DE60202677T2

DE60202677T2 - Implantierbare medizinische vorrichtung mit kontrollierter freigabe von gasförmigen mitteln

Info

Publication number: DE60202677T2
Application number: DE60202677T
Authority: DE
Inventors: V. Paul TRESCONY; E. Kenneth ROHLY; R. James KEOGH
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2022-05-24
Also published as: EP1395241B1; EP1395241B9; EP1395241A1; DE60202677D1; US7122027B2; WO2002096387A1; US20030009127A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf medizinische Vorrichtungen. Insbesondere betrifft die Erfindung implantierbare medizinische Vorrichtungen, die gasförmige Mittel aus Vorläufern erzeugen und diese in den Körper freisetzen. Genauer sorgt die Erfindung für die gesteuerte bzw. geregelte Freisetzung des gasförmigen Mittels, um einen lokalen oder systemischen therapeutischen Effekt zu erzielen.
Hintergrund der Erfindung
Herkömmlicherweise ist die Verwendung von Helium als Ersatz für Stickstoff im Atemgas beim Tiefseetauchen wohlbekannt. Das Helium verhindert, dass sich Stickstoff bei hohen Konzentrationen unter Druck in Körperfluiden löst. Dies führt zu dem schmerzhaften Zustand, der als "Taucherkrankheit" bekannt ist und eines der ersten bekannten Beispiele einer medizinischen Behandlung, die ein gasförmiges Mittel verwendet, darstellt.
Sauerstoff und andere Narkosegase und -flüssigkeiten werden heute routinemäßig zu therapeutischen Zwecken verwendet. Im Allgemeinen werden Gase direkt in den Körper inhaliert. Mit der Einführung der Chirurgie am offenen Herzen ist in letzter Zeit Sauerstoff über extrakorporale Blutoxygenatoren dem Körper zugeführt worden. Ferner wurde in den letzten zehn Jahren herausgefunden, dass ein weiteres Gas, Stickstoffmonoxid, eine starke gefäßerweiternde Aktivität besitzt.
Die meisten Gase, die für therapeutische Anwendungen in Betracht kommen, sind hydrophobe Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht und niedriger Wasserlöslichkeit. Es wird angenommen, dass sich diese Gase auf Grund ihres hohen Diffusionsvermögens schnell durch das Gewebe bewegen und auf Grund ihres hydrophoben Charakters Lipidmembranen von Zielzellen durchdringen können. Dies unterscheidet sich von der Bewegung anderer bioaktiver Mittel wie etwa Ionen, Peptide und Hormone, deren Eintritt in die Zellen spezifische Wechselwirkungen mit Rezeptoren der Zelloberfläche und/oder ähnliche Transportmechanismen wie etwa Ionenkanäle, Endozytose oder Pinozytose erfordert.
Die Mobilität der meisten gasförmigen Mittel liegt zwischen der des extrem kleinen und schnell wirkenden Elektrons, das für Herzschrittmacher- oder Neurostimulationsbehandlungen abgegeben wird, und der von langsamer wirkenden Mitteln mit höherem Molekulargewicht wie etwa Hormone, Peptide und molekulare biologische Vektoren. Der wichtigste Zuführungsweg für die Behandlung mit gasförmigen Mitteln bestand in der Verwendung von extrakorporalen Vorrichtungen zur Inhalation in die Lunge oder im Austausch der Gase im Blut wie etwa mit einem Blutoxygenator.
Der herkömmliche und meistverbreitete Weg zur Abgabe eines Gases an den Körper ist die Inhalation. Distickstoffoxid, Xenon oder Dämpfe von leicht flüchtigen Flüssigkeiten wie etwa Isofluran werden inhaliert, um eine systemische Analgesie oder Anästhesie zu bewirken. Die Sauerstoffkonzentration des inhalierten Gasstroms kann auch während der Anästhesie oder anderer medizinischer Verfahren angepasst werden, um die Oxygenierung des Bluts zu verbessern. Stickstoffmonoxid kann auch nutzbringend per Inhalation verabreicht werden, um die Ventilation der Lunge durch seine vasodilatierende Wirkung in den Alveolen zu verbessern. Die physiologischen Effekte von inhaliertem Stickstoffmonoxid, das eine Halbwertszeit von Sekunden oder weniger im Körper aufweist, sind auf die Lunge beschränkt, während die Narkosegase auf Grund ihrer längeren Halbwertszeiten mehr systemische Effekte bewirken.
DE-A-197 15 952 offenbart eine Vorrichtung zur Abgabe von Ozon, um eine Mastitis zu behandeln.
Wie aus der vorhergehenden Beschreibung ersichtlich ist, sind im Stand der Technik verschiedene Ausführungsweisen der Erzeugung gasförmiger Mittel zur Abgabe durch extrakorporale Vorrichtungen beschrieben. Die vorliegende Erfindung bewirkt durch die Bereitstellung einer innerlichen, implantierbaren Vorrichtung zur Erzeugung gasförmiger Mittel und deren therapeutischer Anwendung einen wichtigen Fortschritt auf diesem Gebiet. Genauer gesagt stellt die vorliegende Erfindung ein voll implantierbares medizinisches Vorrichtungssystem zur gesteuerten bzw. geregelten Abgabe eines gasförmigen Mittels für die therapeutische Anwendung bereit. Optional können diese Vorrichtungen mit anderen medizinischen Vorrichtungen zusammengefasst werden. Das Vorhandensein einer lokal implantierbaren Quelle eines gasförmigen Mittels schafft einen Weg zur besser gesteuerten, loka len Abgabe an das Zielgewebe und zur Verwendung von niedrigeren Konzentrationen des gasförmigen Mittels.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine implantierbare medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines gasförmigen Mittels zu schaffen, wie sie in Anspruch 1 definiert ist. In einer Ausführungsform wird das gasförmige Mittel aus gespeicherten Vorläufern, die in einer chemischen Zelle in ihre therapeutische Form umgewandelt werden, erzeugt. In einer Ausführungsform ist die chemische Zelle eine elektrochemische Zelle. In einer weiteren Ausführungsform ist die chemische Zelle eine photochemische Zelle.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Diffusion durch die Umgrenzungen einer implantierten medizinischen Vorrichtung ausgeführt, um ein gasförmiges Mittel in den Körper abzugeben. Dieses System zur innerlichen Abgabe eines Gases in Verbindung mit einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung schafft eine neue und verbesserte Anwendung von therapeutischen Systemen, um Mittel an ein kleines, besser lokalisiertes Ziel abzugeben. Genauer offenbart die Erfindung ein voll implantierbares medizinisches Vorrichtungssystem zur gesteuerten bzw. geregelte Abgabe eines gasförmigen Mittels innerhalb des Körpers. Weitere Ausführungsformen der Erfindung schaffen verschiedene Optionen, bei denen das therapeutische Abgabesystem mit anderen implantierten medizinischen Vorrichtungen wie etwa Sensoren, Arzneimittelpumpen und einer Anzahl weiterer implantierbarer medizinischer Vorrichtungen zusammengefasst werden kann, um eine integrierte Therapie für einen Patienten bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zu schaffen, um gasförmige Mittel direkter an ein Zielgewebe zu verabreichen. Ein Merkmal der gezielten Abgabe von Gasen ist die Verminderung oder Ausschaltung von systemischen Effekten durch die systemisch abgegebenen Gase, wie es bei der Inhalation oder bei extrakorporalen Oxygenatoren auftritt. Ein weiteres Merkmal der gezielten Abgabe von gasförmigen Mitteln ist, dass gasförmige Mittel mit einer kurzen Halbwertszeit wie etwa Stickstoffmonoxid effektiver an die Zielstellen (wie etwa Wirbelsäule, Herz und Gehirn) abgegeben werden können.
