BR112012003792B1 - composição tópica, e, uso da composição tópica - Google Patents
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Abstract
gel tópico, e, uso do gel tópico são fornecidos, de acordo com algumas formas de realização da invenção géis tópicos que podem liberar óxido nítrico. também são fomecidos métodos de usar tais géis tópicos no tratamento de ferimentos e outras doenças de pele. os géis tópicos compreendem macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniotndiolato.
Description
COMPOSIÇÃO TÓPICA, E, USO DA COMPOSIÇÃO TÓPICA REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Condicional U.S. Série N° 61/235,933, depositado em 21 de agosto de 2009 cuja divulgação é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção diz respeito a géis tópicos que podem liberar controlavelmente o óxido nítrico. A presente invenção também diz respeito a métodos de usar géis tópicos que podem liberar controlavelmente óxido nítrico.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0003] A pele tem uma miríade de funções incluindo proteção da pele contra patógenos e perda de água excessiva, isolamento, regulação de temperatura, sensação e proteção de folatos de vitamina B. Como tal, danos ou doenças da pele podem afetar significantemente a saúde de uma pessoa ou animal. Além disso, tais danos ou doenças podem causar irritação, dor ou outro desconforto e podem afetar indesejavelmente a aparência física da pessoa ou animal.
[0004] Um aspecto importante para o tratamento de muitos danos e doenças da pele, incluindo ferimentos e queimaduras, é o controle da infecção, que pode facilitar o processo de cura. Os medicamentos tópicos são ferramentas comumente usadas para a proteção dos ferimentos e de outras doenças de pele da infecção. Os agentes antimicrobianos são frequentemente incorporados em medicamentos tópicos e curativos para ferimentos para tratar e prevenir infecção. Entretanto, podem haver desvantagens associadas com o uso de agentes antimicrobianos. Foi observado que um número crescente de patógenos tem desenvolvido resistência a tratamentos antibióticos convencionais. De acordo com as estatísticas, os patógenos resistentes a antibióticos são a razão primária para a maioria todas as infecções
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2/53 nosocomiais letais. Ver Robson et al., Surg. Clin. N. Am. 77, 637-650 (1977). Além disso, muitos agentes antimicrobianos não apenas matam os patógenos, mas também impõe uma ameaça à proliferação do tecido de granulação, fibroblastos e queratinócitos que podem ajudar com o processo de cura de ferimento. Adicionalmente, alguns agentes antimicrobianos podem causar reações alérgicas em alguns pacientes.
[0005] É conhecido que o óxido nítrico possui um espectro amplo de atividade antimcrobiana e pode ser usado como uma alternativa a antibióticos convencionais para bactérias resistentes a medicamento. Além disso, alguns estudos recentes demonstraram que o óxido nítrico também pode desempenhar um papel importante no processo de cura de ferimento pela promoção angiogênese através da simulação de fator de desenvolvimento endotelial vascular (VEGF) e aumenta a síntese de colágeno de fibroblasto. Ver, Schaffer MR, et al., Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: A possible pathophysiologic correlation. Surgery 1997;121(5):513-9; and Shi HP, et al., The role of iNOS in wound healing. Surgery 2001;130 (2):225-9. Desta maneira, o óxido nítrico apresenta uma adição e/ou alternativa promissora aos tratamentos de antibiótico convencionais. Além disso, o óxido nítrico foi mostrado ter outras propriedades benéficas, incluindo redução da inflamação e participação nas cascatas bioquímicas de cura de ferimento. infelizmente, a relação entre as concentrações aplicadas exogenamente de nítrico para a promoção da cura, que mediam a inflamação ou tratam a infecção são claramente entendidos.
[0006] O óxido nítrico é um gás em temperatura ambiente e pressão atmosférica e tem uma vida média curta em um ambiente fisiológico. Diversos pró-medicamentos doadores de óxido nítrico de molécula pequena foram desenvolvidos tendo contribuído grandemente com o entendimento de óxido nítrico em diversos estados de doença. Entretanto, devido a seus resultados com estabilidade, liberação de NO indiscriminada, cinéticas de
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3/53 liberação de óxido nítrico monotípicas e incapacidade de tipos de tecido específico alvo, as soluções ótimas para a administração de óxido nítrico fora de sua forma gasosa ainda não foram atingidas. A liberação reprodutível dos níveis corretos de óxido nítrico para uma dada indicação terapêutica é crítica por causa da liberação de grandes quantidades de óxido nítrico pode ser tóxico ou criar efeitos colaterais indesejáveis tais como um aumento na inflamação. Portanto, foi desafiante usar óxido nítrico para aplicações terapêuticas tópicas, particularmente para a liberação de óxido nítrico de uma maneira controlada a partir de veículos capazes de alvejar estruturas de tecido. [0007] Como um exemplo, os investigadores prévios exploraram o uso de formulações tópicas contendo uma fonte de nitrito alcalino em combinação com ácido ascórbico ou outro ácido orgânico que, na mistura cria um bolo rápido de liberação de óxido nítrico. Enquanto a eficácia antimicrobiana de óxido nítrico liberado por intermédio deste método foi mostrada, isto pode resultar na diminuição da angiogênese, aumento na inflamação e toxicidade desejada. Desta maneira, existe a necessidade para tratamentos e medicamentos tópicos que podem liberar óxido nítrico por um método de liberação controlada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] São fornecidos de acordo com as formas de realização da invenção géis tópicos que liberam óxido nítrico (NO). Em algumas formas de realização da invenção, os géis tópicos incluem macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e uma base de gel não aquosa hidrofóbica. Em algumas formas de realização, a base de gel não aquosa hidrofóbica é um gel de silicone. Além disso, em algumas formas de realização, as macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e os excipientes de gel têm um coeficiente de divisão de octanol/água em uma faixa de 0,1 a 7.
[0009] Em algumas formas de realização da invenção, os géis tópicos
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4/53 incluem macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e uma base de gel hidrofílico. Como tal, em algumas formas de realização, as macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e os excipientes de gel têm um coeficiente de octanol/água em uma faixa de -2 a 0. [0010] Em algumas formas de realização da invenção, a concentração das macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato no gel está em uma faixa de 0,1 a 20 % em peso.
[0011] Em algumas formas de realização da invenção, as macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato têm um raio hidrodinâmico em uma faixa de 1000 nm a 10 mícrons. Em algumas formas de realização da invenção, as macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato têm um raio hidrodinâmico em uma faixa de 1 nm a 100 nm.
[0012] A armazenagem de óxido nítrico dos géis pode ser cortada. Em algumas formas de realização, a armazenagem de óxido nítrico por grama está em uma faixa de 0,1 pmol de NO/g a 100 nmol/g de gel. Em algumas formas de realização, a armazenagem de óxido nítrico por grama está em uma faixa de 1 nmol NO/g a 10 pmol/g de gel. Em algumas formas de realização, a armazenagem de óxido nítrico por grama está em uma faixa de 10 pmol NO/g a 1 mmol/g de gel.
[0013] Em algumas formas de realização da invenção, os géis ainda incluem outros agentes terapêuticos, tais como um agente anti-acne, agente antimicrobiano, peróxido de benzoíla ou um corticoesteróide.
[0014] Também são fornecidos aqui métodos de tratar ferimentos que incluem ferimento que compreende a aplicação do gel tópico de acordo com uma forma de realização da invenção. Nas formas de realização particulares, os métodos incluem tratamento de queimaduras e tratamento de acne. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0015] Os desenhos anexos, que estão incluídos para fornecer um
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5/53 entendimento adicional da invenção e são incorporados e constituem uma parte deste pedido, ilustram certas formas de realização da invenção.
[0016] A Figura 1 é um esquema para a síntese de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato de acordo com algumas formas de realização da invenção.
[0017] A Figura 2A é um gráfico que ilustra a eficácia de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato de acordo com algumas formas de realização da invenção na morte de P. aeruginosa.
[0018] A Figura 2B é um gráfico que ilustra a eficácia de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato de acordo com algumas formas de realização da invenção na morte de MRSA.
[0019] A Figura 3 é um gráfico que ilustra a dependência de dose da eficácia de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato de acordo com algumas formas de realização da invenção na morte de P. aeruginosa.
[0020] A Figura 4 é um gráfico que ilustra a dependência da dose de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato de acordo com algumas formas de realização da invenção na cura de ferimento.
[0021] A Figura 5 mostra uma série de imagens de cura de ferimento versus tempo para o gráfico na Figura 4.
[0022] A Figura 6 fornece a liberação de NO versus tempo para um gel de acordo com uma forma de realização da invenção.
[0023] A Figura 7 mostra as curvas de liberação de NO que mostram mudança no perfil genético como uma função de excipientes versus macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato apenas.
[0024] A Figura 8 mostra que a estabilidade de NO em gel durante o tempo diminui como uma função de componentes de gel.
[0025] A Figura 9 mostra o tempo-morte antimicrobiano de P.
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6/53 aeruginosa para macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato vs. gel hidrofóbico formulado em concentrações equivalentes de sílica.
[0026] A Figura 10 mostra a eficácia de morte por tempo do gel hidrofílico vs. Hidrofóbico contra P. aeruginosa para géis particulares de acordo com algumas formas de realização da invenção.
[0027] A Figura 11 mostra a dose e a eficácia de morte por tempo de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato de acordo com uma forma de realização da invenção contra P. acnes.
[0028] A Figura 12 mostra a dose e a eficácia de morte por tempo de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato de acordo com uma forma de realização da invenção contra T. rubrum.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
[0029] Os aspectos precedentes e outros da presente invenção serão descritos agora em mais detalhes com respeito à descrição e metodologias fornecidas neste. Deve ser estimado que a invenção pode ser personificada em diferentes formas e não deve ser construída como limitadas às formas de realização apresentadas aqui. Em vez disso, estas formas de realização são fornecidas de modo que esta divulgação será total e completa e conduzirá totalmente o escopo da invenção para aqueles habilitados na técnica.
[0030] A terminologia usada na descrição da invenção aqui é para o propósito de descrever as formas de realização particulares apenas e não é pretendido ser limitante da invenção. Como usado na descrição das formas de realização da invenção e das reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” também são pretendidas incluir as formas plurais, a não ser que o contexto dite claramente de outra maneira. Também, como usado aqui, “e/ou” refere-se a e abrange qualquer uma e todas as combinações possíveis de um ou mais dos itens listados associados. Além disso, o termo
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7/53 “cerca de”, como usado aqui quando refere-se a um valor mensurável tal como uma quantidade de um composto, dose, tempo, temperatura e outros, é entendido abranger variações de 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 % ou ainda 0,1 % da quantidade especificada. Ainda será entendido que os termos “compreende” e/ou “que compreende”, quando usados neste relatório descritivo, especifica a presença de características estabelecidas, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes, mas não impede a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes, e/ou grupos destes. A não ser que de outra maneira definido, todos os termos, incluindo termos técnicos e científicos usados na descrição, tem o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence.
[0031] Todas as patentes, pedidos de patente e publicações referidas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. No evento de terminologia conflitante, o presente relatório descritivo é controlador.
[0032] As formas de realização descritas em um aspecto da presente invenção não são limitados aos aspectos descritos. As formas de realização também podem ser aplicadas a um aspecto diferente da invenção contanto que as formas de realização não evitam estes aspectos da invenção de operação para seu propósito pretendido.
Definições Químicas
[0033] Como usado aqui, o termo “alquila” refere-se a C1-20 inclusive, linear (isto é, “cadeia reta”), ramificado ou cíclico saturado ou pelo menos parcialmente e, em alguns casos, cadeias de hidrocarboneto totalmente insaturadas (isto é, alquenila e alquinila), incluindo, por exemplo, grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, hexila, octila, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, octenila, butadienila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila e alenila. “Ramificado”
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8/53 refere-se a um grupo alquila, em que um grupo alquila inferior, tal como metila, etila ou propila, é ligado a uma cadeia de alquila linear. Os grupos alquila ramificados exemplares incluem, mas não são limitados a, isopropila, isobutila, terc-butila. “Alquila inferior” refere-se a um grupo alquila tendo 1 a cerca de 8 átomos de carbono (isto é, um alquila C1-8), por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. “Alquila superior” refere-se a um grupo alquila tendo cerca de 10 a cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Em certas formas de realização, “alquila” refere-se, em particular, a alquilas de cadeia reta C15. Em outras formas de realização, “alquila” refere-se, em particular, a alquilas de cadeia ramificada C1-5.
[0034] Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos (um “alquila substituído”) por um ou mais substituintes de grupo alquila, que pode ser o mesmo ou diferente. O termo “substituinte de grupo alquila” inclui, mas não limita-se a alquila, alquila substituído, halo, arilamino, acila, hidroxila, ariloxila, alcoxila, alquiltio, ariltio, aralquiloxila, aralquiltio, carboxila, alcoxicarbonila, oxo e cicloalquila. Podem ser opcionalmente inseridos juntos com a cadeia de alquila, um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído, em que o substituinte de nitrogênio é hidrogênio, alquila inferior (também referido aqui como “alquilaminoalquila”) ou arila.
[0035] Desta maneira, como usado aqui, o termo “alquila substituído” inclui grupos alquila, como definido aqui, em que um ou mais átomos ou grupos funcionais do grupo alquila sejam substituídos por um outro átomo ou grupo funcional, incluindo por exemplo, alquila, alquila substituído, halogênio, arila, arila substituído, alcoxila, hidroxila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato e mercapto.
