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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine Vorrichtung zur transdermalen oder transmucosalen (durch die
Schleimhaut erfolgenden) Abgabe eines Mittels durch Iontophorese.
Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine elektrisch
betriebene Iontophorese-Abgabevorrichtung mit einer Elektrode auf
Polymer-Basis.
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Iontophorese ist nach "Dorland's Illustrated Medical
Dictionary (Dorland's
illustriertes medizinisches Wörterbuch)" definiert als die
Einführung
von Ionen löslicher
Salze in die Gewebe des Körpers
für therapeutische
Zwecke mittels des elektrischen Stroms. Iontophorese-Vorrichtungen
sind seit den Anfangsjahren des 19. Jahrhunderts bekannt. Das britische
Patent Nr. 410,009 (1934) beschreibt eine Iontophorese-Vorrichtung,
die einen der Nachteile der frühen
Vorrichtungen, die bereits aus dem Stand der Technik zu der Zeit
bekannt waren, überwand, nämlich das
Erfordernis einer speziellen Niedrigspannungs- (Niedrigstrom-) Stromquelle.
Dies bedeutete, daß es
erforderlich war, daß der
Patient an die Nähe
einer solchen Stromquelle gebunden war. Die Vorrichtung des genannten
britischen Patents wurde dadurch hergestellt, daß man eine galvanische Zelle
aus den Elektroden und dem Material bildete, das das Medikament
oder Arzneimittel enthielt, das transdermal verabreicht werden sollte.
Die galvanische Zelle erzeugte den für die iontophoretische Abgabe
des Medikaments erforderlichen Strom. Diese ambulante Vorrichtung
erlaubte so eine Arzneimittelabgabe auf iontophoretischem Weg bei
erheblich geringerer Störung
der täglichen
Aktivitäten
des Patienten.
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In jüngerer Zeit wurde eine Anzahl
von US-Patenten im Bereich der Iontophorese erteilt. Dies zeigt
ein neues Interesse an dieser Art der Abgabe eines Arzneimittels.
Beispielsweise offenbaren das US-Patent Nr. 3,991,755 (Patentinhaber:
Vernon et al.), US-Patent Nr. 4,141,359 (Patentinhaber: Jacobsen
et al.), US-Patent Nr. 4,398,545 (Patentinhaber: Wilson) und US-Patent
Nr. 4,250,878 (Patentinhaber: Jacobsen) Beispiele von iontophoretischen Vorrichtungen
und einige Anwendungen für
diese Vorrichtungen. Es wurde gefunden, daß das Iontophorese-Verfahren
nützlich
bei der transdermalen Verabreichung von Medikamenten oder Arzneimitteln einschließlich Lidocainhydrochlorid,
Hydrocortisonfluorid, Penicillin, Dexamethason-Natrium-Phosphat, Insulin
und vieler anderer Arzneimittel ist. Die vielleicht breiteste Verwendung
der Iontophorese liegt im Bereich der Diagnose von cystischer Fibrose
durch iontophoretische Abgabe von Pilocarpin-Salzen. Das Pilocarpin
stimuliert die Schweißproduktion.
Der Schweiß wird gesammelt
und auf seinen Chloridgehalt analysiert, um das Vorliegen der Krankheit
nachzuweisen.
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In gegenwärtig bekannten iontophoretischen Vorrichtungen
werden wenigstens zwei Elektroden eingesetzt. Beide Elektroden sind
so angeordnet, daß sie
in innigem elektrischen Kontakt mit einem Bereich der Haut des Körpers sind.
Eine Elektrode, genannt die aktive oder Donor-Elektrode, ist die
Elektrode, aus der die ionische Substanz, das Medikament, die Arzneimittelvorstufe
oder das Arzneimittel in den Körper
mittels Iontophorese abgegeben wird. Die andere Elektrode, genannt
die Gegenelektrode oder Rückkehr-Elektrode
(return electrode), dient dazu, den elektrischen Kreislauf durch
den Körper
zu schließen.
In Verbindung mit der Haut des Patienten, die mit den Elektroden
in Kontakt steht, wird der Kreislauf geschlossen durch Anschließen der
Elektroden an eine elektrische Energiequelle, z. B. eine Batterie.
Wenn beispielsweise die ionische Substanz, die an den Körper abgegeben
werden soll, positiv geladen ist (d. h. ein Kation ist), ist die
Anode die aktive Elektrode, und die Kathode dient dazu, den Kreislauf zu
schließen.
Wenn die zu verabreichende ionische Substanz negativ geladen ist
(d. h. ein Anion ist), ist die Kathode die aktive Elektrode und
die Anode ist die Gegenelektrode.
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Alternativ dazu können sowohl die Anode als auch
die Kathode dazu verwendet werden, Arzneimittel gegensätzlicher
Ladung an den Körper
abzugeben. In einem solchen Fall werden beide Elektroden als aktive
oder Donor-Elektroden angesehen. Beispielsweise kann die Anode eine
positiv geladene ionische Substanz an den Körper abgeben, während die
Kathode eine negativ geladene ionische Substanz an den Körper abgibt.
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Es ist auch bekannt, daß iontophoretische Abgabevorrichtungen
verwendet werden können,
um ein ungeladenes Arzneimittel oder Mittel an den Körper abzugeben.
Dies wird durch ein Verfahren bewirkt, das "Elektroosmose" genannt wird. Die Elektroosmose ist
der transdermale Fluß eines
flüssigen
Lösungsmittels,
z. B. des flüssigen
Lösungsmittels,
das das ungeladene Arzneimittel oder Mittel enthält, der durch die Gegenwart
eines elektrischen Felds induziert wird, das an die Haut über die
Donor-Elektrode angelegt wird.
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Außerdem erfordern bestehende
Iontophorese-Vorrichtungen im allgemeinen ein Reservoir oder eine
Quelle des nützlichen
Mittels, das vorzugsweise ein ionisiertes oder ionisierbares Mittel
oder eine Vorstufe eines solchen Mittels ist und iontophoretisch
an den Körper
abgegeben werden soll. Beispiele solcher Reservoirs oder Quellen
ionisierter oder ionisierbarer Mittel schließen eine Tasche, wie sie in
dem vorstehend erwähnten
US-Patent Nr. 4,250,878 (Jacobsen) beschrieben ist, oder einen vorgeformten
Gelkörper
ein, wie er beschrieben ist in dem US-Patent Nr. 4,383,529 (Webster)
und in dem US-Patent Nr. 4,474,570 (Ariura et al.). Solche Arzneimittelreservoirs
sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode einer Iontophorese-Vorrichtung
verbunden, um eine fixierte oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer
gewünschter
Mittel bereitzustellen.