Eine zusätzliche Aufgabe einer implantierbaren Vorrichtung ist es, für eine wirksamere Anwendung von Gasen mit längeren Halbwertzeiten (wie etwa die meisten Narkosegase) zu sorgen, ob sie nun lokal oder systemisch angewendet werden. Die innerliche Abgabe von gasförmigen Mitteln ermöglicht es, das abgegebene gasförmige Mittel mit einer niedrigeren Konzentration anzuwenden. Die Abgabe von gasförmigen Mitteln mit niedrigeren Konzentrationen hilft, systemische Nebenwirkungen zu vermindern.
Beschreibung der Zeichnung
Mit Bezug auf die Zeichnung werden nun, ausschließlich beispielhalber, bevorzugte Ausführungsformen beschrieben.
1 (1) ist ein Schema einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung zur Abgabe von therapeutischen Gasen, mit:

• einer implantierbaren chemischen Zelle (1), die ein gasförmiges Mittel innerhalb der Vorrichtung, die geeignete Elektroden oder eine Lichtquelle enthält, erzeugt.
• einer Energiespeicherkomponente (2) zum Abgeben oder Empfangen eines elektrischen Stroms von der chemischen Zelle (1).
• einer Energiesteuerungs- bzw. Energieregelungskomponente (3), die zur Steuerung bzw. Regelung der elektrischen Energie oder Lichtenergie, die von der chemischen Zelle (1) abgegeben wird, dient und dadurch die Produktion des gasförmigen Mittels, das innerhalb der chemischen Zelle erzeugt wird, steuert bzw. regelt. Die Energiesteuerungs- bzw. Energieregelungskomponente kann ein Zeitgeber oder ein Schalter unter externer Steuerung sein.
• einem optionalen Paar von biokompatiblen elektrischen Leitungen (7) von der Energiespeicher/Steuerungskomponente zur chemischen Zelle.
• einer optionalen Sensorkomponente (4), die ein oder mehrere physiologisch relevante Funktionsparameter des Patienten abtastet, wobei die Sensorkomponente als Reaktion auf die ein oder mehreren abgetasteten Funktionsparameter ein Ausgangssignal an die Energiesteuerungs- bzw. Energieregelungskomponente (3) liefert.
• optionalen zusätzlichen Komponenten (5) implantierter medizinischer Vorrichtungen, die einen Katheter, eine Leitung, einen Herzschrittmacher oder einen Defibrillator, einen nichtkardialen elektrischen Stimulator, einen Stent, eine Herzklappe, ein Gefäßtransplantat, eine Bioprothese, ein synthetisches prothetisches Implantat, ein künstliches Organ, einen Sensor (entweder (4) oder einen zusätzlichen Sensor) oder eine Arzneimittelpumpe (6) umfassen können, aber nicht darauf be schränkt sind.
• optionaler Abfrage, Steuerung und/oder Umprogrammierung der Freisetzungsparameter durch Telemetrie mit externen Vorrichtungen.
• einem optionalen Stromkreis von der Redox-Reaktion der elektrochemischen Zellen, um die Energiespeichervorrichtung zu laden oder wieder aufzuladen.

In einer Ausführungsform, einer stark vereinfachten Version, würde sich ein therapeutisches gasförmiges Mittel in einem Reservoir wie etwa einer Katheterspitze, die an der für die beabsichtigte Anwendung geeigneten Stelle platziert würde, befinden (1). Das therapeutische Gas könnte im Reservoir als umwandelbarer, gasförmiger Vorläufer vorliegen. Die Anwendung einer Form geregelter Energie wie etwa elektrischer, optischer oder anderer Energie auf die Katheterspitze würde bewirken, dass das therapeutische Gas aus dem Reservoir durch passive oder aktive Diffusion durch das Umgrenzungsmaterial des Reservoirs in den Körper abgegeben wird.
2 (2) zeigt eine Form der elektrochemischen Freisetzung von NO durch eine Nitrit/Ferrocyanid-Zelle unter Verwendung einer Graphitelektrode.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine implantierbare Vorrichtung, die gasförmige Mittel erzeugt, die therapeutisch angewendet werden können. Der Begriff "gasförmiges Mittel" umfasst sowohl volatile Gase als auch Gase, die in einem flüssigen Medium gelöst sind. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind die gasförmigen Mittel zuerst als gasförmige Vorläufer, die in festem, flüssigem oder gasförmigem Zustand oder in Kombinationen davon vorliegen können, gespeichert, die dann durch eine elektrochemische oder photochemische Transformation der Vorläufer in ihre aktive und therapeutisch nutzbare Form umgewandelt werden.
Die gasförmigen Mittel, die mit der vorliegenden Erfindung erzeugt werden, werden innerlich bei Bedarf in den Körper des Patienten abgegeben. Die gasförmigen Mittel der bevorzugten Ausführungsform umfassen gasförmige Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht in Aerosol oder sind in einem fluiden bzw. flüssigen Medium gelöst. Für den Zweck dieser Erfindung werden volatile Gase definiert als volatiles Gas, das bei 37°C einen Dampfdruck, der gleich oder größer als 1 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) ist, aufweist und dem Körper als Gas mit einer Rate, die ausreichend ist, um einen lokalen oder systemischen therapeutischen Effekt zu erzeugen, verabreicht werden kann. Das Abgabeverfahren dieser Gase kann auch an nicht gasförmige kleine Ionen oder Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, die in einem abgegebenen fluiden Medium gelöst sind, angepasst werden.