[0036] O termo “arila” é usado aqui para referir-se a um substituinte aromático que pode ser um anel aromático ou anéis aromáticos múltiplos que
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9/53 são fundidos juntos, ligado covalentemente ou ligado a um grupo comum, tal como mas não limitado a, uma porção de metileno ou de etileno. O grupo de ligação comum também pode ser um carbonila, como no benzofenona ou oxigênio, como em éter difenílico ou nitrogênio, como em difenilamina. O termo “arila” abrange especificamente compostos aromáticos heterocíclicos. Os anéis aromáticos podem compreender fenila, naftila, bifenila, éter difenílico, difenilamina e benzofenona, entre outros. Nas formas de realização particulares, o termo “arila” significa um aromático cíclico que compreende cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e incluindo anéis aromáticos de hidrocarboneto e heterocíclico de 5 e 6 membros.
[0037] O grupo arila pode ser opcionalmente substituído (um “arila substituído”) por um ou mais substituintes de grupo arila, que podem ser os mesmos ou diferentes, em que o “substituinte de grupo arila” inclui alquila, alquila substituído, arila, arila substituído, aralquila, hidroxila, alcoxila, ariloxila, aralquiloxila, carboxila, acila, halo, nitro, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, aciloxila, acilamino, aroilamino, carbamoila, alquilcarbamoila, dialquilcarbamoila, ariltio, alquiltio, alquileno e -NR'R”, em que R1 e R” pode ser independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila, arila substituído e aralquila.
[0038] Desta maneira, como usado aqui, o termo “arila substituído” inclui grupos arila, como definido aqui, em que um ou mais átomos ou grupos funcionais do grupo arila são substituídos por um outro átomo ou grupo funcional, incluindo, por exemplo, alquila, alquila substituído, halogênio, arila, arila substituído, alcoxila, hidroxila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato e mercapto. Os exemplos específicos de grupos arila incluem, mas não são limitados a, ciclopentadienila, fenila, furano, tiofeno, pirrol, pirano, piridina, imidazol, benzimidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, pirazine, triazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, carbazol e outros.
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[0039] “Cíclico” e “cicloalquila” refere-se a um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. O grupo cicloalquila pode ser, opcionalmente, parcialmente insaturado. O grupo cicloalquila também pode ser opcionalmente substituído por um substituinte de grupo alquila como definido aqui, oxo, e/ou alquileno. Estes podem ser opcionalmente inseridos ao longo da cadeia de alquila cíclica um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído, em que o substituinte de nitrogênio é hidrogênio, alquila, alquila substituído, arila ou arila substituído, desta maneira fornecendo um grupo heterocíclico. Os anéis de cicloalquila monocíclicos representativos incluem ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Os anéis de cicloalquila multicíclicos incluem adamantila, octaidronaftila, decalina, cânfora, canfano e noradamantila.
[0040] “Alcoxila” refere-se a um grupo alquila-O- em que alquila é como previamente descrito. O termo “alcoxila” como usado aqui, pode referir-se a, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, f-butoxila e pentoxila. O termo “oxialquila” pode ser usado de maneira intercambiável com “alcoxila”. Em algumas formas de realização, o alcoxila tem 1, 2, 3, 4 ou 5 carbonos.
[0041] “Aralquila” refere-se a um grupo arilalquila em que arila e alquila são previamente descritas e incluíram arila substituído e alquila substituído. Os grupos aralquila exemplares incluem benzila, feniletila e naftilmetila.
[0042] “Alquileno” refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático bivalente reto ou ramificado tendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser reto, ramificado ou cíclico. O grupo alquileno também pode ser opcionalmente insaturado e/ou substituído por um ou mais “substituintes de grupo alquila.” Estes podem ser
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11/53 opcionalmente inseridos ao longo do grupo alquileno um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído (também referido aqui como “alquilaminoalquila”), em que o substituinte de nitrogênio é alquila como previamente descrito. Os grupos alquileno exemplares incluem metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); cicloexileno (C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; em que cada um de q e r é independentemente um número inteiro de 0 a cerca de 20, por exemplo, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 e R é hidrogênio ou alquila inferior; metilenodioxila (-O-CH2-O-); and etilenodioxila (-O-(CH2)2-O-). Um grupo alquileno pode ter cerca de 2 a cerca de 3 átomos de carbono e ainda pode ter 6 a 20 carbonos.
[0043] “Arileno” refere-se a um grupo arila bivalente. Um arileno exemplar é fenileno, que pode ter átomos de carbono do anel disponíveis para a ligação em posições orto, meta ou para com respeito um ao outro, isto é, respectivamente. O grupo arileno também pode ser naptileno. O grupo arileno pode ser opcionalmente substituído (um “arileno substituído”) por um ou mais “substituintes de grupo arila” como definido aqui, que pode ser o mesmo ou diferente.
[0044] “Aralquileno” refere-se a um grupo bivalente que contém tanto grupos alquila quanto arila. Por exemplo, os grupos aralquileno pode ter dois grupos alquila e um grupo arila (isto é, -alquil-aril-alquil-), um grupo alquila e um grupo arila (isto é, -alquil-aril-) ou dois grupos arila e um grupo alquila (isto é, -aril-alquil-aril-).
[0045] O termo “amino” e “amina” referem-se a grupos contendo nitrogênio, tais como NR3, NH3, NHR2 e NH2R, em que R pode ser alquila, ramificado alquila, cicloalquila, arila, alquileno, arileno, aralquileno. Desta maneira, “amino” como usado aqui, pode referir-se a uma amina primária, uma amina secundária ou uma amina terciária. Em algumas formas de realização, um R de um grupo amino pode ser um cátion estabilizado
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12/53 diazeniodiolato (isto é, NONO-X+).
[0046] O termos “amina catiônica” e “amina quaternária” referem-se a um grupo amino tendo um grupo adicional (isto é, um quarto), por exemplo, um hidrogênio ou um grupo alquila ligado ao nitrogênio. Desta maneira, as aminas catiônicas e quaternárias carregam uma carga positiva.
[0047] O termo “alquilamina” refere-se ao grupo -alquil-NH2.
[0048] O termo “carbonila” refere-se ao grupo -(C=O)-.
[0049] O termo “carboxila” refere-se ao grupo -COOH- e o termo “carboxilato” refere-se a um ânion formado a partir de um grupo carboxila, isto é, -COO-.
[0050] O termos “halo”, “haleto” ou “halogênio” como usado aqui, referem-se a grupos de flúor, cloro, bromo e iodo.
[0051] O termo “hidroxila” e “hidróxi” referem-se ao grupo -OH.
[0052] O termo “hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo -OH.
[0053] O termo “mercapto” ou “tio” refere-se ao grupo -SH. O termo “silila” refere-se a grupos que compreendem átomos de silício (Si).
[0054] Como usado aqui, o termo “alcoxissilano” refere-se a um composto que compreende um, dois, três ou quatro grupos alcóxi ligados a um átomo de silício. Por exemplo, tetraalcoxissilano refere-se a Si(OR)4, em que R é alquila. Cada grupo alquila pode ser o mesmo ou diferente. Um “alquilsilano” refere-se a um alcoxissilano em que um ou mais dos grupos alcóxi foram substituídos por um grupo alquila. Desta maneira, um alquilssilano compreende pelo menos uma ligação de alquila-Si. O termo “silano fluoretado” refere-se a um alquilsilano em que um dos grupos alquila é substituído por um ou mais átomos de flúor. O termo “silano catiônico ou aniônico” refere-se a um alquilsilano em que um dos grupos alquila ainda é substituído por um substituinte de alquila que tem um positivo (isto é, catiônico) ou um negativo (isto é, aniônico) ou pode ser tornado carregado
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13/53 (isto é, é ionizável) em um ambiente particular (isto é, in vivo).
[0055] O termo “silanol” refere-se a grupo Si-OH.
[0056] São fornecidos, de acordo com algumas formas de realização topical medicaments que incluem macromoláculas que liberam NO. Em algumas formas de realização, as macromoláculas que liberam NO não macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato. Além disso, em algumas formas de realização, os medicamentos incluem macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato em um gel.
[0057] Em algumas formas de realização da invenção, as propriedades do gel são selecionadas com base nas propriedades das macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e a indicação para a qual o gel tópico deve ser usado, tal que a interação das propriedades do gel, macromolécula e ambiente da pele atuem para fornecer o perfil de liberação de NO desejado. Ao mesmo tempo, o gel deve ser adequadamente estável e resistir à decomposição antes da aplicação tópica.
[0058] As Macromoléculas de Polissiloxano Funcionalizadas por Diazeniodiolato
[0059] O termo “macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato” refere-se macromoléculas de polissiloxano co-condensadas funcionalizadas com diazeniumdiolato, tais como as partículas que liberam NO descritas na Publicação U. S. N° 2009/0214618, cuja divulgação é incorporada por referência aqui em sua totalidade. Tais partículas podem ser preparadas pelos métodos descritos neste.
[0060] Em algumas formas de realização da invenção, o doador de óxido nítrico pode ser formado a partir de um aminoalcoxissilano por um método de pré-carregamento e a rede de silano co-condensada pode ser sintetizada a partir da condensação de uma mistura de silano que inclui um alcoxissilano e o aminoalcoxissilano para formar uma rede de siloxano co-condensada
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14/53 modificada por doador de óxido nítrico. Como usado aqui, o “método de précarregamento” significa que o aminoalcoxissilano é “pré-tratado” ou “précarregado” comóxido nítrico antes da co-condensação com alcoxissilano. Em algumas formas de realização, o pré-carregamento de óxido nítrico pode ser realizado por métodos químicos. Em uma outra forma de realização, o método de “pré-carregamento” pode ser usado para criar redes de siloxano cocondensadas e materiais mais densamente funcionalizados com doadores de NO.
[0061] A rede de siloxano co-condensada pode ser e partículas de sílica uniformizadas, uma coleção de partículas de sílica com uma variedade de tamanho, sílica amorfa, uma sílica fumigada, uma sílica nanocristalina, sílica cerâmica, sílica coloidal, um revestimento de sílica, uma película de sílica, sílica organicamente modificada, sílica mesoporosa, gel de sílica, vidro bioativo ou qualquer forma ou estado adequados de sílica.
[0062] Em algumas formas de realização, o alcoxissilano é um tetraalcoxissilano tendo a fórmula Si(OR)4, em que R é um grupo alquila. Os grupos R podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas formas de realização, o tetraalcoxissilano é selecionado como ortossilicato de tetrametila (TMOS) ou ortossilicato de tetraetila (TEOS). Em algumas formas de realização, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: R”-(NH-R')nSi(OR)3, em que R é alquila, R' é alquileno, alquileno ou aralquileno ramificados, n é 1 ou 2 e R” é selecionado do grupo que consiste de alquila, cicloalquila, arila e alquilamina.
[0063] Em algumas formas de realização, o aminoalcoxissilano pode ser selecionado de N-(6-aminoexil)aminopropiltrimetoxissilano (AHAP3); N-(2aminoetil)-3-aminopropiltrimetoxissilano (AEAP3); (3-trimetoxisililpropil) dietilenotriamina (DET3); (amino etilaminometil)fenetiltrimetoxissilano (AEMP3); [3-(metilamino)propil]trimetoxissilano (MAP3); N-butilaminopropiltrimetoxissilano(n-BAP3); t-butilamino-propiltrimetoxissilano(t
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BAP3); N-etilaminoisobutiltrimetoxissilano (EAiB3); N-fenilaminopropiltrimetoxissilano (PAP 3); e N-cicloexilaminopropiltrimetoxissilano (cHAP3).
[0064] Em algumas formas de realização, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: NH[R'-Si(OR)3]2, em que R é alquila e R' é alquileno. Em algumas formas de realização, o aminoalcoxissilano pode ser selecionado de bis(3trietoxisililpropil)amina, bis-[3-(trimetoxisilil)propil]amina e bis-[(3trimetoxisilil)propil]etilenodiamina.
[0065] Em algumas formas de realização, como descrito anteriormente, o aminoalcoxissilano é pré-carregado para a liberação de NO e o grupo amino é substituído por um diazeniodiolato. Portanto, em algumas formas de realização, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: R”-N(NONO-X+)-R'Si(OR)3, em que R é alquila, R' é alquileno ou aralquileno, R” é alquila ou alquilamina e X+ é um cátion selecionado do grupo que consiste de Na+, K+, Cs+, Li+, NH4 ou outro cátion de amônio quaternário.
[0066] Em algumas formas de realização da invenção, o aminoalcoxissilano funcional de diazeniodiolato pode ser protegido por O2 antes da preparação das macromoléculas que liberam óxido nítrico. Tais aminoalcoxissilano funcionais de diazeniodiolato protegidos por O2 podem ter a fórmula: R”-N(NONO-R”')-R'-Si(OR)3, em que cada R é independentemente H, alquila ou alquila substituído, R' é alquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, alquilarileno substituído ou não substituído ou arilalquileno substituído ou não substituído, R” é H, alquila ou alquila substituído e R”' é um grupo de proteção que comunica mecanismos de disparo enzimático, fotolítico ou detiolação. Tais grupos de proteção são conhecidos por aqueles habilitados na técnica de formar diazeniodiolatos protegidos por O2.