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In noch jüngerer Zeit wurden Iontophorese-Abgabevorrichtungen
entwickelt, in denen die Donor-Elektrodenanordnung und die Gegenelektrodenanordnung
einen Mehrfach-Laminataufbau haben. In diesen Vorrichtungen sind
sowohl die Donor-Elektrodenanordnung
als auch die Gegenelektrodenanordnung jeweils als Mehrfachschichten
von (üblicherweise)
Polymermatrices ausgebildet. Beispielsweise offenbart das US-Patent
Nr. 4,731,049 (Parsi) eine Donor-Elektrodenanordnung mit einem hydrophilen Elektrolytreservoir
auf Polymerbasis und Arzneimittelreservoir-Schichten einer mit der
Haut in Kontakt stehenden Hydrogel-Schicht und gegebenenfalls einer
oder mehreren semipermeablen Membranschichten. In dem US-Patent
Nr. 4,640,689 (Sibalis) ist in 6 eine
Iontophorese-Abgabevorrichtung mit einer Donor-Elektrodenanordnung
offenbart, die aus einer Donor-Elektrode
(204), einem ersten Arzneimittelreservoir (202),
einer semipermeablen Membranschicht (200), einem zweiten
Arzneimittelreservoir (206) und einer mikroporösen, mit
der Haut in Kontakt stehenden Membran (22') besteht. Die Elektrode kann aus
einem carbonisierten Kunststoff, einer Metallfolie oder anderen
leitfähigen
Filmen wie beispielsweise einem metallisierten Mylar-Film gebildet sein.
Außerdem
wird in dem US-Patent Nr. 4,474,570 (Ariura et al.) eine Vorrichtung
offenbart, in der die Elektrodenanordnungen eine leitfähige Harzfilm-Elektrodenschicht,
eine aus einem hydrophilen Gel bestehende Reservoirschicht, eine
Schicht zur Stromverteilung und Leitung und eine Isolations-Trägerschicht
einschließen.
Ariura et al. offenbaren einige verschiedene Arten von Elektrodenschichten
einschließlich
einer Elektrode in Form einer Aluminiumfolie, einer Elektrode in
Form eines Vliesgewebes aus Carbonfasern und einer Elektrode in
Form eines Films aus Kohlenstoff enthaltendem Kautschuk. Die veröffentlichte
internationale Patentanmeldung Nr. WO 90/03825 offenbart ebenfalls
eine Mehrschichten-Elektrodenanordnung einschließlich einer Elektrodenschicht
(12), eines Arzneimittelreservoirs (16) und einer
Membran (30) zur passiven Durchflußsteuerung. Es wird offenbart,
daß die
Elektroden vorzugsweise aus Metallfolien oder einer Polymermatrix
gebildet sind, die mit Metallpulver, pulverförmigem Graphit, Carbonfasern
oder einem anderen elektrisch leitfähigen Material beladen sind.
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Andere Autoren haben die Verwendung
biomedizinischer Elektroden mit Stromverteilungs-Bauteilen vorgeschlagen,
die aus einem Kautschuk oder einer anderen Polymermatrix aufgebaut
sind, die mit einem leitfähigen
Füllstoff
wie beispielsweise einem Metall- oder Graphit-Pulver beladen sind.
Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 4,846,185 eine biomedizinische
Elektrodenanordnung, die zum Abtasten (z. B. als EKG-Elektrode)
oder Übertragen
(z. B. eine TENS-Elektrode) eines elektrischen Stromes vom Körper oder
an den Körper
verwendet wird. Diese biomedizinische Elektrodenanordnung schließt eine
Elektrode (20) ein, die aus einem leitfähigen, jedoch elektrochemisch
inerten Material aufgebaut ist, beispielsweise einem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer-Bindemittel,
das Graphit als Füllstoff
enthält.
Die Elektrode (20) ist mit einem Hydrogel (22)
gekoppelt, das ein dermatologisch verträgliches Salz (z. B. Eisen (III)-Sulfat)
in ionischer Form enthält.
Filme, die aus einer Polymermatrix bestehen, die mit einem leitfähigen Füllstoff,
wie beispielsweise einem Metall in Pulverform bestehen, haben jedoch
einige Nachteile. Zum einen beginnt dann, wenn sich die Beladung
mit Metallteilchen in einer Polymermatrix den Wert von etwa 65 Vol.-%
annähert,
die Matrix zusammenzubrechen und wird zu brüchig, um noch gehandhabt werden
zu können.
Selbst bei Werten der Ladung mit Metallteilchen von nur etwa 50
bis 60 Vol.-% sind die hergestellten Filme extrem starr und passen
sich nicht-planaren Oberflächen
nicht gut an. Dies ist ein besonderer Nachteil für den Fall, daß eine Elektrode dafür gedacht
ist, auf der Haut oder einer Schleimhautmembran getragen werden
zu können.
Eine Iontophorese-Elektrode, die dafür geeignet ist, auf einer Körperoberfläche getragen
zu werden, muß eine ausreichende
Flexibilität
aufweisen, um sich der natürlichen
Form der Körperoberfläche anzupassen, auf
die sie aufgebracht wird.
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Ein Verfahren zur Senkung der Beladung
eines leitfähigen
Films mit einem leitfähigen
Füllstoff, ohne
Zugeständnisse
hinsichtlich der elektrischen Leitfähigkeit machen zu müssen, ist
in dem US-Patent Nr. 4,367,745 offenbart. Die Filme sind mit Polymerteilchen
beladen, deren Oberflächen
mit einem leitfähigen
Füllstoff überzogen
sind.
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Die Arzneimittel- und Elektrolyt-Reservoirschichten
einer Iontophorese-Abgabevorrichtung wurden aus hydrophilen Polymeren
gebildet. Es wird beispielsweise verwiesen auf das US-Patent Nr. 4,474,570
(Ariura et al.), das US-Patent Nr. 4,383,529 (Webster) und das US-Patent
Nr. 4,764,164 (Sasaki). Es gibt einige Gründe für die Verwendung hydrophiler
Polymere. Zum einen ist Wasser das be vorzugte Lösungsmittel bei der Ionisierung vieler
Arzneistoff-Salze. Zum anderen können
hydrophile Polymerkomponenten, d. h. das Arzneimittelreservoir in
der Donor-Elektrode und das Elektrolytreservoir in der Gegenelektrode,
hydratisiert werden, während
sie am Körper
befestigt sind, beispielsweise durch Absorption von Wasser aus der
Haut (d. h. durch transepidermalen Wasserverlust oder Schweiß) oder
aus einer Schleimhautmembran (z. B. durch Absorption von Speichel
im Fall oraler Schleimhautmembranen). Sobald sie einmal hydratisiert
ist, beginnt die Vorrichtung, ionisiertes Mittel an den Körper abzugeben.
