，1.95-2.15(m，7H)，2.99(s，3H)，6.63-6.74(m，4H)，6.92(dd，J＝1.4，6.7Hz，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，9.22-9.23(m，2H)，9.43(s，1H)，10.59(s，1H).
APCI MS m/z 430[C22H27N3O4S+H]+.
D.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将N-{4-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺(609mg，1.42mmol)的HOAc(20mL)溶液加热至回流达24小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，6∶4至1∶1的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(483mg，83％)，为粉红色固体。
Rf0.52(4∶1的EtOAc/己烷)。
mp98-105℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，2.15-2.25(sym m，4H)，2.59(s，3H)，3.02(s，3H)，6.60(s，1H)，6.69-6.75(m，2H)，6.80(dd，J＝1.5，6.8Hz，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.44-7.47(m，2H)，9.05(br s，1H).
APCI MS m/z 412[C22H25N3O3S+H]+.
HPLC(方法B)98.3％(面积百分数)，tR＝16.7分钟。
实施例137
N-[3-(1-苯并噁唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
A.N-{3-[1-(4-氨基-3-羟基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
Figure A20048000268501491
向2-氨基-5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯酚(200mg，1.02mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(215mg，1.02mmol)和TFA(465mg，4.00mmol)。在加入TFA之后不久，反应混合物变为绿-黑色。在室温下搅拌2小时后，加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(25mg，0.19mmol)，将反应物搅拌4天。在减压下除去溶剂，将所得反应残余物用EtOAc(500mL)和CHCl3(50mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得红色的油经闪蒸色谱法处理(硅胶，97∶3∶0.5至96∶4∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小标题化合物(341mg，86％)，为浅紫色固体。
Rf0.29(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 120-130℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.66(t，J＝7.2Hz，6H)，2.00-2.22(sym m，4H)，2.94(s，3H)，6.58-6.70(m，4H)，6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(s，1H).
APCI MS(负模式)m/z386[C20H25N3O3S-H]-。
B.N-[3-(1-苯并噁唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制备
将N-{3-[1-(4-氨基-3-羟基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(325mg，0.839mmol)的原甲酸三乙酯(5mL)溶液加热至140℃达3小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，6∶4的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(235mg，71％)，为黄色固体。
Rf0.62(4∶1的EtOAc/己烷)。
mp 211-213℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.66(t，J＝7.3Hz，6H)，2.15-2.38(sym m，4H)，2.96(s，3H)，6.63-6.68(m，2H)，6.94(dd，J＝2.3，5.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.38(s，1H).
ESI MS m/z 398[C21H23N3O3S+H]+.
HPLC(方法E)97.6％(面积百分数)，tR＝16.4分钟。
实施例138
N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501501
A.3-(1H-吲唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501502
向0℃的1H-吲唑-5-甲酸乙酯(200mg，1.05mmol)的THF(5mL)溶液中滴加乙基溴化镁(3M Et2O溶液，1.75mL，5.25mmol)。使反应物缓慢温热至室温过夜(～16h)，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和H2O(10mL)猝灭。用EtOAc(150mL)稀释反应混合物，将有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(158mg，74％)，无需任何进一步纯化即可使用。
Rf0.28(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 132-135℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.75(t，J＝7.4Hz，6H)，1.81-1.95(sym m，4H)，7.42(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(s，1H).
ESI MS m/z 205[C12H16N2O+H]+.
B.N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
向3-(1H-吲唑-5-基)-戊烷-3-醇(150mg，0.734mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(154mg，0.734mmol)和TFA(251mg，2.20mmol)。在加入TFA之后不久，反应混合物变为绿-黑色。在室温下搅拌过夜后，取出反应物，在减压下蒸发溶剂。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，97∶3∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(210mg，72％)，为灰白色固体。
Rf0.43(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 123-128℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.16-2.34(sym m，4H)，2.95(s，3H)，6.58-6.68(m，2H)，6.91(dd，J＝1.1，7.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.5，8.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.82(s，1H)，7.98(d，J＝0.7 Hz，1H).
ESI MSm/z397[C21H24N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)96.9％(面积百分数)，tR＝18.6分钟。
实施例139
N-[3-(1-苯并[b]噻吩-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501511
A.(3-溴-苯硫基)-乙酸的制备
Figure A20048000268501512
向NaOH(5.28g，0.132mol)的H2O(40mL)溶液中加入3-溴苯硫酚(2.50g，13.2mmol)。将2-氯乙酸(1.49g，15.8mmol)的H2O(5mL)溶液滴加到剧烈搅拌着的两相反应混合物中。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物回流1.5小时，然后冷却至室温。将反应物用2M HCl酸化至～pH 1，用Et2O萃取(3×200mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(2.53g，78％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
mp 79-82℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.68(s，2H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.43(m，2H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，～8.80-11.00(br s，1H).
APCI MS(负模式)m/z 245[C8H7BrO2S-H]-。
B.6-溴-苯并[b]噻吩-3-酮和4-溴-苯并[b]噻吩-3-酮的制备
Figure A20048000268501521
将(3-溴-苯硫基)-乙酸(2.45g，9.91mmol)的亚硫酰氯(7.5mL)溶液加热至回流达2小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。在高真空下除去残留溶剂达30分钟。将所得橙色的油溶于1，2-二氯苯(10mL)，历经～5分钟分4批加入AlCl3(1.68g，12.6mmol)。在加入期间发生气体放出。将所得绿色反应混合物加热至45℃达1小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰-H2O中，用2M NaOH碱化至～pH 12，由此全部固体溶解。将反应混合物用Et2O萃取(2×100mL)，水层重新酸化至～pH 1，用EtOAc(200mL)萃取。将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物的不可分离混合物(～2.8∶1，1.58g，70％)，为粉红色固体。
Rf(混合物)0.14(1∶1的EtOAc/己烷)。
1H NMR(主要的区域异构体，从混合物中减去)(300MHz，CD3OD)δ3.89(s，2H)，7.41(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝1.5Hz，1H)。
1H NMR(次要的区域异构体，从混合物中减去)(300MHz，CD3OD)δ3.93(s，2H)，7.40-7.52(m，3H)。
APCI MS(负模式)(混合物)m/z 229[C8H5BrOS-H]-。
C.6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-醇(i)和4-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-醇(ii)的制备
Figure A20048000268501531
向0℃的6-溴-苯并[b]噻吩-3-酮与4-溴-苯并[b]噻吩-3-酮(～2.8∶1混合物)(1.02g，4.45mmol)的MeOH(40mL)悬浮液中加入硼氢化钠(210mg，5.56mmol)。30分钟后，将反应物温热至室温，搅拌45分钟。将反应混合物用H2O(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(15mL)猝灭，用3M HCl调节pH至～3，然后用Et2O萃取(2×100mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，1∶1∶1至2∶1∶1的Et2O/戊烷/石油醚)，得到小标题化合物(640mg，62％和255mg，25％)，为粉红色固体。
主要的区域异构体(i)：
Rf0.34(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(d，J＝8.5Hz，1H)，3.30(dd，J＝3.8，12.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝6.2，12.0Hz，1H)，5.31(m，1H)，7.22(s，2H)，7.38(s，1H).
次要的区域异构体(ii)：
Rf0.50(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(d，J＝6.0Hz，1H)，3.34(dd，J＝1.3，12.6Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.0，12.6Hz，1H)，5.51(dt，J＝1.0，6.0Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.19(d，J＝7.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H).
D.6-溴-苯并[b]噻吩的制备
Figure A20048000268501532
向室温的6-溴-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-醇(785mg，3.39mmol)的HOAc(7mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚合物(1.44g，10.2mmol)，将反应混合物置于120℃油浴中。5分钟后，将反应物冷却至室温，用2M NaOH碱化至～pH11。将水悬浮液用Et2O萃取(2×200mL)，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(689mg，95％)，为灰白色固体。
Rf0.70(4∶1的己烷/EtOAc)。
mp 48-50℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(m，1H).
E.3-苯并[b]噻吩-6-基-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501541
向配有冷凝器的预干燥烧瓶中加入镁(363mg，14.9mmol)和Et2O(5mL)。向其中加入～1/10碘代甲烷(1.32g，9.35mmol)与6-溴-苯并[b]噻吩(400mg，1.87mmol)的Et2O(5mL)溶液。加入2-3粒碘晶体后，将反应混合物用热水浴加热至回流。几分钟后，碘色褪去，加入另一部分(～0.5mL)碘代甲烷/6-溴-苯并[b]噻吩溶液。除去水浴，加入另外～0.5mL，以便持续回流。完全加入后，利用热水浴维持回流达30分钟。然后将格利雅溶液冷却至0℃，滴加3-戊烷酮(966mg，11.2mmol)。30分钟后，除去冰，将反应混合物搅拌1.5小时。加入另一部分3-戊烷酮(122mg，1.42mmol)，将反应物搅拌1小时。冷却至0℃后，用H2O(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(15mL)猝灭反应，用Et2O(100mL)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，90∶10的石油醚/Et2O)，得到不纯的小标题化合物(～500mg)。在高真空下除去大多数杂质(～24小时)，得到轻微不纯的小标题化合物(243mg，～59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70(s，1H)，1.80-2.00(sym m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H).