[0067] A composição química da rede de siloxano, (por exemplo, quantidade ou a composição química do aminoalcoxissilano), a porosidade da
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16/53 rede de silica dentro da estrutura macromolecular, o tamanho das partículas de silica co-condensadas e as condições de carregamento de óxido nítrico (por exemplo, o solvente e a base) podem ser variados para otimizar a quantidade e a duração da liberação de óxido nítrico. Desta maneira, em algumas formas de realização, a composição das partículas de sílica podem ser modificadas para regular a vida média de liberação de NO a partir das partículas de sílica com vidas médias de liberação de óxido nítrico que variam de lento, definido por valores t1/2 maiores do que 60 minutos a rápido, definido por valores /1/2 que variam de 30 segundos a 10 minutos.
[0068] Em algumas formas de realização da invenção, a rede de solixano co-condensada de partículas de sílica que liberam óxido nítrico é formada de pelo menos um silano adicional que modifica a carga da superfície e/ou hidrofilicidade/hidrofobicidade do produto de sílica co-condensado que afeta o coeficiente de divisão de octanol/água do veículo de liberação macromolar. Estes parâmetros controlam a via de penetração na pele, profundidade de penetração e difusão das macromoléculas de polissiloxano modificadas por diazeniodiolato fora dos veículos de gel tópico. Qualquer alcoxissilano adequado que comunique carga de superfície à macromolécula de polissiloxano modificada por diazeniodiolato pode ser usado. Desta maneira, em algumas formas de realização, o alcoxissilano adicional incluir um alcoxissilano cariônico, tal como (2-N-benilaminoetil)-3-aminopropiltrimetoxissilano, cloridreto; cloreto de bis(metoxietil)-3-trimetoxisililpropilamônio; cloreto de N-N-didecil-N-metil-N-(3-trimetoxisilil)amônio; cloreto de N-trimetioxisililpropil-N,N,N-trimetil amônio; cloreto de octadecilbis(trietoxisililpropil)-amônio e cloreto de octadecildimetil(3trimetoxisililpropil)amônio. Em algumas formas de realização, o alcoxissilano adicional pode incluir um alcoxissilano aniônico, tal como fosfonato de 3triidroxisililpropilmetila, sal de sódio and carboxietilsilanotriol, sal de sódio.
[0069] Qualquer alcoxissilano adequado que pode comunicar
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17/53 propriedades hidrofílicas à macromolécula de polissiloxano modificada por diazeniodiolato, pode ser usado. Alcoxissilanos contendo grupos de poli(etileno)óxi de repetição podem ser usados para aumentar a umectabilidade das partículas de liberação de NO que ajudam a melhorar a biocompatibilidade na aplicação tópica e também intensifica a taxa de absorção de água no revestimento de siloxano co-condensado. A hidrofilicidade de superfície pode, desta maneira, ser utilizada para intensificar as cinéticas de liberação de NO dos derivados de aminoalcoxissilano diazeniodiolado. Portanto, em algumas formas de realização, o alcoxissilano multifuncional pode incluir um silano hidrofílico, tal como N-trietoxisililpropil)-O-polietilenoóxido uretano; N3-[amino(polipropilenóxi)]aminopropiltrimetóxi silano; bis-[3(trietoxisililpropóxi)-2-hidroxipropoxi]polióxido de etileno; bis(3trietoxisililpropil)polióxido de etileno (25-30);
[hidróxi(polietilenoóxi)propyl]-trietoxissilano e 2[metoxi(polietilenoóxi)propil]-trimetoxissilano.
[0070] Qualquer alcoxissilano adequado que pode comunicar propriedades hidrofóbicas à macromolécula de polissiloxano modificada por diazeniodiolato pode ser usado. Os silanos hidrofóbicos são conhecidos por aqueles habilitados na técnica para aumentar a lipofilicidade de superfícies de partícula. Em algumas formas de realização, o alcoxissilano adicional pode incluir alquila linear, alquilalcoxissilanos ramificados e cíclicos tendo pelo menos três átomos de carbono, fenil alcoxissilanos substituídos e não substituídos e alcoxissilanos fluoretados. Os fluoroalcoxissilanos exemplares podem incluir heptadecafluoro-1,1,2-2-tetraidrodecil)trietoxissilano (mostrados na Figura 2I), (3,3,3-trifluoropropil)trimetoxissilano, (perfluoroalquil)etiltrietoxissilano, nonafluoroexiltrimetoxissilano, nonafluoroexiltrietoxissilano, (tridecafluoro-1,1,2,2tetraidrooctil)trietoxissilano e (tridecafluoro-1,1,2,2Petição 870200037495, de 20/03/2020, pág. 26/73
18/53 tetraidrooctil)trimetoxissilano.
[0071] A hidrofilicidade das macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato pode ser estimada pelo uso de um coeficiente de divisão de água/octanol. Ver Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry, Vol. 2 of Wiley Series in Solution Chemistry. Chichester: John Wiley & Sons Ltd.. (1997), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Por exemplo, as macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato hidrofóbicas podem ter um coeficiente de divisão de água/octanol em uma faixa de 0,1 a 7 e macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato hidrofílicas podem ter um coeficiente de divisão de água/octanol em uma faixa de -2 a 0.
[0072] Em algumas formas de realização da invenção, o raio hidrodinâmico da macromolécula que libera está dentro de uma faixa de 1 nm a 100 nm, que pode maximizar penetração de pele trans-epidérmica e intensifica a liberação de óxido nítrico a estruturas mais profundas da pele ou o tamanho da estrutura macromolecular podem ser selecionadas estarem em uma faixa de 101 nm a 1000 nm para acomodar seletivamente macromoléculas de polissiloxano modificadas por diazeniodiolato no extrato córneo e limitam a penetração na pele, absorção sistêmica e qualquer toxicidade resultante da estrutura macromolecular ou o tamanho da estrutura macromolécula pode ser selecionada estar em uma faixa de 1000 nm a 10.000 nm para a penetração na pele alvo por intermédio da via trans-folicular. A liberação seletiva ao extrato córneo, epiderme ou derme pode ser atingida pela variação do tamanho de partícula. A pele naturalmente tem uma permeabilidade baixa a materiais particulados e o extrato córneo fornece uma barreira eficaz para a maioria das partículas de tamanho nano mais inorgânicas com nanopartículas de ouro, nanopartículas de prata, pontos quânticos, dióxido de titânio e óxido de zinco sendo os mais extensivamente
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19/53 estudados. Ver, por exemplo, Baroli, B., Penetration of Nanoparticles and Nanomaterials in the Skin: Fiction or Reality? Journal of Pharmaceutical Sciences, 2009 December; 99:21-50. A despeito do entendimento corrente de uma pessoa habilitada na técnica quanto a penetração na pele, a penetração na pele de partículas de sílica como uma função de tamanho é deficientemente entendido.
[0073] As macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato podem estar presentes em medicamentos de acordo com as formas de realização da invenção em qualquer concentração adequada, mas em algumas formas de realização, as macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato estão presentes nos medicamentos em uma concentração suficiente para aumentar a taxa de cura de ferimento, diminuição de inflamação e/ou enxerto de um efeito antimicrobiano. Nas formas de realização particulares, a concentração de macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato está em uma faixa de 0,01 por cento a 20 porcento p/p. Em algumas formas de realização, a concentração das macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato no medicamento podem ser ajustadas para a modulação da amplitude de liberação de óxido nítrico (mol NO/g de medicamento) mudando-se a porcentagem em peso no gel ou variando a carga de óxido nítrico na estrutura macromolecular para criar um resultado terapêutico desejável.
[0074] Em algumas formas de realização, para evitar a ativação e a agregação de plaqueta, o armazenamento de NO final por grama de gel pode estar em uma faixa de 0,1 pmol de NO/g de gel a 100 nmol/g de gel. Em algumas formas de realização, para reduzir a inflamação e fatores de resposta inflamatória associados, o armazenamento de NO final por grama de gel pode estar em uma faixa de 100 pmol de NO/g de gel a 1 pmol NO/g de gel. Em algumas formas de realização, para promover a cura de ferimento, a
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20/53 armazenagem de NO final por grama de gel pode estar em uma faixa de 1 nmol NO/g de gel a 10 μmol de NO/g de gel. Em algumas formas de realização, para exercer a atividade antimicrobiana, a armazenagem de NO final por grama de gel pode estar em uma faixa de 10 μmol NO/g de gel a 1 mmol NO/g de gel. Em algumas formas de realização, para tratar biopelículas por dispersão, a armazenagem de NO final por grama de gel pode estar em uma faixa de 10 nmol NO/g de gel a 1 μmol NO/g de gel, e em algumas formas de realização, para tratar biopelículas pela atividade microbiocida direta, a armazenagem de NO final por grama de gel pode estar em uma faixa de 100 μmol NO/g de gel a 1 mmol NO/g de gel.
Géis tópicos
[0075] As propriedades dos géis tópicos, incluindo o perfil de liberação de NO, pode ser cortado pela seleção da composição de gel. Os géis também podem fornecer ação benéfica ou terapêutica para a pele ou camada ferida (por exemplo, umectar, absorver o exudato do ferimento, fornecer uma barreira oclusiva, etc.) que pode afetar diretamente as condições da pele ou curar o ferimento. Os excipientes que formam os géis também pode afetar indiretamente a cura do ferimento afetando a estabilidade das macromoléculas de polisilano funcionalizadas por diazeniodiolato ou outros agentes terapêuticos dentro do medicamento e/ou controle das taxas de decomposição dos doadores de NO para a geração de óxido nítrico. O pH intrínseco do gel tópico pode ser elevado a entre 8 e 10 para manter a estabilidade do doador de NO e reagir com o manto de ácido na superfície da pele para neutralizar o pH e iniciar a decomposição dos doadores de óxido diazeniodiolato nítrico.
[0076] Os excipientes para o uso em géis tópicos são bem conhecidos na técnica e os exemplos podem ser encontrados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. et al., APhA Publications; 5th ed., 2005). Os excipientes exemplares podem incluir ceras, vários açúcares e tipos de amido, polímeros, géis, emolientes, agentes espessantes, modificadores de
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21/53 reologia, umectantes, glicerol, compostos básicos orgânicos, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polietileno glicóis e solventes. Os exemplos de modificadores de reologia incluem Carbopol, hidroxipropil celulose, alquila C26-28 dimeticona, alquila C26-28 meticona, polifenilsisquioxano, trimetilsiloxisilicato, polímeros cruzados de ciclopentasiloxano e dimeticona/viniltrimetilsiloxisilicato, sílica fumigada (por exemplo, Cab-OSil M5P) e misturas destes. Os exemplos de emolientes incluem glicerina, pentileno glicol, ácido carboxílico de pirrolidona sódica, lanolina, sacarídeo isomerato, estearóxi dimeticona, estearil dimeticona, e misturas destes. Os emolientes podem ser úteis para evitar a desidratação do extrato córneo que ocorre devido ao uso de solventes anidros na formulação. Os exemplos de bases orgânicas incluem 2-amino-2-metil propanol, niacinamida, metanolaminas, trietanolaminas, Trisamino, AMP-95, AmP-Ultra PC 2000, triisopropanolamina, diisopropanolamina, Neutrol TE, Ethomeen, e misturas destes. A base orgânica pode tornar o pH do medicamento básico ou neutro e pode afetar diretamente a liberação de NO dos grupos de diazeniodiolato pela diminuição da decomposição de doador com o aumento da alcalinidade. [0076]Outros excipientes exemplares incluem progênio solúveis em água. Um progênio solúvel em água é um aditivo que pode facilitar a absorção de água e difusão no gel. Qualquer progênio adequado pode ser usado, mas, em algumas formas de realização, o progênio pode incluir cloreto de sódio, cloreto de potássio, sacarose, glicose, lactose, sorbitol, xilitol, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico ou misturas destes. Os eletrólitos, como KC1, também podem ser adicionados como excipientes para intensificar a estabilidade de doadores de NO de diazeniodiolato.
[0077] Os polímeros também podem atuar como excipientes em géis tópicos. Os polímeros exemplares incluem poliuretanos hidrofílicos, poliacrilatos hidrofílicos, co-polímeros de carboximetilcelulose e ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, poli(hidróxi ácidos), polianidridos,
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22/53 poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos (por exemplo, polietileno e polipropileno), polialquileno glicóis (por exemplo, poli(etileno glicol)), polióxidos de alquileno (por exemplo, polióxido de etileno), polialquileno tereftalatos (por exemplo, polietileno tereftalato), álcool polivinílicos, éteres polivinílicos, ésteres polivinílicos, haletos polivinílicos (por exemplo, poli(cloreto de vinila)), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, acetatos de polivinila), poliestirenos, copolímeros de poliuretano, celulose, celuloses derivatizadas, alginatos, poli(ácido acrílico), derivados de poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactídeo-co-caprolactona), copolímeros destes e combinações destes.