Dies gibt die Möglichkeit, daß das Arzneimittelreservoir
im trockenen Zustand hergestellt wird, wodurch der Vorrichtung eine
verbesserte Lagerbeständigkeit
gegeben wird.
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Im Stand der Technik wurde auch erkannt, daß bestimmte
Elektrodenzubereitungen aus Sicht der Effizienz der Abgabe eines
Arzneimittels und der Minimierung von durch extreme pH-Werte verursachten
Hautverbrennungen bevorzugt sind. Beispielsweise offenbaren die
US-Patente Nr. 4,744,787; 4,747,819 und 4,752,285 ohne Ausnahme
Iontophorese-Elektroden, die während
des Arbeitens der Vorrichtung entweder oxidiert oder reduziert werden.
Bevorzugte Elektrodenmaterialien schließen eine anodische Silberelektrode,
die zur Abgabe des Chloridsalzes eines Arzneimittels verwendet wird,
und eine kathodische Silber-Silberchlorid-(Rücklauf-)Elektrode ein. Silberionen,
die an der Anode erzeugt werden, vereinigen sich mit dem Arzneimittel-Gegenion (d.
h. mit Chloridionen) unter Bildung eines unlöslichen Silberchlorid-Niederschlags.
Dies verringert die Konkurrenz zwischen den Arzneimittel-Ionen und den
Silberionen um die Abgabe in den Körper und erhöht die Effizienz
der Vorrichtung.
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Es ist eine Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, eine verbesserte Elektrode für eine Iontophorese-Abgabevorrichtung
bereitzustellen.
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Diese und andere Aufgaben werden
gelöst durch
eine elektrisch betriebene lontophorese-Abgabevorrichtung nach Anspruch
1.
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Wenn die Elektrode eine Anode ist,
kann die chemische Spezies oxidiert werden und ist vorzugsweise
ein Metall wie beispielsweise Silber oder Zink. Wenn die Elektrode
eine Kathode ist, kann die chemische Spezies während des Betriebs der Vorrichtung reduziert
werden und ist vorzugsweise Silberchlorid. Der leitfähige Füllstoff
umfaßt
vorzugsweise elektrisch leitfähige
Fasern wie beispielsweise Graphit- oder Kohlenstoff-Fasern.
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1 ist
eine schematische Ansicht einer Iontophorese-Arzneimittelabgabe-Vorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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2 ist
eine schematische Ansicht einer anderen Ausführungsform einer Iontophorese-Abgabevorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung.
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3 ist
eine seitliche Schnittansicht einer Ausführungsform einer Iontophorese-Elektrode.
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1 ist
eine schematische Ansicht einer Iontophorese-Abgabevorrichtung 10 zur
Abgabe eines nützlichen
Mittels durch eine Körperoberfläche 22.
Die Körper
oberfläche 22 ist
typischerweise intakte Haut oder eine Schleimhautmembran. Die Iontophorese-Abgabevorrichtung 10 schließt eine
Donor-Elektrodenanordnung 8, eine Gegenelektrodenanordnung 9,
eine elektrische Stromquelle 27, z. B. eine Batterie, und
gegebenenfalls einen Steuerungskreislauf 19 ein.
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Die Donor-Elektrodenanordnung 8 schließt eine
Donor-Elektrode 11 und ein Reservoir 15 für ein Mittel
ein. Das Reservoir 15 für
ein Mittel enthält
das nützliche
Mittel, das unter Iontophorese durch die Vorrichtung 10 abgegeben
werden soll. Die Donor-Elektrodenanordnung 8 wird an der
Körperoberfläche 22 mittels
einer für
Ionen leitfähigen
Klebeschicht 17 befestigt.
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Die Iontophorese-Abgabevorrichtung 10 schließt eine
Gegenelektrodenanordnung 9 ein, die auf der Körperoberfläche 22 an
einer Stelle angeordnet wird, die von der Elektrodenanordnung 8 räumlich entfernt
ist. Die Gegenelektrodenanordnung 9 schließt eine
Gegenelektrode 12 und ein Elektrolytreservoir 16 ein.
Die Gegenelektrodenanordnung 9 wird an der Körperoberfläche 22 mittels
einer für
Ionen leitfähigen
Klebeschicht 18 befestigt. Die Donor-Elektrodenanordnung 8 und
die Gegenelektrodenanordnung 9 schließen normalerweise ein abziehbares
Abziehpapier (nicht gezeigt) ein, das vor der Aufbringung der Elektrodenanordnungen 8 und 9 auf
die Körperoberfläche 22 entfernt
wird. Das Elektrolytreservoir 16 enthält ein pharmakologisch annehmbares
Salz. Geeignete Elektrolyte für
das Reservoir 16 schließen Natriumchlorid, alkalische
Salze, Chloride, Sulfate, Nitrate, Carbonate, Phospate und organische
Salze wie beispielsweise Ascorbate, Citrate, Acetate und Mischungen
davon ein. Das Reservoir 16 kann auch ein pufferndes Mittel
enthalten. Natriumchlorid ist ein geeigneter Elektrolyt, wenn die Gegenelektrode
12 die
Kathode ist und aus Silber/Silberchlorid aufgebaut ist, gegebenenfalls
mit einem Natriumphosphat-Puffer.
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Wenn die Vorrichtung 10 gelagert
wird, fließt kein
Strom, da die Vorrichtung einen offenen Stromkreis bildet. Wenn
die Vorrichtung 10 auf der Haut oder einer Schleimhautmembran
eines Patienten angeordnet wird, wird der Stromkreis zwischen den Elektroden
geschlossen, und die Stromquelle beginnt, Strom durch die Vorrichtung
und durch den Körper
des Patienten zu schicken. Der elektrische Strom, der durch die
leitfähigen
Teile der Vorrichtung 10 fließt (d. h. die Teile, die dazu
verwendet werden, die Stromquelle 27 mit den Elektroden 10 und 11 zu verbinden),
wird durch Elektronen transportiert (Elektronenleitung), während der
Strom, der durch die hydratisierten Teile der Vorrichtung 10 fließt (z. B.) durch
das Reservoir 15 für
das Mittel, durch das Elektrolytreservoir 16 und durch
die Ionen leitenden Klebeschichten 17 und 18),
durch Ionen transportiert wird (Ionenleitung). Damit der Strom durch
die Vorrichtung fließen
kann, ist es erforderlich, daß elektrische
Ladung von den Elektroden 11 und 12 an in Lösung in
den Reservoirs 15 beziehungsweise 16 befindliche
chemische Spezies durch oxidative und reduktive Ladungs-Übertragungsreaktionen
an den Elektroden übertragen
wird.