F.N-[3-(1-苯并[b]噻吩-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制备
向3-苯并[b]噻吩-6-基-戊烷-3-醇(243mg，1.10mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(289mg，1.38mmol)和TFA(376mg，3.30mmol)。在加入TFA之后不久，反应混合物变为绿-黑色。在室温下搅拌24小时后，向反应混合物中加入N-(1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(92mg，0.43mmol)和TFA(123mg，1.08mmol)。～6小时后，取出反应物，在减压下蒸发溶剂。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浅紫色油经闪蒸色谱法处理(硅胶，55∶45的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(223mg，49％)，为白色固体。
Rf0.66(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 97-107℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.37(sym m，4H)，2.96(s，3H)，6.60-6.69(m，2H)，6.92(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34(s，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H).
ESI MS(负模式)m/z411[C22H24N2O2S2-H]-.
HPLC(方法B)＞99％(面积百分数)，tR＝18.6分钟。
实施例140
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
向配有冷凝器的预干燥烧瓶中加入镁(425mg，17.5mmol)和Et2O(5mL)。向其中加入～1/10碘代甲烷(1.55g，10.9mmol)与5-溴-2-甲基-苯并噻唑(500mg，2.19mmol)的Et2O(10mL)溶液。加入2-3粒碘晶体后，将反应混合物用热水浴加热至回流。几分钟后，碘色褪去，加入另一部分(～0.5mL)碘代甲烷/5-溴-2-甲基-苯并噻唑溶液。除去水浴，加入另外～0.5mL，以便持续回流。完全加入后，利用热水浴维持回流达30分钟。然后将格利雅溶液冷却至0℃，滴加3-戊烷酮(1.13g，13.1mmol)。15分钟后，除去冰，将反应混合物搅拌2.5小时。冷却至0℃后，用H2O(15mL)和饱和NH4Cl水溶液(25mL)猝灭反应，用Et2O(150mL)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，75∶25己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(125mg，24％)。
 mp 120-122℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝7.4Hz，6H)，1.80(s，1H)，1.80-2.05(sym m，4H)，2.84(s，3H)，7.41(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝1.7Hz，1H).
ESI MS m/z 236[C13H17NOS+H]+.
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
向3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(354mg，1.49mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(282mg，1.34mmol)和TFA(509mg，4.47mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时后，TLC显示，反应似乎是不完全的，加入TFA(509mg，4.47mmol)。另外24小时后，加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(156mg，0.742mmol)和TFA(169mg，1.48mmol)，将反应物搅拌3天。加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(63mg，0.30mmol)和TFA(169mg，1.48mmol)，将反应物在室温下搅拌另外3天。在减压下蒸发溶剂，在高真空下除去残留溶剂和TFA(～12小时)。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，60∶40的己烷/EtOAc)，得到不纯的标题化合物(～300mg，53％)。不纯的标题化合物经制备型HPLC处理(Waters SymmetryC18柱，7μm，77×230mm，55∶45的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到标题化合物(245mg，43％)，为白色固体。
Rf0.22(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 112-117℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.06-2.28(sym m，4H)，2.73(s，3H)，2.97(s，3H)，6.51-6.62(m，2H)，6.89(dd，J＝0.7，7.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.6.8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，9.22(s，1H)，10.66(s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 426[C22H25N3O2S2-H]-。
HPLC(方法A)＞99％(面积百分数)，tR＝20.5分钟。
实施例141
N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501571
A.3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸
Figure A20048000268501572
将冰冷的亚硝酸钠(1.25g，18.1mmol)的H2O(6mL)溶液滴加到5℃的4-氨基-3-硝基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)在H2O(50mL)与浓H2SO4(25mL)中的悬浮液中。在加入期间温度不升至10℃以上。将反应混合物通过含有硅藻土的烧结玻璃漏斗过滤。在搅拌的同时，将冰冷却的滤液加入到硫氰酸钾(2.50g，25.7mmol)与氯化铁(III)(2.00g，12.3mmol)的H2O(20mL)溶液中，导致氮气的放出。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物通过烧结玻璃漏斗过滤，用冰冷的H2O(10mL)洗涤。将沉淀溶于EtOAc(150mL)，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(1.75g，71％)，为黄-橙色固体，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.53(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/HOAc).
mp 210-214℃ dec.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，8.94(d，J＝1.7Hz，1H).
ESI MS(负模式)m/z 223[C8H4N2O4S-H]-。
B.3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501581
向3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸(6.91g，30.8mmol)的1∶1 MeOH/Et2O(300mL)溶液中加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，19.25mL，38.5mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入另外的(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，19.25mL，38.5mmol)。搅拌30分钟后，根据TLC监测，反应是不完全的。加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液，19.25mL，38.5mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入HOAc(～5mL)猝灭反应，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，得到小标题化合物(7.39g，～100％)，为黄-褐色固体。
mp 93-96℃.
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，8.75(d，J＝1.7Hz，1H).
LR(neat)1731(s)，2254(vs).
FAB MS m/z 238[C9H6N2O4S]+
C.2-氨基-苯并噻唑-5-甲酸甲基酯
在氮气氛下，向3-硝基-4-氰硫基-苯甲酸甲基酯(7.39g，31.0mmol)的HOAc(110mL)溶液中加入钯(10wt％披钯碳，4.00g)。将反应混合物氢化(～55psi)3天，然后通过含有硅藻土的烧结玻璃漏斗过滤，用MeOH洗涤(3×40mL)。在减压下蒸发溶剂，得到粗的小标题化合物(6.3g，＞100％)。将固体溶于EtOAc(700mL)，用饱和NaHCO3水溶液(250mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(5.12g，79％)，为黄色固体。
Rf0.58(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 204-206℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.60(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H).
ESI MS(负模式)m/z 207[C9H8N2O2S-H]-。
D.3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
向室温的2-氨基-苯并噻唑-5-甲酸甲基酯(500mg，2.40mmol)的二甲氧基乙烷(80mL)溶液中历经5分钟缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，4.80mL，14.4mmol)。反应混合物在加入期间变为悬浮液，停止用磁力搅拌器搅拌。将反应物加热至100℃达4小时，然后冷却至室温。TLC显示，反应完成～50％。加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，2.00mL，6.00mmol)，将反应物加热至100℃达～12小时。将反应物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭。将反应混合物用EtOAc(200mL)和H2O(50mL)稀释，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗的小标题化合物(550mg，～97％)，根据1H NMR，纯度为～75％。将反应残余物与另一部分粗的反应残余物合并，经闪蒸色谱法处理(硅胶，97∶3∶0.3的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小标题化合物(516mg，42％联合收率)，为黄色的油。
Rf0.40(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.76(t，J＝7.4Hz，6H)，1.77-1.90(sym m，4H)，7.11(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)
IR(neat)1533(s)，1627(m)，3000-3500(m).
APCI MS m/z 237[C12H16N2OS+H]+.
E.N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
向3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(250mg，1.06mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(223mg，1.06mmol)和TFA(483mg，4.24mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时后，根据1H NMR，反应完成～15％。加入三氟乙酸(368mg，3.23mmol)和N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(89mg，0.42mmol)，将反应物搅拌24小时。在减压下蒸发溶剂，反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH3OH)，得到标题化合物(242mg，53％)，为白色固体。
Rf0.44(90∶10∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 260-263℃ dec.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.2Hz，6H)，1.99-2.20(sym m，4H)，2.96(s，3H)，6.59-6.65(m，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.21(d，J＝1.3Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.33(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，9.21(s，1H)，10.59(brs，1H).
ESI MS(负模式)m/z 427[C21H24N4O2S2-H]-。
HPLC(方法A)96.3％(面积百分数)，tR＝16.1分钟。
实施例142
N-[3-(1-苯并噻唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
A.3-苯并噻唑-5-基-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501611
向3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(495mg，2.09mmol)的DMF(14mL)溶液中滴加亚硝酸异戊酯(612mg，5.23mmol)。将反应混合物先加热至60℃达15分钟，继之以在80℃下加热15分钟。将冷却了的反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc(400mL)和H2O(50mL)稀释。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(2×35mL)和盐水(35mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。橙-红色残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，7∶3的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(317mg，62％)，为黄-橙色固体。
Rf0.44(1∶1的EtOAc/己烷)。
mp 73-74℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(t，J＝7.4Hz，6H)，1.78(s，1H)，1.83-2.00(sym m，4H)，7.50(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，9.00(s，1H).