[0078] Em algumas formas de realização da invenção, os polímeros podem ser polímeros super-absorventes (SAPs). Um polímero é considerado super-absorvente, como definido pelo IUPAC, como um polímero que pode absorver e reter quantidades extremamente grandes de água com relação a sua massa própria. SAPs podem absorver água até 500 vezes eu próprio peso e podem dilatar a 1000 vezes seu volume original. Os SAPs particulares de interesse incluem poliacrilato de sódio, o poliuretano Tecophilic TG-2000 e polímeros preparados pelo uso de copolímero de poliacrilamida, copolímero de etileno meléico anidrido, carbóxi-metil-celulose reticulada, copolímeros de álcool polivinílico, polivinilpirrolindona e óxido de polietileno reticulado. Em algumas formas de realização, o SAP pode absorver água do leio ferido, desse modo, fazendo com que o NO seja liberado das macromoléculas de polissilano funcionalizado por diazeniodiolato.
[0079] Em algumas formas de realização da invenção, os polímeros que são relativamente hidrofóbicos podem ser usados. Qualquer polímero hidrofóbico adequado pode ser usado. Entretanto, os polímeros exemplares que são relativamente hidrofóbicos incluem poliuretanos aromáticos, borracha
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23/53 de silicone, polisiloxanos, policaprolactona, policarbonato, cloreto de polivinila, polietileno, poli-L-lactídeo, poli-DL-glicolídeo, poliéteretercetona (PEEK), poliamida, poliimida e acetato de polivinila. Além disso, uma base de gel hidrofóbico e/ou modificador de reologia podem ser usados.
[0080] Em algumas formas de realização da invenção, os polímeros podem atuar como agentes de espessura nos medicamentos. Especificamente, a porção polimérica do gel pode atuar como uma substância visco-elástica e pode reter o gel no local de aplicação, junto com as macromoléculas de polissilano funcionalizadas por diazeniodiolato dispersadas neste.
[0081] Em algumas outras formas de realização, um gel que inclui um polímero pode ter dispersibilidade tal que este forma uma película fina quando aplicada na superfície da pele. Esta película pode capacitar a aplicação das macromoléculas contidas de polissiloxano que liberam NO em uma ampla área e pode servir para manter como as macromoléculas de polissiloxano que liberam NO na área afetada da pele.
[0082] Outros excipientes podem incluir vários compostos iônicos ou não iônicos para manter a estabilidade da formulação, portanto protegendo da remoção de emulsão, sedimento, aglomeração ou degradação dos constituintes da formulação que podem reduzir seu valor terapêutico ou estético.
[0083] Exemplos de compostos cônicos podem incluir sais tal como cloreto de sódio, cloreto de potássio; tensoativos catiônicos, aniônicos ou zwiteriônicos tal como sulfato de dodecil sódico (SDS), perfluorooctanoato (PFOA), perfluorooctanossulfonato (PFOS), sulfato lauril amônio lauril (ALS), sulfato de éter laurílico de sódio (SLES), sulfonato de alquil benzeno, brometo de cetil trimetilamônio (CTAB), cloreto de cetilpiridínio (CPC), amina de sebo etoxilado (POEA), cloreto de benzalcônio (BAC), cloreto de benzetônio, dodecil betaína, betaína cocamidopropila e cocoanfoglicinato.
[0084] Exemplos de compostos não iônicos que podem atuar como
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24/53 excipientes incluem tensoativos não iônicos tal como Pluronic, Tween, AMP e família Brij de tensoativos; e tensoativos derivados de fontes biológicas, por exemplo, tensoativos sintéticos ou semi-sintéticos, tal como ácido oléico, trioleato de sorbitano, monooleato de sorbitano, lecitina, cocamida MEA, cocamida DEA e cocamidopropil betaína. Os tensoativos (tanto iônicos quanto não iônicos) podem reduzir a energia de superfície interfacial e pode facilitar a dispersão do unguento ou líquido em uma área mais ampla.
[0085] Em algumas formas de realização da invenção, excipientes de solvente podem ser usados como um veículo carregador para as macromoléculas que liberam NO e outros excipientes. As cadeias de polímero podem interagir com o solvente e sofrem a dilatação para formar uma rede que pode conceder as propriedades elásticas ao medicamento. Em algumas formas de realização do medicamento, o solvente pode evaporar na aplicação, levando a uma película residual do polímero junto com as macromoláculas presas que liberam NO.
[0086] Os excipientes de solventes exemplares que podem ser úteis nas formulações hidrofílicas podem incluir isosorbeto de dimetila, propileno glicol, glicerol, isopropanol, etanol, álcool benzílico, etileno glicol, polietileno glicol, etoxidiglicol ou misturas destes. Os excipientes de solvente exemplares que podem ser úteis nas formulações hidrofóbicas podem incluir triglicerídeos cápricos/caprílicos, miristato de isopropila, óleo mineral, isododecano, neopentanoato de isodecila, butileno glicol, pentileno glicol, hexileno glicol, metoxipolietilenoglicol, ciclopentasiloxano, ciclotetrasiloxano, dimeticona, caprilil meticona ou misturas destes. Em algumas formas de realização, o gel hidrofílico pode ser um gel alcóolico, em que o gel tem um conteúdo de álcool em uma faixa de 20 a 90 por cento em peso e em alguns casos, em uma faixa de 60 a 85 por cento em peso.
[0087] Além disso às macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e excipientes, os géis tópicos também podem incluir pelo
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25/53 menos um agente terapêutico adicional tal como agentes antimicrobianos, agentes anti-acne, agentes anti-inflamatórios, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-histamina, agentes antissépticos, imunossupressores, agentes antihemorrágicos, vasodilatadores, agentes de cura de ferimento, agentes anti-biopelícula e misturas destes.
[0088] Exemplos de agentes antimicrobianos incluem penicilinas e medicamentos relacionados, carbapenemos, cefalosporinas e medicamentos relacionados, eritromicina, aminoglicosídeos, bacitracina, gramicidina, mupirocina, cloranfenicol, tianfenicol, fusidato sódico, lincomicina, clindamicina, macrolidas, novobiocina, polimixinas, rifamicinas, espectinomisina, tetraciclinas, vanomicina, teicoplanina, estreptograminas, agentes anti-folato agents incluindo sulfonamidas, trimetoprim e suas combinações e pirimetliamina, antibacterianos sintéticos incluindo nitrofuranos, mandelato de metenamina e hipurato de metenamina, nitroimidazol, quinolonas, fluoroquinolonas, isoniazid, etambutol, pirazinamida, ácido para-aminosalicílico (PAS), cicloserina, capreomicina, etionamida, protionamida, tiacetazona, viomicina, eveminomicina, glicopeptídeo, gliclicliclina, cetolidas, oxazolidinona; imipenen, amicacin, netilmicin, fosfomicina, gentamicina, ceftriaxona, Ziracin, Linezolid, Synercid, Aztreonam e Metronidazol, Epiroprim, Sanfetrinem sódio, Biapenem, Dynemicin, Cefluprenam, Cefoselis, Sanfetrinem celexetila, Cefpirome, Mersacidin, Rifalazila, Kosan, Lenapenem, Veneprim, Sulopenem, ritipenam acoxila, Ciclotialidine, micacocidin A, carumonam, Cefozopran e Cefetamet pivoxila.
[0089] Exemplos de agentes anti-acne tópicos incluem adapaleno, ácido azeláico, peróxido de benzoila, clindamicina e fosfato de clindamicina, doxiciclina, eritromicina, queratolíticos tal como ácido salicílico e ácido retinóico (Retin-A”), norgestimato, peróxidos orgânicos, retinóides tal como isotretinoina e tretinoina, sulfacetamida de sódio e tazaroteno. Os agentes
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26/53 anti-acne particulares incluem adapaleno, ácido azeláico, peróxido de benzoila, clindamicina (por exemplo, fosfato de clindamicina), doxiciclina (por exemplo, monoidrato de doxiciclina), eritromicina, isotretinoin, norgestimato, sulfacetamida de sódio, tazaroteno, etretinato e acetretina. [0090] Os agentes antihistamina incluem cloridreto de difenidramina, salicilato de difenidramina, difenidramina, cloridreto de clorfeniramina, cloridreto de isotipendil maleato de clorfeniramina, cloridreto de tripelenamina, cloridreto de prometazina, cloridreto de metdilazina e outros. Exemplos de agentes anestésicos locais incluem cloridreto de dibucaína, dibucaína, cloridreto de lidocaína, lidocaína, benzocaína, cloridreto do éster etílico do ácido p-butilaminobenzóico 2-(dieetilamino), cloridreto de procaína, tetracaína, cloridreto de tetracaína, cloridreto de cloroprocaína, cloridreto de oxiprocaína, mepivacaína, cloridreto de cocaína, cloridreto de piperocaína, cloridreto de diclonina e diclonine.
[0091] Exemplos de agentes antissépticos incluem álcoois, compostos de amônio quartenário, ácido bórico, clorexidina e derivados de clorexidina, iodo, fenóis, terpenos, bactericidas, desinfetantes incluindo timerosal, fenol, timol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorexidina, iodo de povidona, cloreto de cetilpiridínio, eugenol e brometo de trimetilamônio.
[0092] Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem agentes antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs); derivados do ácido propiônico tal como ibuprofeno e naproxeno; derivados do ácido acético tal como indometacina; derivados do ácido enólico tal como meloxicam, acetaminofeno; salicilato de metila; salicilato de monoglicol; aspirina; ácido mefenâmico; ácido flufenâmico; indometacina; diclofenaco; aiclofenaco; diclofenaco de sódio; ibuprofeno; quetoprofeno; naproxeno; pranoprofeno; fenoprofeno; sulindac; fenclofenaco; clidanac; flurbiprofeno; fentiazac; bufexamac; piroxicam; fenilbutazona; oxifenbutazona; clofezona; pentazocina; mepirizol; cloridreto de tiaramida; esteróides tal como
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27/53 propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, proprionato de halbetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, halcinonida, amcinonida, desoximetasona, triamcinolona acetonida, furoato de mometasona, proprionato de fluticasona, diproprionato de betametasona, triamcinolona acetonida, propionato de fluticasona, desonida, fluocinolona acetonida, valerato de hidrocortisona, prednicarbato, triamcinolona acetonida, fluocinolona acetonida, hidrocortisona e outros conhecidos na técnica, predonisolona, dexametasona, fluocinolona acetonida, acetato de hidrocortisona, acetato de predonisolona, acetato de metilpredonisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluorometolona, diproprionato de beclometasona, fluocinonida, corticoesteróides tópicos e podem ser um dos corticoesteróides de potencial inferior tal como hidrocortisona, hidrocortisona-21-monoésteres (por exemplo, hidrocortisona-21-acetato, hidrocortisona-21-butirato, hidrocortisona-21-propionato, hidrocortisona-21-valerato, etc.), hidrocortisona-17,21-diésteres (por exemplo, hidrocortisona-17,21-diacetato, hidrocortisona-17-acetate-21-butirato, hidrocortisona-17,21-dibutirato, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona ou metilprednisolona ou pode ser um corticoesteróide de potência alta tal como propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, triamcinolona acetonida.
[0093] Exemplos de agentes analgésicos incluem alfentanila, benzocaína, buprenorfina, butorfanol, butamben, capsaicin, clonidina, codeina, dibucaína, encefalin, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, indometacin, lidocaína, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nicomorfina, ópio, oxibuprocaína, oxicodona, oximorfona, pentazocina, pramoxina, proparacaína, propoxifeno, proximetacaína, sufentanila, tetracaína e tramadol.
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[0094] Exemplos de agentes anestésicos incluem álcoois tal como fenol; benzoato de benzila; calamina; cloroxilenol; diclonina; cetamina; mentol; pramoxina; resorcinol; troclosan; medicamentos de procaína tal como benzocaína, bupivacaína, cloroprocaína; cincocaína; cocaína; dexivacaína; diamocaína; dibucaína; etidocaína; hexilcaína; levobupivacaína; lidocaína; mepivacaína; oxetazaína; prilocaína; procaína; proparacaína; propoxicaína; pirrocaína; risocaína; rodocaína; ropivacaína; tetracaína; e derivados, tal como sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres incluindo bupivacaína HCl, cloroprocaína HCl, ciclamato de diamocaína, dibucaína HCl, diclonina HCl, etidocaína HCl, levobupivacaína HCl, lidocaína HCl, mepivacaína HCl, pramoxina HCl, prilocaína HCl, procaína HCl, proparacaína HCl, propoxicaína HCl, ropivacaína HCl e tetracaína HCl.
[0095] Exemplos de agentes anti-hemorrágicos incluem trombina, fitonadiona, sulfato de protamina, ácido aminocapróico, ácido tranexâmico, carbazocromo, sulfanato de carbaxocromo sódico, rutina e hesperidina.
[0096] Além disso às macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato, excipientes e outros agentes terapêuticos, os géis também podem incluir outros compostos que melhoram as propriedades organolépticas do medicamento. Exemplos de tais compostos incluem perfumes, pigmentos e colorantes; agentes de quelação incluindo mas não limitado a EDTA, EGTA, CP94, ácido cítrico; conservantes incluindo mas não limitado a compostos de amônio quartenário, tal como cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida, clooreto de dequalínio e cloreto de cetilpiridínio; agentes mercurial, tal como nitrato de fenilmercúrico, acetato de fenilmercúrico e timerosal; agentes alcoólicos, por exemplo, clorobutanol, álcool feniletílico e álcool benzílico; ésteres antibacterianos, por exemplo, ésteres de ácido paraidroxibenzóico; e outros agentes antimicrobianos tal como clorexidina, clorocresol, ácido benzóico e polimixina.