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Die Elektroden 11 und 12 bestehen
jeweils aus einer Polymermatrix, die ein leitfähiges Füllmaterial und eine chemische
Spezies enthalten, die während
des Betriebs der Vorrichtung entweder eine Oxidation oder eine Reduktion
eingehen kann. Jedes Polymer, das in geeigneter Weise mit dem leitfähigen Füllmaterial
und der chemischen Spezies gemischt werden kann, kann als Polymermatrix
der Elektroden 11 und 12 verwendet werden. Beispiele
geeigneter Polymere zur Verwendung als Matrix der Elektroden 11 und 12 schließen – ohne Beschränkung – Polyalkene,
Polyisoprene, Kautschuke, Polyvinylacetat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere,
Polyamide, Polyurethane, Polyvinylchlorid, Cellulosepolymere, Polyethylenoxide
und Polyacrylsdurepolymere ein. Eine bevorzugte Polymermatrix für die Elektroden 11 und 12 ist
ein Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat.
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Die Polymermatrix der Elektroden 11 und 12 enthält etwa
5 bis 40 Vol.-%, bevorzugt etwa 15 bis 30 Vol.-% und am meisten
bevorzugt etwa 20 bis 25 Vol.-% eines leitfähigen Füllmaterials, das ein Leitfähigkeitsnetz
im Bereich der Polymermatrix bildet. Der leitfähige Füllstoff, der ein Leitfähigkeitsnetz
in der Polymermatrix bildet, besteht aus Carbonfasern oder Graphitfasern.
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Die Matrix enthält auch etwa 5 bis 40 Vol.–%, vorzugsweise
etwa 15 bis 30 Vol.-% und am meisten bevorzugt etwa 20 bis 25 Vol.-%
einer chemischen Spezies, die während
des Betriebs der Vorrichtung entweder oxidiert oder reduziert werden
kann. Wie oben angegeben, findet dann, wenn elektrischer Strom durch
die Vorrichtung 10 fließt, eine Oxidation oder Reduktion
einiger chemischer Spezies im Bereich der Oberfläche wenigstens einer der Elektroden 11 und 12 statt.
Obwohl viele verschiedene elektrochemische Reaktionen eingesetzt
werden können, bedient
sich die vorliegende Erfindung einer Klasse von Ladungs-Übertragungsreaktionen,
in denen ein Teil wenigstens einer der Elektroden 11 und 12 an
einer ladungsübertragenden
chemischen Reaktion teilnimmt, d. h. in wenigstens einer der Elektroden 11 und 12 wird
ein Material verbraucht oder erzeugt. Dies wird durch Oxidations-
und/der Reduktionsreaktionen bewirkt, die an den Elektroden stattfinden.
Beispiele bevorzugter Oxidations-/Reduktionsreaktionen schließen die
folgenden ein: Ag = Ag– +
e–
Zn = Zn+2 + 2e–
Cu = Cu+2 + 2e–
Ag + Cl– = AgCl + e–
Zn + 2Cl– = ZnCl2 +
2e–
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In diesen Reaktionen ist die Vorwärtsreaktion
die Oxidationsreaktion, die an der Anoden-Elektrode stattfindet,
und die Rückärtsreaktion
ist die Reduktionsreaktion, die an der Kathodenelektrode stattfindet.
Andere elektrochemische Standardreaktionen und die jeweiligen dazugehörigen Reduktionspotentiale
sind im Stand der Technik wohlbekannt. Hierzu wird beispielsweise
verwiesen auf "CRC
Handbook of Chemistry and Physics, Seiten D 151 bis 158, 67. Ausgabe
(1986 bis 1987)".
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Wenn die Elektrode als Anode verwendet werden
soll, sollte die chemische Spezies während des Betriebs der Vorrichtung
oxidiert werden können. Geeignete
chemische Spezies, die oxidiert werden können, schließen Metalle
wie beispielsweise Silber, Zink, Kupfer, Nickel, Zinn, Blei, Eisen,
Chrom und andere oxidierbare Spezies ein, wie sie in "CRC Handbook of Chemistry
and Physics, 57. Ausgabe, Seiten D-141 bis D-146" aufgelistet sind. Bevorzugte chemische
Spezies, die oxidiert werden können,
sind Metalle, vorzugsweise in Form von Pulvern. Am meisten bevorzugt
sind Silber- und Zinkpulver.
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Wenn die Elektrode als Kathode verwendet werden
soll, sollte die chemische Spezies während des Betriebs der Vorrichtung
reduziert werden können.
Geeignete chemische Spezies, die reduziert werden können, schließen Silberchlorid,
Silberbromid, Silberhexacyanoferrat und andere reduzierbare Spezies
ein, wie sie in "CRC
Handbook of Chemistry and Physics, 57. Ausgabe, Seiten D-141 bis
D-146" aufgelistet sind.
Von diesen ist Silberchlorid am meisten bevorzugt.
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In einer alternativen Ausführungsform,
wie sie in 3 gezeigt
ist, weist die Elektrode 11 eine Vielzahl von Flüssigkeits-Durchflußwegen 30 auf,
die diese durchziehen. Die Wege 30 können durch eine Anzahl bekannter
Mittel gebildet werden, beispielsweise durch Lochen der Elektrode 11 nach
ihrer Herstellung oder durch Ausbilden der Wege zum Zeitpunkt, zu
dem die Elektrode hergestellt wird, z. B. durch Gießformen,
indem man einen Einsatz für
die Form verwendet. Alternativ dazu kann der Durchgang in der Elektrode 11 (oder
in der Elektrode 12) gebildet werden durch Einmischen einer
ausreichenden Menge, allgemein etwa 10 bis 50 Vol.–%, vorzugsweise
etwa 20 bis 35 Vol.–%
und am meisten bevorzugt etwa 25 bis 30 Vol.–% eines porenbildenden Mittels
in die Matrix der Elektrode 11. In allen diesen Fällen wird
eine Mehrzahl von Durchgängen
durch die Elektrode 11 gebildet, die ein Lösungsmittel
wie beispielsweise Wasser durchfließen lassen können. Die
Elektrode der 3 hat
einen weiteren Vorteil dahingehend, daß sie es zuläßt, daß die Abgabevorrichtung
und speziell das Reservoir für
das Mittel in nicht-hydratisiertem Zustand hergestellt werden. Dies
verleiht der Vorrichtung eine längere
und stabilere Lagerzeit. Wasser und/oder ein anderes flüssiges Lösungsmittel
können
zum Zeitpunkt der Ingebrauchnahme auf die Elektrodenoberfläche aufgebracht
werden. Das porenbildende Mittel absorbiert Lösungsmittel, z. B. Wasser,
und ermöglicht
dadurch einen Wassertransport durch eine Vielzahl von Flüssigkeits-Transportswege 30 durch
die poröse
Elektrodenmatrix unter Hydratisierung der darunterliegenden Arzneimittel-
oder Elektrolyt-Reservoirschicht,
wodurch die Vorrichtung in den Betriebszustand, d. h. den hydratisierten
Zustand, versetzt wird.