ESI MS m/z 222[C12H15NOS+H]+.
B.N-[3-(1-苯并噻唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制备
向3-苯并噻唑-5-基-戊烷-3-醇(307mg，1.39mmol)的CH2Cl2(10mL)悬浮液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(350mg，1.66mmol)和TFA(792mg，6.95mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时后，根据1H NMR，反应完成～15％，加入TFA(792mg，6.95mmol)。另外24小时后，根据1H NMR，反应完成～33％。将反应物加热至回流过夜，在减压下蒸发溶剂。将反应残余物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×25mL)，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。褐色残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，98∶2∶0.25的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到不纯的标题化合物(～460mg)。不纯的化合物经闪蒸色谱法处理(硅胶，70∶30的己烷/EtOAc)，得到轻微不纯的标题化合物(250mg，55％)，为灰白色固体。
Rf0.53(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 105-115℃ dec.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(t，J＝7.2Hz，6H)，2.12-2.29(sym m，4H)，2.97(s，3H)，6.52-6.62(m，2H)，6.89(dd，J＝1.1，7.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，9.23(br s，1H)，9.31(s，1H)，10.68(br s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 412[C21H23N3O2S2-H]-。
HPLC(方法A)98.6％(面积百分数)，tR＝20.1分钟。
实施例143
N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501621
A.4-氰基-3-氟-苯甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501622
在配有气体入口/出口阀门的密封管中，将4-溴-2-氟-苄腈(4.00g，20.0mmol)、Et3N(3.94g，38.9mmol)、乙酸钯(II)(314mg，1.40mmol)、三苯膦(214mg，0.816mmol)在4∶1的CH3CN/MeOH(50mL)中的混合物用氮气流吹扫15分钟。用一氧化碳冲洗反应物(3×60psi)，释放每次加料之间的压力。将反应物置于一氧化碳气氛(60psi)下，并加热至～50℃过夜。释放压力，将反应混合物通过含有硅藻土的烧结玻璃漏斗过滤，用MeOH(20mL)洗涤。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(2.13g，59％)，为白色固体。
Rf0.33(4∶1的己烷/EtOAc)。
mp 61-62℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.72(dd，J＝6.2，8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.3，9.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H).
B.4-氰基-3-亚异丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501631
向丙酮肟的THF溶液(20mL)加入叔丁醇钾(516mg，4.60mmol)，将所得浅黄色悬浮液搅拌30分钟。向反应混合物加入4-氰基-3-氟-苯甲酸甲基酯(750mg，4.19mmol)。搅拌1.5小时后，加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)和H2O(30mL)猝灭反应。将反应混合物用Et2O(150mL)稀释，将有机层用盐水(25mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在减压下蒸发溶剂，得到小标题化合物(695mg，71％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.68(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp 104-106℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.17(s，3H)，3.95(s，3H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H).
APCI MS m/z 233[C12H12N2O3+H]+.
C.3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-甲酸甲基酯盐酸盐的制备
Figure A20048000268501632
将4-氰基-3-亚异丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯(530mg，2.28mmol)在饱和HCl的MeOH溶液(20mL)中的溶液搅拌2天。加入饱和HCl的MeOH溶液(10mL)，将反应物搅拌另外24小时。在减压下蒸发溶剂，将反应残余物用EtOAc(150mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。水层用EtOAc(50mL)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小标题化合物(463mg，88％)，为浅黄色固体。
Rf0.35(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp 180-183℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，6.58(br s，2H)，7.84(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H).
APCI MS(负模式)m/z 191[C9H8N2O3-H]-。
D.3-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基)-戊烷-3-醇的制备
向0℃的3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-甲酸甲基酯盐酸盐(129mg，0.564mmol)的THF(7mL)溶液中滴加乙基溴化镁(3M Et2O溶液，1.10mL，3.35mmol)。使反应混合物温热至室温过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和H2O(20mL)猝灭，用EtOAc(75mL)稀释。水层用EtOAc(75mL)萃取，合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法纯化(硅胶，97∶3∶0.3的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小标题化合物(51mg，41％)，为黄色的油。
Rf0.56(90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.74(t，J＝7.3Hz，6H)，1.78-2.00(sym m，4H)，7.25(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H).ESI MS m/z 221[C12H16N2O2+H]+.
E.N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
向3-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基)-戊烷-3-醇(152mg，0.690mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中先后加入N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(188mg，0.897mmol)和TFA(236mg，2.07mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时后，1H NMR显示没有发生反应，加入TFA(393mg，3.45mmol)。另外5天后，1HNMR显示仍旧没有发生反应。将反应混合物加热至回流达24小时后，根据1H NMR，反应完成～25％。加入另外的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(58mg，0.276mmol)和TFA(236mg，2.07mmol)，将反应物加热至回流达4天。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭反应，用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。反应残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，97.5∶2.5∶0.25的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到不纯的标题化合物(～245mg)。不纯的化合物再次经闪蒸色谱法处理(硅胶，90∶8∶1.8∶0.2的CH2Cl3/CHCl3/MeOH/NH4OH)，得到不纯的标题化合物(～89mg)。不纯的标题化合物经制备型HPLC处理(Waters Symmetry C18柱，7μm，19×300mm，60∶40的H2O/CH3CN，0.1％TFA，17ml/min，δ＝254nm)，得到标题化合物(28mg，10％)，为白色固体。
Rf0.31(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp95-105℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(br s，6H)，2.07-2.20(sym m，4H)，2.97(s，3H)，6.24(br s，2H)，6.50-6.70(m，2H)，6.91(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，9.23(br s，1H)，10.66(br s，1H).
ESI MS m/z 41 3[C21H24N4O35+H]+.
HPLC(方法A)＞99％(面积百分数)，tR＝18.4分钟。
实施例144
N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501651
A.3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇的制备
将2-氨基-苯并噻唑-6-羧酸乙基酯(2.50g，11.2mmol)溶于二噁烷(225mL)，然后经由注射器加入乙基溴化镁(18.7ml 3.0M Et2O溶液，56.2mmol)，将反应物回流过夜。加入另外的乙基溴化镁(18.7ml 3.0M Et2O溶液，56.2mmol)，将反应物保持在回流下过夜。一旦冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)。分离各层，有机层用EtOAc(150mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到小标题化合物(1.16g，44％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.75(t，J＝7.4Hz，6H)，1.78-1.87(m，4H)，7.25(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H).
APCI MS m/z237[C12H16N2OS+H]+.
B.N-{3-[1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(899mg，3.80mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(1.05g，5.01mmol)合并在CH2Cl2(38mL)中。加入三氟乙酸(1.17mL，15.2mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩，重新溶于CH2Cl2(100mL)，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(3×50mL)。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，95∶5的CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(820mg，50％)，为白色固体。
Rf0.49(9∶1 CH2Cl2/MeOH).
mp155-160℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.1Hz，6H)，2.05-2.18(m，4H)，2.98(s，3H)，6.61-6.64(m，2H)，6.90(m，1H)，7.06(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，9.22(s，1H)，10.60(s，1H).
APCI MS m/z 429[C21H24N4O2S2+H]+.
HPLC(方法A)97.2％(AUC)，tR＝16.2分钟。
实施例145
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501671
A.3-氨基-4-羟基-苯甲酸甲基酯的制备
将4-羟基-3-硝基-苯甲酸甲基酯(500mg，2.54mmol)溶于MeOH(10mL)，然后加入10％披钯碳(50mg，50％水分)，将反应物置于1个大气压H2下过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，以除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到小标题化合物(435mg，＞100％)，其无需进一步纯化即可使用。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，4.78(brs，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，～10(br s，1H).
APCI MS m/z 168[C8H9NO3+H]+.
B.N-[5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2-羟基-苯基]-乙酰胺的制备
将乙基溴化镁(55.8ml 3.0M Et2O溶液，168mmol)加入到THF(60mL)中，冷却至0℃，滴加3-氨基-4-羟基-苯甲酸甲基酯(4.00g，23.9mmol)的THF(60mL)溶液。将反应物温热至室温，搅拌过夜，然后加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，继之以H2O(250mL)和EtOAc(250mL)。将所得乳液通过硅藻土过滤，分离各层，水层用EtOAc萃取(2×150mL)。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。经闪蒸色谱法处理(硅胶，96∶4∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，继之以用CH2Cl2研制，然后闪蒸色谱法处理(硅胶，3∶2的EtOAc/己烷)，得到2-氨基-4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯酚(852mg)。将其一部分(200mg，1.02mmol)悬浮在EtOAc(1.1mL)中，然后加入乙酸酐(0.22mL，2.30mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用H2O洗涤(3×25mL)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到小标题化合物，为灰白色固体(219mg，16％)，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.60-1.67(m，4H)，2.08(s，3H)，4.33(s，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.7Hz，1H)，9.47(s，1H)，9.49(s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 236[C13H19NO3-H]-。
C.N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺的制备
将N-[5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-2-羟基-苯基]-乙酰胺(200mg，0.84mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(235mg，1.12mmol)合并在CH2Cl2(8.4mL)中，加入TFA(259μL，3.36mmol)。将溶液在室温下搅拌3天，然后加入CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)。滤出所生成的沉淀，在真空中干燥，得到小标题化合物(304mg，84％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.55(t，J＝6.9Hz，6H)，1.91-2.14(m，4H)，2.03(s，3H)，2.80(s，3H)，3.10-3.70(br s，1H)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52(t，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.13(s，1H)，7.41(s，1H)，8.95-9.80(br s，1H)，9.48(s，1H)，10.34(s，1H).