Um vergleichen zu können wird im Folgenden eine Rangordnung nach der Größe der Mittel zur lokalen Arzneimittelabgabe angegeben. Die unterstrichenen Mittel haben Dampfdrücke, die etwa gleich oder größer als 1 mm Hg sind. Beispiele dieser Gase umfassen NO, CO, N₂O, N₂, O₂, O₃, CO₂, H₂S, NH₃, H₂O₂, OH, H₂S, SF₆ und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die meisten sind nichtionische Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, die zum schnellen Durchgang durch dünne Polymermembranen durch passive Diffusion allein in der Lage sind. Ferner können bzw. können möglicherweise die meisten gasförmigen Mittel erzeugt werden, indem eine elektrochemische, optische oder andere steuerbare Energieform auf einen einfachen, speicherbaren Vorläufer angewen det wird. Überdies sind viele der gasförmigen Mittel hochwirksam und biologisch aktiv. Obwohl manche Gase nicht therapeutisch nutzbar sind, wenn sie inhaliert werden, können sie neue therapeutische Anwendungen haben, wenn sie innerlich und lokal in kleinen gesteuerten bzw. geregelten Dosen abgegeben werden.
Der Begriff "Vorläufer eines gasförmigen Mittels" oder "gasförmiger Vorläufer" bezieht sich auf die chemische Struktur der Verbindung, die ein aktivierbares, gasförmiges Mittel enthält. Mit "gasförmiger Vorläufer" werden Verbindungen bezeichnet, bei denen der Vorläufer durch ausgewählte Aktivierung mit Licht oder elektrischer Energie mit einer definierten Rate in ein gasförmiges Mittel, ob in Aerosolform oder gelöst in einem flüssigen Medium, umgewandelt wird. Gasförmige Vorläuferverbindungen, die in Zusammenhang mit der elektrochemischen Zelle verwendet werden, sind Verbindungen, die entweder eine Oxidation oder Reduktion der Verbindungen erfordern, um ein gasförmiges Mittel zu erzeugen. In Zusammenhang mit der photochemischen Zelle beinhaltet der Begriff "Vorläufer eines gasförmigen Mittels" die Absorption der entsprechenden Lichtenergie, um die Produktion des gasförmigen Mittels zu aktivieren.
Der Begriff "elektrochemische Zelle" oder "elektrolytische Zelle" bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die eine Anode, eine Katode und einen Ionen leitenden Elektrolyten, der dazwischen angeordnet ist, enthält. Eine derartige elektrochemische Zelle ist aus wenigstens einem Paar asymmetrischer Elektrodenanordnungen aufgebaut. Der Begriff "asymmetrische Elektroden", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass die zwei Elektroden nicht dieselbe Zusammensetzung haben, d.h., dass sie aus verschiedenen Materialien hergestellt sind. Beispiele einiger asymmetrischer Elektroden sind Anoden, die aus Metallhybriden (MH) oder Metallen wie etwa Al, Bi, Fe, In, Mg, Mn, Pb, Sb, Sn, W, Zn und Oxiden, Hydroxiden oder Legierungen von diesen hergestellt sind. Katoden können aus Ag, Au, Co, Cr, Cu, Fe, Mn, Mo, Ni, Pb, V, W und Oxiden, Hydroxiden oder Legierungen von diesen hergestellt sein. Diese Materialien sind nur beispielhalber wiedergegeben und sollen den Umfang der Ansprüche nicht begrenzen. Jede Elektrodenanordnung kann optional einen Stromabnehmer umfassen, der elektrisch leitend ist und dazu dient, die gesammelte Energie zurückzuführen, um eine Energiespeicherkomponente oder Batterie zu laden oder wieder aufzuladen. Es kann ein Gehäuse oder eine Dichtung verwendet werden, um die Elektroden und den Elektrolyten aufzunehmen, was jedoch optional ist. Der Elektrolyt, der zwischen die Elektroden geschichtet ist, liegt in Form einer Schicht, einer Lösung oder eines Gels und irgendeines anderen auf diesem Gebiet bekannten Materials, das als Separator zwischen den Elektroden dient und den Ionen im Elektrolyten freie und ungehinderte Bewegung gewähren kann, vor. Die Kombination Elektrolyt/Separator verhindert den Kontakt zwischen den gegenüberliegenden Elektroden, da ein solcher derartiger Zustand zu einem Kurzschluss und zur Funktionsstörung der Zelle führen würde. Der Elektrolyt kann auch in Verbindung mit einem herkömmlichen Separator verwendet werden, wobei er in dieser Ausführungsform in einen porösen Separator imprägniert ist. Materialien, die für einen porösen Separator sinnvoll sind, sind Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt und umfassen poröse Versionen von Polymeren wie etwa Polyvinylchlorid, Polypropylen, Zelluloseacetat, Filterpapier, Filz und andere Arten ähnlicher Materialien. Der Separator ist üblicherweise mit dem Elektrolyt gesättigt, während der Elektrolyt noch in seinem flüs sigen Zustand ist.
Der Begriff "Energiequelle" oder "Batterie" bezieht sich auf zwei oder mehr elektrochemische Zellen, die untereinander in einer geeigneten Reihen-/Parallelanordnung verbunden sind, um der chemischen Zelle die benötigten Betriebsspannungs- und Strompegel bereitzustellen, wenn es erforderlich ist. Selbstverständlich benötigen manche elektrochemischen Reaktionen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung keine Spannungsquelle, hingegen andere schon, was abhängig vom E° der betreffenden elektrochemischen Reaktion ist. Wenn die Verbindungen photosensibel sind, liefert die Energiequelle ausreichend Energie, die bewirkt, dass die Lichtquelle mit der geeigneten Wellenlänge strahlt. Selbstverständlich kann eine Energiequelle oder Batterie auch als Energiespeicherkomponente dienen, die die von einer elektrochemischen Zelle erzeugte Energie speichert.
Die vorliegende Erfindung beabsichtigt bzw. zieht in Erwägung, die Abgabe von therapeutischen gasförmigen Mitteln durch verschiedene Verfahren und Systeme. Wenn das gasförmige Mittel erzeugt ist, kann es direkt oder mit anderen Gasen gemischt oder in einer Lösung mit einer Konzentration, die zum Bewirken eines nutzbringenden Effekts erforderlich ist, verwendet werden. Wenn das Mittel aus einer Flüssigkeit oder einem Feststoff erzeugt wird, kann es als Teil eines Gasgemisches mit einem Partialdruck unterhalb seines Umgebungsdampfdrucks abgegeben werden. Folglich können gasförmige Mittel an den Körper durch Diffusion durch eine mit Blut in Kontakt stehende Oberfläche in das Blut oder durch Diffusion durch die Umgrenzungen einer implantierten medizinischen Vorrichtung in das umgebende Gewebe abgegeben werden.
Integrierte Abgabesysteme
Therapeutische Gase sind häufig hochwirksam, wobei ihre Wirkungen in andere langfristig variierbare physiologische Reaktionen integriert werden. Häufig ist eine langfristige, eng geregelte Abgabe kleiner Mengen gasförmiger Mittel unter physiologischer, vom Patienten bestimmter oder vorgewählter Steuerung erforderlich. Der Bedarf an einer langfristigen Abgabe nach Bedarf macht ein voll implantierbares System mit integrierten Abtast-, Steuerungs- und Abgabefunktionen sehr wünschenswert.