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Die zur Bildung der Durchgänge 30 in
den Elektroden 11 und 12 nützlichen Porenbildner schließen Feststoffe
und porenbildende Flüssigkeiten
ein. Der Ausdruck "porenbildende
Flüssigkeiten" umfaßt typischerweise
Halbfeststoffe und viskose Flüssigkeiten.
Der Ausdruck "Porenbildner" sowohl für Feststoffe
als auch für
Flüssigkeiten
schließt
Substanzen ein, die aus der Elektrode durch eine Flüssigkeit,
vorzugsweise Wasser, unter Bildung einer porösen Struktur des offenzelligen
Typs gelöst,
extrahiert oder ausgelaugt werden können. Außerdem schließen die für die Erfindung
geeigneten Porenbildner Porenbildner ein, die gelöst, ausgelaugt
oder extrahiert werden können,
ohne daß dies
physikalische oder chemische Veränderungen
in der Polymermatrix der Elektrode hervorruft. Die porenbildenden
Feststoffe haben im allgemeinen eine Größe von etwa 0, 1 bis 200 μm. Sie schließen Alkalimetallsalze
wie beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumcarbonat,
Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumcitrat, Kaliumnitrid und dergleichen, Erdalkalimetallsalze
wie beispielsweise Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciumchlorid
und dergleichen, Obergangsmetallsalze wie beispielsweise Eisen(III)-chlorid,
Eisen(II)-sulfat, Zinksulfat, Kupfer(II)-chlorid, Manganfluorid,
Manganfluorosilicat und dergleichen, organische Verbindungen wie
beispielsweise Polysaccharide einschließlich der Zucker Sucrose, Glucose,
Fructose, Mannitol, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose,
Sorbitol und dergleichen ein. Die Porenbildner können auch lösliche Polymere wie beispielsweise
mit Stärke
gepfropfte Poly(Na-acrylat-co-acrylamid-)polymere, Carbowaxe®, Carbopol® und
dergleichen sein. Bevorzugte Porenbildner sind mit Stärke gepfropfte
Poly(Naacrylat-co-acrylamid-)polymere, wie sie unter der Handelsbezeichnung
Water-Iock® von
der Firma Grain Processing Corp., Muscatine, IA, vertrieben werden.
Die Porenbildner sind nicht toxisch und bilden Gänge 30 für den Flüssigkeitsdurchstrom
durch die Elektrodenmatrix. Die Gänge 30 sind wirksam, um
Wasser und/oder ein anderes flüssiges
Lösungsmittel
dem darunterliegenden Arzneimittel- oder Elektrolytreservoir zuzuleiten
und dadurch zu ermöglichen,
daß das
darunterliegende Reservoir schnell unter Verwendung einer externen
Quelle eines flüssigen
Lösungsmittels
(z. B. Wasser) hydratisiert wird, um ein schnelles Starten der Vorrichtung
zu ermöglichen.
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2 veranschaulicht
eine weitere Iontophorese-Abgabevorrichtung, die durch die Bezugsziffer 20 bezeichnet
ist. Wie die Vorrichtung 10 enthält auch die Vorrichtung 20 eine
elektrische Stromquelle 27, z. B. eine Batterie, und eine
gegebenenfalls vorhandene Steuerungsschaltung 19. Jedoch sind
in der Vorrichtung 20, die Donor-Elektrodenanordnung 8 und
die Gegenelektrodenanordnung 9 physikalisch an einem Isolator 26 befestigt
und bilden eine einzige geschlossene Einheit. Der Isolator 26 verhindert,
daß die
Elektrodenanordnungen 8 und 9 kurzgeschlossen
werden, indem er einen elektrischen und/oder Ionentransport zwischen
den Elektrodenanordnungen 8 und 9 verhindert.
Der Isolator 26 ist vorzugsweise aus einem hydrophoben,
nicht leitenden Polymermaterial gebildet, das sowohl für den Durchtritt
von Ionen als auch von Wasser undurchässig ist. Ein bevorzugtes Isoliermaterial
ist ein nicht-poröses
Ethylen-Vinylacetat-Copolymer.
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Alternativ können sowohl die Donor-Elektrodenanordnung 8 als
auch die Gegenelektrodenanordnung 9 dazu verwendet werden,
iontophoretisch verschiedene nützliche
Mittel durch die Körperoberfläche 22 abzugeben.
Beispielsweise können
positive Ionen eines Mittels durch die Körperoberfläche 22 aus der anodischen
Elektrodenanordnung abgegeben werden, während negative Ionen eines
Mittels aus der kathodischen Elektrodenanordnung abgegeben werden
können.
Alternativ können
neutrale Arzneimittel aus einer der beiden Elektrodenanordnungen
durch Elektroosmose zugeführt
werden.
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Als Alternative zu der in 2 gezeigten Anordnung der
Donor-Elektrodenanordnung 8, des Isolators 26 und
der Gegenelektrodenanordnung 9 ebeneinander können die
Elektrodenanordnungen konzentrisch angeordnet sein, wobei die Gegenelektrodenanordnung
im Zentrum positioniert ist und von dem Isolator 26 und
der Donor-Elektrodenanordnung umgeben ist. Die Elektrodenanordnungen
können – sofern
erwünscht – auch umgekehrt
gepolt sein, wobei die Gegenelektrodenanordnung die im Zentrum positionierte
Donor-Elektrodenanordnung umgibt. Die konzentrische Anordnung der
Elektrodenanordnungen kann kreisförmig, elliptisch, rechteckig
oder in einer Vielzahl geometrischer Konfigurationen vorliegen.
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Die Stromquelle 27 ist typischerweise
eine (oder sind mehrere) Batterie(en). Als Alternative zu einer
Batterie kann die Vorrichtung 10 durch ein galvanisches
Elementepaar mit Strom versorgt werden, das durch die Donor-Elektrode 11 und
die Gegenelektrode 12 gebildet wird, die aus voneinander
verschiedenen elektrochemischen Paaren aufgebaut sind und in elektrischem
Kontakt miteinander verbunden sind. Typische Materialien zur Abgabe
eines kationischen Mittels an den Körper schließen eine Zink-Donor-Elektrode 11 und
eine Silber/Silberchlorid-Gegenelektrode 12 ein. Ein galvanisches
Paar Zn-Ag/AgCl liefert ein elektrisches Potential von etwa 1 Volt.