CI MS(负模式)m/z 428[C22H27N3O4S-H]-。
D.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺溶于HOAc(8mL)，回流20小时，在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(224mg，80％)，为白色固体。
Rf0.46(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp152-160℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.07-2.24(m，4H)，2.56(s，3H)，2.98(s，3H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝0.7，7.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.5Hz，1H)，9.24(s，1H)，10.65(s，1H).
ESI MS m/z412[C22H25N3O3S+H]+.
HPLC(方法A)96.3％(AUC)，tR＝20.2分钟。
实施例146
N-[3-(1-苯并噁唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501691
A.N-{3-[1-(3-氨基-4-羟基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
Figure A20048000268501701
将2-氨基-4-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯酚(440mg，2.25mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(631mg，3.00mmol)合并在CH2Cl2(20mL)中，然后加入TFA(0.69mL，9.00mmol)。在室温下搅拌过夜后，滤出沉淀，溶于～10％的MeOH的CH2Cl2溶液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×30mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，95∶5的CH2Cl2/MeOH)，得到小标题化合物(510mg，58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.54(t，J＝7.2Hz，6H)，1.90-2.10(m，4H)，2.98(s，3H)，4.24(br s，2H)，6.37(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62-6.72(m，2H)，6.91(dd，J＝1.1，7.1Hz，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(br s，1H)，9.19(br s，1H)，10.48(br s，1H).
ESI MS m/z 388[C20H25N3O3S+H]+.
B.N-[3-(1-苯并噁唑-5-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制备
将N-{3-[1-(3-氨基4-羟基-苯基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(478mg，1.23mmol)在原甲酸三乙酯(5.00mL，30.0mmol)中回流3小时。将混合物冷却，然后在减压下浓缩。残余物经过多次闪蒸色谱法处理(硅胶，98.5∶1.5的CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(279mg，57％)。
Rf0.44(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp132-135℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.1Hz，6H)，2.12-2.24(m，4H)，2.98(s，3H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(t，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，9.23(s，1H)，10.67(s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 396[C21H23N3O3S-H]-。
HPLC(方法D)98.2％(AUC)，tR＝19.9分钟。
实施例147
N-{6-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺
A.N-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺的制备
Figure A20048000268501712
将3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(400mg，1.69mmol；见上)悬浮在EtOAc(1.9mL)中，然后加入乙酸酐(0.36mL，3.81mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入EtOAc(10mL)，将反应物用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×10mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到小标题化合物(461mg，98％)，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.64(t，J＝7.2Hz，6H)，1.72-1.99(m，4H)，2.19(s，3H)，4.62(s，1H)，7.39(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.4Hz，1H)，12.27(s，1H).
ESI MS m/z 279[C14H18N2O2S+H]+.
B.N-{6-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺的制备
将N-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(400mg，1.44mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(393mg，1.87mmol)合并在CH2Cl2(15mL)中，然后加入TFA(0.55mL，7.20mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应物在减压下浓缩，重新溶于CH2Cl2(30mL)，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。加入己烷(30mL)后，有沉淀生成，将其滤出。将固体用4∶1的CH2Cl2/己烷研制，然后经闪蒸色谱法处理(硅胶，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物，为浅粉红色固体(218mg，32％)。
Rf0.46(9∶1 CH2Cl2/MeOH).
mp286-288℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.1Hz，6H)，2.08-2.26(m，4H)，2.17(s，3H)，2.98(s，3H)，6.55-6.64(m，2H)，6.91(m，1H)，7.21(dd，J＝1.4，8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(m，1H)，9.23(s，1H)，10.64(s，1H)，12.22(s，1H).
ESI MS m/z 471[C23H26N4O3S2+H]+.
HPLC(方法A)96.6％(AUC)，tR＝18.9分钟。
实施例148
N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.3-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501722
将氯化铜(II)(102mg，0.76mmol)溶于CH3CN(3.2mL)，然后加入亚硝酸叔丁酯(125μL，0.95mmol)。将反应物加热至60℃，然后加入3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(150mg，0.63mmol；来自上述实施例11的步骤(i))。搅拌20分钟后，将反应物用Et2O(20mL)稀释，倒入2M HCl(20mL)中。分离各层，水层用Et2O萃取(2×10mL)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(105mg，65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.71-1.79(m，4H)，4.75(br s，1H)，7.53(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H).ESI MS m/z 256，258[C12H14ClNOS+H]+.
B.N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将3-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(224mg，0.88mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)甲磺酰胺(240mg，1.14mmol)合并在CH2Cl2(6mL)中，然后加入TFA(0.33mL，4.40mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应物在减压下浓缩，重新溶于CH2Cl2(50mL)，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(3×25mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC处理(WatersSymmetry C18柱，7μm，77×230mm，7∶3的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到标题化合物(78mg，20％)。
Rf0.57(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp180-190℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.08-2.32(m，4H)，2.98(s，3H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，9.24(s，1H)，10.68(s，1H).
APCI MS m/z 448[C21H22ClN3O2S2+H]+.
HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝18.7分钟。
实施例149
N-[3-(1-苯并噻唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺
Figure A20048000268501741
A.3-苯并噻唑-6-基-戊烷-3-醇的制备
将3-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-戊烷-3-醇(150mg，0.63mmol)溶于DMF(2.1mL)，然后加入亚硝酸异戊酯(212μL，1.58mmol)，将反应物加热至60℃达2小时。一旦冷却，加入EtOAc(20mL)，将反应物用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×10mL)。分离各层，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(7∶3的己烷∶EtOAc)，得到小标题化合物(75mg，54％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，1.76-1.86(m，4H)，4.71(s，1H)，7.53(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，9.32(s，1H).
ES1 MS m/z 222[C12H15NOS+H]+.
B.N-[3-(1-苯并噻唑-6-基-1-乙基-丙基)-1H-吲哚-7-基]-甲磺酰胺的制备
将3-苯并噻唑-6-基-戊烷-3-醇(169mg，0.76mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(213mg，1.01mmol)合并在CH2Cl2(5mL)中，然后加入TFA(0.47mL，6.10mmol)。在室温下搅拌2天后，加入更多的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(100mg，0.48mmol)和TFA(0.2mL，2.60mmol)。在室温下搅拌另外3天后，将反应物用CH2Cl2(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×30mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC处理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，55∶45的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到标题化合物(83mg，26％)。
Rf0.38(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp 117-120℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.2Hz，6H)，2.12-2.24(m，4H)，2.97(s，3H)，6.52(d，J＝7.4Hz，1H)，6.59(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝0.9，7.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，9.23-9.27(m，2H)，10.67(s，1H).
APCI MS m/z 414[C21H23N3O2S2+H]+.
HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝16.6分钟。
实施例150
N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺
A.N-[5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺的制备
将3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(351mg，1.49mmol)溶于EtOAc(1.7mL)，然后加入乙酸酐(317μL，3.35mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入少量EtOAc，将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×20mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，95∶5的CH2Cl2/MeOH)，得到小标题化合物(395mg，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.65-1.82(m，4H)，2.17(s，3H)，4.57(s，1H)，7.25(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝1.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，12.25(s，1H).
ESI MS m/z279[C14H18N2O2S+H]+.
B.N-{5-[1-乙基-1-(7-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯并噻唑-2-基}-乙酰胺的制备
将N-[5-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺(386mg，1.39mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(378mg，1.80mmol)合并在CH2Cl2(14mL)中，然后加入TFA(535μL，6.95mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入更多的TFA(～0.5mL)，将反应物在室温下搅拌5天。加入二氯甲烷(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)，分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经制备型HPLC处理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，55∶45的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到标题化合物(126mg，19％)。
Rf0.25(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp266-268℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.1Hz，6H)，2.06-2.25(m，4H)，2.17(s，3H)，2.96(s，3H)，6.54-6.63(m，2H)，6.89(dd，J＝1.3，7.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝1.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，9.21(br s，1H)，10.63(s，1H)，12.17(s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 469[C23H26N4O3S2-H]-。
HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝19.1分钟。
实施例151
N-{3-[1-乙基-1-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501771
A.2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501772
将3，4-二氨基-苯甲酸甲基酯(1.50g，9.02mmol)溶于TFA(25mL)，回流大约1.5小时。一旦冷却，将反应物用大约400mL饱和NaHCO3水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取(2×200mL)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到小标题化合物(2.14g，97％)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)5 3.90(s，3H)，7.82(m，1H)，7.99(m，1H)，8.33(m，1H)，14.33(br s，1H).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-63.56.