Um beispielsweise eine Angina zu behandeln oder um die Inzidenz von Defibrillationsereignissen, die mit einer Behandlung mit einem implantierbaren Herzdefibrillator verbunden sind, zu vermindern, wäre es wünschenswert, Stickstoffmonoxid oder Kohlenmonoxid innerhalb von Sekunden bis Minuten nach Abtasten des Bedarfs an einer derartigen Therapie an die Koronargefäße abzugeben. Diese Behandlung könnte mit dem physiologischen Abtasten und/oder der Aktivierung durch den Patienten verbunden werden. Weitere mögliche Anwendungen umfassen die Steuerung der Urinausscheidung, der Motilität des Verdauungstrakts oder die Modulation der Kontraktilität des Uterus, um vorzeitige Wehen zu verhindern, sind aber nicht auf diese beschränkt. Zur Behandlung von Impotenz könnten Stickstoffmonoxid oder Kohlenmonoxid unter Steuerung des Patienten abgegeben werden.
In einem weiteren Fall könnte die optische Reaktion eines innewohnenden Blutgas-Sensors stabil gehalten werden, indem Stickstoffmonoxid in der Nähe des Sensorfensters freigesetzt wird, um die Plättchen-bedingte Bildung eines Throm bus zu verhindern. Hier kann es wünschenswert sein, Stickstoffmonoxid kontinuierlich mit einer variierbaren Rate oder intermittierend gemäß dem Sensorverhalten freizusetzen. Narkosegase könnten an spezifische Zielnerven abgegeben werden, um eine dauerhafte Schmerzlinderung durch die Freisetzung, die durch den Bedarf des Patienten gesteuert wird und vorrichtungsgesteuerten Beschränkungen hinsichtlich der Dosierungsfrequenz und einer zeitgewichtet abgegebenen Höchstmenge unterworfen ist, zu schaffen. Die variierbare Abgabe und/oder die Abgabe nach Bedarf optimieren außerdem die therapeutische Wirksamkeit, minimieren die Nebenwirkungen, die mit dem gasförmigen Mittel verbunden sind, und verlängern die Lebenszeit der Vorrichtung, indem sie den Vorrat an gasförmigen Mitteln und Vorläufern in der implantierbaren Vorrichtung erhalten.
Die vorliegende Erfindung wirkt zusammen mit Vorläufern gasförmiger Mittel in einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung, in der atomare Teilchen, kleine Ionen, kleine neutrale Moleküle, Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, Verbindungen mit hohem Molekulargewicht mikroskopisch als therapeutische Mittel oder Medien, durch die gasförmige Mittel, die in den Körper freigesetzt werden können. Im Allgemeinen können die therapeutischen Mittel, die in der vorliegenden Erfindung betrachtet werden, durch die Verwendung von Licht einschließlich unsichtbarem UV-Licht oder Infrarot erzeugt werden.
Die Abgabeverfahren umfassen äußerliche systemische, äußerliche lokale, innerliche systemische, innerliche lokale und Kombinationen von äußerlichen, innerlichen, systemischen und lokalen Abgabesystemen, sind hierauf jedoch nicht beschränkt.
Therapeutische Anwendungen
Gegenwärtige Anwendungen von therapeutischen Gasen – Narkosegase: Narkosegase können Wirkungen, die von Angstminderung bis zur Analgesie oder Anästhesie reichen, erzeugen. Im Allgemeinen wird angenommen, dass diese Wirkungen aus der Interaktion des Narkosegases mit einer Vielzahl von Rezeptoren von Nervenzellen (GABA-erger, glycinerger, NMDA, Glutamat oder Adenosin) und/oder mit zellulären Ionenkanälen (Natrium-, Kalium- oder Calciumkanälen) entstehen. Es ist gezeigt worden, dass Distickstoffoxid (N₂O) eine Analgesie zum Teil durch die Stimulation der Freisetzung von analgetischen Peptiden, die als Endorphine bezeichnet werden, aus endogenen Speichern bewirkt.
Gasförmige Narkosemittel können auch andere physiologische Wirkungen erzeugen. Beispielsweise können sich zerebrale oder kardiale Gefäße je nach Narkosegas und verabreichter Dosis erweitern oder verengen. Narkosegase werden als neuroprotektive Mittel für das Gehirn oder Rückenmark nach einer traumatischen Verletzung getestet, basierend auf ihrer Fähigkeit, die post-ischämische Adhäsion von neutrophilen Granulozyten an das Endothel zu vermindern. Es ist auch bekannt, dass Narkosegase für das Herz kardioprotektive Vorteile, die denen ähnlich sind, die nach ischämischer Präkonditionierung gesehen werden, bringen. Als Ergebnis können Narkosegase für eine Vielzahl nicht-anästhetischer Zwecke nützlich sein, wenn sie lokal in Stellen außerhalb der Lunge eingebracht werden. Gase wie etwa Stickstoffmonoxid, Kohlenmonoxid, Schwefelwasserstoff und Cyanwasserstoff können auch therapeutische Anwendung finden, wenn sie in einer Menge, die lokal aber nicht systemisch zytotoxisch wirkt, abgegeben werden, um Tumore zu behandeln oder unerwünschtes Gewebe zu entfernen oder zu abladieren.
Gegenwärtige Anwendungen von therapeutischen Gasen – Blutgase (O₂ und CO₂): Der Sättigungsgrad von Sauerstoff und Kohlendioxid im Blut und in den Geweben hat eine starke Auswirkung auf die metabolische und proliferative Aktivität von Zellen und Geweben. Blutgase üben auch andere Effekte, die nicht direkt auf die Zellatmung bezogen sind, aus. Beispielsweise kann ein hypoxischer Zustand innerhalb des Herzen einen lokalen Gewebetod induzieren, die ischämische Präkonditionierung fördern und/oder die Angiogenese in Abhängigkeit vom Grad und der Geschwindigkeit des Einsetzens der Hypoxie induzieren. Die Blutgase Sauerstoff, Kohlendioxid und sogar Stickstoff könnten lokal abgegeben werden, um die Angiogenese zu stimulieren und die für die Stelle spezifische Heilung oder Gewebeentwicklung zu fördern. Die gesteuerte bzw. geregelte Abgabe von niedrigen Konzentrationen dieser Gase kann zur Verstärkung der Angiogenese dienen.