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Die Reservoirs 15 und 16 für das Mittel
und den Elektrolyten können
gebildet werden, indem man das gewünschte Mittel, das Arzneimittel,
den Elektrolyten oder eine oder mehrere andere Komponente(n) mit
dem Polymer durch beispielsweise Vermischen in der Schmelze, Lösungsmittelgießen oder
Extrudieren vermischt. Die Beladung der Polymermatrix mit dem Arzneimittel
und/oder dem Elektrolyten beträgt im
allgemeinen etwa 10 bis 60 Gew.-%, obwohl auch Beladungen mit Arzneimittel
und/oder Elektrolyt außerhalb
dieses Bereichs angewendet werden können.
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Geeignete Polymere, die als Matrix
der Reservoirs 15 und 16 verwendet werden können, schließen ohne
Beschränkung
hydrophobe Polymere wie beispielsweise Polyethylen, Polypropylen,
Polyisoprene und Polyalkene, Kautschuke, Copolymere wie beispielsweise
Kraton®,
Polyvinylacetat, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyamide einschließlich Nylons,
Polyurethan, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat, Celluloseacetat-butyrat,
Ethylcellulose, Celluloseacetat und Mischungen daraus sowie hydrophile
Polymere wie beispielsweise Hydrogele, Polyethylenoxide, Polyox®,
Polyox® in
Mischung mit Polyacrylsäure oder
Carbopol®,
Cellulosederivate wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydro-xyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Pektin, Stärke, Guargummi,
Johannisbrotkernmehl-Gummi
und dergleichen sowie Mischungen aus den genannten Komponenten ein.
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Die Haftungseigenschaften der Reservoirs 15 und 16 können durch
Zusatz eines harzartigen Klebemittels verbessert werden. Dies ist
insbesondere dann wichtig, wenn eine nicht-klebrige Polymermatrix
verwendet wird. Beispiele geeigneter Klebemittel schließen Produkte
ein, die unter den Warenzeichen Staybelite Ester # 5 und # 10, Regal-Rez
und Piccotac (alle Warenzeichen sind Warenzeichen der Firma Hercules
Inc., Wilmington, DE) vertrieben werden. Darüberhinaus kann die Matrix ein
die Rheologie einstellendes Mittel enthalten. Geeignete Beispiele
derartiger Mittel schließen
Mineralöl
und Siliciumdioxid ein.
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Außer dem Arzneimittel und dem
Elektrolyten können
die Reservoirs 15 und 16 auch andere herkömmliche
Materialien wie beispielsweise Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe
und andere Trägermaterialien
enthalten.
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Gegebenenfalls wird eine Steuerungschaltung 19 bereitgestellt.
Die Steuerungsschaltung 19 kann in Form eines Ein/Aus-Schalters
für eine
auf Anforderung bereitzustellende Arzneimittelabgabe (z. B. für eine auf
Anforderung bereitzustellende Abgabe eines Schmerzmittels zur Schmerzkontrolle), eines
Timers, eines fixierten oder variablen elektrischen Wiederstandsbauteils,
einer Steuerungseinrichtung, die die Vorrichtung mit irgendeiner
gewünschten
Periodizität
automatisch ein- und abschaltet, um die Arzneimittelabgabe den natürlichen oder
aber den Tag verteilten Mustern des Körpers anzupassen, oder in Form
anderer, noch mehr ausgeklügelter
elektronischer Steuervorrichtungen vorliegen, wie sie im. Stand
der Technik bekannt sind. Beispielsweise kann es wünschenswert
sein, ein vorbestimmtes konstantes Stromniveau aus der Vorrichtung 10 abzugeben,
da ein konstantes Stromniveau sicherstellt, daß das Arzneimittel oder Mittel
durch die Haut mit einer konstanten Geschwindigkeit abgegeben wird.
Das Niveau des fließenden
Stroms kann durch eine Vielzahl bekannter Mittel gesteuert werden,
beispielsweise durch einen Widerstand oder einen Feldeffekt-Transistor
oder eine strombegrenzende Diode. Die Steuerungsschaltung 19 kann
auch einen Mikrochip einschließen,
der in der Weise programmiert werden könnte, daß die Dosierung eines nützlichen
Mittels gesteuert wird, oder sogar in Reaktion auf Sensorsignale
arbeiten könnte,
um die Dosis unter Einhaltung eines vorbestimmten Dosierungsplans
zu regulieren. Eine relativ einfache Kontrollvorrichtung oder ein
Mikroprozessor kann den Strom als Funktion der Zeit steuern und – sofern
erwünscht – komplexe
Strom-Wellenformen wie beispielsweise Pulse oder sinusartige Wellen
erzeugen. Darüberhinaus
kann die Steuerungsschaltung 19 ein Biofeedback-System
einsetzen, das ein Biosignal aufnimmt, eine Bewertung der Therapie
liefert und die Arzneimittelabgabe entsprechend einstellt. Ein typisches Beispiel
ist die Aufzeichnung des Blutzuckerspiegels zum gesteuerten Verabreichen
von Insulin an einen Diabetes-Patienten.
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Der Begriff "Mittel", wie er in der vorliegenden Beschreibung
und den Ansprüchen
verwendet wird, kann ein Arzneimittel oder ein anderes nützliches
therapeutisches Mittel bedeuten, wenn er im Zusammenhang mit der
Donor-Elektrodenanordnung verwendet wird, und/oder ein Elektrolytsalz
bedeuten, wenn er im Zusammenhang mit der Gegenelektrodenanordnung
verwendet wird. Die Begriffe "Arzneimittel" und "therapeutisches Mittel" werden austauschbar
benutzt. Es ist beabsichtigt, daß diese Begriffe in ihrer breitesten
Bedeutung interpretiert werden und irgendeine therapeutisch wirksame
Substanz bedeuten, die an einen lebenden Organismus unter Erzeugung
eines gewünschten, üblicherweise nützlichen
Effekts abgegeben wird. Im allgemeinen schließt dies therapeutische Mittel
in allen größeren therapeutischen
Bereichen ein, einschließlich
(jedoch nicht beschränkt
auf) gegen Infektionen wirkende Mittel wie beispielsweise Antibiotika
und antivirale Mittel, Analgetika und Analgetika-Kombinationen, Andästhetika,
Anoretika, Antiarthritis-Mittel, Antiasthma-Mittel, Anticonvulsiva,
Antidepressiva, Antidiabetes-Mittel, Mittel gegen Diarrhöe, Antihistaminika, entzündungshemmende
Mittel, Antimigräne-Zubereitungen,
Zubereitungen gegen Krankheiten des Bewegungsapparates, Mittel gegen
Ubelkeit, Antineoplasie-Mittel, Antiparkinson-Arzneimittel, Antipruretika,
Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika einschließlich den
Magen-Darmtrakt und den Harntrakt betreffende Mittel, Anticholinergika,
Sympathomimetika, Xanthin-Derivate, Cardiovasculär-Zubereitungen einschließlich Calciumkanal-Blocker,
Beta-Blocker, Antiarrhythmetika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren
einschließlich
allgemeiner Stimulantien und Stimulantien für das Coronarsystem, das periphere
System und das zerebrale System sowie das zentrale Nervensystem,
Husten- und Schnupfenzubereitungen, Mittel gegen Blutandrang im
Gehim, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunosuppressiva, Muskelrelaxantien,
Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Proteine, Peptide, Psychostimulantien,
Sedativa und Tranquillizer.