ESI MS(负模式)m/z 243[C10H7F3N2O2-H]-。
B.3-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501773
将2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(2.13g，8.72mmol)溶于二噁烷(80mL)，在冰浴中冷却，然后经由注射器缓慢加入乙基溴化镁(8.72ml3.0M Et2O溶液，26.2mmol)。数分钟后除去冰浴，使反应物温热至室温。在室温下搅拌过夜后，将反应物加热至50℃达5.75小时。一旦冷却至0℃，将反应物用2M HCl(100mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到小标题化合物(697mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.71-1.88(m，4H)，4.62(s，1H)，7.13-7.91(brm，3H)，13.72(br s，1H).
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-63.07.
ESI MS m/z 273[C13H15F3N2O+H]+.
C.N-{3-[1-乙基-1-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将3-(2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(500mg，1.83mmol)与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(256mg，1.22mmol)合并在CH2Cl2(15mL)中，然后加入TFA(282μL，3.66mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入更多的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(128mg，0.61mmol)，将反应物搅拌数小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(2×20mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理两次(硅胶，99∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(413mg，49％)。
Rf0.28(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp225-235℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.56(t，J＝7.1Hz，6H)，2.10-2.23(m，4H)，2.97(s，3H)，6.5-6.61(m，2H)，6.87-6.90(m，1H)，7.18(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(br m，2H)，9.22(s，1H)，10.64(s，1H)，13.66(s，1H).
ESI MS m/z465[C22H23F3N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)98.5％(AUC)，tR＝19.3分钟。
实施例152
N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501781
A.3-氰基-4-氟-苯甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501791
在密封的管中，向CH3CN(100mL)和MeOH(25mL)中加入5-溴-2-氟苄腈(5.00g，25.0mmol)、TEA(6.97mL，50.0mmol)、乙酸钯(II)(393mg，1.75mmol)和三苯膦(269mg，1.03mmol)。将反应物密封，用一氧化碳吹扫两次，置于60psi一氧化碳和60℃下达4天。一旦冷却，将反应物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液，将残余物悬浮在4∶1的EtOAc/己烷(100mL)中，然后过滤。在减压下浓缩滤液，然后经闪蒸色谱法处理(硅胶，CHCl3)，得到小标题化合物(1.91g，43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.66(t，J＝9.0Hz，1H)，8.30(ddd，J＝2.2，5.3，8.6Hz，1H)，8.43(dd，J＝2.2，6.3Hz，1H).
FAB MS m/z154[C9H6FNO2+H-HCN]+，136[C9H6FNO2+H-CO2]+.
B.3-氰基-4-亚异丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501792
将丙酮肟(449mg，6.14mmol)溶于THF(30mL)，然后加入叔丁醇钾(689mg，6.14mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入3-氰基-4-氟-苯甲酸甲基酯(1.00g，5.58mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)、H2O(30mL)和EtOAc(100mL)。分离各层，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到小标题化合物(1.23g，95％)，其无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(s，3H)，2.13(s，3H)，3.85(s，3H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(dd，J＝1.8，8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H).
ESI MS m/z233[C12H12N2O3+H]+.
C.3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-甲酸甲基酯的制备
将3-氰基-4-亚异丙基氨基氧基-苯甲酸甲基酯(1.20g，5.17mmol)溶于HCl的饱和MeOH溶液(35mL)。在室温下搅拌2天后，在减压下浓缩反应物，然后加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)。分离各层，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物用CH2Cl2(30mL)研制，在减压下浓缩滤液，用7∶3 CH2Cl2(6mL)研制。合并固体，得到小标题化合物(832mg，84％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，6.64(br s，2H)，7.56(dd，J＝0.6，8.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，8.62(dd，J＝0.6，1.7Hz，1H).
ESI MS m/z 193[C9H8N2O3+H]+.
D.3-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501802
将3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-甲酸甲基酯(700mg，3.64mmol)溶于THF(35mL)，在冰浴中冷却。加入乙基溴化镁的溶液(6.07ml 3.0M Et2O溶液，18.2mm0l)。搅拌数分钟后，除去冰浴，将反应物在室温下搅拌过夜，然后加入2M HCl(30mL)，继之以用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，98.5∶1.5CH2Cl2/MeOH)。发现产物对二氧化硅不稳定，因此将小标题化合物的不纯混合物(211mg，～20％)立即进行下一步。
E.N-{3-[1-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将含有3-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-基)-戊烷-3-醇(200mg，～1.0mmol)的不纯混合物与N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(420mg，2.00mmol)合并，溶于CH2Cl2(10mL)，继之以加入TFA(0.39mL，5.00mmol)。在室温下搅拌3天后，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)和CH2Cl2。分离各层，水层用CH2Cl2(30mL)萃取一次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物经闪蒸色谱法处理(硅胶，99∶1至98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(61mg，15％)。
Rf0.28(95∶5 CH2Cl2/MeOH).
mp155-161℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.65(t，J＝7.3Hz，6H)，2.16-2.34(m，4H)，2.96(s，3H)，6.64-6.67(m，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.84(d，J＝1.3Hz，1H).
ESI MS m/z 413[C21H24N4O3S+H]+.
HPLC(方法A)96.1％(AUC)，tR＝18.4分钟。
实施例153
N-{3-[1-(3H-苯并三唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501811
A.3-(1H-苯并三唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501812
在氮气氛下，向含有4-甲基-苯并三唑酯(1.20g，6.78mmol)的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(70mL)。然后在室温下向该溶液中缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，11.3mL，33.9mmol)。然后将反应混合物加热至回流，搅拌1小时。一旦完成，将反应物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl水溶液(15mL)猝灭。然后将反应内容物用H2O(100mL)稀释，用Et2O萃取(3×75mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(1.30g，93％)，为半结晶性褐色残余物，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.28(1∶1己烷/EtOAc).
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.70(t，J＝7.0Hz，6H)，1.85-2.10(m，4H)，3.91(br s，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.4Hz，1H)，8.05(br s，1H).
APCI MS m/z 206[C11H15N3O+H]+.
B.N-{3-[1-(3H-苯并三唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
向室温的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(325mg，1.54mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入3-(1H-苯并三唑-5-基)-戊烷-3-醇(100mg，0.49mmol)和TFA(0.26mL，3.57mmol)。然后将反应物加热至回流，搅拌6小时。然后加入第二份3-(1H-苯并三唑-5-基)-戊烷-3-醇(100mg，0.49mmol)和TFA(0.26mL，3.57mmol)。一旦加入，使反应物缓慢冷却至室温，搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(～50mL)猝灭，然后用EtOAc萃取(3×25mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。所得残余物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(235mg，60％)，为黄色粉末。
Rf0.55(90∶10∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp165-172℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.66(t，J＝7.3Hz，6H)，2.14-2.37(m，4H)，3.31(s，3H)，6.63(br s，2H)，6.93(br s，1H)，7.29(d，J＝9.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(s，1H).
ESI MS m/z 398[C20H23N5O28+H]+.
HPLC(方法F)95.6％(面积百分数)，tR＝17.8分钟。
实施例154
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501831
A.2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501832
将2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2.00g，11.36mmol)的MeOH(30mL)悬浮液用H2SO4(1mL)处理，然后加热至回流，搅拌3天。一旦完成，将反应物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(～75mL)猝灭，然后用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(1.80g，84％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.47(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp163-165℃.
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ2.55(s，3H)，3.88(s，3H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，8.19(s，1H).
APCI MS(负模式)m/z 189[C10H10N2O2-H]-。
B.3-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
在氮气氛下，向含有2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(1.59g，8.41mmol)的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(50mL)。然后在室温下向该溶液中缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，16.8mL，50.5mmol)。将反应混合物加热至回流，搅拌90分钟。将反应物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭。将反应内容物用H2O(100mL)稀释，然后用Et2O萃取(3×75mL)。合并有机层，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(1.45g，79％)，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.35(95∶5∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp155-160℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(t，J＝7.4Hz，6H)，1.69(br s，1H)，1.81-1.99(m，4H)，2.62(s，3H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，9.10(br s，1H).