[0097] Géis ajustados para os usos terapêuticos particulares
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[0098] A cura do ferimento ocorre nas diversas fases diferentes e podem acontecer em 0-12 meses (ou mais). As fases de cura de ferimento incluem:
(i) Coagulação (ii) Proliferação celular (iii) Formação do tecido de granulação (iv) Epitelização (v) Neovascularização ou angiogênese (vi) Contração de ferimento (vii) Deposição de matriz incluindo síntese de colágeno (viii) Remodelagem de tecido, incluindo na formação de cicatriz e remodelagem de cicatriz
[0099] O óxido nítrico pode desempenhar um papel na cura do ferimento por um número de mecanismos diferentes. Primeiro, exposição estendido as concentrações baixas de óxido nítrico pode promover a cura do ferimento considerando o óxido nítrico atuam como uma molécula de sinalização em um número de cascatas de cura de ferimento. Adicionalmente, óxido nítrico também pode desempenhar um papel do alívio da inflamação seguindo o dano. A modulação das citocinas inflamatórias e células da resposta inflamatória por intermédio do óxido nítrico podem significantemente alterar as fases de cura do ferimento acima. Adicionalmente, as complicações do ferimento e dores podem ser significantemente reduzidas com a administração tópica de óxido nítrico como um agente anti-inflamatório. Além disso, o óxido nítrico pode atuar como um agente antimicrobiano de amplo espectro, particularmente nas concentrações relativamente altas. Os efeitos antimicrobianos de óxido nítrico são de variação ampla e tipos de ferimentos diferentes podem ser colonizados com patógenos de ferimentos diferentes (por exemplo, bactéria gram negativa, bactéria gram positiva, fungos, etc.). Adicionalmente, alguns patógenos podem ser mais sensíveis ao óxido nítrico do que outros patógenos.
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Em algumas formas de realização, o óxido nítrico pode atuar como o agente antimicrobiano diretamente pela morte das bactérias planctônicas e outros organismos; diretamente morte da bactéria incluídas na biopelícula e outros organismos; indiretamente a morte de microorganismos através da tensão nitrosativa/oxidativa; aliviando a matriz de biopelícula; aumentando a permeabilidade do medicamento cruzado as membranas microbianas; e/ou evitando a recorrência da infecção ou formação de biopelícula.
[00100] Portanto, em algumas formas de realização, o óxido nítrico liberado a partir de um medicamento particular pode fornecer uma ação terapêutica particular, tal como atuam como uma molécula de sinalização em uma cascata de cura do ferimento, atuam como um agente anti-inflamatório e/ou atual como um agente antimicrobiano. Como tal, as macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato particulares e a composição do gel pode ser cortada para fornecer o perfil de liberação NO apropriado. Os diazeniodiolatos pode ser disparados para liberar o óxido nítrico pela exposição à água ou outra fonte de próton e um diazeniodiolato protegido por O2 pode ser disparado para liberar o óxido nítrico pela exposição de luz, ação enzimática e/ou ajuste de pH.
[00101] As propriedades que podem estar envolvidas por intermédio da escolha do carregador farmaceuticamente aceitável incluem hidrofilicidade e absorção de água. A retenção da umidade de equilíbrio por um polímero pode variar de 5 por cento para certos polímeros alifáticos em 2000 por cento para hidrogéis e polímeros superabsorventes. Deste modo, em algumas formas de realizações, o medicamento pode incluir um polímero que tem uma retenção de umidade de equilíbrio baixo em uma faixa de menos do que 1 por cento a 20 por cento. Em algumas formas de realizações, o medicamento pode incluir um polímero que tem uma retenção de umidade de equilíbrio moderado em uma faixa de 20 por cento a 200 por cento. Ainda, em algumas formas de realizações, o medicamento pode incluir um polímero que tem uma retenção
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31/53 de umidade de equilíbrio alto de 200 por cento ou mais. Outros excipientes também podem absorver água e/ou ser hidrofílicos ou hidrofóbicos. Em algumas formas de realizações, o gel também pode incluir os excipientes absorvedores de água (por exemplo, um SAP, um umectante e/ou glicerol) se a liberação rápida de NO é desejada. Se a liberação menor de NO é desejada, o gel pode estar mais hidrofóbico.
[00102] Para os medicamentos tópicos que são os géis ou incluem monômeros que podem formar géis na polimerização, como propriedades do gel podem ser cortadas para afetar as características de NO de liberação desejada. As propriedades do gel que podem ser cortadas incluem:
(i) Taxa de transferência de vapor de mistura (MVTR)
[00103] A MVTR pode ser ajustável no gel para igualar os requerimentos de uma macromolécula que libera NO reativa de água em um gel ainda mantém MVTR adequada para a área de dano ou ferimento desejado. Os géis que mantém uma camada úmida do ferimento são denominados como oclusivo. Um ótimo MVTR mantém um ambiente úmido do ferimento que ativa as enzimas de debridização e fatores de desenvolvimento que promovem a cura do ferimento. Os géis oclusivos também podem atuar como uma barreira em direção aos micróbios exógenos, portanto evitando a infecção. A oclusividade é definida por uma MVTR através do revestimento do ferimento abaixo de 840 g/m2 por 24 horas do período.
(ii) Biodegradabilidade/Bioabsorbabilidade
[00104] A biodegradabilidade refere-se à propriedade do gel para quebrar nos componentes de peso molecular menor sob condições fisiológicas. A biorreabsorbilidaderefere-se à propriedade pela qual o curativo para ferimento pode quebrar nos segmentos de peso molecular menor e os segmentos são completamente retirados no corpo sem qualquer biológico.
(iii) Permeabilidade de oxigênio
[00105] O nível de oxigênio adequado facilita a neovascularização, ajuda
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32/53 na síntese de colágeno e pode evitar ou minimizar a infecção microbiana do ferimento. Devido a vasculatura danificada, pode ser uma tensão de oxigênio baixa na camada do ferimento, levando a hipoxia e metabolismo anaeróbico que pode atrasar o processo de cura. Os géis podem ser permeáveis ao oxigênio contanto que o ferimento receba o oxigênio tópico adequado para a cura.
(iv) Permeabilidade de óxido nítrico
[00106] O gel pode ter permeabilidade adequada em direção ao óxido nítrico tal que o óxido nítrico gerado pelas macromoléculas que liberam NO é disponível na camada do ferimento em uma taxa terapêutica desejada. Os materiais hidrofílicos tipicamente tem uma permeabilidade NO inferior em direção ao óxido nítrico como comparado aos materiais hidrofóbicos. A permeabilidade NO do gel pode ser igualada a um cinético de liberação da macromolécula que libera NO e a taxa de absorção de água pelo polímero, a fim de fornecer para a ótima liberação de NO a partir do gel.
(v) Capacidade de dilatação
[00107] A capacidade do gel dilatar sem a dissolução em contato com a umidade do ferimento é benéfico nos ferimentos de transpiração alta. O gel pode servir para inibir o excesso de umidade que pode de outra maneira causar a maceração do ferimento e odor nocivo.
(vi) Biocompatibilidade
[00108] O gel pode ser biocompatível, não tóxico e não irritável.
(vii) Caráter iônico
[00109] O caráter iônico do gel pode afetar uma energia de superfície e biocompatibilidade do gel. O caráter iônico do gel pode ser quantificado pela medição do potencial zeta do material de curativo para ferimento sob condições fisiológicas. As superfície com potencial zeta altamente positiva ou altamente negativa podem estar indesejadas como estes podem ter um efeito anti ou pró coagulante no ferimento e pode aumentar a energia de superfície.
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[00110] Em algumas formas de realizações da invenção, pelo menos uma propriedade do gel e/ou pelo menos uma propriedade das macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato pode afetar a absorção/retenção úmida, a taxa de transferência de vapor úmido (MVTR), permeabilidade de oxigênio, permeabilidade NO, biodegradabilidade/bioabsorbabilidade, biocompatibilidade e caráter iônico. A quantidade total de óxido nítrico armazenado nas macromoléculas, a hidrofobicidade/hidrofilicidade das macromoléculas e o gel e a biodegradabilidade/bioresorbabilidade das macromoléculas e o controle de gel do pH intrínseco, a absorção úmida de equilíbrio e regulam a difusão de oxigênio no gel para modular os intermediários nitrosativos ou o aparecimento dos subprodutos nitrito/nitrato. A formação do gel de polímero também pode prender as macromoléculas funcionalizadas de diazeniodiolato e evitam ou minimizam sua penetração na camada do ferimento.
[00111] Em algumas formas de realizações da invenção, o gel é um gel hidrofóbico e não aquoso. O uso de um gel anidro e hidrofóbico pode monimizar ou evitar a liberação de NO durante a armazenagem da formulação. As composição hidrofóbicas, não aquosas também podem permitir para a difusão inferior de água requerida para iniciar a decomposição de diazeniodiolato e liberação subsequente de NO a um ferimento. Tal como, o gel pode ser útil para o tratamento dos ferimentos agudos e/ou crônicos.
[00112] Em algumas formas de realizações da invenção, a base em gel não aquosa, hidrofóbica pode ser um gel de silicone. Em particular as formas de realizações, o gel de silicone inclui ciclometicona em uma concentração em uma faixa de 5 a 30 por cento em peso e polidimetilsiloxano reticulado em uma concentração em uma faixa de 65 a 85 por cento em peso. Em outras formas de realizações, a base em gel não aquosa, hidrofóbica inclui poliol em uma concentração em uma faixa de 67 a 76 por cento em peso; eletrólito em uma concentração em uma faixa de 0,1 a 2,5 por cento em peso; silicone
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34/53 poliol em uma concentração em uma faixa de 20 a 30 por cento em peso; e solvente com base em silicone volátil em uma concentração em uma faixa de 2,5 a 13 por cento em peso. Em outras formas de realizações, a base em gel não aquosa, hidrofóbica inclui petrolato em uma concentração em uma faixa de 60 a 70 por cento em peso; dimeticonol em uma concentração em uma faixa de 5 a 10 por cento em peso; e solvente com base em silicone volátil.
[00113] Além disso, em outras formas de realizações, a base em gel não aquosa, hidrofóbica inclui um elastômero de silicone em uma concentração em uma faixa de 60 a 70 por cento em peso; e solvente orgânico volátil em uma concentração em uma faixa de 5 a 10 por cento em peso e em outras formas de realizações, a base em gel não aquosa, hidrofóbica inclui elastômero de silicone em uma concentração em uma faixa de 70 a 80 por cento em peso; e solvente orgânico volátil em uma concentração em uma faixa de 15 a 20 por cento em peso.
[00114] Além disso, em algumas formas de realizações, o gel não aquoso, hidrofóbico resultante contendo macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato podem ter uma MVTR abaixo de 840 g/m2 por um período de 24 horas.
[00115] Qualquer poliol adequado pode ser usado nas composições descritos neste. Entretanto, exemplos de polióis incluem 1,2-etanodiol, 1,3propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,10decanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol, 2-metil-2-butil-1,3-propanodiol, 2,2dimetil-1,3 -propanodiol, 2,2-dimetil-1,4-butanodiol, 2-etil-2-butil-1,3propanodiol, hidroxipivalato de neopentil glicol, dietileno glicol e trietileno glicol,
[00116] Qualquer eletrólito adequado pode ser usado. Entretanto, exemplos de eletrólitos incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e cloreto de magnésio.
[00117] Qualquer poliol de silicone adequado pode ser usado. Entretanto
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35/53 os exemplos de polióis de silicone incluem dimeticona copoliol, laurilmeticona copoliol, cetildimeticona copoliol, éster de SilSense® SW-12 dimeticona copoliol, SilSense® Copoliol-1 Silicone, ceras Lambent, PEG/PPG-4/12 dimeticona, Bis-PEG/PPG-20/20 dimeticona, PEG/PPG-20/6 dimeticona, PEG/PPG-14/4 dimeticona e PEG/PPG-20/20 dimeticona.
[00118] Qualquer solvente com base em silicone adequado pode ser usado. Entretanto, exemplos de solventes com base em silicone incluem ciclometicona e dimeticona.
[00119] Qualquer elastômero de silicone adequado pode ser usado. Entretanto, exemplos de elastômero de silicones incluem dimeticona polímero cruzado, polímero cruzado de dimeticona/vinil dimeticona, polímero cruzado de ciclopentasiloxano/dimeticona, polímero cruzado de cetearil/dimeticona, Wacker Belsil RG-100, ST-Elastômero 10 e polímero cruzado de trimetilsiloxisilicato/timeticonol.
[00120] Em algumas formas de realizações, o gel inclui macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato, trglicerídeo caprílico ou cáprico em uma concentração em uma faixa de 25 a 55 por cento em peso; sílica fumigada em uma concentração em uma faixa de 4 a 8 por cento em peso; ciclometicona em uma concentração em uma faixa de 5 a 20 por cento em peso; opcionalmente, miristato de isopropila em uma concentração em uma faixa de 10 a 85 por cento em peso; e opcionalmente, óleo mineral em uma concentração em uma faixa de 10 a 90 por cento em peso.
[00121] Em algumas formas de realizações, o gel tópico inclui macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e uma base em gel hidrofílico. Em particular as formas de realizações, a concentração das macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato está na faixa de 0,1 a 2 por cento em peso. Além disso, em particular formas de realizações, o gel inclui macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato, um polímero de etilcelulose em uma
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36/53 concentração em uma faixa de 8 a 20 por cento em peso; e um éster do ácido graxo em uma concentração em uma faixa de 60 a 90 por cento em peso.