Gegenwärtige Anwendungen von therapeutischen Gasen – Stickstoffmonoxid und Kohlenmonoxid: Bis vor zehn Jahren wurden Stickstoffmonoxid und Kohlenmonoxid primär für hoch toxische Verbrennungsprodukte gehalten. Später ist entdeckt worden, dass diese beiden Gase sogar biologisch wichtige, endogene Moleküle sind. In nanomolaren bis micromolaren Konzentrationen übermitteln diese Gase eine Vielzahl von wichtigen, biologischen Funktionen, die den Gefäßtonus, die Hämostase, die Zellproliferation und neuronale Signalgebung umfassen. Diese Erkenntnis hat zu vielen Bemühungen geführt, um diese Gase, insbesondere Stickstoffmonoxid, zu therapeutischen Zwecken zu nutzen. Die Lunge bleibt die wichtigste Stelle für die direkte Abgabe dieser Gase, während die Verfahren zur innerlichen Abgabe dieser Mittel an andere Stellen auf die Abgabe von nicht gasförmigen Vorläufern fokussiert haben.
Stickstoffmonoxid ist in vivo extrem labil und im Blut mit einer Halbwertszeit von einigen Sekunden oder weniger vorhanden. Es ist außerdem extrem wirksam und wirkt in nanomolaren bis micromolaren Konzentrationen auf eine Vielzahl von Zelltypen. Stickstoffmonoxid kann aus mehreren Addukten gebildet sein. Es wird davon ausgegangen, dass diese Stickstoffmonoxid enthaltenden Addukten auf Grund ihrer verlängerten Lebensdauer die Bioaktivität des Stickstoffmonoxids verstärken.
Vor kurzem ist gezeigt worden, dass Stickstoffmonoxid, das an Hämoglobin bindet, mit Sauerstoff, der an das Häm-Zentrum des Hämoglobinmoleküls bindet, in Wechselwirkung ist. Diese Bindung ist reversibel und kann analog zur interaktiven Bindung von Sauerstoff und Kohlendioxid an Hämoglobin zur lokalen Regulation der Spiegel von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Gewebe beitragen. Kohlenmonoxid entsteht, wenn das Enzym Häm-Oxygenase auf Häm, das aus roten Blutkörperchen stammt, einwirkt, was einen Teil des Abbauzyklus für Häm enthaltende Moleküle darstellt. Das gebildete Kohlenmonoxid ist ein starker Vasodilatator, der biochemisch auf eine Art und Weise analog zum Stickstoffmonoxid wirkt. Es ist gezeigt worden, dass die Leber als Teil ihrer normalen physiologischen Funktion sowohl Kohlenmonoxid als auch Stickstoffmonoxid freisetzt. Da Stickstoffmonoxid und Kohlenmonoxid ebenso wie die Blutgase Sauerstoff und Kohlendioxid endogene Metaboliten sind, die wechselseitig an Hämoglobin binden, kann es nützlich sein, mehr als eines dieser Gase abzugeben.
Zusätzliche Anwendungen für Stickstoffmonoxid und/oder Kohlenmonoxid könnten in der Abgabe dieser zur innerlichen Behandlung der Angina, zur Verhinderung einer Restenose nach Ballon-Angioplastie, zur Behandlung von Impotenz, zur Verhinderung vorzeitiger Wehen oder zur Behandlung von Asthma und anderen Lungenfunktionsstörungen bestehen. Diese Gase können innerlich eingesetzt werden, um einen Schlaganfall zu verhindern oder dessen Schaden für das Gehirn zu begrenzen oder einen Gedächtnisverlust infolge eines Traumas oder neuro-degenerativer Krankheiten zu behandeln. Stickstoffmonoxid und/oder Kohlenmonoxid könnten auch verwendet werden, um gegenwärtige, auf medizinischen Vorrichtungen basierende Therapieformen auf dem Gebiet der ICD-Therapie verbessern (indem sie die Inzidenz der Defibrillationsereignisse senken oder deren Schweregrad mildern), um die Leistung der innewohnenden Sensoren zu verbessern oder um Thrombosen, die mit einem kardiopulmonalen Bypass verbunden sind, zu vermindern. Therapeutische Gase wie etwa Stickstoffmonoxid können auch eingesetzt werden, um die Sekretion von endogenen Hormonen zu stimulieren, wenn sie auf das Pankreas oder andere Organe gerichtet werden.
Gegenwärtige Anwendungen von therapeutischen Gasen – andere Gase: Viele andere Gase wie etwa Nervengase, Cyanwasserstoff oder Schwefelwasserstoff besitzen eine derartig hohe Toxizität, dass sie nicht als therapeutische Mittel in Frage kommen, wenn sie inhaliert werden. Jedoch bei genügender Steuerung bzw. Regelung der abgegebenen Dosis und präziser Abgabe an die Zielstellen könnten zukünftig selbst diese hoch toxischen Gase eine therapeutische Anwendung etwa zur Behandlung von Tumoren finden. In der Zukunft könnte auch entdeckt werden, dass Gase wie etwa Stickstoff oder Schwefelhexafluorid, die im Allgemeinen nicht als biologisch aktiv betrachtet werden, wenn sie inhaliert werden, ebenfalls therapeutisch von Nutzen sein können, wenn sie an geeignete innerlichen Gewebestellen abgegeben werden.
Distickstoffoxid und andere Narkosegase könnten lokal auf Nervengewebe gerichtet werden, um chronischen Schmerz ohne die systemischen Wirkungen, die bei langfristiger Inhalation des Gases auftreten würden, zu blockieren. Gase könnten direkt in Regionen des Gehirns abgegeben werden, um spezifische Wirkungen auf das Verhalten zu erzielen oder um die Gehirnaktivität zur Behandlung der Parkinson-Krankheit oder der Epilepsie zu modifizieren. Narkosegase könnten auch zusätzlich zu elektrischen oder pharmakologischen Therapien von Herzrhythmusstörungen angewendet werden.
Es könnte mehr als ein Gas lokal abgegeben werden, um eine additive oder synergistische Wirkung zu erzielen. Beispielsweise könnte ein Gas mit analgetischer Aktivität wie etwa Distickstoffoxid zusammen mit einem gefäßerweiternden Gas wie etwa Stickstoffmonoxid zur Behandlung der Angina oder zur ICD-Therapie abgegeben werden. Kohlenmonoxid könnte zusammen mit Stickstoffmonoxid abgegeben werden, um an das Häm-Eisen, das für die Oxidation von Stickstoffmonoxid verantwortlich ist, zu binden. Die Lebensdauer von Stickstoffmonoxid würde sich dann verlängern und so eine stärkere Diffusion nach lokaler Abgabe ermöglichen.
Die Redox-Erzeugung von gasförmigen Mitteln
Sauerstoff kann in geeigneter Weise elektrochemisch aus einem festen Anodenmaterial mit der allgemeinen Formel Z_xO_y gebildet werden, wobei Z ein Element der Gruppe IA oder IB des Periodensystems ist und der Wert von x 1 bis 3 ist. 0 ist Sauerstoff und y ist 1 bis 4. Stickstoff kann elektrochemisch aus einem festen Anodenmaterial mit der allgemeinen Formel A_aN_b freigesetzt werden. Der Wert von a ist 1 bis 3 und b ist 1 bis 3. In jedem der obigen Fälle wandert ein Ion durch einen geeigneten Ionen leitenden Elektrolyten. Die wandernden Ionen können A-Ionen bzw. A'-Ionen sein. A können Kationen wie etwa Silber, Kupfer und dergleichen in einem Zustand mit positiver Valenz sein, während A' ein Alkalimetall wie etwa Natrium, Lithium und dergleichen in einem Zustand mit positiver Valenz ist. Das wandernde Ion (Kation) ermöglicht dem Anion (O₂ oder N₃), dass es sich mit einem ähnlichen Anion verbindet, um ein Gas (O₂ oder N₂) bei gleichzeitiger Freisetzung von Elektronen zu bilden. An der Katode können sich verschiedene Möglichkeiten ereignen; die Beispiele umfassen solche, in denen die gewanderten Kationen in ihren Elementarzustand reduziert werden oder wo ein festes Material R₂, wobei R ein Halogen ist, zu R^– ionisierbar ist oder ein festes Material R', wobei R' ein Element der Gruppe VIB ist, zu R'^–2 reduzierbar ist oder wo das Katodenmaterial CRx auf C+XR- reduziert wird. Ein typisches CRx ist ein Fluorkohlenwasserstoff wie etwa CFx, das leicht verfügbar ist. In den obigen Formeln sind X und x äquivalent und haben einen Wert von etwa 0,8 bis etwa 1,2. Die treibende Kraft, die die Vorrichtung mit Energie versieht, wird entweder durch die elektrochemischen Reaktionen, die während des Betriebs der Zelle auftreten, oder durch eine Batterie geliefert.
Die elektrochemische Erzeugung von Stickstoffmonoxid kann aus substituierten N-Nitroso-N-oxybenzamin-Ammoniumsalzen erzielt werden (McGill, A., 214th ACS National Meeting, Las Vegas, NV, September 7–11 (1997)). Die N-Nitroso-N-oxybenzamin-Ammoniumsalze mit -OMe, -Me, -H, -Cl, -CF3 und -SO₂Me-Substituenten in der para-Stellung des Phenylrings bilden eine Klasse von redox-sensitiven, Stickstoffmonoxid (NO) freisetzenden Verbindungen. Die Oxidation dieser Verbindungen durch Elektrolyse sorgt für die NO-Erzeugung. Schwellenpotentialwerte reichen von etwa 350 mV bei Ag/AgCl für das -OMe-substituierte N-Nitroso-N-oxybenzamin-Ammoniumsalz bis etwa 700 mV für die -SO₂Me substituierte Verbindung. N-Hydroxyl-N-nitrosobenzamine können auch elektrochemisch oxidiert werden, um Stickstoffmonoxid zu erzeugen (Wang, Peng G., et al., Portland Press Proc. (1996), 10 (Biology of Nitric Oxide Part 5)). In para-Stellung substituierte N-Hydroxy-N-nitrosaminobenzene können auch elektrochemisch oxidiert werden, um Stickstoffmonoxid (NO) zu erzeugen.
Ähnlich war die elektrochemische Reduktion von S-Nitrosothiolen wie etwa S-Nitroso-N-acetyl-D-penicillamin (SNAP), S-Nitrosoglutathion (GSNO) und [N-(β-D-glucopyranosyl)-N2-acetyl-S-nitroso-D,L-penicillaminamid] (1-Glc-SNAP) effektiv, um Stickstoffmonoxid in wässrigen und organischen Medien zu erzeugen (Hou, Y., et al., 214th ACS National Meeting, Las Vegas, NV, September 7–11 (1997)).
Die elektrochemische Reduktion zur Erzeugung von Stickstoffmonoxid kann auch mit einer vorgeformten chemischen Schicht, die mit der Oberfläche der Elektrode verbunden ist, erzielt werden (Yongchun, H., The Royal Society of Chemistry 2000, 1831–1832).
Die photochemische Erzeugung von CO und NO
Gefangene Verbindungen sind Moleküle, bei denen das Vorhandensein einer maskierenden Gruppe das gasförmige Mittel verdeckt. Wenn das gefangene Molekül einem Lichtblitz ausgesetzt wird, wird jedoch die maskierende Gruppe oder der "Käfig" photochemisch gespalten, um die Bioaktivität des Signalmoleküls wiederherzustellen. Die Verwendung gefangener Verbindungen ermöglicht, dass die bioaktive Substanz in situ schnell durch Licht freigesetzt wird.
Eine Licht-induzierte Reaktion kann verwendet werden, um Kohlenmonoxid freizusetzen, was im US-Patent Nr. 5.670.664, das die Verwendung von Acetalderivaten von Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene-8-one zur Freisetzung von CO nach UV-Bestrahlung zeigt, dargelegt ist. Mehrere organische gefangene-Bis-N-nitroso-gefangene-Stickstoffmonoxid-Verbindungen, die photolabile NO-Donatoren sind, sind im Handel erhältlich: N,N'-Dinitroso-p-phenylendiamin; N,N-Dicarboxymethyl-N,N'-Dinitroso-p-phenylendiamin, Dinatrium; N,N-Dinitroso-p-phenylendiamin-N,N'-acetylessigsäure; S-Nitroso-N-valeryl-D,penicillamin sind von Molecular Probes erhältlich. Photolabile, anorganische NO-Komplexe sind ebenfalls bekannt, wie etwa Kaliumnitrosylpentachlorouthenat, das ebenfalls im Handel erhältlich ist (Molecular Probes Cat. No. P-7070). Das Spin-trap-N-t-Butyl-α-nitron (B-7893) setzt NO in wässrigen Lösungen frei, wenn es mit UV-Licht oder auch Umlicht belichtet wird. NVOC-gefangenes SIN-1 (Molecular Probes Cat. No. P-7111) ist nach UV-Belichtung frei. Weitere im Handel erhältliche, photolabile Stickstoffmonoxid-Donatoren umfassen 2-Methyl-2-nitrosopropan-Dimere (Molecular Probes M-7905) und S-Nitrosogluthation (Molecular Probes Cat. No. N-7903).
Beispiele
Beispiel 1:
Ausführung und Messung der Stickstoffmonoxidfreisetzung aus einer Mikroelektrode in Kathetergröße
Eine kleine (10 ml) elektrochemische Zelle mit platinierten Arbeits- und Gegenelektroden und einer Silber/Silberchlorid-Referenzelektrode ist zusammengestellt worden, um verschiedene, Nitrit enthaltende Lösungen zur Erzeugung von Stickstoffmonoxid durch eine Mikroelektrode in Kathetergröße zu bewerten. Stickstoff wurde durch die Lösungen in der elektrochemischen Zelle geblasen, während ein Potentiostat eine Spannung mit vorher programmiertem Anstieg an die Arbeits- und Gegenelektroden anlegte. Das in der Zelle erzeugte Stickstoffmonoxid ist im Einblasgas mit einem Chemolumineszenzdetektor gemessen worden. Es wurde ein strömendes Puffersystem konstruiert, das den Phosphatpuffer aus einem Temperaturbad durch eine Glassäule, die Öffnungen für eine Stickstoffmonoxid erzeugende Mikroelektrode (etwa 9 French) und einen elektrochemischen Detektor (empfindlich für gelöstes Stickstoffmonoxid) aufweist, führt. Zusätzliche Öffnungen ermöglichen die Probenentnahme eines Puffers in Fließrichtung nach der Mikroelektrode zur späteren Chemoluminiszenzmessung von NOx (freies NO und Nitrit, das Oxidationsprodukt von NO im oxygenierten Puffer). Außerdem wurde eine Zelle mit einer Mikroelektrode mit 9 French, platinierten Arbeits- und Gegenelektroden und einer Silber/Silberchlorid-Referenzelektrode mit einem 0,005'' dicken Silikonmembran-Gehäuse konstruiert.
Mittels der kleinen elektrochemischen Zelle wurde herausgefunden, dass eine alkalische Nitrit/Ferriferrocyanid-Lösung wiederholt Stickstoffmonoxid mit einem Potential von –0,6 V erzeugt, wenn der Zyklus zwischen 0 und –1 V durchlaufen wird. Wie in 2 zu sehen ist, wurde eine lineare Beziehung zwischen der Spannungs-(mV)-integrierten Reaktion und der Menge (nmol) an erzeugtem Stickstoffmonoxid gefunden.
Beispiel 2
In einem Beispiel einer Sauerstoff freisetzenden, selbstbetriebenen Feststoffzelle ist das aktive Anodenmaterial Ag₂O und das aktive Katodematerial festes I₂ oder eine Kombination aus festem I₂ und Poly-2-vinylpyriden (P2VP) oder Poly-2-vinylquinolin (P2VQ), die zusammen ein Strom und Ionen leitendes Material zu bilden. Für diese Anwendung sind verschiedene Leiter von Silberionen als feste Elektrolyte geeignet; diese umfassen Ag₄RbI₅, AgI/Al₂O₃ und AgNascion (Nascion – Na Super-Ionic Conductor); der bevorzugte Elektrolyt ist jedoch in diesem Fall AgI, der sich reaktiv an der Grenzfläche zwischen der Anoden-(Ag₂O)- und der Katoden-(I₂)-Schicht bildet. Dieser Elektrolyt bildet sich spontan als eine Grenzflächenreaktion, erfordert keine Vorbereitung und passt sich an jede Unregelmäßigkeit in der Grenzfläche an. Die ausgeglichene elektrochemische Reaktion ist Ag₂O + I₂ → 2AgI + 1/2O₂
Eine solche Zelle hat ein Standardpotential E° von 0,96 V; daher ist in diesem Fall keine Batterie oder angelegte Spannungsquelle zum Betrieb des Vorgangs, sondern nur um den Stromkreis zu schließen, erforderlich. Sobald der Stromkreis zwischen der Katode und der Anode vollständig ist, beginnen die Elektronen und Ionen zu fließen und ist die Vorrichtung betriebsbereit. Weitere Materialen, die bei passender Kopplung mit I₂ Sauerstoff freisetzen würden, umfassen Na₂O, K₂O, Na₂O₂, Ag₂O₂, K₂O₂, Rb₂O und Rb₂O₂. Die Zelle bleibt untätig, bis ein Elektronenleiter zwischen der Anode und der Katode eine Verbindung herstellt.
Beispiel 3
In einem weiteren Beispiel einer Sauerstoff freisetzenden, selbstbetriebenen Feststoffzelle ist das Anodenmaterial Ag₂O und das Katodenmaterial fester S oder eine Kombination aus festem S und Ag₂S, die zusammen ein Material bilden, das sowohl Elektronen als auch Ionen leitet. Ein geeigneter Elektrolyt ist Ag₄RbI₅. Die ausgeglichene elektrochemische Reaktion ist Ag₂O + S → Ag₂S + 1/2O₂
Eine solche Zelle hat ein Standardpotential E° von 0,16 V. Weitere Materialien, die an Stelle von S verwendet werden könnten, sind Se und Te.
Beispiel 4
In einem Beispiel einer Stickstoff freisetzenden, selbstbetriebenen Feststoffzelle ist das Anodenmaterial Li₃N und das Katodenmaterial festes I₂ oder eine Kombination aus festem I₂ und Poly-2-vinylpyriden, die zusammen ein Material bilden, das sowohl Elektronen als auch Ionen leitet. Für diese Anwendung sind verschiedene Leiter von Lithiumionen als feste Elektrolyte geeignet; diese umfassen LiI/Al₂O₃ und Li-Nascion; der bevorzugte Elektrolyt ist jedoch in diesem Fall LiI, der sich an der Grenzfläche zwischen den Anoden- und Katodenschichten bildet. Entsprechend zu AgI, bildet sich dieser Elektrolyt spontan, erfordert keine Vorbereitung und passt sich an jede Unregelmäßigkeit in der Grenzfläche an. Die ausgeglichenen elektrochemischen Reaktionen sind: LiN + 3/2I₂ → 3/2I₂ → 3LiI + 1/2N₂
Eine derartige Zelle hat ein Standardpotential E° von 2,16 V; daher ist in diesem Fall keine Batterie oder angelegte Spannungsquelle zum Betrieb des Vorgangs erforderlich. Sobald die Anode und die Katode leitend verbunden sind, beginnt die Zelle zu arbeiten.
Beispiel 5
In einem weiteren Beispiel einer Stickstoff freisetzenden, selbstbetriebenen Feststoffzelle ist das Anodenmaterial NaN₃ und das Katodenmaterial festes I₂ oder eine Kombination aus festem I₂ und Poly-2-vinylpyriden, die zusammen ein Material bilden, das sowohl Elektronen als auch Ionen leitet. Für diese Anwendung sind verschiedene Leiter von Natriumionen als feste Elektrolyte geeignet; diese umfassen NaI/Al₂O₃ und Nascion; der bevorzugte Elektrolyt ist jedoch in diesem Fall NaI, der sich an der Grenzfläche zwischen den Anoden- und Katodenschichten bildet. Dieser Elektrolyt bildet sich spontan, erfordert keine Vorbereitung und passt sich an jede Unregelmäßigkeit in der Grenzfläche an. Die ausgeglichene elektrochemische Reaktion ist: NaN₃ + 1/2I₂ → NaI + 1/2N₂
Eine derartige Zelle hat ein Standardpotential E° von 4,05 V; daher ist in diesem Fall keine Batterie oder angelegte Spannung zum Betrieb des Vorgangs erforderlich.