APCI MS(负模式)m/z 217[C13H18N2O-H]-。
C.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基甲磺酰胺的制备
向室温的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(872mg，4.15mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入在1mL CH2Cl2溶液和TFA(0.61mL，8.29mmol)中的3-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(200mg，4.15mmol)中。然后将反应物在室温下搅拌过夜。在24小时内加入另外两份3-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(200mg，4.15mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。72小时后，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(～75mL)猝灭，然后用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。所得粗产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，95∶5∶0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(860mg，76％)，为苍白色固体。
Rf0.48(90∶10∶0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH).
mp188-192℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.2Hz，6H)，2.14-2.28(m，4H)，2.52(s，3H)，2.94(s，3H)，6.60-6.63(m，2H)，6.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.46(s，1H).
APCIMS m/z 411[C22H26N4O2S+H]+.
HPLC(方法A)96.7％(面积百分数)，tR＝15.8分钟。
实施例155
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501851
A.3-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501852
在氮气氛下，向含有2-甲基-苯并呋喃-5-甲酸甲基酯(2.26g，11.89mmol)[Heterocycles 1994，39，371]的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(100mL)。然后缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，20.0mL，50.5mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。一旦完成，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，所得混合物用Et2O萃取(3×100mL)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(2.54g，98％)，为黄色的油，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.58(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.65(t，J＝8.5Hz，6H)，1.75-1.98(m，4H)，2.39(s，3H)，6.43(s，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.59(s，1H).
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
向室温的N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(868mg，4.13mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(0.61mL，8.25mmol)和3-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-戊烷-3-醇(300mg，1.38mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时，然后加入另外量的3-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-戊烷-3-醇(300mg，1.38mmol)。将反应物在室温下搅拌另外3小时。一旦完成，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，7∶3的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(850mg，77％)，为白色固体。
Rf0.56(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp100-105℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.63(t，J＝7.4Hz，6H)，2.1 4-2.28(m，4H)，2.39(s，3H)，3.30(s，3H)，6.32(s，1H)，6.61-6.64(m，2H)，6.92(d，J＝6.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.42(s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 409[C23H26N2O3S-H]-。
HPLC(方法C)97.3％(面积百分数)，tR＝18.9分钟。
实施例156
N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501862
在氮气氛下，向含有2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲基酯(2.00g，11.40mmol)的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(80mL)。然后缓慢向该溶液中加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，230ml，68.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。一旦完成，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机层，然后用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(2.20g，95％)，为浅黄色油，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.77(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.70(t，J＝8.5Hz，6H)，1.70-1.92(m，5H)，6.42(s，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，10.05(br s，1H).
B.乙酸1-(1-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基酯
Figure A20048000268501871
将粗的3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊烷-3-醇(1.18g，5.81mmol)溶于CH2Cl2(15mL)，然后用乙酸酐(1.26mL，13.40mmol)、DMAP(71mg，0.58mmol)和TEA(0.89mL，6.39mmol)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌7天。一旦完成，将反应物用H2O(100mL)稀释，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水洗涤(3×50mL)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗残余物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，4∶1的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(600mg，36％)，为黄色的油。
Rf0.34(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.61(t，J＝8.5Hz，6H)，2.05-2.19(m，5H)，2.25-2.40(m，2H)，2.66(s，3H)，6.72(s，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz、1H)，7.59(s，1H)，7.88(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H).
C.N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将室温的乙酸1-(1-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基酯(530mg，1.85mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(582mg，2.77mmol)和TFA(0.41mL，5.54mmol)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌48小时。一旦完成，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，然后用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，1∶1的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(600mg，74％)，为白色固体。
Rf0.25(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp125-130℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.4Hz，6H)，2.14-2.30(m，4H)，2.61(s，3H)，2.95(s，3H)，6.59-6.63(m，3H)，6.91(d，J＝6.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H).
ESI MS(负模式)m/z 436[C24H27N3O3S-H]-。
HPLC(方法C)97.6％(面积百分数)，tR＝17.3分钟。
实施例157
N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
将室温的N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(470mg，1.08mmol)在MeOH/THF/H2O的1∶1∶1混合物(10mL)中的溶液用LiOH(52mg，2.15mmol)处理。然后将所得反应混合物加热至回流，搅拌过夜，一旦完成，将反应物冷却至室温，用H2O(75mL)稀释，用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，4∶1至1∶1的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(309mg，72％)，为白色固体。
Rf0.44(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp115-120℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.4Hz，6H)，2.14-2.32(m，4H)，2.95(s，3H)，6.36(s，1H)，6.60(d，J＝6.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.95(m，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.29(s，1H)，7.57(s，1H).
ESI MS(负模式)m/z 394[C22H25N3O2S-H]-。
HPLC(方法C)97.6％(面积百分数)，tR＝17.1分钟。
实施例158
N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501891
A.3-(1H-吲哚-6-基)-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501892
在氮气氛下，向含有1H-吲哚-6-甲酸甲基酯(1.00g，5.71mmol)的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(40mL)。然后向该溶液中缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，11.4mL，34.25mmol)，将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)猝灭，用EtOAc萃取(2×150mL)。合并有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(1.08g，93％)，为浅黄色油，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.20(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.72(t，J＝8.0Hz，6H)，1.76-1.98(m，4H)，6.39(s，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.47(br s，2H).
B.乙酸1-（1-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基酯的制备
Figure A20048000268501893
将粗的3-(1H-吲哚-6-基)-戊烷-3-醇(1.04g，5.12mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，用乙酸酐(0.60mL，6.15mmol)、DMAP(62mg，0.51mmol)和TEA(0.79mL，5.63mmol)处理。然后将所得反应混合物在室温下搅拌72小时。一旦完成，将反应物用H2O(100mL)稀释，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机层，然后用盐水洗涤(2×100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，9∶1至4∶1的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(200mg，14％)，为黄色的油。
Rf0.54(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.71(t，J＝8.3Hz，6H)，2.11(s，3H)，2.12-2.27(m，2H)，2.32-2.49(m，2H)，2.57(s，3H)，6.62(s，1H)，7.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H).
C.N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将室温的乙酸1-(1-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基酯(200mg，0.70mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(218mg，1.04mmol)和TFA(0.16mL，2.09mmol)处理。然后将所得反应物在室温下搅拌过夜。一旦完成，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，然后用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机层，然后用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，7∶3的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(244mg，80％)，为无色的油。然后将标题化合物溶于CH2Cl2，浓缩至干，得到白色固体。
Rf0.42(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp216-218℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，J＝7.2Hz，6H)，2.09-2.24(m，4H)，2.59(s，3H)，2.98(s，3H)，6.52-6.65(m，3H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.75(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(br s，1H)，10.63(br s，1H).
APCI MS(负模式)m/z 436[C24H27N3O3S-H]-。
HPLC(方法C)98.8％(面积百分数)，tR＝17.3分钟。
实施例159
N-{3-[1-乙基-1-(1H-吲哚-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501911
将室温的N-{3-[1-(1-乙酰基-1H-吲哚-6-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(544mg，1.27mmol)在MeOH/THF/H2O的1∶1∶1混合物(15mL)中的溶液用LiOH(61mg，2.54mmol)处理。然后将所得反应混合物加热至回流，搅拌6小时。一旦完成，将反应物冷却至室温，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc萃取(2×75mL)。合并有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，7∶3的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(309mg，62％)，为无色的油。然后将该化合物溶于CH2Cl2，浓缩，得到白色固体。
Rf0.39(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp110-115℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.4Hz，6H)，2.14-2.28(m，4H)，2.93(s，3H)，6.32(br s，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.2 Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(br s，1H)，7.29-7.39(m，3H).
APCI MS(负模式)m/z 394[C22H25N3O2S-H]-。
HPLC(方法C)＞99％(面积百分数)，tR＝17.0分钟。
实施例160
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
A.3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇的制备
Figure A20048000268501921
在氮气氛下，向含有2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸甲基酯(525mg，2.76mmol)[Heterocycles 1994，39，371]的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(20mL)。向该溶液中缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，5.5mL，16.58mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。一旦完成，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得残余物经柱色谱法处理(硅胶，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(444mg，66％)，为浅黄色油。
Rf0.59(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.0Hz，6H)，1.82-2.10(m，5H)，2.41(s，3H)，6.64(s，1H)，7.15(br s，2H)，7.29(br s，1H).
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将室温的3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇(415mg，1.90mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(600mg，2.86mmol)和TFA(0.43mL，5.71mmol)处理。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。一旦完成，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到不纯的标题化合物(600mg，77％)，为白色固体。不纯的标题化合物经制备型HPLC处理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，80∶20的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到标题化合物(193mg，25％)，为白色固体。
Rf0.59(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp85-90℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.62(t，J＝7.4Hz，6H)，2.12(s，3H)，2.25-2.35(m，4H)，2.93(s，3H)，5.85(s，1H)，6.53-6.61(m，2H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(br s，2H)，7.35(s，1H)，7.38-7.41(m，1H).