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Die Erfindung ist auch nützlich hinsichtlich der
gesteuerten Abgabe von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und anderen
Makromolekülen.
Diese makromolekularen Substanzen haben typischerweise ein Molekulargewicht
von wenigstens etwa 300 Dalton und noch mehr typischerweise ein
Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40.000 Dalton. Spezifische
Beispiele von Peptiden und Proteinen in diesem Molekülgrößenbereich
schließen
ohne Beschränkung
die folgenden Verbindungen ein: LHRH, LHRH-Analoge wie beispielsweise
Buserelin, Gonadorelin, Naphrelin und Leuprolid, GHRH, Insulin,
Heparin, Calcitonin, Endorphin, TRH, NT-36 (Chemische Bezeichnung: N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]-carbonyl-]-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin,
Hypophysenhormone (z. B. HGH, HMG, HCG, Desmopressin-acetat usw.),
Follikelluteoide, α-ANF,
den Wachstumsfaktor freisetzender Faktor (growth factor releasing
factor; GFRF), β-MSH,
Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor
(platelet derived growth factor), Asparaginase, Bleomycinsulfat,
Chymopapain, Cholecystokinin, Chorion-Gonadotropin, Corticotropin (ACTH),
Erythropoietin, Epoprostenol, Plättchen-Aggregationsinhibitor
(platelet aggregation inhibitor), Glucagon, Hyaluronidase, Interferon,
Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase,
Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tissue plasminogen activator), Urokinase,
Vasopressin, ACTH-Analoge, ANP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angiotensin
II-Antagonisten, Antidiurese-Hormon-Agonisten (antidiuretic hormone
agonists), Antidiurese-Hormon-Antagonisten (antidiuretic hormone antagonists),
Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase, CSF's, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptid-Suppressoren,
IGF-1, neurotrophe Faktoren, Parathyroid-Hormone und seine Agonisten, Para-thyroid-Hormon-Antagonisten,
Prostaglandin-Antagonisten,
Pentigetid, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosin-alpha-1, Thrombolytika,
TNF, Impfstoffe, Vasopressin-Antagonisten-Analoge und alpha-1-Antitrypsin (rekombinant).
Es ist am meisten bevorzugt, ein in Wasser lösliches Salz des zu verabreichenden
Arzneimittels oder Mittels zu verwenden.
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Die vereinigten, mit der Haut in
Kontakt stehenden Flächen
der Elektrodenanordnungen 8 und 9 können hinsichtlich
der Größe von weniger
als 1 cm2 bis mehr als 200 cm2 schwanken.
Die durchschnittliche Vorrichtung 10 weist jedoch Elektro denanordnungen
mit einer mit der Haut in Kontakt stehenden Fläche von zusammen innerhalb
des Bereichs von etwa 5 bis 50 cm2 auf.
Alternativ zu den Ionen leitenden Klebeschichten 17 und 18,
wie sie in den 1 und 2 gezeigt sind, können die
Iontophorese-Abgabevorrichtungen 10 und 20 auf
der Haut unter Verwendung einer Klebe-Oberschicht (overlay) befestigt werden.
Es kann irgendeine herkömmliche
Klebe-Oberschicht, wie sie zur Befestigung passiver transdermaler
Abgabevorrichtungen auf der Haut eingesetzt wurden, verwendet werden.
Eine weitere Alternative zu den Ionen leitenden Klebeschichten 17 und 18 ist
eine periphere Klebeschicht, die das Reservoir 15 und/oder 16 umgibt,
wodurch ermöglicht wird,
daß das
Reservoir 15 und/oder 16 eine Fläche in direktem Kontakt mit
der Haut des Patienten aufweist.
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Vorstehend wurde die vorliegende
Erfindung allgemein beschrieben. Die folgenden Beispiele veranschaulichen
bevorzugte Ausführungsformen
der Erfindung.
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Beispiel I
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Es wurde eine Anodenelektrode hergestellt durch
Einmischen von Zinkpulver und Graphitfasern in eine Ethylen-Vinylacetat-Copolymermatrix.
Zuerst wurden 23,5 g eines Ethylen-Vinylacetat-Copolymers mit einem
Vinylacetat-Gehalt von 9% (EVA 9) in einen 50 cm3 -Brabender-Mischer
(Firma Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, NJ) gegeben. Die
Schale des Mischers wurde auf 90°C
vorgeheizt, und die Schaufelgeschwindigkeit wurde auf 30 Upm eingestellt.
Das EVA-9-Polymer wurde etwa 5 min gemischt, bis alle Pellets geschmolzen
waren. Danach wurden 20,3 g Graphitfasern mit einem Durchmesser
von 8 Mikron (μm)
und einer Länge
von 6,4 mm langsam über
einen Zeitraum von etwa 5 min in den Mischer gegeben. Danach wurden
80,3 g Zinkpulver mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 8 Mikron (μm) langsam
dem Mischer über
einen Zeitraum von etwa 5 min zugegeben. Danach wurde die Schaufelgeschwindigkeit
auf 40 Upm für
eine weitere Phase des Mischens von 20 min erhöht.