Beispiel 6
In einem weiteren Beispiel einer Stickstoff freisetzenden, selbstbetriebenen Zelle ist das Anodenmaterial Li₃N und das Katodenmaterial Polycarbonmonofluorid mit CFx (wobei x zwischen 0,8 und 1,2 liegt). Ein Beispiel eines derartigen Materials ist ein Produkt von Allied Chemical mit dem Handelsnamen Accufluor^©. Ein geeigneter Elektrolyt ist eine 1:1-Mischung von Ethylenglycoldimethylether und Propylencarbonat, die 1 M LiBF₄ enthält. Dieser Elektrolyt wird mit einem dünnen, mikroporösen Separator, der aus Polypropylen oder Polyolefin besteht, verwendet. Ein derartiger Separator ist für Elektronen nicht leitend, weist aber eine hohe Ionenpermeabilität auf. Die Zelle ist der Li-CFx-Batterie, die in "Modern Battery Technology" von C. D. S. Tuck, S. 337–348 beschrieben ist, ähnlich, außer dass im Fall dieser Erfindung die Lithium-Anode durch eine Lithiumnitrid-Anode ersetzt ist, so dass Gas elektrochemisch freigesetzt wird, wenn sich die Zelle entlädt. Die elektrochemischen Reaktionen sind: xLi₃N + 3 CFx → LiF + 3C + x/2N₂
Eine solche Zelle hat ein Standardpotential E° von etwa 2,7 V; daher ist in diesem Fall keine Batterie oder angelegte Spannung erforderlich.
Beispiel 7
In einem weiteren Beispiel einer Sauerstoff -freisetzenden, selbstbetriebenen Zelle ist das Anodenmaterial Ag₂O und das Katodenmaterial Polycarbonmonofluorid mit CFx (wobei x zwischen 0,8 und 1,2 liegt). Ein Beispiel eines derartigen Ma terials ist ein Produkt von Allied Chemical mit dem Handelsnamen Accufluor^©. Ein geeigneter Elektrolyt ist eine 1:1-Mischung von Ethylenglycoldimethylether und Propylencarbonat, die 1 M AgBF₄ enthält. Dieser Elektrolyt wird mit einem dünnen mikroporösen Separator, der aus Polypropylen oder Polyolefin besteht, verwendet.
Beispiel 8
In einem weiteren Beispiel einer Sauerstoff freisetzenden, selbstbetriebenen Zelle ist das Anodenmaterial ein Gemisch, das aus Ag₂O, Silbernitrat und Natriumhydroxid-Lösung besteht, und das Katodenmaterial ein Gemisch, das aus festem S, Kohlenstoff und Silbernitrat besteht, wobei die Anode und die Katode durch einen festen Polymer-Elektrolyten, der mit einer Silberionen enthaltenden Lösung wie etwa Silbernitrat ausgetauscht worden ist, getrennt sind.
Beispiel 9
Die folgenden Beispiele zeigen verschiedene Möglichkeiten der Vorrichtung, bei denen das Paar aus fester Anode und Katode eine angelegte Spannung benötigt, um die Gasfreisetzungsreaktion zu betreiben; eine solche angelegte Spannung kann durch eine oder mehrere Batterien geliefert werden:
In einem Beispiel einer Sauerstoff freisetzenden Feststoffzelle, die nicht selbstbetrieben ist und eine Batterie oder andere angelegte Spannungsquelle benötigt, ist das Anodenmaterial Cu₂O und ist das Katodenmaterial poröses Kupfer, Graphit oder Kohlenstoff. Für diese Anwendung sind verschiedene Leiter von Kupferionen als feste Elektrolyte geeignet; diese umfassen Rb₄Cu₁₆I₇Cl₁₃ oder Cu-Nascion oder eine Mischung von CuI und Al₂O₃. Die ausgeglichene elektrochemische Reaktion ist: Cu₂O → 2Cu + 1/2O₂
Eine derartige Zelle hat ein Standardpotential E° von –0,77 V. Weitere Sauerstoff freisetzende Feststoffpaare umfassen Cu₂O/I₂, Li₂O/I₂, Na₂O/S, K₂O₂/S. Ungeachtet dessen, ob die Zelle selbstbetrieben ist oder mit einer Batterie oder einer anderen angelegten Spannungsquelle betrieben wird, ist in den oben angeführten Beispielen die Menge an abgegebenem Fluid zur Menge des an der Anode freigesetzten Sauerstoffs oder Stickstoffs direkt proportional, die wiederum zum elektrischen Strom direkt proportional ist.

Claims

Implantierbare medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines gasförmigen Mittels mit a. einer Energiequelle (2); und b. einer implantierbaren chemischen Zelle (1), dadurch gekennzeichnet, das die Zelle (1) i. ein Reservoir, dass einen Vorläufer des gasförmigen Mittels enthält, ii. eine Energieschnittstelle, die operativ mit den Vorläufern des gasförmigen Mittels verbunden ist; und iii. eine Schnittstelle zur Abgabe von gasförmigem Mittel zur Abgabe von gasförmigen Mitteln, die in der chemischen Zelle erzeugt werden, aufweist; und wobei die Energiequelle (2) Energie an der Schnittstelle der chemischen Zelle bereitstellt zur Umwandlung der gasförmigen Vorläufer in ausgewählte gasförmige Mittel, die dann in das umgebende Gewebe durch die Schnittstelle zur Abgabe von gasförmigem Mittel abgegeben werden.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Energiequelle (2) eine elektrische Spannung durch ein paar von biokompatiblen elektrischen Leitungen bzw. Zuleitungen (7) bereitstellt.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Energiequelle Licht bereitstellt.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die implantierbare chemische Zelle eine elektrochemische Zelle (1) ist.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die implantierbare chemische Zelle (1) eine photochemische Zelle ist.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, zusätzlich mit einer Energiesteuerungs- bzw. Energieregelungskomponente.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die gasförmigen Mittel ausgewählt sind aus O₂, O₃, NO, N ₂ O, O ₂, CO, CO ₂, H ₂ S, NH₃, H ₂ O ₂, OH, SF₆.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Energieschnittstelle ein Paar von Elektroden ist.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der die Energieschnittstelle eine Lichtabgabezelle ist.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Schnittstelle zur Abgabe des gasförmigen Mittels ein gaspermeables Material ist.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, zusätzlich mit einem Mechanismus zur gesteuerten bzw. geregelten Abgabe des therapeutischen Gases.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, ferner mit einer Arzneimittelpumpe (6) zur Wiederversorgung der elektrochemischen Zelle mit gasförmigen Vorläufern.
Implantierbare medizinische Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, zusätzlich mit einem Sensor (4) zur Steuerung bzw. Regelung der implantierbaren medizinischen Vorrichtung.