[00122] Em algumas formas de realizações, o gel inclui macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato, polietileno glicol em uma concentração em uma faixa de 15 a 60 por cento em peso; e propileno glicol em uma concentração em uma faixa de 30 a 80 por cento em peso; ácido poliacrílico reticulado em uma concentração em uma faixa de 0,5 a 4,0 por cento em peso; opcionalmente, 2-amino-2-metil propanol em uma concentração em uma faixa de 0,05 a 0,15 por cento em peso; opcionalmente, glicerina em uma concentração em uma faixa de 15 a 25 por cento em peso; e opcionalmente, niacinamida em uma concentração em uma faixa de 0,25 a 1,25 por cento em peso.
[00123] Em algumas formas de realizações, o gel inclui macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato, álcool benzílico em uma concentração em uma faixa de 10 a 30 por cento em peso; álcool isopropílico em uma concentração em uma faixa de 30 a 75 por cento em peso; HPC em uma concentração em uma faixa de 0,75 a 2,5 por cento em peso; opcionalmente, 2-amino-2-metil propanol em uma concentração em uma faixa de 0,05 a 0,15 por cento em peso; opcionalmente, trolamina em uma concentração em uma faixa de 0,1 a 1,5 por cento em peso; opcionalmente, sílica fumigada em uma concentração em uma faixa de 1,0 a 7,0 por cento em peso; e opcionalmente, niacinamida em uma concentração em uma faixa de 0,25 a 1,25 por cento em peso.
[00124] Em algumas formas de realizações da invenção, as macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato no gel hidrofílico pode ter um coeficiente de separação de octanol/água em uma faixa de -2 a 0. Em algumas formas de realizações da invenção, as macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato no gel não aquoso, hidrofóbico pode ter um coeficiente de separação de octanol/água
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37/53 em uma faixa de 0,1 a 7.
Métodos de tratamento de ferimentos e doenças da pele
[00125] Em algumas formas de realizações da invenção, fornecido são métodos de tratamento de um ferimento pela aplicação de um gel tópico de acordo com uma forma de realização da invenção. Tais métodos podem ser usados em combinação com quaisquer outros métodos conhecidos de tratamento do ferimento, incluindo a aplicação de outros agentes terapêuticos, tal como aqueles que tem anti-inflamatório, alívio da dor, imunossupressante, vasodilatador, cura do ferimento e/ou propriedades de formação antibiopelícula. Para os métodos usados neste, agentes terapêuticos adicionais e os métodos podem ser usados antes, concorrentemente com ou após a aplicação com um gel de acordo com formas de realizações da invenção. Os géis de acordo com as formas de realizações da invenção também podem ser usadas em qualquer combinação com qualquer curativo para ferimentos conhecidos aquela pessoa habilitada na técnica.
[00126] Em algumas formas de realizações da invenção, o gel tópico fornecido neste pode ser usado em conjunção com pelo menos um agente que pode romper a macroestrutura de biopelícula antes ou em conjunção com a aplicação de um curativo para ferimento. Em algumas formas de realizações, o agente anti-biopelícula pode romper a matriz extracelular da biopelícula. Exemplos de agentes anti-biopelícula que podem atuar nesta maneira incluem lactoferrin, periodato, xilitol, DNase, protease, uma enzima que degrada os polissacarídeos extracelulares. Em algumas formas de realizações da invenção, a formulação do agente antibiopelícula é acido para promover a atividade de enzima de DNase (por exemplo, DNases de mamífero tal como DNase II) e as condições ácidas simultaneamente também podem intensificar a liberação da taxa de NO a partir das macromoléculas de diazeniodiolato. Em algumas formas de realizações, a protease pode incluir pelo menos uma da proteinase K, tripsina, Pectinex Ultra SP (PUS) e pancreatina. Em algumas
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38/53 formas de realizações, enzimas que degradam os polissacarídeos extracelulares pode incluir N-acetilglucosaminidases (por exemplo, dispersina B).
[00127] Em algumas formas de realizações da invenção, o agente antibiopelícula pode atuar por afetar a regulação transcripcional, de tradução e/ou pós tradução dos genes de sensibilização dos membros ou produtos dos genes nos organismos infectados. Por exemplo, os agentes anti-biopelícula pode incluir pelo menos um de hamelitanina, di-GMP cíclico ou concentrações subletais de óxido nítrico.
[00128] Os agentes anti-biopelícula também podem atuar por outros mecanismos. Por exemplo, o agente anti-biopelícula pode causar o organismo infeccionado para transição de um estado séssil a um estado metabolicamente ativo. Como outro exemplo, o agente anti-biopelícula pode atuar por causar o organismo infeccionado a transição de um estado não móvel a um fenotipo móvel.
[00129] Em algumas formas de realizações da invenção, o gel tópico fornecido neste podem ser usado em conjunção com a procedimento debridement de ferimento. Por exemplo, em algumas formas de realizações, os ferimentos podem ser primeiro tratados com um procedimento debridement; e então um gel de acordo com uma forma de realização da invenção pode ser aplicado ao ferimento debridizado. O medicamentos de acordo com formas de realizações da invenção pode aumentar a taxa de cura do ferimento, diminuição da inflamação e/ou exerce e efeito antimicrobiano. Os curativos para ferimentos de acordo com formas de realizações da invenção podem ser usados em conjunção com qualquer procedimento de debridização adequado. Por exemplo, o procedimento de debridização pode ser seletivo ou não seletivo.
[00130] Em algumas formas de realizações, o procedimento de debridização pode incluir pelo menos um dos processos cirúrgicos,
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39/53 enzimáticos, autolíticos, precisos, mecânicos e biológicos. Qualquer método cirúrgico adequado pode ser usado, mas em algumas formas de realizações, o método cirúrgico envolve um corte cirúrgico além do tecido não viável no ferimento. Qualquer método enzimático adequado pode ser usado, mas em algumas formas de realizações, o método enzimático pode envolver o uso de uma ou mais proteases, seus co-fatores requeridos e opcionalmente quaisquer agentes intensificadores, para digerir o tecido não viável no ferimento. Proteases exemplares incluem tripsina, papaína ou outras proteases e colagenase derivados de vegetais. Qualquer método autolítico adequado pode ser usado, mas em algumas formas de realizações, o método autolítico envolve a manutenção de um ambiente de ferimento úmido a fim de promover a quebra do tecido não viável pelas enzimas que são naturalmente produzidas pelo corpo. Qualquer método mecânico adequado pode ser usado, mas em algumas formas de realizações, os métodos mecânicos incluem gaze úmida a seca, irrigação, lavagem pulsável, terapia de redemoinho de água e/ou ultrassom de frequência baixa. Qualquer método severo adequado pode ser usado, mas em algumas formas de realizações, o método severo envolve corte além do tecido não viável pela equipe clínica qualificada (por exemplo, RN ou enfermeiro). Qualquer método biológico adequado pode ser usado, mas em algumas formas de realizações, o método biológico envolve o uso de larvas de mosca que seletivamente digerem o tecido não viável no ferimento. Este método de desbridamento pode ser usado sozinho ou em combinação.
[00131] Após o ferimento ser desbridado, um gel tópico de acordo com uma forma de realização da invenção podem ser aplicado. Os processos adicionais podem ser realizados e agentes terapêuticos podem ser aplicados. Por exemplo, após o desbridamento, um agente antibiopelícula pode ser aplicado ao ferimento antes ou em conjunção com a aplicação dos géis tópicos fornecidos neste. Os agentes anti-biopelícula exemplares incluem ácido acetilsalicílico (aspirina), di-GMP cíclico, lactoferrina, gálio, selênio,
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40/53 como descrito acima. Outros compostos, tal como hamamelitanina (extrato de amamélia), arginina e c-di -GMP, também podem ser aplicados.
[00132] Os géis podem ser aplicados a um paciente em qualquer maneira adequada, tal como, por exemplo, esfregando, dispersando ou colocando o gel no ferimento ou um curativo para ferimento estar em contato com o ferimento. Em algumas formas de realizações, o gel tópico pode ser administrado a um ferimento por intermédio da liberação em pulverização. Um propelente de liberação não aquoso pode ser usado por água nas macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato sensíveis. Além disso, em algumas formas de realizações, componentes particulares dos géis podem ser separados no mesmo ponto antes da aplicação do medicamento. Por exemplo, a macromolécula de polisiloxano de diazeniodiolato pode ser armazenada separadamente a partir de um componente aquoso ou propelente até a aplicação (por exemplo, por intermédio da pulverização ou aplicação de um gel). Em algumas formas de realizações, a macromolécula de polisiloxano de diazeniodiolato pode ser combinada com um constituinte aquoso antes da aplicação da macromolécula de polisiloxano de diazeniodiolatos e em algumas formas de realizações, um constituinte aquoso pode ser aplicado sequencialmente à camada do ferimento.
[00133] Os géis de acordo com algumas formas de realizações da invenção também podem ser usados para tratar queimaduras. Um maior objetivo no tratamento de queimaduras é o ressurgimento e aumento dos níveis fluidos por causa da perda significante de água a partir do corpo quando a função da barreira da pele é comprometida. As formulações de óxido nítrico tópicas que intensificam a função da barreira da pele não pode apenas restaurar esta função crítica para a manutenção da vitalidade do paciente mas também evita a infecção dos pacientes com ferimentos de queimadura como a função da barreira comprometida também cria uma via
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41/53 fácil para a contaminação microbiana e colonização.
[00134] Os géis hidrofóbicos em particular podem ser vantajosos para usar no tratamento de queimaduras. O gel não aquoso, hidrofóbico pode criar um ambiente oclusivo nos ferimentos de queimaduras e deste modo evita a dessecação e criar um ambiente úmido do ferimento. Em algumas formas de realizações, para o tratamento de queimaduras, as macromoléculas de polisiloxano funcionalizado por diazeniodiolato pode ser carregado em um tal gel nas concentrações diferentes durante os tempos diferentes durante o processo de cura. Por exemplo, para evitar a infecção, um gel pode ser aplicado aquele que tem um carregamento NO em uma faixa de 10 pmol NO/g de gel a 1 mmol NO/g de gel. Durante as últimas fases da remodelagem de tecido, por exemplo, diversas semanas após o dano, óxido nítrico pode ser carregado nas concentrações em uma faixa de 1 nmol NO/g de gel a 10 pmol NO/g de gel para facilitar a cura e remodelagem da matriz. O ambiente úmido do ferimento criado pelos géis hidrofóbicos oclusivos capazes da liberação de óxido nítrico a partir das macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato que é de outra maneira não esperadamente estável em temperatura ambiente em uma matriz de gel não aquoso. A difusão de água em toda parte da matriz do gel deste modo controla a taxa de decomposição de diazeniodiolato iniciado por próton, favorecendo as composições macromoleculares de polisiloxano de diazeniodiolato mais rápidas, tal como aqueles que tem a vida média aquosa na faixa de 0,5 minutos a 10 minutos. Um perfil NO de liberação rápida para as matrizes de gel hidrofóbico podem capacitar estes níveis de liberação NO antimicrobiana. Entretanto, para a liberação sustentada de óxido nítrico a partir do gel de horas a dias, a matriz hidrofóbica ligada com uma macromolécula de polisiloxano funcionalizado por diazeniodiolato de degradação mais lenta pode produzir uma assinatura de liberação NO única que exibe um perfil de liberação plano.
[00135] Os géis de acordo com formas de realizações da invenção podem
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42/53 ser usados para tratar acne. As macromoléculas lipofílicas de polisiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato podem alvejar a glândula pilosebácea e penetra o ambiente rico em sebo, por exemplo, como o tratamento potencial contra acne vulgaris. Como descrito acima, os géis de acordo com as formas de realizações da invenção pode incluir outros agentes terapêuticos. No caso do tratamento de acne, os géis podem incluir outros agentes anti-acne tal como retenóides, tal como aqueles descritos neste. Além disso, os agentes tais como retenóides podem ser usados em conjunção (antes, concorrentemente ou após) com um gel de acordo com uma forma de realização da invenção.
[00136] Os géis de acordo com formas de realizações da invenção podem ser usados para tratar outras doenças da pele, por intermédio da ação antimicrobiana, ação anti-inflamatória, ou qualquer outro mecanismo. Por exemplo, géis tópicos descritos neste podem ser usados para tratar outras doenças da pele tal como impetigo, psoríase, tinea pedis, onychomycosis e outros.
[00137] Os pacientes adequados serão tratados com um gel de acordo com uma forma de realização da invenção incluem, mas não são limitadas a, pacientes mamíferos e aviários. Os mamíferos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por exemplo, ratos e camundongos), lagomorfos, primatas, humanos e outros e mamíferos in utero. Qualquer paciente mamífero em necessidade de ser tratado de acordo com a presente invenção é adequado. Os pacientes humanos são preferidos. Os pacientes humanos de ambos os sexos e em qualquer estágio de desenvolvimento (isto é, recém nascido, criança, jovem, adolescente, adulto) pode ser tratado de acordo com a presente invenção.