APCI MS(负模式)m/z 409[C23H26N2O3S-H]-。
HPLC(方法C)＞99％(面积百分数)，tR＝18.9分钟。
实施例161
N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501931
A.3-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
将3-(2-氨基-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(434mg，1.84mmol)历经5分钟分批加入到加热(60℃)的氯化铜(II)(297mg，2.21mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.33mL，2.75mmol)与CH3CN(10mL)的悬浮液中。在60℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温。然后将反应内容物倒入2M HCl(75mL)中，用Et2O萃取(2×75mL)。合并有机层，然后用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(423mg，90％)，为橙色固体，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.57(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.72(t，J＝7.5Hz，6H)，1.78-1.95(m，4H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(s，1H).
B.N-{3-[1-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将粗的3-(2-氯-苯并噻唑-5-基)-戊烷-3-醇(400mg，1.57mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，然后用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(495mg，2.36mmol)和TFA酸(0.35mL，4.71mmol)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。一旦完成，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(75mL)猝灭，然后用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有机层，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。所得残余物经闪蒸柱色谱法处理(7∶3的己烷/EtOAc)，得到不纯的标题化合物(584mg，84％)，为白色固体。不纯的标题化合物经制备型HPLC处理(Waters Symmetry C18柱，7μm，77×230mm，70∶30的CH3CN/H2O，0.1％TFA，250ml/min，δ＝254nm)，得到标题化合物(184mg，26％)，为白色固体。
Rf0.43(1∶1的己烷/EtOAc)。
mp217-220℃.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.58(t，J＝7.1Hz，6H)，2.11-2.28(m，4H)，2.99(s，3H)，6.53-6.65(m，2H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.87-7.90(m，2H)，9.23(s，1H)，10.71(s，1H).
APCI MS(负模式)m/z 446[C21H22ClN3O2S2-H]-。
HPLC(方法C)＞99％(面积百分数)，tR＝19.0分钟。
实施例162
N-{3-[1-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺
Figure A20048000268501941
A.1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯的制备
Figure A20048000268501951
将室温的1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(1.00g，5.26mmol)的MeOH(20mL)溶液用H2SO4(0.6mL)处理。然后将反应混合物加热至回流，搅拌过夜。一旦完成，将反应物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(810mg，75％)，为黄色的油。
Rf0.69(85∶15 CH2Cl2/MeOH).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，3.72(s，3H)，3.92(s，3H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35(s，1H).
APCI MS m/z 205[C11H12N2O2+H]+.
B.3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇的制备
在氮气氛下，向含有1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(600mg，2.94mmol)的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(30mL)。向该溶液中缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，5.88mL，17.64mmol)，然后将反应物在室温下搅拌过夜。一旦完成，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，然后用Et2O(2×100mL)和EtOAc(100mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到小标题化合物(560mg，82％)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。
Rf0.38(85∶15CH2Cl2/MeOH)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.73(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.93(m，4H)，2.58(s，3H)，3.76(s，3H)，7.22-7.38(m，2H)，7.61(s，1H).
C.N-{3-[1-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的制备
将粗的3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-戊烷-3-醇(300mg，1.29mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，然后用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(408mg，1.94mmol)和TFA(0.58mL，7.74mmol)处理。将反应物在室温下搅拌4天。一旦完成，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭，然后用CH2Cl2萃取(3×100mL)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物经闪蒸柱色谱法处理(95∶5己烷/EtOAc)，得到不纯的标题化合物(310mg，57％)，为粉红色固体。不纯的标题化合物经过第二次闪蒸柱色谱法处理(7∶3丙酮/己烷)，得到分析纯的标题化合物(63mg，12％)，为白色固体。
Rf0.33(95∶5CH2Cl2/MeOH).
mp275-278℃.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，2.15-2.33(m，4H)，2.55(s，3H)，2.94(s，3H)，3.71(s，3H)，6.55-6.62(m，2H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.33(s，1H)，7.56(s，1H).
APCI MS(负模式)m/z 423[C23H28N4O2S-H]-。
HPLC(方法A)＞99％(面积百分数)，tR＝15.9分钟。
实施例163A和163B
N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(163A)和N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(163B)
Figure A20048000268501962
实施例163A                实施例163B
A.3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇(a)和3-苯并呋喃-6-基-戊烷-3-醇(b)的制备
Figure A20048000268501971
Figure A20048000268501972
实施例160A           实施例160B
在氮气氛下，向含有2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸甲基酯与2-甲基-苯并呋喃-6-甲酸甲基酯(2.00g，10.52mmol)的4∶1混合物[Heterocycles 1994，39，371]的预干燥圆底烧瓶中加入无水THF(50mL)。向该溶液中缓慢加入乙基溴化镁(3M Et2O溶液，21mL，63.16mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。一旦完成，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，用Et2O萃取(2×100mL)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。所得残余物经柱色谱法处理(硅胶，9∶1的己烷/EtOAc)，得到小标题化合物(3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇与3-苯并呋喃-6-基-戊烷-3-醇的4∶1混合物，1.96g，85％)，为浅黄色油。
Rf(混合物)0.59(4∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(主要的区域异构体(实施例160A)，从混合物中减去)(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.0Hz，6H)，1.82-2.10(m，5H)，2.41(s，3H)，6.64(s，1H)，7.15(br s，2H)，7.29(br s，1H)。
1H NMR(次要的区域异构体(实施例163A)，从混合物中减去)(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.0Hz，6H)，1.82-2.10(m，5H)，2.41(s，3H)，6.32(s，1H)，7.15(br s，1H)，7.40(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.49(s，1H)。
B.N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(i)和N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺(ii)的制备
将室温的3-苯并呋喃-4-基-戊烷-3-醇与3-苯并呋喃-6-基-戊烷-3-醇(区域异构体的4∶1混合物，500mg，2.29mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液用N-(1H-吲哚-7-基)-甲磺酰胺(722mg，3.44mmol)和TFA(0.51mL，6.87mmol)处理。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。一旦完成，将反应物用饱和NaHCO3水溶液(75mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×75mL)。合并有机层，用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。所得产物经闪蒸柱色谱法处理(硅胶，1∶1的己烷/EtOAc)，得到不纯的标题化合物(N-{3-[1-乙基-1-(2-甲基-苯并呋喃-6-基)-丙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺的4∶1混合物，708mg，75％)，为白色固体。
Rf(混合物)0.59(1∶1的己烷/EtOAc)。
1H NMR(主要的区域异构体(i)，从混合物中减去)(300MHz，CD3OD)δ0.62(t，J＝7.4Hz，6H)，2.12(s，3H)，2.25-2.35(m，4H)，2.93(s，3H)，5.85(s，1H)，6.53-6.61(m，2H)，6.88(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(br s，2H)，7.35(s，1H)，7.38-7.41(m，1H)。
1H NMR(次要的区域异构体(ii)，从混合物中减去)(300MHz，CD3OD)δ0.62(t，J＝7.4Hz，6H)，2.25-2.35(m，4H)，2.38(s，3H)，2.92(s，3H)，6.30(s，1H)，6.89-7.11(m，3H)，7.21-7.40(m，3H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)。
基本上按照如上实施例所述工艺制备如下表II所提供的实施例164-199。也就是说，采用本文方案所述工艺，使用适当的吲哚和适当的甲醇，它们各自可以从商业来源获得，或者按照本文制备例所述工艺制备，制得实施例164-199的标题化合物。表中，“实施例序号”表示所制备的标题化合物的实施例序号；“对比例序号”表示在本文中提供所述表中制备的标题化合物的合成工艺的实施例；“结构”表示对应于所制备的标题化合物的分子结构；“MS数据”/“HPLC”分别表示所制备的标题化合物的质谱或HPLC数据。
表II
Figure A20048000268501991
Figure A20048000268502001
Figure A20048000268502021
Figure A20048000268502031
Figure A20048000268502041
Figure A20048000268502061
Figure A20048000268502071
Figure A20048000268502081

Claims (42)

1、下式化合物：
其中
R1代表(C3-C7)环烷基、(C2-C6)炔基、芳基、杂环、稠合杂环，或者取代的芳基、杂环或稠合杂环；
R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的条环、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-取代的杂环、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺；
R3代表(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、芳基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起构成(C3-C7)环烷基或杂环基，其条件是若R1至R3都代表芳基，则R4、R5或R7中至少一个不是氢；
R4代表氢、卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、芳基、卤代芳基、杂环、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、NHCOR12、SO2R9、CHO或OR10；
R5代表氢、卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基或OR11；
R6代表氢、卤代、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
R7代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH、COOCH3、(C1-C4)烷基-COOCH3或SO2-苯基；
R8和R9各自在每次出现时独立地代表氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、杂环、取代的杂环、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-取代的杂环、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺；
R10和R11各自独立地代表(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、杂环、取代的杂环、(C1-C4)烷基-杂环或(C1-C4)烷基-取代的杂环；以及
R12代表(C1-C6)烷基，
其条件是若R1至R3都代表芳基，则R4、R5或R7中至少一个不是氢；
或其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R7代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-CONH2、COOH、(C1-C4)烷基-COOH或(C1-C4)烷基-COOCH3。
3、根据权利要求2的化合物，其中R7代表氢、(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-COOH。
4、根据权利要求3的化合物，其中R7代表氢、(C1-C6)烷基、CH2-COOH或CH2CH2-COOH。
5、根据权利要求1-4任意一项的化合物，其中R6代表氢、卤代或(C1-C6)烷基。
6、根据权利要求5的化合物，其中R6代表氢、氟或甲基。
7、根据权利要求1-6任意一项的化合物，其中R5代表氢、卤代、羟基、氨基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
8、根据权利要求7的化合物，其中R5代表氢、卤代或羟基。
9、根据权利要求1-8任意一项的化合物，其中R4代表氢、卤代、氨基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
10、根据权利要求9的化合物，其中R4代表氢、卤代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
11、根据权利要求10的化合物，其中R4代表卤代、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
12、根据权利要求11的化合物，其中R4代表氟、氨基、硝基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、NHCOR12、NHSO2R8、N(CH3)SO2R8、SO2R9或CHO。
13、根据权利要求12的化合物，其中R12代表甲基。
14、根据权利要求12的化合物，其中R8在每次出现时独立地代表甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基。
15、根据权利要求12的化合物，其中R9代表甲基。
16、根据权利要求1-15任意一项的化合物，其中R3代表(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或芳基。
17、根据权利要求16的化合物，其中R3代表(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或芳基。
18、根据权利要求17的化合物，其中R3代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苯基。
19、根据权利要求1-17任意一项的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C4)烷基-取代的杂环、(C1-C4)烷基-芳基、(C1-C4)烷基-取代的芳基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺、N，N-(C1-C4)二烷基胺、(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基胺或(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C4)二烷基胺。
20、根据权利要求19的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基、硝基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、NH(C1-C4)烷基胺或N，N-(C1-C4)二烷基胺。
21、根据权利要求20的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基。
22、根据权利要求21的化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、取代的芳基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基。
23、根据权利要求22的化合物，其中R2代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3，5-二甲基苯基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基甲基。
24、根据权利要求1-23任意一项的化合物，其中R1代表苯基、(C2-C6)炔基、杂环、稠合杂环，或者取代的苯基、杂环或稠合杂环。
25、根据权利要求24的化合物，其中R1代表苯基、乙炔基、丙炔基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂环庚烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉。
26、根据权利要求25的化合物，其中R1代表苯基、乙炔基或丙炔基。
27、根据权利要求24的化合物，其中R1代表噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂环庚烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉。
28、根据权利要求27的化合物，其中R1代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧杂环庚烯。
29、根据权利要求28的化合物，其中R1代表噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、喹啉-6-基、呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、1H-吲哚-3-基、1H-苯并咪唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-5-基、1-苯并噁唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1-苯并[b]噻吩-6-基、1-苯并噻唑-5-基、1-苯并噁唑-5-基、1-苯并噻唑-6-基、3H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基。
30、根据权利要求24的化合物，其中R1代表取代的苯基。
31、根据权利要求30的化合物，其中R1代表被取代一或两次的苯基，取代基选自由(C1-C6)烷基、羟基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷硫基、芳基(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯基和卤代苯基组成的组。
32、根据权利要求31的化合物，其中R1代表2-甲基苯基、3-甲基-苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲亚磺酰基苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-联苯基、4-联苯基、3-(4-氟苯基)苯基、4-苄氧基苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基或4-氯-3-甲氧基-苯基。
33、根据权利要求24的化合物，其中R1代表取代的噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、呋喃并吡啶、苯并噻吩、苯并噻唑、氮杂吲哚、吲哚、异吲哚、氮杂异吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并噁二唑、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烯、苯并二氧杂环庚烯、苯并氧硫杂环戊烯、二氢吲哚、二氢苯并噻吩、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、氮杂苯并噁唑、氮杂苯并噻唑、氮杂苯并咪唑、氮杂吲唑、氮杂苯并异噁唑、氮杂苯并异噻唑或喹啉。
34、根据权利要求33的化合物，其中R1代表取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并三唑、苯并二噁烯或苯并二氧杂环庚烯。
35、根据权利要求34的化合物，其中R1代表被取代一次或两次的噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并二氧杂环戊烯、喹啉基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并三唑或苯并二噁烯，取代基选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、酰基和氨基组成的组。
36、根据权利要求35的化合物，其中R1代表5-氯-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-甲氧基苯并呋喃-2-基、7-氟苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-氯-7-氟苯并呋喃-2-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、6-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-氯苯并(b)噻吩-2-基、4-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、5-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、6-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、7-三氟甲基苯并(b)噻吩-2-基、4-氟苯并(b)噻吩-2-基、5-氟苯并(b)噻吩-2-基、7-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-4-氟苯并(b)噻吩-2-基、3-甲基-7-氟苯并(b)噻吩-2-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、2-甲基-苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、2-氯-苯并噻唑-6-基、2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-基、3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-苯并呋喃-5-基、1-乙酰基-1H-吲哚-5-基、1-乙酰基-1H-吲哚-6-基、2-甲基-苯并呋喃-4-基、2-氯-苯并噻唑-5-基、1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基或2-甲基-苯并呋喃-6-基。
37、一种药物组合物，包含根据权利要求1-36任意一项的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
38、一种治疗障碍的方法，该障碍选自由康恩氏综合征、原发性与继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁与钾排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、心律失常、心肌纤维变性、心肌梗塞、巴特氏综合征、与过量儿茶酚胺水平有关的障碍、舒张期与收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿与腹水的肝硬化、食管静脉曲张、艾迪生氏病、肌肉虚弱、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣氏综合征、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松、多尿症、烦渴、炎症、自体免疫障碍、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞程序死亡、HPA轴抑制与调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡调控、慢性肾疾病、中风与脊髓损伤、高钙血、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、利特尔氏综合征、系统性炎症、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特异性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、自体免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、斯威特氏病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死、多形性红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆紊乱、心境障碍、抑郁、两极性精神障碍、焦虑症和人格障碍组成的组，所述方法包括对需要这种治疗的患者给以如权利要求1-36任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐。
39、根据权利要求38的方法，其中所述障碍选自由舒张期或收缩期充血性心力衰竭、炎症、类风湿性关节炎、自体免疫障碍、哮喘或慢性阻塞性肺疾病组成的组。
40、根据权利要求39的方法，其中所述障碍是舒张期或收缩期充血性心力衰竭、炎症或类风湿性关节炎。
41、根据权利要求1-36任意一项的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途，所述药物用于治疗康恩氏综合征、原发性与继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁与钾排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、心律失常、心肌纤维变性、心肌梗塞、巴特氏综合征、与过量儿茶酚胺水平有关的障碍、舒张期与收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿与腹水的肝硬化、食管静脉曲张、艾迪生氏病、肌肉虚弱、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣氏综合征、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松、多尿症、烦渴、炎症、自体免疫障碍、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞程序死亡、HPA轴抑制与调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡调控、慢性肾疾病、中风与脊髓损伤、高钙血、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、利特尔氏综合征、系统性炎症、炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特异性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、自体免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、斯威特氏病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死、多形性红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆紊乱、心境障碍、抑郁、两极性精神障碍、焦虑症或人格障碍。
42、根据权利要求1-36任意一项的化合物在药物制造中的用途，所述药物用于治疗康恩氏综合征、原发性与继发性醛固酮过多症、钠潴留增加、镁与钾排泄增加(利尿)、水潴留增加、高血压(仅收缩压和合并的收缩压/舒张压)、心律失常、心肌纤维变性、心肌梗塞、巴特氏综合征、与过量儿茶酚胺水平有关的障碍、舒张期与收缩期充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿与腹水的肝硬化、食管静脉曲张、艾迪生氏病、肌肉虚弱、皮肤黑色素沉着增加、体重减轻、低血压、低血糖、库欣氏综合征、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨质疏松、多尿症、烦渴、炎症、自体免疫障碍、与器官移植有关的组织排斥、恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞程序死亡、HPA轴抑制与调节、hypercortisolemia、Th1/Th2细胞因子平衡调控、慢性肾疾病、中风与脊髓损伤、高钙血、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、利特尔氏综合征、系统性炎症、炎性肠疾病、系统性红斑良疮、盘状红斑狼疮、结节性多关节炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、变应性鼻炎、接触性皮炎、特异性皮炎、剥脱性皮炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、自体免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、肝硬化、炎性脱发、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性脉管炎、肉样瘤病、斯威特氏病、1型反应性麻风病、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑、痤疮、多毛症、毒性表皮坏死、多形性红斑、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍、记忆紊乱、心境障碍、抑郁、两极性精神障碍、焦虑症或人格障碍。
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