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Fünf
Chargen des Materials (etwa 250 cm3) wurden
danach in einen Brabender-Extruder
mit einer Schnecke von 1,9 cm (0,75 in) gegeben. Die Temperatur
an der Schnecke betrug etwa 110°C. Eine
einstellbare Folien-Extrusionsdüse
mit einer Düsenöffnung einer
Breite von 10 cm (4 in) und einer zwischen 0,02 und 1 mm (1 und
40 mil) einstellbaren Höhe
wurde an das Ende des Extruders montiert. Die Temperatur des Films
bei der Düsenöffnung betrug 130 °C. Nach Extrusion
wurde der Film zwischen einander gegenüberliegenden Kalanderwalzen
hindurchgeleitet, die auf etwa 160°C erhitzt waren. Der kalanderte
Film hatte eine Dicke von 0,15 mm (6 mil).
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Der Film zeigte einen Spannungsabfall
von weniger als 0,5 V, wenn eine Stromdichte von 100 μA/cm2 als direkter Strom durch den Film geleitet wurde.
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Es wurden Versuche zur Bewertung
der elektrochemischen Leistung der Anodenfilm-Elektrode im Vergleich
mit der elektrochemischen Leistung einer Elektrode durchgeführt, die
aus reinem Zink bestand. Die Vorrichtung, die zum Messen der Elektrodenleistung
der Elektroden verwendet wurde, schloß eine Zelle, die eine Elektrolytlösung enthielt,
und Mittel zur Verbindung einer Anode und einer Kathode innerhalb,
der Zelle ein. Die Elektroden der Zelle waren in Reihe mit einem
Potentiostaten verbunden, der so eingestellt war, daß die nötige Spannung
zur Aufrechterhaltung eines konstanten Stromniveaus von 100 μA/cm2 durch den Schaltungskreislauf lieferte. Normale
Kochsalzlösung
wurde als flüssige
Elektrolytlösung
in der Zelle verwendet. Die Zellenspannung, die erforderlich war,
um einen Strom von 100 μA/cm2 hindurchzuleiten, wurde als Funktion der
Zeit für
einen Zeitraum von 24 h aufgezeichnet.
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In einem Kontrollexperiment wurde
reines Zink als Anode und eine Silberchlorid-Kathode sowie Kochsalz als Elektrolyt
verwendet. Die Zellspannung wurde überwacht und über eine
24-stündige
Testperiode aufgezeichnet. Ein Doppelexperiment wurde mit der Anodenfilm-Elektrode
aus Zn/C-Faser/EVA 9 durchgeführt.
Die Kathodenelektrode sowohl in dem Kontrollexperiment als auch
in dem tatsächlichen
Experiment bestand aus AgCl. Über
die gesamte 24-stündige
Testdauer betrug die gemessene Zellspannung der Anodenfilm-Elektrode
weniger als 0,3 V höher
als die gemessene Zellspannung der reinen Zinkelektrode. Dieser
geringe Anstieg der gemessenen Zellspannung wird als annehmbar für eine in
einer transdermalen Iontophorese-Abgabevorrichtung verwendete Elektrode
angesehen. Im allgemeinen sind Elektrodenmaterialien, die die geringstmögliche Menge
an zusätzlicher
Spannung zur Abgabe der benötigten
Menge an elektrischem Strom erfordern, am meisten bevorzugt. Dementsprechend
zeigt die Anodenfilm-Elektrode
der vorliegenden Erfindung eine elektrochemische Leistung, die nur
marginal unter der Leistung einer reinen Zink-Anodenelektrode liegt.
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Beispiel II
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Eine Kathodenelektrode wurde hergestellt, indem
man Silberchlorid-Pulver und Graphitfasern in eine Ethylen-Vinylacetat-Copolymermatrix
einmischte. Zuerst wurden 23,5 g eines Ethylen-Vinylacetat-Copolymers
mit einem Vinylacetatgehalt von 9% (EVA 9) in einen 50 cm3 -Brabendermischer gegeben. Die Schale des
Mischers wurde auf 90°C
vorgeheizt und die Schaufelgeschwindigkeit wurde auf 30 Upm eingestellt.
Das EVA 9-Polymer wurde etwa 5 min lang gemischt, bis alle Pellets
geschmolzen waren. Danach wurden 20,3 g Graphitfasern mit einem Durchmesser
von 8 Mikron (μm)
und einer Länge
von 6,4 mm langsam über
einen Zeitraum von etwa 5 min in den Mischer gegeben. Danach wurden
62,6 g gekörntes
Silberchlorid mit einer Teilchengröße von weniger als 100 Mikron
(μm) langsam über einen
Zeitraum von etwa 5 min in den Mischer gegeben. Danach wurde die
Schaufelgeschwindigkeit für
einen weiteren Zeitraum von 20 min des Mischens auf 40 Upm erhöht.
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Fünf
Chargen des Materials (etwa 250 cm3) wurden
danach in dieselbe Extruder-Düsen-Kombination
gegeben, wie, sie in Beispiel I beschrieben ist. Die Temperatur
an der Schnecke betrug etwa 105°C. Die
Temperatur des Films an der Düsenöffnung betrug
etwa 130°C.
Nach Extrusion wurde der Film durch eineinander gegenüberstehende
Kalanderwalzen hindurchgeleitet, die auf etwa 160°C erhitzt
waren. Der kalanderte Film hatte eine Dicke von 0,15 mm (6 mit).
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Der Kathodenfilm zeigte einen Spannungsabfall
von weniger als 0,5 V, wenn ein direkter Strom einer Stromdichte
von 100 μA/cm2 durch den Film geleitet wurde.
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Zur Bewertung der elektrochemischen
Leistung der Kathodenfilm-Elektrode aus AgCl/C-Faser/EVA 9 im Vergleich
mit der elektrochemischen Leistung einer aus Silberchlorid aufgebauten
Elektrode wurden Experimente unter Verwendung derselben Vorrichtung
und unter Anwendung derselben Verfahrensweise durchgeführt, wie
sie in Beispiel I beschrieben sind. Die Anodenelektrode war sowohl in
dem Kontrollexperiment als auch in dem tatsächlichen Experiment aus reinem
Zink. Über
die gesamte 24-stündige
Testdauer war die gemessene Zellspannung der Kathodenfilm-Elektrode
um weniger als 0,3 V höher
als die gemessene Zellspannung der Silberchlorid-Elektrode. Dieser
geringe Anstieg der gemessenen Zellspannung wird als annehmbar für eine in einer
transdermalen Iontophorese- Abgabevorrichtung
verwendete Elektrode angesehen. Allgemein sind Elektrodenmaterialien,
die die geringstmögliche Menge
an Zusatzspannung zur Abgabe der erforderlichen Menge an elektrischem
Strom erfordern, am meisten bevorzugt. Dementsprechend zeigt die
Kathodenfilm-Elektrode der vorliegenden Erfindung eine elektrochemische
Leistung, die nur marginal unter der Leistung einer Silberchlorid-Kathodenelektrode
liegt.