[00138] Os aviários ilustrativos de acordo com a presente invenção incluem galinhas, patos, perus, gansos, codorniz, faisões, ratitas (por exemplo, avestruz) e pássaros domésticos (por exemplo, papagaios e canários) e
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43/53 pássaros in ovo.
[00139] A invenção também pode ser realizada nos pacientes animais, particularmente pacientes mamíferos tal como camundongos, ratos, cachorros, gatos, gado e cavalos para os propósitos veterinários e para a avaliação do medicamento e propósitos de desenvolvimento do medicamento.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese de Macromoléculas que liberam NO
[00140] A FIG. 1 ilustra a armazenagem covalente de óxido nítrico no aminosilano N-metilaminopropiltrimetoxisilano como um doador NO de diazeniodiolato, seguido pela co-condensação com um alcoxisilano de estrutura, tetraetoxisilano, para formar a composição Nitricil™ 70. Uma tal macromolécula que libera NO pode estar incorporado nos medicamentos de acordo com algumas formas de realizações da invenção.
Exemplo 2: Eficácia de Nitricil™ -70 contra bactérias gram-negativas e grampositivas representativas
[00141] A eficácia antimicrobiana de pó seco NitricilTM-70 foi avaliada contra os organismos gram-positivos resistentes ao medicamento múltiplo representativo (HA-MRSA, ATCC 33591, tipo III SCCmec) e gram-negativo (P. aeruginosa, ATCC 15442) usando o método de teste ASTM E 2315. Várias concentrações de partículas NJ070 foram incubadas, em duplicatas, com P. aeruginosa (Ver FIG. 2A) ou HA-MRSA (Ver FIG. 2B) a 37° C em uma diluição 1:1000 de caldo de soja de Tripticase. Nos pontos de tempo indicados, uma alíquota de cada cultura foi serialmente diluída e colocada para quantificar o remanescente das unidades de formação de colônia viável (CFU/ml).
[00142] Nitricil™ 70 sólida mata tanto P. aeruginosa quanto MRSA em uma maneira dependente de tempo e dosagem, com 99,9 por cento de morte de P. aeruginosa atingido em pontos de tempo precoces e concentrações inferiores do que são requeridas por HA-MRSA. Estes dados sugerem que
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Nitricil™ é ativo contra as bactérias tanto gram-positivas quanto gramnegativas, mas podem ser efetivas contra bactéria gram negativa em dosagens inferiores.
Exemplo 3: Eficácia de um gel com base em silicone Nitricil™ 70 nos ferimentos excisional de espessura total em um modelo animal de rato infectado
[00143] Um gel que libera NO não aquoso, hidrofóbico foi formulado usando 75 por cento de polímero de Dimeticona/Vinil Dimeticona cruzado e ~25 por cento de co-solvente ciclometicona como um modificador de viscosidade. Nitricil™-70 em um peso de 24 mg (0,1 % p/p do carregamento de gel final) ou 240 mg (1,0 % p/p do carregamento de gel final) foi dispersado em 6 ml de ciclometicona e sonificado para fornecer uma suspensão de partícula homogênea com base na semelhança do solvente de silicone e exterior das partículas de siloxano co-condensado. As concentrações dos componentes são listados abaixo na TABELA 1. A suspensão Nitricil™ foi então combinada com gel de dimeticona em uma razão 1:3 para fornecer as composições terminadas para o teste animal. O veículo vazio contém apenas dimeticona e co-solvente de ciclometicona ausente de quaisquer macromoléculas que liberam NO.
TABELA 1
NitricilTM 70 | Polímero cruzado de dimeticona | Ciclometicona |
0,1% | 75% | 24,9% |
NitricilTM 70 | Polímero cruzado de dimeticona | Ciclometicona |
1,0% | 75% | 24,0% |
[00144] Dois ferimentos excisionais de espessura total de 2 x 2 cm foram feitos nas costas dos ratos nus cruzando um total de 36 animais quebrados nos grupos mostrados na TABELA 2.
TABELA 2
Grupo | # de animais | Artigo de teste | Geração do modelo de ferimento dia 0 | Tratamento Inoculação | Geração de modelo dia 0 | EU & NX Dia 1 | EU & NX Dia 3 | EU & NX Dia 5 | EU & NX Dia 7 | EU & NX Dia 9 | Total | |
diário w/TA | com pseudômonas | |||||||||||
A | 8 | Controle | Dois 2 x 2 cm | Diário | Dia (0) | 8 | 0 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 |
B | 8 | Veículo vazio | nas costas do | Diário | Dia (0) | 8 | 0 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 |
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C | 8 | 0,1 % em gel de Nitricila | rato | Diário | Dia (0) | 8 | 0 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 |
D | 8 | 1,0 % em gel de Nitricila | Diário | Day (0) | 8 | 0 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 | |
E | 4 | Nenhum tratamento | Diário | Dia (0) | 4 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | |
TOTAL | 36 | 36 | 4 | 8 | 8 | 8 | 8 | 36 | ||||
Balanço após cada eutanásia | 32 | 24 | 16 | 8 | 0 |
[00145] Imediatamente seguindo os ferimentos, os ferimentos foram provocados com 100 μL de um inóculo 107 de P. aeruginosa e cobertos com curativos transparentes bioclusivos (Johnson and Johnson) por horas para desenvolver a biopelícula P. aeruginosa madura. O tratamento com 200 mg de gel Blank, 0,1 por cento em peso e 1,0 por cento em peso de géis de silicone carregados com NitricilTM iniciados no dia 1 e foi repetido uma vez ao dia pela duração do estudo. Os curativos de película fina oclusiva também foram substituídos seguindo cada tratamento. No dia 3, dois animais de cada grupo foram submetidos à eutanásia e biopsias de 8 mm perfurados foram tirados a partir do cento de cada ferimento, homogeneizado na solução salina estéril e colocado para determinar o número de colônias por grama de tecido. Referindo-se a FIG. 3, os ferimentos controle não tratados e ferimentos tratados por veículos vazios exibem 2,5 x 108 e 9,0 x 108 CFU/g de tecido respectivamente. Entretanto, 0,1 por cento de gel carregado por NitricilTM 70 demonstra uma redução de > 99 por cento no número de P. aeruginosa por g de tecido com um valor médio de 1,37 x 106 CFU/g de tecido cruzando as 4 amostras tiradas. 1,0 por cento em gel também mostrou uma redução substancial em comparação aos controles a 6,84 x 106 CFU/g de tecido.
[00146] As fotografias do ferimento foram tiradas em cada aplicação de gel tópico e antes da necropsia. As medições quantitativas da área do ferimento para cada grupo de tratamento foram realizadas usando a barra de escala fornecida em cada fotografia. A área do ferimento (cm) foi medida por todos os ferimentos disponíveis e convertidos a porcentagem do fechamento do ferimento quando comparado à área de ferimento inicial para cada ferimento individual. Os dados para o dia 3 e dia 9 são mostrados na FIG. 4.
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[00147] No dia 3, 0,1 por cento do gel de silicone carregado por Nitricil™ mostrou uma intensificação dramática, próximo a 25 por cento do fechamento do ferimento maior em comparação a todos os outros grupos de tratamento. Uma série de imagens para todos os grupos de tratamentos do dia 0 (ferimento) até a finalização do estudo no dia 9 são mostrados na FIG. 5. [00148] Exemplo 4: Outras formulações hidrofóbicas (Profética)
A: Emulsão não aquosa com base em silicone • Formulações aquosas contendo Nitricil™ na forma de um creme que pode ser aplicado à camada do ferimento.
• Preparado pela mistura da fase A, que inclui um poliol tal como propileno glicol (67 peso por cento a 76 % em peso), um eletrólito tal como NaCl (0,5 % em peso) e o agente ativo Nitricil™ (1 % em peso a 10 % em peso) com fase B, que inclui um poliol com base em silicone tal como dimeticona copoliol (20 a 30 % em peso) e um solvente com base em silicone volátil tal como ciclometicona (2,5 % em peso a 10 % em peso).
• Eletrólitos tal como NaCl podem ser adicionados às formulações para estabilizar a emulsão.
• Fase A e fase B são aquecidas separadamente a 80° C sob nitrogênio para preservar a estabilidade do doador NO de diazeniodiolato e misturado junto a 800 RPM usando um defletor agitador. Esfriado e armazenado em temperatura ambiente.
[00149] As concentrações de formulação, mostradas em % (p/p), são fornecidas na TABELA 3.
TABELA 3
Fase A | Fase | B | ||
Propileno glicol | NaC1 | Nitricil™ | Dimeticona copliol | Ciclometicona |
76% | 0,5% | 1% | 20% | 2,5% |
B: Unguento com base em Silicone • Unguento não aquoso com base no Petrolato adicional.
• Inclui um volume de Petrolato (60 % a 70 %) além disso ao
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47/53 dimeticonol (mistura de Dimeticona 20, 5 % a 10 %), em que Nitricil™ foi misturado (1 % a 10 %); um solvente de silicone volátil, tal como ciclometicona, é usado para o ajuste de viscosidade (10 % a 20 %).
• Mistura de Dimeticona 20 fornece o alívio da dilatação e também pode fornecer um tato de pele lisa.
• Sob agitação contínua, Nitricil™ dispersa-se em ciclometicona em temperatura ambiente; adicionar mistura de Dimeticona 20 em temperatura ambiente, seguido pela adição de Petrolato aquecido separadamente a 75° C.
[00150] As concentrações de formulação, mostradas na % (p/p), são fornecidas na TABELA 4.
TABELA 4
Petrolato | Mistura de dimeticona 20 | Fase | B |
Ciclometicona | Nitricil™ | ||
65% | 5% | 20% | 10% |
C: Elastômero ST com base em gel não aquoso • Gel não aquoso incluindo um elastômero de silicone (70 % a
%) misturado com um solvente orgânico volátil (15% a 20 %) contendo Nitricil TM (1% a 10%) • Pode conter miristato de isopropila como emoliente (0,5% a 1 %) • Dissolver miristato de isopropila em ciclometicona, dispersar Nitricil TM, adicionar Elastômero ST 10 sob mistura contínua.
[00151] As concentrações de formulação, mostradas em % (p/p), são fornecidas na TABELA 5.
TABELA 5
Nitricil™ | ST-ciclometicona 5 | Elastômero ST 10 | Miristato de isopropila |
5% | 19% | 75% | 1% |
D: Gel não aquoso com base em Wacker Belsil • Gel não aquoso contendo Nitricil TM (1 % a 10 %) elastômero de silicone, Wacker Belsil RG-100 (60 % a 80 %), misturado com
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48/53 um solvente orgânico de silicone volátil (15 % a 25 %) para controle da viscosidade.
• Contém glicerol como emoliente (1 % a 2 %) • Dissolver glicerol em ciclometicona, dispersar Nitricil™, adicionar Elastômero ST 10 sob mistura contínua.
[00152] As concentrações de formulação, mostradas na % (p/p), são fornecidos na TABELA 6
TABELA 6
Nitricil™ | ST-ciclometicona 5 | Wacker Belsil RG-100 | Glicerol |
2% | 18% | 78% | 2% |
Exemplo 5: Atividade antimicrobiana de um gel hidrofílico com base em Nitricil™ 70 contra biopelículas MRSA
[00153] Um gel de liberação NO hidrofílica foi formulado usando glicerol como a base. Carbopol 940 foi usado como modificador de reologia. Brevemente, Carbopol 940 foi dissolvido em glicerol em uma concentração de 0,5 % (p/v) pela agitação durante a noite de 0,1 g de Carbopol 940 em 20 ml de glicerol a 50° C. Em um recipiente separado, 200 pl de trietanolamina foi adicionado a 10 ml de glicerol, para ajustar o pH a 11,0.
[00154] NitricilTM-70 em um peso de 18,93 mg (1 % p/p de carregamento de gel final) ou 189,3 mg (10 % p/p de carregamento de gel final) foi dispersado em 1 ml de glicerol a pH 11,0, usando um defletor agitador a 500 RPM. Meio mililitro de solução a 0,5 % Carbopol 940 foi adicionado à dispersão NitricilTM-70 sob agitação contínua a 500 RPM. O gel viscoso resultante foi transferido a uma seringa de polipropileno de 3 ml. O pH do gel foi medido ser 7,0.
[00155] As concentrações de formulação, mostradas em % (p/p), são fornecidas na TABELA 7
TABELA 7
Nitricil | Carbopol 940/941 | Glicerol |
1% | 0,13% | 98,87% |
Nitricil | Carbopol 940/941 | Glicerol |
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10% | 0,13% | 89,87% |
[00156] A liberação NO do gel foi medida pela pesagem de uma quantidade de gel menor (2,8 mg) no analisador de óxido nítrico quimioluminescente, como mostrado na FIG. 6.
[00157] As biopelículas de colônias MRSA foram desenvolvidas nos filtros de policarbonato de 25 mm esterilizados UV (0,22 μηι) como previamente descritos (Anderl et al 2000, Rani et al 2007). Brevemente, uma cultura durante a noite de S. aureus ATCC 33591 foi diluído a OD600 de aproximadamente 0,1. Dez microlitros da cultura diluída foi manchada no centro de um filtro de policarbonato latente em uma placa de ágar de soja tríptica. As biopelículas foram desenvolvidas por dois dias a 37° C, com uma transferência em uma nova placa TSA após 24 horas. No início do experimento, cada filtro foi transferido a um reservatório individual em uma placa de 6 reservatórios. As formulações em gel (0,1 ml) foram adicionadas às gotas na parte superior de cada biopelícula (três biopelículas por tratamento) sem interromper a estrutura da biopelícula. As placas foram incubadas fora da caixa umidificada (37° C, 24 horas). Após 24 horas, caldo Letheen (1 ml) foi usado para lavar cada reservatório e então adicionado, junto com cada filtro, a 9 ml de caldo Letheen em 50 ml cônico. Os cônicos foram sonificados (1 min) e submetidos ao turbilhonamento (1 min). A suspensão bacteriana resultante foi seriamente diluída e colocada para obter as contagens de colônia. Os resultados são mostrados nas TABELAS 8 e 9.
TABELA 8: Dados brutos para Gel hidrofílico Nitricil™ 70 versus biopelículas MRSA
Amostra Id | Repetição | Tempo | CFU/ml | Log CFU | % Red | Log Red |
Nenhum tratamento | 1 | 24 h | 1,46E+09 | 9.16 | -26.8 | -0.12 |
Nenhum tratamento | 2 | 7,98E+08 | 8,90 | 30,6 | 0,15 | |
Nenhum tratamento | 3 | 1,19E+09 | 9,08 | -3,8 | -0,03 | |
HG-CONTROLE -003 | 1 | 24 h | 1,63E+08 | 8,21 | 85,8 | 0,84 |
HG-CONTROLE -003 | 2 | 1,68E+08 | 8,23 | 85,4 | 0,82 | |
HG-CONTROLE -003 | 3 | 1,60E+08 | 8,20 | 861 | 0,84 | |
01-00009-002-HG-01-0001 | 1 | 24 h | 1,40E+06 | 6,15 | 99,88 | 2,90 |
01-00009-002-HG-01-0001 | 2 | 1,12E+06 | 6,05 | 99,90 | 3,00 | |
01-00009-002-HG-01-0001 | 3 | 3,32E+06 | 6,52 | 99,7 | 2,53 | |
01-00009-002-HG-10-0001 | 1 | 24 h | 1,00E+03 | 3,00 | 99,99991 | 6,0 |
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01-00009-002-HG-10-0001 | 2 | 1,00E+03 | 3,00 | 99,99991 | 6,05 | |
01-00009-002-HG-10-0001 | 3 | 3,10E+03 | 3,49 | 99,9997 | 5,56 |
TABELA 9: Resumo dos dados para Gel hidrofílico Nitricil™ 70 versus biopelículas MRSA
Artigo de teste: | Tempo | Média | |||
CFU/ml | Lg CFU. | % Red | Log Red | ||
Nenhum tratamento | 24 h | 1,15E+09 | 9,05 | 0,00 | 0,00 |
HG-CONTROLE -003 | 24 h | 1,64E+08 | 8,21 | 85,8 | 0,83 |
01-00009-002-HG- 01-0001 | 24 h | 1,95E+06 | 6,24 | 99,8 | 2,81 |
01-00009-002-HG- 10-0001 | 24 h | 1,70E+03 | 3,16 | 99,9999 | 5,88 |
Exemplo 6: Outras formulações hidrofílicas (Profética)
[00158] A: Gel não aquoso com base em Ethocel • Gel não aquoso incluindo polímeros de etilcelulose dissolvidos em dicaprilato/dicaprato de propileno glicol (Migliol).
• Os polímeros de etilcelulose são usados como excipientes farmacêuticos, ligantes de tabletes, etc. e solvente Migliol tem propriedades emolientes inerentes devido a sua base de triglicerídeo vegetal.
• Os polímeros Ethocel Std 7 FP Premium (11-16 %), Ethocel Std 10 FP Premium (11-16%), Ethocel Std 100 FP Premium (7 a 12 %) serão usados. Estas concentrações são inferiores por 100 FP devido ao seu comprimento de cadeia mais longa. O solvente de migliol 840 será usado (80 % a 85 %). A concentração de Nitricil será variada de 1 a 10 %.
[00159] As formulações com vários polímeros Ethocel são mostrados nas TABELAS 10-12.
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Tabela 10: Ethocel Std 7 FP Premium
Nitricil™ | Ethocel St 7 FP | Miglyol 840 |
1% | 16% | 83% |
2% | 14% | 84% |
5% | 12,5% | 82,5% |
10% | 11% | 79% |
Tabela 11: Ethocel Std 10 FP Premium
Nitricil™ | Ethocel St 10 FP | Miglyol 840 |
1% | 16% | 83% |
2% | 14% | 84% |
5% | 12,5% | 82,5% |
10% | 11% | 79% |
Tabela 12: Ethocel Std 100 FP Premium
Nitricil™ | Ethocel St 100 FP | Miglyol 840 |
1% | 12% | 87% |
2% | 10% | 88% |
5% | 8,5% | 86,5% |
10% | 7% | 83% |
Exemplo 7: Estabilidade de óxido nítrico como uma função de excipientes em gel
[00160] Uma série de géis tópicos foram formulados por conter as partículas de sílica que liberam óxido nítrico em porcentagem em peso que variam de 0,1 % a 2,0 % p/p e a porcentagem de óxido nítrico recuperado a partir dos protótipos de gel formulado foi medido por intermédio da quimioluminescência de óxido nítrico. Nem todas as combinações de excipiente foram capazes de obter a estabilidade doadora de diazeniodiolato NO (TABELA 16). Inesperadamente, uma série de géis tópicos contendo sílica modificada por diazeniodiolato que exibem a estabilidade em temperatura ambiente foram recuperadas.
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Tabela 13: Géis que compreendem Cab-O-Sil como o agente de espessura (%
E/B)
ID | Nitricil TM | CCTG | Miristato de isopropila | Cab0-Sil M5P | Ciclometicona | Óleo mineral | PPG-15 |
A | 0,1% | 50,4% | 42,0% | 7,5% | |||
B | 0,1% | 7,5% | 10% | 814% | |||
C | 1,0% | 51,0% | 42,0% | 6,0% | |||
D | 1,0% | 6,0% | 13,0% | 80,0% | |||
E | 1,0% | 49,5% | 42,0% | 7,5% | |||
F | 1,0% | 7,5% | 10,0% | 82,5% | |||
G | 1,0% | 8,0% | 10,0% | 82,0% | |||
H | 1,0% | 29% | 5,0% | 49,0% | 16,0% | ||
I | 1,0% | 29% | 7,0% | 47,0% | 16,0% | ||
J | 1,0% | 52% | 5,0% | 13% | 13,0% | 16,0% |
Tabela 14: Géis que compreendem Carbopol 980 como o agente de espessura (% p/p)
ID | Nitricil™ | PEG 300 | Propileno glicol | Carbopol 980 | Glicerina | AMP | Niacinamida |
K | 0,1% | 20,0% | 62,1% | 0,65% | 17,0% , | 0,10% | |
L | 0,1% | 76,0% | 0,80% | 23,0% | 0,10% | ||
M | 1,0% | 57,1% | 41,0% | 0,80% | 0,10% | ||
N | 1,0% | 56,8% | 41,0% | 1,0% | 0,15% | ||
O | 1,0% | 55,7% | 41,0% | 1,0% | 1,25% |
Tabela 15: Géis com base em álcool (% p/p)
1D | Nitricil™ | Álcool benzílico | IPA | HPC | AMP | Niacinamida | Trolamina | Cab-O-Sil M5P |
2,0% | 25,0% | 71,0% | 2,0% | |||||
2,0% | 25,0% | 69,0% | 1,75% | 1,25% | 1,0% | |||
2,0% | 25,0% | 68,0% | 1,0% | 1,0% | 3,0% | |||
S | 2,0% | 25,0% | 71,1% | 1,75% | 0,1% |
Tabela 16: % de óxido nítrico remanescente seguindo a formulação inicial dos excipientes como uma medição do desempenho da estabilidade (ND = não determinado)
ID | % de NO Remanescente | ID | % de NO Remanescente | ID | % de NO Remanescente | ||
A | ND | H | 97% | O | 59% | ||
B | ND | I | 71% | P | 70% | ||
C | 74% | J | 93% | Q | 70% | ||
D | 100% | I | ND | R | 72% | ||
E | 100% | L | 15% | S | ND | ||
F | 82% | M | 83% | ||||
G | 94% | N | 54% |
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[00161] A Figura 7 mostra as curvas de liberação NO que mostram a mudança no perfil cinético como uma função de excipientes versus Nitricil sozinho. A figura 8 mostra a estabilidade NO em gel no tempo total diminuindo como uma função de componentes de gel. A Figura 9 mostra o tempo-morte antimicrobiano dos géis que mostram Nitricil vs. formulados por gel hidrofóbico nas concentrações equivalentes de liberação de prolongação de sílica versus P. aeruginosa. Figura 10 mostra a eficácia morte-tempo do gel hidrofóbico vs. hidrofílico contra P. aeruginosa. A Figura 11 mostra a eficácia da dosagem e tempo- morte contra P. acnes. A Figura 12 mostra a eficácia de dosagem e tempo-morte contra T. rubrum.
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição tópica, caracterizada pelo fato de que compreende macromoléculas de polissiloxano de liberação de óxido nítrico, em que as macromoléculas de polissiloxano de liberação de óxido nítrico são macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e uma base de gel não aquosa hidrofóbica, em que pelo menos 70% de NO das macromoléculas de polissiloxano liberadoras de óxido nítrico permanecem na composição tópica dois dias após a formulação inicial quando a composição tópica é armazenada à temperatura ambiente.
- 2. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração das macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas com dióxido de nitrogênio e óxido nítrico estão em uma faixa de 0,1% a 20 % em peso da composição tópica.
- 3. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a base de gel não aquosa hidrofóbica compreende um gel de silicone.
- 4. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a base de gel não aquosa hidrofóbica compreende petrolato.
- 5. Composição tópica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a base de gel não aquosa hidrofóbica compreende óleo mineral.
- 6. Composição tópica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o óleo mineral está presente na composição tópica em uma concentração na faixa de 10% a 90% em peso da composição tópica.
- 7. Composição tópica de acordo com qualquer uma dasPetição 870200037495, de 20/03/2020, pág. 63/732/4 reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a base de gel não aquosa hidrofóbica compreende ainda excipientes de gel e macromoléculas de polissiloxano liberadoras de óxido nítrico, e os excipientes de gel têm um coeficiente de divisão de octanol/água em uma faixa de 0,1 a 7, e/ou em que as macromoléculas de polissiloxano liberadoras de óxido nítrico têm um raio hidrodinâmico em uma faixa de 1000 nm a 10 microns ou em uma faixa de 1 nm a 100 nm.
- 8. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a armazenagem de óxido nítrico por grama está em uma faixa de 0,1 pmol de NO/g a 100 nmol/g da composição tópica, ou em uma faixa de 1 nmol NO/g a 10 pmol/g de da composição tópica, ou em uma faixa de 10 pmol NO/g a 1 mmol/g da composição tópica.
- 9. Composição tópica, caracterizada pelo fato de que compreende macromoléculas de polissiloxano de liberação de óxido nítrico, em que as macromoléculas de polissiloxano de liberação de óxido nítrico são macromoléculas de polissiloxano funcionalizadas por diazeniodiolato e e uma base de gel hidrofílico, em que pelo menos 70% de NO das macromoléculas de polissiloxano liberadoras de óxido nítrico permanecem na composição tópica dois dias após a formulação inicial quando a composição tópica é armazenada à temperatura ambiente.
- 10. Composição tópica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a concentração das macromoléculas de polissiloxano liberadoras de óxido nitrico está em uma faixa de 0,1% a 20% por cento em peso da porcentagem da composição tópica.Petição 870200037495, de 20/03/2020, pág. 64/733/4
- 11. Composição tópica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda hidroxipropilcelulose em uma concentração na faixa de 0,75% a 2,5% em peso da composição tópica, e em que o álcool compreende álcool isopropílico em uma concentração na faixa de 60% a 90 % em peso da composição tópica.
- 12. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que a base de gel hidrofílica compreende ainda excipientes de gel e macromoléculas de polissiloxano liberadoras de óxido nítrico, e os excipientes de gel têm um coeficiente de divisão de octanol/água em uma faixa de -2 a 0, e/ou em que macromoléculas de polissiloxano liberadoras de óxido nítrico tem um raio hidrodinâmico em uma faixa de 1000 nm a 10 microns, ou em uma faixa de 1 nm a 100 nm.
- 13. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a armazenagem de óxido nítrico por grama está em uma faixa de 0,1 pmol de NO/g a 100 nmol/g da composição tópica, ou em uma faixa de 1 nmol NO/g a 10 pmol/g da composição tópica, ou em uma faixa de 10 pmol NO/g a 1 mmol/g da composição tópica.
- 14. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um retinóide, agente antimicrobiano, peróxido de benzoíla ou um corticosteróide.
- 15. Uso da composição tópica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de uma ferida, uma queimadura, doença dePetição 870200037495, de 20/03/2020, pág. 65/734/4 pele ou acne.
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B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: A61K 31/80 , A61K 9/00 , A61K 9/06 , A61K 31/655 , A61K 33/00 , A61K 47/24 , A61K 47/59 , A61K 47/69 , A61P 17/02 , A61P 17/10 Ipc: A61L 15/22 (1990.01), A61L 15/44 (1990.01), A61L 1 |
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B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/08/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |