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Technisches
Gebiet
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Die
Erfindung bezieht sich auf eine Iontophorese-Elektrode und eine
Vorrichtung, welche diese Iontophorese-Elektrode nutzt. Insbesondere
bezieht sich diese Erfindung auf eine Iontophorese-Elektrode und eine diese
Iontophorese-Elektrode nutzende Vorrichtung, die an Schleimhäuten und
Mundschleimhäuten
anwendbar sind und insbesondere geeignet sind, direkt auf menschlichen
Mundschleimhäuten
zu haften und in der Verabreichung von Medizin hervorragend effizient
sind und besonders einfach zu handhaben und leichtgewichtig sind.
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Stand der
Technik
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Wenn
Arzneimittelsubstanzen wie z. B physiologisch aktive Wirkstoffe
durch Oralverabreichung als eine übliche Methode zur Verabreichung
von Arznei in den Körper
verabreicht werden, ist generell die Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen
unmöglich,
weil die Arzneimittelsubstanzen wahrscheinlich metabolischen Veränderungen
in der Leber unterliegen, nachdem sie absorbiert worden sind, und
die Absorptionsfähigkeit
von Arznei generell schwach ist. Trotz der Tatsache, dass viele
Arzneien exzellente medizinische Effekte versprechen, wurde deshalb
eine angenehme Methode, die Arzneimittel nutzt noch nicht eingeführt, und das
Verfahren zur Verabreichung von Arzneimitteln muss sich auf eine
Injektion verlassen können,
welche in Kliniken störend
ist und den Patienten Schmerzen zufügt. Unter diesen Umständen ist
eine einfache Verabreichungstechnik, welche auch geeignet ist, die
Wirkungen der anfänglichen
Passage der Arzneimittel durch die Leber zu vermeiden, erwünscht. Verfahren,
welche die Wirkungen der anfänglichen
Passage durch die Leber vermeiden, beinhalten die Verabreichung
durch die Haut, Nase, Rektum, Lungen und Mundschleimhäute. Jedoch
hat jeder dieser Wege physikalische Grenzen für die meisten Arzneimittel,
wie die Menge des Arzneimittels, welche absorbiert wer den muss,
um einen ausreichenden klinischen Effekt zu erzielen. Dies diente
zur Demonstration des Bedarfs für
Verfahren zur Erleichterung der Absorption.
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Um
diese Probleme zu lösen,
wurde in den letzten Jahren die meiste Aufmerksamkeit auf die Iontophorese
gerichtet, als einem Verfahren zur effektiven Verabreichung ionischer
Arzneimittelsubstanzen in den Körper über Absorption
durch die Haut. Die Iontophorese ist eine Erfindung, welche Absorption
der Arzneimittelsubstanzen durch einen elektrischen Strom hervorruft,
welcher durch die ionisierte Arzneimittelsubstanz geleitet wird.
In der Iontophorese-Vorrichtung sind anodische und kathodische Iontophorese-Elektroden
in gleichmäßigen Abständen an
die Haut geklebt, und ein durch einen Stromerzeuger erzeugter elektrischer
Strom wird durch die Drahtleitungen zwischen den Iontophorese-Elektroden
geleitet. Viele solcher Iontophorese-Vorrichtungen sind bereits
zum Einsatz gekommen (japanische Patentschrift Nr. 60-188176 und
japanische Patentveröffentlichung
Nr. 4-74030). In diesen Patenten ist die Iontophorese-Vorrichtung
mit einer anodischen Iontophorese-Elektrode versehen, welche die
positiv ionisierten Arzneimittelsubstanzen enthält, oder ist mit einer kathodischen
Iontophorese-Elektrode ausgestattet, welche die negativ ionisierten
Arzneimittelsubstanzen enthält.
Eine mit Natriumchlorid gefüllte
leitende Schicht oder entsprechendes wird im Allgemeinen für Iontophorese-Elektroden
verwendet, welche keine Arzneimittelsubstanzen enthalten.
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Die
Schrift US-A-4474570 offenbart eine dem Oberbegriff des Anspruchs
1 entsprechende Iontophorese-Elektrode.
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Aufgaben, die durch die
Erfindung gelöst
werden sollen
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Jedoch
hatten die vorstehend erwähnten
Iontophorese-Elektroden und die Vorrichtung, welche diese verwendet,
die folgenden Probleme:
- a. Eine große Wahrscheinlichkeit
von Verbrennungen der Mundschleimhäute durch eine elektrische
Aufladung existiert, wenn die ärztliche
Behandlung durch Absorption der Arzneimittelsubstanzen durch die Mundschleimhäute versucht
wird. Da ferner die Mundhöhle
durch Speichel feucht ist, ist die Wahrscheinlichkeit von Verbrennungen
nicht nur an den Berührungsstellen
zwischen den Iontophorese-Elektroden und der Mundschleimhaut, sondern über einen
breiten Bereich groß.
Dieses Verfahren war daher nicht nur unsicher, sondern hat den Nachteil,
beim Patienten durch Anlegen einer elektrischen Stimulation, welche
zu stark ist, Schmerzen hervorzurufen.
- b. Verlust und Verfall der Arzneimittelsubstanzen treten in
ihrem Fließprozess
auf, und das Potential der medizinischen Substanzen ist über den
Zeitverlauf, aufgrund der Notwendigkeit die Arzneimittelsubstanzen,
damit sie hinlänglich
in die Mundschleimhäute
absorbiert werden können,
in ihr aufzulösen,
labil. Wenn Arzneimittelsubstanzen Peptidverbindungen aus polymeren
physiologisch aktiven Wirkstoffen sind, rufen sie ein ernstes Problem
der Stabilität über den
Zeitablauf hervor.
- c. Ein Problem tritt auch durch Ionen auf, die von der Iontophorese-Elektrode
durch elektrische Stromflüsse abgeben
werden, und Ionen, welche in der Distanzschicht und Arzneimittelschicht
enthalten sind, die den Fluss (oder die Elektrophorese) der Arzneimittelsubstanzen
blockieren.
- d. Kontinuierlich parallel stromerzeugende Vorrichtungen und
intermittierend parallel stromerzengende Vorrichtungen wurden zur
Nutzung vorgeschlagen, wenn versucht wurde, Arznei über eine
Iontophorese-Vorrichtung durch Absorption durch die Haut zu verabreichen,
um einen Behandlungseffekt hervorzurufen. Diese Vorrichtungen haben
jedoch den Nachteil, dass Hautirritationen hervorgerufen werden,
weil der Widerstand der Haut größer wird.
- e. Wenn Arznei durch die Haut verabreicht wird, pflegt der Widerstand
immer noch zu hoch zu sein, auch wenn dieses Verfahren benutzt wird.
Mehr noch, die Arznei würde
nicht durch die komplexe Hautgewebestruktur absorbiert werden, mit
dem weiteren Nachteil, dass insbesondere aus Polymerpeptidverbindungen zusammengesetzte
Arzneimittel nicht in ausreichenden Mengen absorbiert werden und
dass die Arznei eine unzulängliche
Wirkung hat.
- f. Ein Problem der derzeitigen Verwendung ist, dass ein großformatiger
Stromerzeuger hergestellt werden muss, um eine angemessene Absorption
mit der Iontophorese-Vorrichtung zu erhalten. Die Schleimhaut im menschlichen
Körper
ist eine extrem winzige Fläche
und ist mit Schleimbestandteilen, welche Wasser enthalten, bedeckt,
so dass Iontophorese-Elektroden, wie sie bis heute vorgeschlagen
werden, Feuchtgelschichten oder unnötige und unrealisierbare Haft-Bestandteile
benötigen,
und die Vorrichtung muss groß sein,
um Elektroden zu beinhalten, die während des Gebrauchs Wasser
zuführen.
Zusätzliche
Nachteile sind eine komplizierte Struktur, die es schwierig macht,
die Vorrichtung während
der Nutzung zu handhaben, und es auch schwierig macht, Elektroden
an lokale Bereiche anzuheften. Der derzeitige Stand der Technik
ist so, dass eine praktische Schleimhaut-Iontophorese-Elektrode
und Iontophorese-Vorrichtung für Schleimhäute noch
nicht entwickelt worden sind.
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Aufgabe der
Erfindung
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Angesichts
der vorstehenden Probleme ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
eine Iontophorese-Elektrode und eine Vorrichtung, welche diese nutzt,
zu schaffen, die sowohl klein als auch leichtgewichtig zur Sicherung
auf der Schleimhaut sind und die elektrolytischen Schleimhautbe standteile
inklusive Wasser während
der Benutzung von der Schleimhaut absorbieren und weiter eine klebende
Schicht haben, welche Arzneimittelsubstanzen mit elektrisch leitenden
Eigenschaften enthält,
und die elektrolytischen Bestandteile in der Schleimhaut nutzen,
insbesondere durch eine externe, elektrische, an die Schleimhaut
geklebte Schaltung.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Iontophorese-Elektrode
zu schaffen, die hervorragend geeignet ist, eine hohe Absorptionsfähigkeit
von Peptidverbindungen, welche durch die Schleimhäute oder
Mundschleimhäute
in den Körper
verabreicht werden, zu bewirken und ferner zu extrem geringer Stimulation
(Irritation) der Schleimhäute
und Mundschleimhäute
während
der Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen führt.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Iontophorese-Elektrode
zu schaffen, die hervorragend geeignet ist, eine hohe Absorptionsfähigkeit
der Arzneimittelsubstanzen, welche durch die Schleimhäute oder
Mundschleimhäute
in den Körper
verabreicht werden, ohne einen Fluss der Arzneimittelsubstanzen
zu stören,
während
Strom angelegt ist, zu bewirken und ferner zu extrem geringer Stimulation
(Irritation) der Schleimhäute
und Mundschleimhäute
führt und
hervorragend in der Entladung und beständiger Konservierung der Arznei
während
der Verabreichung in den Körper
ist.
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Iontophorese-Vorrichtung
für die Mundschleimhaut
zu schaffen, die hervorragend geeignet ist, eine hohe Absorptionsfähigkeit
der polymere physiologisch aktive Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittelsubstanzen,
die durch die Mundschleimhaut verabreicht werden, zu bewirken und
ferner eine extrem geringe elektrische Stimulation (Irritation)
der Mundschleimhäute
während
der Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen erzeugt.
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Offenbarung
der Erfindung
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Um
die Ziele der Erfindung zu erreichen, sind die Iontophorese-Elektrode
und die die Elektrode verwendende Vorrichtung wie unten beschrieben
zusammengesetzt.
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Die
Erfindung ist wie im angefügten
Satz Ansprüche.
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Hier
wird ein Material, das zumindest für Arzneimittelsubstanzen Undurchlässigkeitseigenschaften hat,
als Stützschicht
verwendet. Diese Eigenschaft verhindert wie gefordert ein Durchsickern
von Arzneimittelsubstanzen oder des hinzugefügten Additivs. Beispiele von
als Stützschicht
verwendeten Materialien umfassen aus Kunstharz hergestellten Film,
Schicht oder Filz; aus Natur- oder Kunstfasern hergestelltes Gewebe oder
Vliesstoff; Papier, synthetisches Papier oder Verbundmaterialien
daraus oder aus einem oder mehreren dieser mit Kunstharzfilm laminierter
Materialien. Als ein spezielles Bei spiel kann ein Film oder eine
Schicht aus Kunstharz einzeln oder als mehrfache Laminierung von
Schichten aus Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat,
Polystyrol, ABS, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Weichvinylacetat-Copolymer,
Weichvinylacetat-Vinylchlorid-Copolymer, Polyamid, Polyurethan,
Cellophan, Celluloseacetat oder Ethylcellulose usw. genutzt werden.
Zudem können
auch diese Kunstharzfolien oder Schichten mit synthetischem Papier
laminiert, die mit einem Metallblatt wie z. B einem Aluminiumblatt
oder einem Zinnblatt laminiert oder mit einer Aluminiumbedampfung
oder Keramik oder Laminierungen aus diesen Materialien beschichtet
sind, benutzt werden.
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Auf
der Oberfläche
der Stützschicht
ist, falls nötig,
eine Ausnehmung ausgebildet, um die Arzneimittelsubstanzen und die
leitende Schicht zur Stromausbreitung aufzunehmen und zu halten.
Es gibt keine speziellen Beschränkungen
bezüglich
der Formgebung der Ausnehmung oder der Kontur der Stützschicht,
jedoch ist im Allgemeinen eine kreisrunde, elliptische oder rechteckige
Form vorzuziehen.
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Das
in der leitenden Schicht zur Stromausbreitung benutzte Elektrodenmaterial,
beinhaltet Silber, Silberchlorid, Platin, Platinschwarz, Kohlenstoff,
Aluminium, Stahl, Blei, Gold, Kupfer, Molybdän, Titan, Nickel, nichtrostenden
Stahl, Palladium, Iridium oder einen leitenden Gummi, in dem die
oben erwähnten
Metalle in Kautschuk oder Kunstharz verteilt sind und je nach Bedarf
quervernetzt sind, oder ein leitendes Harz, in dem Silber, Kupfer,
Kohlenstoffpulver oder Carbonfasern in Epoxidharz oder PVC-Harz
verteilt sind. Von diesen Materialien wird Silber oder Silberchlorid
bevorzugt.
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Um
die leitende Schicht zu Stromausbreitung auf die Stützschicht
zu laminieren, sind verschiedene Verfahren, wie ein Verfahren zur
Aufbringung und Trocknung von Elektrodenmaterial, welches mit Drucken
von Tinte für
die elektrische Schaltungsverdrahtung auf der Schicht vermischt
wird, ein Verfahren zum Ausrollen, Strecken und Härten des
Materials auf der Schicht; ein Verfahren zur Bedampfung des Materials
auf die Schicht und ein Verfahren zur Photoätzung des Materials bekannt
und werden verwendet.
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Wenn
die leitende Schicht zur Stromausbreitung in zwei oder mehr Teile
geteilt wird, wird der Werkstoff für die leitende Schicht auf
die Stützschicht
unter Ausrichtung an den jeweiligen Konturen laminiert. Zudem ist es
auch zu bevorzugen, dass eine Schutzschicht aus elektrisch leitendem
Material teilweise oder insgesamt zwischen die elektrisch leitende
Schicht und eine Distanzschicht laminiert wird, um so Einflüsse, wie
die durch Arzneien hervorgerufene Zersetzung, entsprechend dem Typ
der elektrisch leitenden Schicht zur Ausbreitung elektrischen Stroms
zu vermeiden. Zudem ist es möglich,
eine kleine Iontophorese-Vorrichtung durch Anordnung leichtgewichtiger
Batteriezellen wie z. B Knopf zellen oder blattartiger Zellen oder
dergleichen zwischen der Stützschicht
und der elektrisch leitenden Schicht zur Stromausbreitung herzustellen.
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Als
die Distanzschicht bildende Werkstoffe wird natürlicher, organischer Polymerfilm
oder eine Schicht oder Gewebe oder Vlies aus Naturfaser oder Kunstfaser,
Filz, einem Film oder einer Schicht aus Kunstharz verwendet, die
geeignet sind, Arzneien, wie physiologisch aktive Substanzen oder
dergleichen, anzukleben oder aufzulösen oder zu imprägnieren.
Für diese
Werkstoffe sind wasserlösliche
polymere Stoffe, hydrophobe Polymerstoffe und hydrophile Polymerstoffe
und natürliche
Materialien oder aus diesen Werkstoffen gemachte Verbundstoffe bekannt
und werden genutzt. Andere mögliche
Werkstoffe umfassen synthetisches Papier und natürliches Papier. Wenn die Arzneimittelsubstanzen
an Schleimhaut insbesondere Mundschleimhaut verabreicht werden,
wird ein getrocknetes Polymermaterial mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften bevorzugt. Bestimmte Beispiele eines
getrockneten Polymermaterials mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften
sind bevorzugt in der Form eines Films, einer Schicht oder eines
Gewebes, hergestellt aus Polyvinylalkohol, Gelatine, Agar, Stärke, Xanthangummi,
Gummiarabikum, Tragantgummi, Karaya-Gummi, Echogummi, Johannisbrotgummi,
Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose,
Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Polymethylvinylether,
Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Kasein, Albumin, Chitin,
Chitosan, Polyacrylsäure,
Poly-(Natriumacrylat) und seine quervernetzten Produkte, und, falls
benötigt,
ein oder mehrere Weichmacher, ausgewählt aus Glycerin, Propylenglykol,
Polyethylenglykol, 1,3-Butandiol und Sorbit.
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Die
obigen Bestandteile sind in die Stützschicht auf der Donor-Vorrichtungsseite
zusammen mit den Arzneimittelsubstanzen aufgelöst, um die Schicht leitend
zu machen, aber ein unterstützendes
elektrolytisches Material kann wie benötigt in angemessenen Mengen,
in derselben Weise, wie das so genannte Gel zur Elektrophorese benutzt
wird, hinzugefügt
werden.
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Der
Distanzschicht auf der Bezugsvorrichtungsseite können Elektrolyte wie Natriumchlorid,
Natriumcarbonat, Kaliumcitrat in Mengen von normalerweise zwischen
0,001 bis 15% hinzugefügt
werden, um ausreichende Leitfähigkeit
bereitzustellen.
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Die
getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften
ist ein weiches film-, blatt- oder stoffförmiges Produkt, welches eng
mit einer Haut verbunden und angefügt werden kann, so dass es
einige praktische Vorteile hat, dass der Hautkontaktwiderstand extrem
niedrig ist und dies nicht nur für Arzneimittelsubstanzeindringung
in die Mundschleimhaut effektiv ist, sondern auch die Gesamtstruktur
an die Haut angeklebt und daran abgestützt werden kann, ohne irgendeine
Anwendung von Klebestreifen an der Haut. Die Nutzung natürlicher
Harz-Polysaccharide, wie Karayagummi als Basismaterial der Polymerschicht, schafft
nicht nur ein Gel mit einem guten elektrochemisch höchstleitenden
Gel, sondern auch eine zu bevorzugende Hautanpassung, insbesondere
eine Schleimhautanpassungsfähigkeit
durch eine pH-Pufferung mit natürlicher
polymerer Säurestruktur,
oder einen Hautschutz, eine bemerkenswert hohe Wasserrückhaltefähigkeit
und eine geeignete Hauthaftfähigkeit
oder dergleichen.
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Durch
Schaffung dieser Distanzschichten ist es üblich, dass nahezu die gleiche
elektrochemische Behandlung vorgenommen werden muss wie beim so
genannten Gel zur Elektrophorese und hauptsächlich der Typ und die Menge
der zu verabreichenden Arzneimittelsubstanzen, die Klebzeit im Gebrauch,
die Batterieausgangsleistung und Hautkontaktoberfläche berücksichtigt
werden müssen,
um die notwendige Ionenmobilität
und Leitfähigkeit
zu erlangen.
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Auch
eine Distanzschicht kann nicht nur durch nur eine Schicht, sondern
durch eine Mehrschichtstruktur wie ein Laminat aus einer ionischen
Polymerschicht, einer Arzneimittelsubstanzschicht und einer wasserabsorbierenden
Schicht geschaffen werden. Integrierte Laminierungen dieser Schichten
werden durch Nutzung von Verfahren wie dem Laminatverpressen oder
durch ein Bindemittel gemacht.
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Die
Distanzschicht wird bis auf das etwa 1,01 bis 1,3-fache der Breite
der leitenden Schicht zur Stromausbreitung ausgeformt, um die Stimulation
(Irritation) der Mundschleimhäute
zu senken und um eine gute Absorption der Arzneimittelbestandteile
in einer kurzen Zeit sicherzustellen. Insbesondere wenn die Distanzschicht
ein Laminat oder eine Mehrschichtstruktur ist, sollte die die Arzneimittelsubstanzen
beinhaltende Schicht bevorzugt breiter als die leitende Schicht
zur Stromausbreitung ausgebildet werden, um sicherzustellen, dass
die Arzneimittelbestandteile über
eine breite Fläche
durch die Schleimhäute
in den Körper
absorbiert werden.
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Eine
positive Ionenaustausch-Polymerschicht, die nur eine positive Ionenaustauschgruppe
hat, eine negative Ionenaustausch-Polymerschicht, die nur eine negative
Ionenaustauschgruppe hat, eine duale Ionenaustausch-Polymerschicht,
die beide Ionenaustauschgruppen einheitlich in der Membran verteilt
hat, eine Zwitterionen-Austausch-Polymerschicht mit beiden in die
Schicht verteilten Ionenaustauschgruppen und Mosaikladungs-Ionenaustausch-Polymerschichten,
die parallel in Polymerregionen existieren, die Mikrostrukturen
mit Ionenaustauschradikalen für
jede der positiven Ionen und negativen Ionen haben, werden als Beispiele für ionische
Polymerschichten aufgezählt.
Diese werden je nach Bedarf entsprechend den Ionisierungs-Eigenschaften
der Arzneimittelsubstanzen für
die Nutzung ausgewählt.
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Polare
Gruppen, die positive und negative Ladungen in der oben erwähnten Art
von ionischen Polymerschichten haben, beinhalten Sulfonsäure, Phosphonsäure, Schwefelsäureester,
Phosphorsäureester,
Carbonsäure,
phenolartige Hydroxylgruppen, primäre bis quarternäre Ammoniumbasen,
Sulfoniumbasen, Oniumbasen, Pyridiniumbasen, usw..
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Es
gibt keine bestimmten Beschränkungen
für das
Herstellungsverfahren der ionischen Polymerschicht, auch wenn es
zum Beispiel ein Verfahren zur Verteilung feiner Pulverpartikel
der existierenden Ionenaustauschharze in einen Kollodialzustand
zur Herstellung einer Membranform mit Bindemitteln aus Polyethylen,
Polystyrol, Phenolharz, Methylmethacrylat und synthetischem Gummi
usw. gibt; ein anderes Verfahren zur Einbringung einer Austauschgruppe
nach Polymerisation solcher Vinylmonomere wie Styrol, Vinylpyridin,
Vinylsulfonsäurebutylester
und auch vernetzter Monomere wie Divinylbenzol mit einem Film aus
Polyolefin, Polyvinylchlorid, Fluorharz gibt; ein anderes Verfahren
zur Verdampfung des Lösungsmittels
nach Auflösung
eines inerten, linearen Polymers wie einem Copolymer aus Acrylonitril
und Vinychlorid in einer Polymer-Elektrolytlösung aus Poly(styrolsulfonsäure), einem
quarternären
Salz von Polyvinylimidazol gibt; in noch einem weiteren Verfahren
nimmt man eine Mischung aus Vinylmonomeren wie Styrol und vernetzten
Monomeren wie Divinylbenzol, setzt diesem feines Pulver aus thermoplastischen
Polymeren und Weichmachern, um eine Pastenmischung zu erhalten,
beschichtet diese um eine Membranform zur formen, auf den Stützkörper aus
Stoff oder Netz und erwärmt
die thermoplastischen Polymere, um ein Gel zu produzieren, und gleichzeitig
erzeugt man durch Polymerisation der Monomere einen Polymerfilm
und setzt diesen schließlich
einer Ionenaustauschgruppe aus; und schließlich gibt es ein weiteres
Verfahren im Fall von Styrol, Divinylbenzol und negativen Ionenaustauschgruppen,
bei dem ein basisches Monomer hinzugefügt wird, das filmförmige Produkt
polymerisiert und einer Ionenaustauschgruppe ausgesetzt wird.
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Verschiedene
Verfahren können
zur Laminierung der ionischen Polymerschicht auf die leitende Schicht
zur Stromausbreitung verwendet werden, wie zum Beispiel ein Verfahren
zur Verbindung durch die wasserabsorbierende Schicht oder Laminat-Integration
während
Anwendung von leitendem Material für die Stromausbreitung.
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Als
Arzneimittelsubstanzschichten wird manchmal eine einzelne Schicht
aus durch Aufbringung auf eine ionische Polymerschicht oder an eine
wasserabsorbierende Schicht fixierten, Arzneimittelsubstanzen benutzt.
Bei einem weiteren Verfahren wird eine Verbundschicht aus einer
so genannten Arz neimittelstützschicht mit
flüssiger
Form enthaltenem später
getrocknetem Arzneimittel aus Materialien, die für die wasserabsorbierende Schicht
aufgelistet wurden, eingebracht. Die Arzneimittelsubstanzen sind
bevorzugt in einem trockenen Zustand enthalten in oder angeheftet
an die Arzneimittelsubstanzschicht. Dieser Ablauf verbessert die
Stabilität
des Arzneimittels über
den Zeitablauf und verhindert auch das Auslaufen oder den Zerfall
der Arzneimittelsubstanzen.
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Die
Anordnung der Arzneimittelsubstanzschicht auf der äußeren Distanzschicht
erlaubt die effektive Absorption der Arzneimittelsubstanzen in den
Körper
und verhindert auch die Auflösung
der Arzneimittelsubstanzen innerhalb der leitenden Schicht zur Stromausbreitung.
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Die
Abfolge der Laminierung der wasserabsorbierenden Schicht, ionischen
Polymerschicht und Arzneimittelsubstanzschicht auf der leitenden
Schicht zur Stromausbreitung kann veränderbar sein, abhängig von den
Arten der Arzneimittelsubstanzen und der medikamentösen Behandlungsmethode.
Wenn zum Beispiel die wasserabsorbierende Schicht zuerst auf die
leitende Schicht zur Stromausbreitung laminiert wird, gefolgt von der
ionischen Polymerschicht und der Arzneimittelsubstanzschicht, sind
die Arzneimittelsubstanzen schnell absorbiert. Wenn auf der anderen
Seite die ionische Polymerschicht zuerst auf die leitende Schicht
zur Stromausbreitung laminiert wird, werden die Arzneimittelsubstanzen
so kontrolliert, dass sie langsam absorbiert werden.
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Stoffe,
die bevorzugt für
die wasserabsorbierende Schicht unter nicht-wässrigen Bedingungen benutzt werden,
beinhalten normalerweise, sind aber nicht auf das Folgende beschränkt, und
sie könnten
einzeln oder in Kombination benutzt werden:
Vliesstoff, Gewebe,
Papier, Mull, saugfähige
Baumwolle, offenzelliger Schaum von Polyolefinen wie zum Beispiel
Polyethylen und Polypropylen, poröse Filme aus Polyamidschaum
oder Polyurethanschaum; natürliche Polysaccharide
wie zum Beispiel Karayagummi, Tragantgummi, Xanthamgummi, Stärke, Gummiarabikum, Echogummi,
Johannisbrotgummi und Jorangummi; Gelatine, Pektin, Agar, Natriumalginat
oder Polyvinylalkohol oder sein verseiftes Produkt, Polyvinylformal,
Polyvinylmethylether und seine Copolymere, Polyvinylpyrrolidon und
seine Copolymere, Poly-(Natriumacrylat), Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Ethylmethylcellulose,
Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, wässrige
oder lösliche
Cellulosederivate wie zum Beispiel Celluloseacetatphtalat, Carboxylvinylpolymer,
Polyacrylamid und seine Derivate, Kasein, Albumin, Chitin, Chitusan,
Polyhemas und seine Derivate und deren vernetzte Produkte und deren
Mischungen mit bekannten Weichmachern oder erweichenden Wirkstoffen
wie Ethylenglykol und Glycerin und löslichen Polymeren und ihren
Hydrogelen, wie benötigt.
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Um
die Leitfähigkeit
zu vergrößern, können Elektrolyte
wie Natriumchlorid, Natriumcarbonat und Kaliumcitrat der wasserabsorbierenden
Schicht hinzugefügt
werden.
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Verschiedene
Verfahren werden dazu genutzt, die wasserabsorbierende Schicht auf
die ionische Polymerschicht und leitende Schicht zur Stromausbreitung
zu laminieren, wie ein Verfahren bei dem das Material für die wasserabsorbierende
Schicht an die ionische Polymerschicht und leitende Schicht zur
Stromausbreitung aufgebracht wird, und ein Verfahren, bei dem eine
Wasser enthaltende oder getrocknete wasserabsorbierende Schicht
durch Druckkontakt an die ionische Polymerschicht und die leitende
Schicht zur Stromausbreitung laminiert und falls notwendig getrocknet
wird.
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Um
die Arzneimittelsubstanzen, die in und/oder an der äußersten
Oberfläche
der ionischen Polymerschicht oder Arzneimittelsubstanzschicht im
trockenen Zustand enthalten sind, aufzulösen, kann Wasser der ionischen
Polymerschicht und der wasserabsorbierenden Schicht oder der Arzneimittelsubstanzschicht
während
der Zeit der Verabreichung zugeführt
werden. Für
diesen Zweck kann eine Wasserversorgungsschicht an die ionischen
Polymerschicht oder die wasserabsorbierende Schicht oder die Arzneimittelsubstanzschicht
angrenzend vorgesehen werden. Für
die Wasserversorgungsschicht werden wasserabsorbierende Materialien, die
schwammartige oder poröse
Stoffe sind, zur Imprägnierung
von Arzneimittellösungen
genutzt; insbesondere enthalten sie Papiermaterialien wie wasserabsorbierendes
Papier, usw., Gewebematerialien wie Gaze, fibröse Materialien wie absorbierende
Baumwolle usw., Kunstharz-offenzellige Schaumkörper und wasserabsorbierende
Harze.
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Hauptanforderungen
an die Arzneimittelsubstanzen sind: elektrisch geladen zu sein,
so modifizierbar zu sein, dass sie eine elektrische Ladung tragen
oder in der Lage zu sein, Komplexe mit anderen Verbindungen durch
hydrophobe Wechselwirkung zu bilden, und dass die resultierenden
Komplexe in der Lage sind, elektrische Ladung zu halten. Jedoch
ist in einigen Fällen
eine elektrische Ladung unnötig.
Faktoren zur Auswahl geeigneter Arzneimittelsubstanzen beinhalten
solche, die auf der Leitfähigkeit
der individuellen Arzneimittelsubstanzen basieren, zum Beispiel
die Mobilität
der Arzneimittelsubstanzen in der Lösung, wenn elektrischer Strom
fließt.
Um ausreichende Leitfähigkeit
zur Verfügung
zu stellen, können
Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumcarbonat und
Kaliumcitrat hinzugegeben werden.
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Die
Mengen an Arzneimittelsubstanzen, die einem Patienten verabreicht
werden, werden für
jede Substanz so bestimmt, dass sie eine vorbestimmte effektive
Arzneikonzentration im Blut für
eine notwendige Zeitspanne halten. Dabei werden die Größe der Stützschicht,
die Fläche
und Dicke der Arzneimittelsubstanz-Abgabeoberfläche (oder Arzneimittelsubstanzschicht)
der Iontophorese-Elektrode für
Mundschleimhautverabreichung, das Iontophoresepotenzial und die
Verabreichungszeit bestimmt.
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Verfahren
zur Schaffung der Arzneimittelsubstanzschicht auf der Distanzschicht,
ionischen Polymerschicht und wasserabsorbierenden Schicht beinhalten
ein Verfahren, bei dem die Arzneimittelsubstanzen direkt auf die
Distanzschicht, ionische Polymerschicht und wasserabsorbierende
Schicht aufgebracht werden, und ein anderes Verfahren, bei dem die
Aufbringung in die ionische Polymerschicht durch die wasserabsorbierende
Schicht gemacht wird.
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Die
Zubereitungsform kann irgendeine Wasserlösung, Suspension, Salbe, Gel
und Creme sein. Jedoch ist ein getrockneter Zustand zur Verbesserung
der Lagerstabilität
der Polymerarzneimittelsubstanzen wie der physiologisch aktiven
Wirkstoffe vorzuziehen.
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Zwei
oder mehr Arten von Arzneimittelsubstanzen können gleichzeitig wie erforderlich
genutzt werden. Diese Arzneimittelsubstanzen können enthalten sein in oder
angeklebt sein an der Distanzschicht und an der Arzneimittelsubstanzschicht,
je nach Erfordernis in der Form von Verbindungen, die als Ester
abgeleitet sind, als Verbindungen die als Amid abgeleitet sind,
Verbindungen, die als Acetal oder medizinisch akzeptable anorganische
und organische Salze abgeleitet sind.
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Verfahren
zum Ankleben der getrockneten Arzneimittelsubstanzen an die äußerste Oberfläche der Distanzschicht
und Arzneimittelsubstanzschicht umfassen je nach Erfordernis Sprühtrocknung
und Gefriertrocknung (Lyophilisation) zusammen mit einem Bindemittel.
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Die
Mengen der Arzneimittelsubstanzen, die in der Distanzschicht enthalten
sind und an einen Patienten verabreicht werden, werden für jede Substanz
so bestimmt, dass eine vorbestimmte effektive Arzneikonzentration
im Blut für
eine notwendige Zeitspanne gehalten wird. Dabei werden die Größe der Stützschicht,
die Fläche
und Dicke der Arzneimittelsubstanz-Abgabe-Oberfläche bestimmt.
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Die
Arzneimittelsubstanzen können
jede Art von Heilsubstanzen und deren Kombinationen auf Hauptheilgebieten
sein, solange sie in Wasser und Speichel aufgelöst und verbreitet werden können und
beinhalten, sind aber nicht auf das Folgende beschränkt: Anästhetika,
Schmerzmittel, Anti-Anorexika,
Wurmmittel, Anti-Asthmathica, Anti-Convulsiva, Anti-Diarrhöe-Arzneimittel,
Anti-Tumorarzneimittel,
Anti-Parkinsonsche-Krankheit-Arzneimittel, Anti-Quaddel-bildungs-Arzneimittel,
Sympathikus-Antagonisten, Xanthine, kardiovaskuläre Arzneimittelsubstanzen wie
Kalium-Antagonisten, Anti-Febrin, Betablocker, Anti-Arrhythmika,
Blutdrucksenker, Diuretika; Vasodilatatoren, einschließlich solcher
für den
ganzen Körper,
die Herzkranzgefäße, periphere
Kapillargefäße; Antimigräne-Arzneien, Gegengifte,
Anti-Emetika, Stimulanzien für
das zentrale Nervensystem, Husten- und Erkältungsarzneien, Dekongestionsmittel,
diagnostische Wirkstoffe, Hormone, Parasympathikolytica, Geistes-Stimulanzien,
Beruhigungsmittel, Tranquillizer, Antiphlogistika, Antidepressiva,
Anti-Geisteskrankheits-Arzneien, Anti-Schwindel-Arzneien, Anti-Angst-Arzneien,
Anästhesie-Antagonisten,
Anti-Krebs-Arzneien, Schlafmittel, Anti-Immun-Arzneien, Muskelrelaxantien,
Anti-Virus-Arzneien, Antibiotika, Anorexie-Mittel, Erbrech-Sedative, Anti-Cholin-Mittel,
Anti-Histamine, Verhütungsmittel,
Anti-Thrombose-Arzneien, Anti-Mykose-Arzneien
und Antiphlogistika-Arzneien. Beispiele für die Arzneimittelsubstanzen
umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt: Steroide wie zum Beispiel
Ustradiol, Progesteron, Norgestrel, Lävonorgestrel, Norethisteron,
Medroxyprogesteronacetat, Testosteron und deren Ester; Derivate
von Nitro-Verbindungen wie
Nitroglycerin und Isosorbit-Dinitrat, Nikotin, Chlorphenylamin,
Terfenadin, Triprolidin, Hydrocortison, Oxikam-Derivate wie Piroxikam,
Ketoprofen, Mucopolysaccherase wie Thiomucarse, Buprenorphin, Fentanyl, Naloxon,
Codein, Lidocain, Dihydroergotamin, Pisotylin, Salbutamol, Terbutalin,
Prostaglandin wie Misoprostol, Enprostil, Omeprazol und Imipramin,
Benzamide, wie Metoclopramin, Scopolamin; Peptide wie Wachstums-Auslösefaktor
und Somastatin, Clonidin, Dihydropyridin wie Nifedepin, Verapamil,
Ephedrin, Pindolol, Metoprolol, Spironolacton, Nicardipin-Hydrochlorid,
Caltriciol; Thiazide wie Hydrochlorothiazid, Flunarizin, Sydnon-Imin
wie Molsidomin, Sulfat-Polysaccheride
wie Heparin-Fraktion und Protein, und Peptide wie Insulin und seine
Homologen; Calcitonin und seine Homologen wie Elcatomin, Protamin,
Glucagon, Globulin, Angiotensin I, Angiotensin II, Angiotensin III,
Riblessin, Vasopressin, Somatostatin und seine Homologen, Wachstumshormone
und Oxytocin; Anti-Fungus-Arzneien wie Lanoconazol, Itraconazol,
Fluconazol, Miconazol, Bifonazol und Butenafin, und falls notwendig,
Salze von Säuren
und Basen, die pharmazeutisch kompatibel mit ihren Verbindungen
sind. Effektive Arzneimittelsubstanzen sind bevorzugt Anaesthetika,
Hormone, Proteine, Schmerzkiller oder andere Niedrig-Molekular-Kationen.
Zusätzlich
zu bevorzugende, aber nicht darauf beschränkte, sind: Peptide oder Insulin
der Peptid-Familie, Calcitonin, Calcitoninverwandte Gen-Peptide,
Vasopressin, Desmopressin, Protirelin (TRH), Wachtstumshormone,
Nebennierenrinde-erregende Hormone (ACTH), Gelbkörper-bildende Hormone freisetzende
Hormone (LH-RH),
Wachstumshormone freisetzende Hormone (GRH), Nervenwachstumsfaktoren
(NGF) und andere freisetzende Faktoren, Angiotensin, Nebenschilddrüsenhormone,
Gelbkörper-bildende
Hormone (LH), Prolactin, Geschlechtsdrüsen-anregende Hormone, Hirnanhangdrüsenhormone
(z. B. HGH, HMG, HCG), Wachstumshormone, Somatostatin, Somatomedin, Glucagon,
Oxytocin, Gastrin, Secretin, Endorphin, Enkephalin, Endocerin, Cholecystokinin,
Neurotensin, Interferon, Interleukin, Transferein, Erythropoietin,
Superoxiddismutase (SOD), Filgrastin (G-CSF), Vasoactive-intestinal-Polypeptide
(VIP), Muramyldipeptid, Cortiocotropine, Urogastron, herzwirksame
Natrium-diuretische Peptide (h-ANP), Histaglobulin, Macrocortin,
physiologisch aktive Proteine wie der Blutgerinnungs-Faktor 8 und
seine chemisch modifizierten Verbindungen und Impfstoffe, umfassend,
aber nicht auf solche beschränkt,
wie Keuchhusten-Impfstoff, Diphtherie-Impfstoff, Tetanus-Impfstoff,
Grippe-Impfstoff, oder lymphozytostische Faktoren, faserige Rote-Blutkörperchen-Agglomerationsmittel
werden aufgelistet. Neben diesen sind insbesondere Peptidhormone
zu bevorzugen.
-
Peptidverbindungen,
welche physiologisch-aktive Substanzen haben, wie zum Beispiel Oligopeptide, Polypeptide
und Makropeptide mit einem Molekulargewicht von 100 bis 3.000.000
werden benutzt.
-
Die
folgenden sind als bevorzugte spezielle Beispiele von Peptidverbindungen
mit physiologisch aktiven Elementen aufgelistet; zum Beispiel Calcitonin,
Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, Ferripressin, Protirelin,
prämenstruelle
Hormone absondernde Hormone, Corticotropin, Prolactin, Somatotropin, Thyrotropin,
prämenstruelles
Hormon, Kallikrein, Parathyrin, Glucagon, Oxycitosin, Gastrin, Secretin,
Serum-Geschlechtsdrüsen-Stimulationshormon,
Wachstumshormon, Erythropoetin, Angiotensin, Urogastrin, Renin-Peptid-Hormone
und deren supplementäre
Verbindungen; physiologisch aktive Proteine wie Interferon, Interleukin,
Transferin, Histaglobin, Macrocorocin, Blutgerinnungsfaktor 8;
und Impfstoffe wie Keuchhusten-Impfstoff, Diphtherie-Impfstoff,
Tetanus-Impfstoff, Grippe-Impfstoff, oder lymphocytostische Faktoren,
faserige Rote-Blutkörperchen-Agglomerationsmittel
werden aufgelistet. Unter diesen werden insbesondere Peptidhormone
bevorzugt.
-
Als
Zusätze
zu den Arzneimittelsubstanzen, falls benötigt: Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol
usw.; Emulgatoren wie Phosphatidsäure-Derivate, Lecithin, Cephalin,
Polyalkyllenglycol usw.; absorbierende Beschleuniger wie Methyllaurat,
Methylcaprat, Azon, Ölsäure, Pirothiodecan,
1-Menthol, Limonen, Öl
der Pfefferminze usw.; Verflüssigungsmittel
oder Verflüssigungsbeschleuniger
wie Crotamiton, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol,
Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyllaurylamid, Isosorbitol,
Olivenöl,
Rhizinusöl,
Squalen und Lanolin usw.; Viskositätserhöher wie Celluloseacetat, Methylcellulose,
Hydroxylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Stearylalkohol usw.; Stimulanzreduktionsmittel wie Glycerin-mono-ölsäure, Glycerin-mono-laurat,
Sorbitanmono-laurat usw.; hydrophile und wasserabsorbierende makromolekulare
Substanzen wie Karayagummi, Tragantgummi, Polyvinylalkohol und seine
partiellen verseiften Verbindungen, Dextrin, Albumin, Polyaminosäuren, Polypyrrolidone,
Poly-(meth)-acrylat, Polyacrylsäure
und seine Natriumsalze, Polyacrylamid und deren lokale hydrolytische
Produkte; Weichmacher wie Glycerin.
-
Diese
Zusätze
werden eine effektive Heilbehandlung erweisen, wenn sie zu den entsprechenden
Arzneimittelsubstanzen in den angemessenen Typen und Konzentrationen
hinzugefügt
werden, wie durch die akzeptierte pharmazeutische Bandbreite bestimmt.
-
Um
die Leitfähigkeit
zu vergrößern, können Elektrolyte
wie zum Beispiel Natriumchlorid, Natriumcarbonat und Kaliumcitrat
als die benötigten
Typen hinzugefügt
werden.
-
Die
Iontophorese-Elektrode kann entweder Anode oder Kathode nutzen,
entsprechend der ionischen Eigenschaften der Arzneimittelsubstanzen.
Auch können
sowohl Anode oder Kathode zur gleichen Zeit genutzt werden.
-
Die
Iontophorese-Elektrode wurde mit dem Stromerzeugerkreis und dem
Netzteil verbunden, aber dieser Stromerzeugerkreis und das Netzteil
können
auch von der Iontophorese-Elektrode abgetrennt sein und durch Mittel
wie zum Beispiel einen Verbindungsschlüssel verbunden sein. Eine Verkleinerung
kann durch Integration dieser Komponenten in die Iontophorese-Elektrode
erreicht werden.
-
Wenn
Komponenten in der Elektrode integriert werden, wird ein elektrischer
Schaltkreis, in dem eine leichtgewichtige Stromversorgung intern
installiert ist, die an Schleimhaut, insbesondere Mundschleimhaut, geklebt
werden kann, benutzt werden.
-
Als
Stromversorgung kann jede Zelle kleiner Größe und leichten Gewichtes genutzt
werden. Zum Beispiel beinhalten die Zellen Manganzellen, Alkalizellen,
Lithiumzellen, Unicadzellen, Silberoxidzellen, Quecksilberzellen,
Luftzellen, Alkalimanganzellen und Plastikzellen. Plastikzellen
sind in Knopfform oder als Blatt geformt.
-
Die
elektrischen Schaltkreise enthalten Dinge wie eine Pulsgenerator-Vorrichtung
oder eine Pulsdepolarisations-Vorrichtung usw..
-
Der
Strom, der für
die Iontophorese-Vorrichtung benötigt
wird, ist normalerweise 0,001 bis 10 mA/cm2 und
vorzugsweise 0,01 bis 1,0 mA/cm2. Der Batterieausgang
ist generell bei 0,5 bis 18 Volt, in Abhängigkeit der Fläche der
Kontaktoberflächen
der Membran zwischen der Iontophorese-Elektrode, und bevorzugt ist
er zwischen 3 bis 9 Volt. Deshalb können, falls benötigt, mehrere
leichtgewichtige Batterien vorgesehen werden, oder mehrere Blatt
von Zellen können
gestapelt werden, oder Verstärkerelemente
in Chipform können
auch genutzt werden. Die Zugabe eines Konstant-Gleichstromelementes oder einer lichtabgebenden
Diode, um Strom anzuzeigen, ist auch erlaubt.
-
Ein
zwischen Donor-Vorrichtung und Stromversorgung geschalteter Pulsgenerator
und ein zwischen Donor-Vorrichtung und Referenzvorrichtung geschalteter
Kurzschlussschalter werden zur Depolarisation genutzt.
-
Der
Pulserzeuger kann entweder dazu benutzt werden, einen periodischen
Puls oder einen nicht periodischen Puls als den Behandlungspuls
bereitzustellen, in Abhängigkeit
von der Menge der medizinischen polymeren physiologisch aktiven
Substanzen, die zu verabreichen sind, und der Verfassung des Empfängers der
Medizin.
-
Der
Pulsgenerator kann auch mit einer Ausgangsbegrenzungsschaltung versehen
sein, um den großen
Spitzenstrom zu begrenzen, welcher während der Behandlungspulsansteigungs-
und abfallzeit, fließt.
-
Der
Schalter beseitigt während
dem Behandlungspuls-Pausenintervall polarisierte Ladung, die zwischen
der Donor-Vorrichtung und der Bezugsvorrichtung gespeichert wird,
mit anderen Worten in der Schleimhaut wie der Mundschleimhaut. Um
dies zu erfüllen,
wird bevorzugt ein Transistorschalter wie ein FET (Feld-Effekt-Transistor)
genutzt. Die Bereitstellung einer gleichstromartigen Depolarisationsvorrichtung
erlaubt besonders effiziente Penetration der Arzneimittel in die
Membranen, ohne gesundheitsgefährdende
Effekte wie eine Rötung
oder elektrische Irritation des Körpers, wenn das Arzneimittel
verabreicht wird.
-
Ein
Feedback-Mechanismus kann in der Iontophorese-Vorrichtung installiert
werden, um automatisch den Ausgangsstrom zu kontrollieren, während die
Verfassung des Empfängers überwacht
wird, wenn die Verfassung des Empfängers entsprechend der Dosierung
der physiologisch aktiven Polymer-Arzneimittelsubstanzen variiert oder
wenn die Dosierung der Arzneimittelsubstanzen reguliert werden muss.
Zum Beispiel kann, insbesondere im Fall der Verabreichung von Insulin,
wenn die Insulindosierung entsprechend dem Blutzuckerwert reguliert
werden muss, ein Blutzuckersensor an die Stromversorgung angeschlossen
werden und ein Feedback-Mechanismus zum automatischen Begrenzen
des Ausgangsstroms und der Ausgangszeit entsprechend dem Sensorausgang
installiert werden. Diese Anordnung veranschaulicht ein optimales
Verfahren zur Verabreichung von physiologisch aktiven Polymerarzneimittelsubstanzen
entsprechend dem Befinden des Empfängers auf eine Art, die früher durch
konventionelle Mittel unmöglich
war.
-
Das
Herstellungsverfahren für
die Iontophorese-Elektrode und die Vorrichtung dieser Erfindung,
welche diese nutzt, wird im folgenden durch ein für die Verabreichung
durch die Mundschleimhaut ideal geeignetes Beispiel erklärt.
- 1) Eine in eine getrocknete Polymerflüssigkeit
gemischte Arzneimittelsubstanz mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften
wird in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst
und schnell getrocknet, um einen Film oder eine Polymerschicht zu
bilden, welche in einem getrockneten Filmzustand keine Arzneimittelsubstanz
enthält,
wird dann später
an seiner Oberfläche
an eine Arzneimittelsubstanz angebracht, oder eine Distanzschicht,
welche die Arzneimittelsubstanz auf der Donor-Vorrichtungsseite enthält, wird
angefertigt.
- 2) Eine filmförmige
getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften,
die keine Arzneimittelsubstanz enthält, wird auf der Bezugsvorrichtungsseite
der Distanzschicht, wie oben unter Schritt 1) beschrieben,
hergestellt.
- 3) Eine leitende Schicht zur Stromausbreitung für die Donor-Vorrichtung
wird auf die Stützschicht
laminiert, und ein Elektroden-laminiertes Teil wird für die Donor-Vorrichtung
hergestellt.
- 4) Eine leitende Schicht zur Stromausbreitung für die Bezugsvorrichtung
wird auf die Stützschicht
laminiert, und ein Elektroden-laminiertes Teil wird für die Bezugsvorrichtung
hergestellt.
- 5) Eine Donor-Vorrichtung wird durch Zusammenkleben der Donor-Vorrichtungs-Stützschicht
und dem Donor-Vorrichtungs-Elektroden-laminierten Teil hergestellt.
- 6) Eine Bezugsvorrichtung wird durch Zusammenkleben der Donor-Vorrichtungs-Distanzschicht
und des Bezugsvorrichtungs-Elektroden-laminierten Teils hergestellt.
Dies ist nur ein Beispiel des Herstellungsprozesses, und die Abfolge
der oben aufgelisteten Verfahren kann wie benötigt für die Herstellung geändert werden.
-
Die
Donor-Vorrichtung und Bezugsvorrichtung können an der Spitze des Kneifwerkzeugs
als eine Spange oder Klammer geformt werden. Dadurch können die
Arzneimittelsubstanzen oder Arzneimittelschicht, die polymere physiologisch
aktive Verbindungen in einer vorbestimmten Dosierung enthält, sicher
an die Verabreichungsstelle in der Mundhöhle fixiert werden, und die
Arzneimittelsubstanzen können
ohne Lecks verabreicht werden. Federnder Metalldraht kann für die Spangen
benutzt werden oder federndes Metallmaterial oder Kunstharz können auch
benutzt werden.
-
Als
ein Verfahren zur Fixierung der Stützschicht am kneifenden Teil
kann das Verbinden mit Klebstoff durchgeführt werden oder Einhängen, welches
den kneifenden Teil und die Donor-Vorrichtung usw. abnehmbar verbindet,
kann benutzt werden.
-
Ansonsten
können
das obige kneifende Werkzeug, die Donor-Vorrichtung und die Bezugsvorrichtung in
einer konzentrischen Form integriert sein oder jede von diesen kann
unabhängig
ausgeformt sein und an die Verabreichungsstelle geklebt sein. In
diesem Fall sollte die Klebschicht auf der oberen Oberfläche der
Distanzschicht oder Arzneimittelsubstanzschicht vorgesehen werden.
-
Druckempfindlicher
Klebstoff oder gelförmiges
Klebemittel werden befriedigend in der Klebschicht arbeiten. Dieser
druckempfindliche Klebstoff oder das gelförmige Klebemittel können die
Iontophorese-Elektrode auf der Oberfläche der Mundschleimhaut des
Patienten tragen, und wenn eine Kerbe auf der Schutzschicht vorgesehen
wird, wird die Schutzschicht an der Kerbe beim Ablösen brechen,
zur Schaffung hinreichenden Klebkraft. Diese Kleber können benutzt
werden, falls die physikalischen Eigenschaften der Haut und Membran dies
erlauben. Zum Beispiel können
Acrylkleber wie Poly-(2-ethylhexylacrylat),
Methacrylklebstoffe wie Polybutylmethacrylat, Siliconklebstoffe
wie Polydimethylsiloxan, Kautschukklebstoffe wie Polyisoprenkautschuk, Polyisobutylenkautschuk,
Polybutadienkautschuk, Naturkautschuk-Polyvinylalkohol, Gelatine,
Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer und Poly-(Natriumacrylat)
und seine quervernetzten Produkte, Natriumalginat und seine quervernetzten
Produkte, Cellulosederivate usw. genutzt werden.
-
Funktion
-
- 1) Die Iontophorese-Elektrode hat eine Struktur
derart, dass:
- a. Wenn eine getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften als die Distanzschicht genutzt wird,
absorbiert die Schicht Wasser und hat eine ausreichende Klebkraft,
so dass die Elektrode an die Schleimhaut geklebt werden kann, ohne
Nutzung von Verbindungsklebeband oder früher genutzten Klebstoffen.
Insbesondere, wenn die Iontophorese-Elektrode an die Mundschleimhaut geklebt wird,
kann die Arzneimittelsubstanz leicht und effektiv verabreicht werden,
da die Iontophorese-Elektrode mit einer leichtgewichtigen Batterie
und elektrischem Schaltkreis ausgebildet ist, die außerhalb
der Mundhöhle
installiert sind.
- b. Wenn die Iontophorese-Elektrode mit segmentierter leitender
Schicht zur Stromausbreitung an die Mundschleimhaut geklebt wird,
da eine Verbindung zwischen jeder Elektrode durch Speichelabsorption
in der aus einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften bestehenden Distanzschicht erreicht
wird, kann eine Iontophorese-Vorrichtung
mit einer Iontophorese-Elektrode geschaffen werden. Die Dicke der
Distanzschicht und die Absorption von Speichel stehen in direktem
Verhältnis,
so dass die Iontophorese- Elektrode
und Vorrichtung an einer geeigneten Abgabestelle angeklebt und gehalten
werden kann, ohne sich durch Speichelabsorption und durch Vergrößerung oder
Verkleinerung der Dicke der Distanzzelle zu lösen.
- c. Die Größe der Iontophorese-Elektrode
und diese nutzende Vorrichtung sind klein und können an die Schleimhaut ohne
Nutzung von Klebeband geklebt werden, so dass die Arzneimittelsubstanzen
an den Patienten ohne Unannehmlichkeiten verabreicht werden können.
- d. Eine Arzneimittelsubstanz enthaltende Distanzschicht wird
zwischen der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und der Mundschleimhaut
vorgesehen, so dass die Sicherheit bezüglich der elektrischer Stimulation
der Mundschleimhaut bemerkenswert verbessert wird.
- e. Die Anordnung einer ionischen Polymerschicht in der Distanzschicht
beschränkt
die elektrophonetische Migration von Ionen in den Distanz- und Absorptionsschichten
aufgrund von Ionenfreisetzungen durch die Elektroden, wenn Strom
aufgebracht wird. Das heißt,
dass die Bewegung von ionischen Arzneimittelsubstanzen nicht damit
behindert wird und Arzneimittelschnell durch die Mundschleimhaut
in den Körper
absorbiert werden kann. Die Migration von ionischen Arzneimittelsubstanzen
in Richtung der leitenden Schicht zur Stromausbreitung wird auch
verhindert.
- f. Wenn eine Arzneimittelsubstanz wie Peptidverbindungen, die
physiologisch aktive Polymersubstanzen sind, an die äußere Oberfläche der
Distanzschicht angeklebt werden und wenn die Elektrode an die Mundschleimhaut
geklebt wird, ist die im Speichel gelöste Arzneimittelsubstanz auf
der Schleimhautoberfläche in
hoher Konzentration vorhanden und wird schnell elektrisch in den
Körper
absorbiert. Da weiterhin die Arzneimittelsubstanz in einem trockenen
Zustand bis zur Verabreichung gehalten wird, werden ihre Stabilität und Lagerfähigkeit
bemerkenswert verbessert.
- g. Wenn eine ionische Polymerschicht in der Distanzschicht vorgesehen
wird, können
Donor-Vorrichtung, Referenzvorrichtung
oder beide Donor-Vorrichtung und Referenzvorrichtung entsprechend
der ionischen Eigenschaften der Arzneimittelsubstanzen benutzt werden.
- h. Wenn Silber und Silberchlorid für die leitende Schicht zur
Stromausbreitung benutzt wird, können
Elektrolyse des Wassers und Speichels verhindert werden und der
elektrische Strom effizienter genutzt werden.
- 2) Die Iontophorese-Vorrichtung hat eine Struktur, so dass:
- a. Wenn ein Kurzschlussschalter zwischen der Donor-Vorrichtung
und Referenzvorrichtung für
die Depolarisation während
der Behandlungspulsstillstandzeit vorgesehen ist, wird eine Iontophorese-Spannung
intermittierend auf die Mundschleimhaut aufgebracht. Dies verhindert
die elektrische Stimulation (Irritation) und Rötung auf der Mundschleimhaut
und verbessert bemerkenswert die Stabilität zusammen mit einer Verbesserung
der Verabreichungseffizienz der Medizin.
- b. Arzneimittelsubstanz mit Polymeren wie physiologisch aktiven
Substanzen können
in der Mundschleimhaut in hoher Konzentration durch Speichel platziert
werden, und die Iontophorese sichert, dass die Arzneimittelsubstanz
schnell vom Körper
absorbiert wird.
-
Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite
in der ersten Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wird.
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1(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite
in der ersten Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wird.
-
1(c) ist eine perspektivische
Rückansicht
der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in
der ersten Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wird.
-
2(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche auf der Bezugsvorrichtungsseite
in der ersten Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wird,
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2(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die auf der Bezugsvorrichtungsseite
in der ersten Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wird.
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3 ist eine Schaltbildansicht
der Iontophorese-Vorrichtung, die in der Iontophorese-Elektrode
in der ersten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
-
4 ist eine Schaltbildansicht
des elektrischen Schaltkreises der Iontophorese-Vorrichtung, die
in der Iontophorese-Elektrode in der ersten Ausführungsform dieser Erfindung
benutzt wird.
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5(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite
in der zweiten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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5(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite
in der zweiten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
-
5(c) ist eine perspektivische
Rückansicht
der Iontophorese-Elektrode, die auf der Donorvorrichtungsseite in
der zweiten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
-
6(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die in der siebten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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6(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
der Mitte der Iontophorese-Elektrode, die in der siebten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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7(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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7(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
der Mitte der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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7(c) ist eine perspektivische
Rückansicht
der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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8(a) ist eine perspektivischen
Ansicht Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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8(b) ist eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
der Mitte der Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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8(c) ist eine perspektivische
Rückansicht
der Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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9 ist eine Schaltungs Schaltbildansicht,
welche die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute zeigt,
die in der zwölften
Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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10(a) ist eine Hauptbauteildraufsicht
auf die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute, die in
der zwölften
Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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10(b) ist eine perspektivische
Hauptbauteilansicht der Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute, die
in der zwölften
Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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11(a) ist eine perspektivische
Ansicht, welche die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute in der
zwölften
Ausführungsform
dieser Erfindung fixiert ist, zeigt.
-
11(b) ist eine perspektivische
Ansicht, welche die an der Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute in der
zwölften
Ausführungsform
dieser Erfindung fixierte Bezugsvorrichtung zeigt.
-
Beste Ausführungsform
der Erfindung
-
Im
folgendenden werden Erklärungen
der Ausführungsformen
der Erfindung angegeben, die sich auf die Zeichnungen beziehen.
-
Ausführungsform 1
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1(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche auf der Donor-Vorrichtungsseite
eingesetzt wird. 1(b) ist
eine Hauptbauteilslängsquerschnittsansicht
der Mitte von dieser Iontophorese-Elektrode. 1(c) ist eine perspektivische Rückansicht.
-
Die
Buchstaben Ka bezeichnen die Iontophorese-Elektrode, die auf der
Donor-Vorrichtungsseite
eingesetzt wird. Bezugszeichen 1 bezeichnet eine Stützschicht,
die in einer Scheibenform aus einer Polyolefin-Folienbahn oder einem
Film wie Polyester oder Polyethylen geformt ist. Bezugszeichen 2 bezeichnet
eine leitende Schicht zur Stromausbreitung, die durch Bedampfung
von Silber auf eine Oberfläche
der Stützschicht 1 gebildet
wird. Bezugszeichen 2' bezeichnet
den Leitungsdraht, welcher mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2 verbunden
ist. Bezugszeichen 3 bezeichnet eine Distanzschicht, die
auf die leitende Schicht zur Stromausbreitung 2 laminiert
ist und aus einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen und
quellenden Eigenschaften aus Natriumalginat, Polyvinylalkohol oder
Chitin, usw. gemacht ist, welche die Arzneimittelsubstanzen enthält, 1,01
bis 1,3 mal so groß wie
der Durchmesser der leitender Schicht zur Stromausbreitung 2 ausgeformt
ist.
-
Die
Iontophorese-Elektrode dieser Ausführungsform, die wie oben beschrieben
ausgeführt
ist, kann folglich Absorption von Speichel gleichzeitig mit der
Befestigung der Distanzschicht an der Mundschleimhaut beginnen und
zudem während
dem Quellen anhaften. Die Arzneimittelsubstanzen werden durch den
Speichel aufgelöst,
die Ausdehnung der Distanzschicht vergrößert die Oberfläche zur
Ver abreichung der Arzneimittel, und die Effizienz der Verabreichung
der Arzneimittel wird zudem verbessert.
-
2(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, die auf der Bezugsvorrichtungsseite
in der ersten Ausführungsform
dieser Erfindung eingesetzt wird. 2(b) ist
eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
der Mitte der Iontophorese-Elektrode.
-
In
der Zeichnung bezeichnen die Buchstaben Fa die Iontophorese-Elektrode
auf der Bezugsvorrichtungsseite in der ersten Ausführungsform.
Bezugszeichen 4 bezeichnet die Stützschicht, die aus demselben Aufbau
und Material wie die Stützschicht 1 der
Donor-Vorrichtung Ka gemacht ist. Bezugszeichen 5 bezeichnet die
leitende Schicht zur Stromausbreitung, die aus einem Silberchloridblatt
gemacht wird, welches mit Salzsäure
nach der Bedampfung von Silber auf die Stützschicht 4 behandelt
worden ist. Bezugszeichen 5' ist
der Leitungsdraht. Bezugszeichen 6 bezeichnet die Distanzschicht,
die aus einem getrockneten Polymerfilm mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften gemacht ist, mit einer Größe und einem
Material, welches identisch mit der Donor-Vorrichtungsseite ist,
aber keine Arzneimittelsubstanzen enthält. Die Iontophorese-Vorrichtung
ist folglich wie oben stehend gestaltet, wobei eine Iontophorese-Elektrode
auf der Donor-Vorrichtungsseite und der Bezugsvorrichtungsseite
eingesetzt werden.
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3 ist eine Schaltbildansicht
der Iontophorese-Vorrichtung, die in der Iontophorese-Elektrode in der ersten
Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird.
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4 ist eine Schaltbildansicht
der elektrischen Schaltung der Iontophorese-Vorrichtung.
-
In 3 bezeichnet Bezugszeichen 7 eine
elektrische Schaltung als Stromanpassungsmittel, bestehend aus einer
Stromversorgung zur Einspeisung eines konstanten Gleichstroms oder
Gleichstrom-Pulsstroms
unter Nutzung einer kleinformatigen Zelle, einem Schaltungsmittel
zum An- und Ausschalten des Stroms, einem Depolarisierungsmittel
zur Eliminierung der polarisierten Spannung durch einen Kurzschlussschalter,
der bei bestimmten Zeitperioden funktioniert, einer spezifischen
pulsierenden Gleichstromspannung, die erzeugt worden ist, und einem
Widerstand als Strombegrenzungsvorrichtung, um zur Aufrechterhaltung der
Sicherheit Stromüberschuss
zu verhindern. Bezugszeichen 8 und 9 bezeichnen
dementsprechend Stromdrähte
zur Verbindung der Donor-Vorrichtung Ka, der Bezugsvorrichtung Fa
und des elektrischen Schaltkreises 7. In 4 ist Bezugszeichen 10 eine
konstante Gleichstrom-Stromversorgung. 11 ist ein Zeitgeber.
Bezugszeichen 12 bezeichnet ein Depolarisationssystem zur
Eliminierung der polarisierten Spannung, die auf die Donor-Vorrichtung
Ka und die Bezugsvorrich tung Fa in festgelegter Zeit, in einem mit
dem Zeitgeber 11 gekoppelten Arbeitsgang durch einen Kurzschlussschalter,
aufgebracht wird.
-
Deshalb
sind in der Iontophorese-Vorrichtung der ersten Ausführungsform,
wenn die Iontophorese-Elektroden in der Donor-Vorrichtungs- und
Bezugsvorrichtungsseite an die Mundvorrichtung geklebt sind und
Bezugsvorrichtungsseite an die Mundschleimhaut geklebt sind, getrockneter
Polymerfilm mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften der Distanzschichten in beiden Seiten
Speichel absorbiert und als Ergebnis die Iontophorese-Elektrode
auf beiden Seiten einen geschlossenen Stromkreis durch die Mundschleimhaut bilden
kann.
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Ausführungsform 2
-
5(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche auf der Donor-Vorrichtungsseite
in der zweiten Ausführungsform
dieser Erfindung eingesetzt wird. 5(b) ist
eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
von dieser Mitte. 5(c) ist
eine perspektivische Rückansicht.
-
Der
Unterschied zwischen der Kb-Iontophorese-Elektrode auf der Donor-Vorrichtungsseite
in der zweiten Ausführungsform
und der Ka-Elektrode in der Donor-Vorrichtungsseite der ersten Ausführungsform ist,
dass Arzneimittelsubstanzen 14 bestehend aus vorgegebenen
Mengen von Peptidverbindungen aus polymeren, physiologisch aktiven
Wirkstoffen an die obere Oberfläche
der Distanzschicht 13 geklebt sind.
-
Die
Iontophorese-Elektrode auf der Bezugsvorrichtungsseite kann in derselben
Weise benutzt werden wie die in der ersten Ausführungsform, sodass ihre Erklärung weggelassen
wird.
-
Deshalb
beginnt die Absorption von Speichel in der Iontophorese-Elektrode
dieser Ausführungsform in
derselben Zeit, in der die Arzneimittelsubstanz 14 auf
der äußersten
Oberfläche
des Distanzhalters 13 an die Mundschleimhaut befestigt
wird. Dies erlaubt der Arzneimittelsubstanz 14 aus Peptidverbindungen
aus polymeren physiologisch aktiven Mitteln effizient direkt in
das zirkulierende Blut absorbiert zu werden. Die Distanzschicht 13 ist
größer ausgebildet
als die leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2, sodass
der direkte Kontakt der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2 mit
der Mundschleimhaut in die Arzneimittelsubstanz verabreicht wird,
verhindert wird und die elektrische Stimulation (Irritation) der
Schleimhaut extrem niedrig gehalten werden kann.
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Die
Distanzschicht der Iontophorese-Elektrode dieser Ausführungsform
wurde größer als
die leitende Schicht zur Stromausbreitung ausgebildet, aber wenn
die Elektrode groß ist,
kann die Elektrode bis nahezu derselben Größe (das 1,01-Fache) der leitenden
Schicht zur Stromausbreitung ausgebildet werden, um das Gefühl von physikalischer
Störung
in der Mundhöhle
zu reduzieren.
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Ausführungsform 3
-
Die
Iontophorese-Elektrode der dritten Ausführungsform wurde unter Nutzung
von Vliesstoff als Distanzschicht, Silber für die Anode und Silberchlorid
für die
Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und Lachs-Calcitonin
als der Arzneimittelsubstanz im Aufbau der in der zweiten Ausführungsform
beschriebenen Iontophorese-Elektrode hergestellt. Eine auf der nun
hergestellten Iontophorese-Vorrichtung und der Vorrichtung angebrachte
Stromversorgung wurde an der Mundschleimhaut eines Hundes verabreicht. Tests
wurden durchgeführt,
wobei 6 Volt von einer externen Stromversorgung eingespeist wurden.
Nach Ablauf von zwei Stunden nach dem Testbeginn wurde eine Auswertung
der elektrischen Stimulation durch Beobachtung des Wechsels der
Verabreichungsstelle durchgeführt.
Die Auswertung wurde durch Vergleich von Wechseln der Verabreichungsstelle
mit denen von der Nicht-Verabreichungsstelle durchgeführt. Veränderungen
wie ein Röten
wurden mit STIMULATION] beschriftet und keine Veränderungen
wurden mit [KEINE STIMULATION] beschriftet. Diese Testergebnisse
werden in Tabelle 1 gezeigt.
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Ausführungsform 4
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Die
Iontophorese-Elektrode der vierten Ausführungsform wurde durch Nutzung
von PVA-Gel als der Distanzschicht, Titan für die Anode und die Kathode
als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und Insulin als der
Arzneimittelsubstanz in der Struktur der Iontophorese-Elektrode,
die in der zweiten Ausführungsform beschrieben
ist, hergestellt. Der Test wurde unter denselben Bedingungen wie
in der dritten Ausführungsform mit
Ausnahme der Aufbringung von acht Volt durchgeführt. Die Testergebnisse werden
in Tabelle 1 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 1
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Eine
leitende Schicht zur Stromausbreitung wurde direkt an der Mundschleimhaut
angebracht, ohne eine Distanzschicht aufzulaminieren. Für die leitende
Schicht zur Stromausbreitung wurde Silber in der Anode verwendet
und Silberchlorid für
die Kathode, und die anderen Bedingungen waren identisch mit denen
der dritten Ausführungsform.
Diese Testergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
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Wie
durch die Ergebnisse in Tabelle 1 klar gezeigt wird, wurden keine Änderungen
an den Verabreichungsstellen in der dritten und vierten Ausführungsform
gefunden, aber im Vergleichsbeispiel 1, welches keine Distanzschicht
hatte, wurden Rötungen
gefunden, die andeuten, dass die Iontophorese-Spannung die Hautmembran stimulierte
(irritierte).
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Ausführungsform 5
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Die
Iontophorese-Elektrode der fünften
Ausführungsform
wurde durch Nutzung von PVA-Gel als der Distanzschicht, Titan für die Anode
und die Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung und
Insulin als der Arzneimittelsubstanz in der Struktur der Iontophorese-Elektrode,
die in der zweiten Ausführungsform beschrieben
ist, hergestellt. Der Versuch wurde unter denselben Bedingungen
durchgeführt
wie in der dritten Ausführungsform
mit Ausnahme von der Aufbringung von acht Volt. Die Versuchsergebnisse
werden in Tabelle 1 gezeigt.
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Ausführungsform 6
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Die
Iontophorese-Elektrode der sechsten Ausführungsform wurde durch Nutzung
von Hydroxypropylmethylcellulose (HMPC) als der Distanzschicht,
Silber für
die Anode und Silberchlorid für
die Kathode als der leitenden Schicht zur Stromausbreitung in der
Anordnung der Iontophorese-Elektrode, welche in der zweiten Ausführungsform
beschrieben wurde, hergestellt. Der Versuch wurde unter denselben
Bedingungen durchgeführt
wie in der fünften
Ausführungsform
außer
der Aufbringung von sechs Volt. Die Versuchsergebnisse werden in
Tabelle 1 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 2
-
Eine
leitende Schicht zur Stromausbreitung wurde direkt an die Mundschleimhaut
geklebt, ohne Auflaminieren einer Distanzschicht. Als leitende Schicht
zur Stromausbreitung wurde Titan sowohl in der Anode als auch der
Kathode benutzt, und die anderen Bedingungen waren identisch mit
denen der fünften
Ausführungsform.
Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
-
Wie
durch die Ergebnisse in Tabelle 1 klar gezeigt wird, wurden keine Änderungen
an den Verabreichungsstellen in der fünften und sechsten Ausführungsform,
die eine Distanzschicht zur Verhinderung direkten Kontaktes mit
der Mundschleimhaut hatten, gefunden, und daher konnte die elektrische
Stimulation (Irritation) auf einen besonders niedrigen Stand reduziert
werden. Im Gegensatz dazu wurden im Vergleichsbeispiel 2, welches
keine Distanzschicht hatte, Rötungen
an den Kontaktstellen mit der Mundschleimhaut gefunden, welche zeigen,
dass die Stimulation der Hautmembran ziemlich heftig war.
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Ausführungsform 7
-
6(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Elektrode, welche in der siebten Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wird. 6(b) ist
eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
von dieser Mitte.
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In
der Figur bezeichnen die Buchstaben Da die Iontophorese-Elektrode
der siebten Ausführungsform zur
Verabreichung der Arzneimittelsubstanzen in die Wange. Bezugszeichen 1 bezeichnet
eine Stützschicht, die
als ein Blatt oder Film aus Polyolefin wie Polyester oder Polyethylen
ausgebildet ist. Bezugszeichen 2 bezeichnet eine leitende
Schicht zur Stromausbreitung, die durch Auftragung von Silber auf
einer Oberfläche
der Stützschicht 1 ausgebildet
ist. Bezugszeichen 2' bezeichnet
den Leitungsdraht, der mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 2 verbunden
ist. Bezugszeichen 15 bezeichnet eine Distanzschicht, die
mit der Arzneimittelsubstanzschicht 18, der ionischen Polymerschicht 17 und
wasserabsorbierender Schicht 16 einlaminiert ist und auf
die leitende Schicht zur Stromausbreitung 2 integrierend
laminiert ist.
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Hier
wird die wasserabsorbierende Schicht 16 aus Polyvinylalkohol
usw. gebildet. Die ionische Polymerschicht 17 wird aus
Styrol-Divinylbenzol-Copolymer gebildet, der das ternäre Aminogruppen
als Ionenaustauschgruppe enthält.
Die Arzneimittelsubstanzschicht 18 wird aus einem Vliesstoff
gebildet. Die Arzneimittelsubstanz 18' ist Calcitonin, das in einem trockenen
Zustand an der äußersten
Schicht der Arzneimittelsubstanzschicht 18 anhaftet.
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Deshalb
wird in der Iontophorese-Elektrode dieser Ausführungsform eine Distanzschicht 15 mit
der Arzneimittelschicht 18' an
der äußersten
Oberfläche
zwischen leitender Schicht zur Stromausbreitung 2 und der
Mundmembranhaut befestigt, was die Stimulation der Mundschleimhaut
zu begrenzen erlaubt. Auch die Arzneimittelsubstanz 18' auf der äußersten
Oberfläche
der Distanzschicht 15, mit anderen Worten der äußersten
Schicht der Arzneimittelsubstanzschicht 18', wird durch den Speichel gleichzeitig
mit der Befestigung an der Mundschleimhaut gelöst, was die effektive direkte
Absorption in den Blutkreislauf ermöglicht. Das Vorhandensein der
ionischen Polymerschicht 17 in der wasserabsorbierenden
Schicht 16 ermöglicht
Arzneimittelsubstanz 18'-Ionen,
sich frei ohne Behinderung der Bewegung zu bewegen. Zusätzlich wird
die Migration von ionischen Arzneimitteln zur leitenden Schicht
zur Stromausbreitung 2 verhindert, so dass ionische Arzneimittel sich
frei in Richtung der Mundschleimhaut bewegen können.
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Ausführungsform 8
-
Die
Donor-Vorrichtung der siebten Ausführungsform wurde als orale
Verabreichungs-Iontophorese-Elektrode
der achten Ausführungsform
verwendet, und Silberchlorid wurde für die Bezugsvorrichtung als leitender
Schicht zur Stromausbreitung verwendet. Stimulations- (Irritations-)
versuche wurden dann durch Verabreichung von Arzneimittel an die
Mundschleimhäute
eines Beagles ausgeführt.
Versuche wurden mit einer Iontophorese-Spannung von sechs Volt von
einer externen Stromversorgung durchgeführt.
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Eine
Auswertung der elektrischen Stimulation wurde durch Beobachtung
ausgeführt,
maßgebliche Veränderungen
an der Verabreichungsstelle nach Ablauf von zwei Stunden nach Beginn
des Versuches und durch Vergleich von Veränderungen an den Verabreichungsstellen
mit denen von Nicht-Verabreichungsstellen durchgeführt. Veränderungen
wie Rötungen
wurden mit [STIMULATION] bezeichnet und keine Änderungen wurden mit [KEINE
STIMULATION] bezeichnet. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle
2 gezeigt.
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Ausführungsform 9
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Die
Iontophorese-Elektrode zur Verabreichung an der Mundschleimhaut
einer neunten Ausführungsform
wurde genau wie für
die achte Ausführungsform
hergestellt, mit der Ausnahme, dass keine ionische Polymerschicht
angefertigt wurde. Versuche wurden durchgeführt unter Bedingungen, die
mit denen der achten Ausführungsform
identisch waren. Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 3
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Die
Iontophorese-Elektrode zur Verabreichung an der Mundschleimhaut
nach dem Vergleichsbeispiel 3 wurde genau wie für das achte Ausführungsbeispiel
hergestellt, außer
dass keine Distanzschicht (namentlich eine wasserabsorbierende Schicht,
ionische Polymerschicht und Arzneimittelsubstanzschicht) vorbereitet
wurde. Versuche wurden unter Bedingungen, die mit denen der achten
Ausführungsform
identisch waren, durchgeführt.
Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
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Wie
Tabelle 2 klar zeigt, wurde kein Beweis einer elektrischen Stimulation
(Irritation) in der achten und neunten Ausführungsform gefunden. Im Gegensatz
dazu zeigte jedoch das Vergleichsbeispiel 3 starke elektrische Stimulation,
was darauf hindeutet, dass die Sicherheit unangemessen war.
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Ausführungsform 10
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7(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der zehnten Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wurde, mit der Donor-Vorrichtung und
Bezugsvorrichtung, die in einem Körper integriert sind. 7(b) ist eine Hauptbauteil-Längsquerschnittsansicht
von deren Mitte. 7(c) ist eine
perspektivische Rückansicht.
In den Zeichnungen geben die Buchstaben Db die Iontophorese-Vorrichtung
der zehnten Ausführungsform
an. Bezugszeichen 1 bezeichnet die Stützschicht. Bezugszeichen 19 bezeichnet
den elektrischen Schaltkreisteil mit einer leichtgewichtigen Zelle
vom knopfförmigen
Typ, welcher in der inneren Oberfläche der Stützschicht 1 installiert
ist. Bezugszeichen 20 bezeichnet die leitende Schicht zur Stromausbreitung,
die als eine segmentierte und getrennte konzentrisch geformte Scheibe
ausgebildet ist, um Anode und Kathode der knopfförmigen Zelle und der Stützschicht 1 zu
verbinden. Bezugszeichen 20a und 20b bezeichnen
die leitende Schicht zur Stromausbreitung der Donor- und Bezugsvorrichtung.
Bezugszeichen 21 ist die Distanzschicht, die aus einem
getrockneten Polymerfilm mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften
geformt ist und mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung laminiert
ist, welche konzentrisch geformte Scheiben 20a und 20b sind.
Bezugszeichen 21a bezeichnet die Distanzschicht für die Bezugsvorrichtungsseite.
Bezugszeichen 21b bezeichnet die Distanzschicht für die Donorvorrichtungsseite,
die mit Insulin beschichtet ist. Bezugszeichen 22 bezeichnet
den Isolator zur elektrischen Isolierung der leitenden Schicht zur Stromausbreitung
für die
Bezugsvorrichtungsseite 20a und die leitende Schicht zur
Stromausbreitung für
die Donorvorrichtungsseite 20b.
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Die
Anordnung der Stützschicht 1,
der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 20 und der Distanzschicht 21 ist
zu weiten Teilen dieselbe wie bei der ersten Ausführungsform,
sodass ihre Erklärung
hier weggelassen wird.
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Die
Arbeitsweise der Iontophorese-Vorrichtung der wie oben beschriebenen
zehnten Ausführungsform
ist wie folgt.
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Die
Distanzschichten 21a und 21b, welche die Iontophorese-Vorrichtung
Db an der Mundschleimhaut befestigen, quellen, da Speichel aufgesaugt
wird, wodurch eine starke Bindung an die Mundschleimhaut gebildet
wird. Die befestigte Iontophorese-Vorrichtung Db bildet einen geschlossenen
Stromkreis, wenn der Speichel eine elektrische Verbindung zwischen
den leitenden Schichten zur Stromausbreitung 20a und 20b verursacht.
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Die
Vorrichtung dieser wie oben konfigurierten Ausführungsform ist leichtgewichtig,
wobei Donor- und Bezugsvorrichtung in einen Körper integriert sind, sodass
die Iontophorese-Vorrichtung einfach sogar an schmalen Schleimhäuten wie
der Wange installiert werden kann.
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In
dieser Ausführungsform
wurde die Donor-Vorrichtung in der Mitte platziert und die Bezugsvorrichtung
am Umfang, obwohl dies, falls gewünscht, durch Platzierung der
Bezugsvorrichtung in der Mitte und der Donor-Vorrichtung am Umfang
miteinander ausgetauscht werden kann.
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Ausführungsform 11
-
8(a) ist eine perspektivische
Ansicht der Iontophorese-Vorrichtung, die in der elften Ausführungsform
dieser Erfindung verwendet wird. 8(b) ist
eine Hauptbauteillängsquerschnittsansicht
von ihrer Mitte. 8(c) ist
eine perspektivische Rückansicht.
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In
den Zeichnungen bezeichnen die Buchstaben Dc die Iontophorese-Vorrichtung
der elften Ausführungsform.
Bezugszeichen 1 bezeichnet die Stützschicht. Bezugszeichen 23 bezeichnet
die leitende Schicht zur Stromausbreitung, die in zwei Teile segmentiert
ist: die Donor-Vorrichtungsseite 23a und die Bezugsvorrichtungsseite 23b.
Bezugszeichen 24 ist die Distanzschicht, die aus einem
getrockneten Polymerfilm mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften
gebildet wird und mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung laminiert
ist, für
die Donor-Vorrichtungsseite 23a und die Bezugsvorrichtungsseite 23b.
Bezugszeichen 24a ist die Distanzschicht auf der Donor-Vorrichtungsseite,
welche die Arzneimittelsubstanzen enthält, und 24b ist die Distanzschicht
für die
Bezugsvorrichtungsseite. Bezugszeichen 25 ist die leichtgewichtige,
kreisförmige
und blattförmige
Zelle, bei der Anode und Kathode mit der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 23b der
Bezugsvorrichtungsseite und der leitenden Schicht zur Stromausbreitung 23a der
Donor-Vorrichtung entsprechend der Ionisierung der Arzneimittel,
welche in der Rückseite
der Stützschicht 1 eingesetzt
sind, verbunden waren. Bezugszeichen 26 bezeichnet den
Isolator zur elektrischen Isolierung der leitenden Schicht zur Stromausbreitung
für die
Bezugsvorrichtung und leitenden Elementseiten.
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Diese
wie oben aufgebaute Ausführungsform
ist leichtgewichtig mit Donor- und Bezugsvorrichtung integriert
in einem Körper,
sodass nicht nur die Iontophorese-Vorrichtung sogar leicht auf engen
Schleimhäuten wie
der Wange installiert werden kann, sondern auch das getrocknete
Polymer mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften in eine halbkreisförmige Form zum leichten Befestigen
geteilt ist.
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Ausführungsform 12
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9 ist eine Schaltungsleitbild-Ansicht,
welche die Iontophorese-Vorrichtung für Mundschleimhäute, die
in der 12 Ausführungsform
dieser Erfindung benutzt wird, zeigt. 10(a) ist
eine Draufsicht auf die Iontophorese-Vorrichtung, die in einer klammerförmigen Beschaffenheit
für Mundschleimhaut-Verabreichung
ausgebildet ist. 10(b) ist
eine perspektivische Hauptbauteil-Ansicht.
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Bezugszeichen 30 bezeichnet
die Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform. Bezugszeichen 31 bezeichnet
eine Donor-Vorrichtung, die das Arzneimittel enthält, welches
ein physiologisch aktives Mittel ist. Bezugszeichen 32 bezeichnet
eine Bezugsvorrichtung. Bezugszeichen 33 bezeichnet eine
Stromquelle wie eine Zelle zur Aufbringung des Stroms/Spannung zwischen
den leitenden Schichten zu Stromausbreitung für die Donor-Vorrichtung 31 und
die Bezugsvorrichtung 32. Bezugszeichen 34 bezeichnet
einen Pulsgenerator zur Erzeugung eines Gleichstrompulses von etwa
1000 Hz bis 100 kHz. Bezugszeichen 35 bezeichnet einen
Schalter zur Depotarisierung polarisierter Spannungen von der Donor-Vorrichtung 31 und
Bezugsvorrichtung 32, gleichzeitig mit der Pause im Be handlungspuls-Spannungsausgang
vom Pulsgenerator 34. Bezugszeichen 36 bezeichnet
eine Arzneimittel-Verabreichungsstelle wie zum Beispiel die Mundschleimhaut
eines Menschen.
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In 10(a) und (b) sind
die Bezugszeichen 31a und 32a Stromdrähte zur
Verbindung von Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 mit
der Stromversorgung 33 usw.. Das Bezugszeichen 37 ist
eine Feder, die aus einem federnden Material wie z. B. einer Federwicklung
gemacht ist, um der Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 Abstützung zukommen
zu lassen, die an der Mundschleimhaut befestigt sind. Das Bezugszeichen 38 ist
ein Öffnungsjustiermittel
zur Justierung der Öffnung
der Donor-Vorrichtung 31 und der Bezugsvorrichtung 32 am
Schraubenverbindungsabschnitt 39 mit der Schraubenmutter 38a und
der Bolzenschraube 38b.
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Die
Gebervorrichtung und Bezugsvorrichtung werden als nächstes beschrieben.
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11(a) ist eine perspektivische
Ansicht, welche die Bezugsvorrichtung zeigt, die an der Iontophorese-Vorrichtung
für Mundschleimhäute in der
zwölften
Ausführungsform
befestigt ist. 11(b) ist
eine perspektivische Ansicht, welche die Bezugsvorrichtung zeigt,
die an der Iontophorese-Vorrichtung
für Mundschleimhäute fixiert
ist.
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Das
Bezugszeichen 311 ist eine Stützschicht, die mit einem Klebemittel
usw. an die innere Seite der Ecke des Abstützteils 30a auf der
einen Seite der Iontophorese-Vorrichtung 30 für Mundschleimhäute verbunden
ist. Bezugszeichen 312 bezeichnet die leitende Schicht
zur Stromausbreitung, die auf der inneren Seite der Stützschicht 311 ausgebildet
ist. Bezugszeichen 313 ist die Distanzschicht auf der Donorvorrichtungsseite 31 zur
Ausbreitung oder Befestigung von einer medizinischen Polymersubstanz
wie z. B. physiologisch aktiven Mitteln an Vliesstoffen, die aus
einem weichen Material gebildet sind. Bezugszeichen 321 ist
eine Stützschicht, die
der Donor-Vorrichtung 31 der Ecke des Abstützteils 30a auf
der anderen Seite der Iontophorese-Vorrichtung 30 zugewandt
fixiert ist. Bezugszeichen 322 ist eine leitende Schicht
zur Stromausbreitung, die auf der inneren Seite der Stützschicht 321 ausgebildet
ist. Bezugszeichen 323 ist eine Distanzschicht auf der
Bezugsvorrichtungsseite 32 aus weichem Material, welches
durch Absorption von Speichel wie ein leitendes Gel aufquillt.
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Die
Iontophorese-Vorrichtung der zwölften
Ausführungsform
für Mundschleimhäute dieser
Erfindung, die wie oben beschrieben konfiguriert ist, arbeitet wie
folgt.
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Der
Zwischenraum zwischen Donor-Vorrichtung und Bezugsvorrichtung ist
gerade weiter eingestellt als die Dicke der Wangenmembran durch
Schrauben des Abschnitts 40 der Iontophorese-Klammer 37a zur Wangenanwendung
in dieser Studie. Als nächstes
werden die Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 sowohl
auf der Mundschleimhaut und der Wangenoberfläche platziert, die Öffnung der
Verbindungssektionsschraube 39 justiert und an die Verabreichungsstelle
befestigt. Die Distanzschicht 313 und die Distanzschicht 323 werden
aus einem weichen Material gemacht und verursachen so beim Klammern
dem Patienten keine Schmerzen, als nächstes wird die Stromversorgung
angeschaltet, und es werden die Frequenz und Behandlungspulsspannungsausgangszeit
des Pulsgenerators 34 eingestellt. Der Schalter 35 wird
angeschaltet und die gemessene Menge des Arzneimittels wird verabreicht.
Nach Verabreichung der Dosierung wird der Schalter 35 ausgeschaltet,
die Verbindungssektionsschraube 39 gedreht, und die Donor-Vorrichtung 31 und Bezugsvorrichtung 32 werden
von der Verabreichungsstelle entfernt, um den Verabreichungsprozess
zu beenden.
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Die
Iontophorese-Vorrichtung dieser Ausführungsform, die wie oben beschrieben
ausgebildet ist, kann folglich einen geschlossenen Stromkreis mit
der Donor-Vorrichtung und Bezugsvorrichtung der Iontophorese-Elektrode
bilden, wenn diese Elektroden an die Mundschleimhaut geklebt werden,
weil beide Distanzschichten den Speichel in der Mundschleimhaut
aufsaugen und leitend werden, um einen Stromkreis mit den Elektroden über die
Gebervorrichtung und die Bezugsvorrichtung zu vervollständigen.
Die Unterstützungsmittel,
die durch die Klammer für
die Gebervorrichtung und Bezugsvorrichtung an der Arzneimittelverabreichungsstelle
zur Verfügung
gestellt werden, erlauben das Anlegen der Befestigung während des
Intervalls, wenn das Arzneimittel verabreicht wird, sodass die Donor-Vorrichtung
sich nicht löst
und die Arznei aus Polymermaterial wie z. B. physiologisch aktiven
Mitteln problemlos verabreicht werden kann.
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In
Bezug auf die Klammer, welche benutzt wird, können auch andere Gegenstände als
das Beispiel in dieser Ausführungsform
benutzt werden, wie z. B. direkte oder umgekehrte Spannzangen oder
Starrkopfspannzangen usw.. Durch Änderung der Form und Länge dieser
Klammern, je nach Bedarf der Arzneimittelverabreichungsstelle, kann
eine verlässliche
Befestigung an der Verabreichungsstelle innerhalb der Mundhöhle oder
anderen Örtlichkeiten
geschaffen werden, nicht nur für
Menschen, sondern auch für
andere Tiere wie z. B. Katzen oder Hunde.
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Ausführungsform 13
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In
der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurden die Bezugsvorrichtung
und Donor-Vorrichtung der Iontophorese-Elektrode mit Silber in der
Anode und Silberchlorid in der Kathode als der leitenden Schicht
zur Stromausbreitung ausgebildet. Lachs-Calcitonin war die Arzneimittelsubstanz
aus Polymermaterial, welche physiologisch aktive Mittel hat, in
der Donor-Vorrichtung. Dies wurde dann der Mundschleimhaut eines
Hundes durch Iontophorese verabreicht. Versuche wurden unter Nutzung
eines Pulsgenerators des Depolarisierungstyps unter Verwendung einer
Sechs-Volt- Iontophorese-Spannung
durchgeführt.
Zu einer vorgegebenen Zeit nach Beginn des Versuches, wurde eine
Auswertung der elektrischen Stimulation durch Betrachtung von Veränderungen
der Verabreichungsstelle durchgeführt. Die Auswertung wurde durch Vergleich
von Veränderungen
an den Verabreichungsstellen mit solchen von Nicht-Verabreichungsstellen durchgeführt. Veränderungen
wie Rötungen
wurden mit [STIMULATION] bezeichnet und keine Veränderungen wurden
mit [KEINE STIMULATION] bezeichnet. Diese Versuchsergebnisse werden
in Tabelle 3 gezeigt.
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Ausführungsform 14
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In
der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform waren die Ionthophorese-Elektroden mit Kohlenstoff
für die
Anode und Kathode als den leitenden Schichten zur Stromausbreitung
hergestellt. Lachs-Calcitonin wurde mit einer Acht-Volt-Iontophorese-Spannung
verabreicht, und Versuche wurden unter mit der 13. Ausführungsform
identischen Bedingungen durchgeführt.
Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 4
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Eine
konstante Gleichstrom-Stromversorgung wurde mit der Iontophorese-Vorrichtung
der zwölften Ausführungsform
benutzt. Mit Ausnahme der Verabreichung eines Stromes von 3 Milliampere
wurde der Test unter identischen Bedingungen wie denen der 13. Ausführungsform
ausgeführt.
Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 5
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In
der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurde der Versuch
mit Ausnahme eines nicht polarisierenden Pulsgenerators unter identischen
Bedingungen wie denen der 13. Ausführungsform ausgeführt. Diese
Versuchsergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
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Die
Calcitoninkonzentration im Blut wurde in allen Fällen ermittelt, obwohl, wie
in Tabelle 3 gezeigt, Stimulation (Irritation) in den Mundschleimhäuten in
Arzneimittel verteilenden Stellen für beide Vergleichsbeispiele 1 und
Vergleichsbeispiel 2 entdeckt wurde. Im Gegensatz dazu wurden an
den Arzneimittel-Verabreichungsstellen in der 13. und 14. Ausführungsform
keine Anzeichen von Stimulation (Irritaion) gefunden.
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Ausführungsform 15
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In
der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurden die Bezugsvorrichtung
und Donor-Vorrichtung der Iontophorese-Elektrode mit Silber in der
Anode und Silberchlorid in der Kathode als der leitenden Schicht
zur Stromausbreitung ausgebildet. Insulin war das Arzneimittel aus Polymermaterial,
welches physiologisch aktive Mittel in der Donor-Vorrichtung hat.
Dies wurde dann der Mundschleimhaut eines Hundes durch Iontophorese
verabreicht. Versuche wurden mit einem Pulsgenerator des Depolarisationstyps unter
Verwendung einer Sechs-Volt-Iontophorese-Spannung durchgeführt. Bei
einer vorgegebenen Zeit nach Beginn des Versuches wurde eine Auswertung
der elektrischen Stimulation durch Beobachtung der Veränderungen
an der Verabreichungsstelle ausgeführt. Die Auswertung wurde durch
Vergleich von Veränderungen an
der Verabreichungsstelle mit denen von Nicht-Verabreichungsstellen
durchgeführt.
Veränderungen
wie Rötungen
wurden mit [STIMULATION] bezeichnet und keine Veränderungen
wurden mit [KEINE STIMULATION] Bezeichnet. Diese Versuchsergebnisse
werden in Tabelle 4 gezeigt.
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Ausführungsform 16
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In
der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurden die Iontophorese-Elektroden mit Titan
für die
Anode und Kathode als der leitenden Schichten zur Stromausbreitung
hergestellt. Insulin wurde mit einer Acht-Volt-Iontophorese-Spannung
verabreicht, und Versuche wurden unter den Bedingungen identisch
mit denen der fünfzehnten
Ausführungsform
ausgeführt.
Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 6
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Eine
konstante Gleichstromversorgung wurde mit der Iontophorese-Vorrichtung
der zwölften
Ausführungsform
benutzt. Mit Ausnahme der Aufbringung eines Strom von 3 Milliampere
wurde der Versuch unter identischen Bedingungen wie denen der fünfzehnten
Ausführungsform
durchgeführt.
Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 7
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In
der Iontophorese-Vorrichtung der zwölften Ausführungsform wurde der Versuch
mit Ausnahme der Nutzung einer nichtpolarisierenden Pulsgenerators
unter Bedingungen identisch mit denen der 15. Ausführungsform
ausgeführt.
Diese Versuchsergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
-
Wie
Tabelle 4 klar zeigt, wurde schnell nach Verabreichung der Dosis
die Glucosekonzentration im Blut in allen Fällen sowohl für die 16.
als auch für
die 17. Ausführungsform
ermittelt. Jedoch wurde Stimulation (Irritation) in den Mundschleimhäuten an
den Arzneimittelverabreichungsstellen sowohl des Vergleichbeispiels 6 als
auch des Vergleichsbeispiels 7 gefunden. Im Gegensatz dazu
wurden keine Anzeichen von Stimulation (Irritation) an den Arzneimittelverabreichungsstellen
der 16. und 17. Ausführungsformen
gefunden. Diese Tatsachen zeigen, dass die Bereitstellung eines
Depolarisationssystems die effiziente Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen,
ohne den Körper
zu schädigen,
erlaubt.
-
Industrielle
Anwendbarkeit
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Die
Iontophorese-Elektrode und eine Vorrichtung, welche diese Iontophorese-Elektrode
wie oben beschrieben nutzt, haben die folgenden überragenden Effekte und liefern
eine exzellente medizinische Behandlung, die es erlaubt, den vollen
Nutzen aus den effektiven pharmazeutischen Produkten in der Medizin
zu ziehen.
-
(1) Wirkung der Iontophorese-Elektrode
-
- a. Eine die Arzneimittelsubstanz enthaltende
Distanzschicht wird zwischen der leitenden Schicht zur Stromausbreitung
und der Mundschleimhaut so vorgesehen, dass nicht nur die Arzneimittelsubstanz
effektiv in den Körper
aufgenommen wird, sondern auch die Sicherheit der elektrischen Stimulation
der Mundschleimhaut bemerkenswert verbessert worden ist.
- b. Die Arzneimittelsubstanz wird an der äußersten Oberfläche des
Distanzhalters so gebunden, dass die Arzneimittelsubstanz, gleichzeitig
mit der Befestigung der Iontophorese-Elektrode an der Mund-Hautmembran,
durch den Speichel aufgelöst
wird. Die ionische Arzneimittelsubstanz ist in hoher Konzentration
an der Oberfläche
der Mundschleimhaut vorhanden, so dass die Arzneimittelsubstanz
einfach absorbiert werden kann, die Absonderung der Arznei hervorragend
ist und physiologisch aktive Peptidverbindungen direkt und effizient
in das Blutkreislaufsystem absorbiert werden.
Auch wird die
Arzneimittelsubstanz in der Distanzschicht oder Arzneimittelsubstanzschicht
in einem getrockneten Zustand aufbewahrt, so dass die Arznei extrem
haltbar über
den Zeitablauf ist.
- c. Eine getrocknete Polymerschicht mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften wird als Distanzschicht angeordnet,
so dass diese Polymerschicht während
des Gebrauchs die Körperflüssigkeit
oder Speichel aufsaugt, sich ausdehnt und sich selbst an der Mundschleimhaut
wenn benötigt
einfach durch dessen Abringung an der Hautmembran versiegelt.
- d. Eine ionische Polymerschicht wird in der Distanzschicht so
angeordnet, dass die Arzneimittelsubstanz schnell von der Verabreichungsstelle,
wie der Mundschleimhaut, vom Körper
aufge nommen wird, ohne dass die Bewegung der ionischen Arzneimittelsubstanz
behindert wird.
- e. Die Arzneimittelsubstanz kann wie benötigt auf der Oberfläche oder
im Inneren einer getrockneten Polymerschicht mit wasserlöslichen
und quellenden Eigenschaften oder Arzneimittelschicht fixiert werden,
so dass die Verabreichungsrate durch Iontophorese durch diesen festgelegten
Bereich kontrolliert werden kann.
- f. Die Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften
ist trocken, so dass sie eine Arzneimittelsubstanz in großen Mengen
enthalten kann und die Effizienz der Verabreichung bemerkenswert verbessert
wird.
- g. Die Polymerschicht mit wasserlöslichen und quellenden Eigenschaften
ist trocken bis zu der Zeit, wenn sie gebraucht wird, so dass die
Arzneien, welche schnell durch Feuchtigkeit degenerieren, genutzt
werden können.
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(2) Leistungsfähigkeit
der Iontophorese-Vorrichtung
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- a. Die Iontophorese-Elektrode weist eine hervorragende
Sicherheit und eine hervorragende Verabreichungseigenschaft der
Arzneimittelsubstanz auf, so dass Arzneimittel mit polymeren, physiologisch
aktiven Wirkstoffen effektiv in die Blutzirkulation aufgenommen
werden und die elektrische Stimulation (Irritation) der Verabreichungsstelle
oder Mundschleimhaut ausgesprochen niedrig ist.
- b. Die Anordnung eines Gleichstrom-Depolarisations-Systems erlaubt
eine besonders effiziente Verabreichung einer vorbestimmten Dosierung
von Arzneimittelsubstanzen, ohne den Körper zu schädigen, und zusammen mit der
Schaffung einer haltbareren Arznei und Verkürzung der Behandlungszeit ergeben
sich größere Anwendungsbereiche
in der Schaffung und Verwendung von Pharmazeutika.
- c. Die Iontophorese-Elektrode ist klein und leichtgewichtig,
so haftet sie leicht auch auf engen Stellen der Mundschleimhäute, und
durch Anbringung eines elektrischen Schaltkreises außerhalb
des Körpers
kann sogar eine große
Dosis Arzneimittel einfach verabreicht werden.
- d. Die in der Iontophorese-Vorrichtung integrierten Donor- und
Bezugsvorrichtungen sind so klein gemacht worden, dass die Befestigung
und Verabreichung von Arzneimitteln sogar an en gen Stellen der Mundschleimhaut
leicht ist und die Verabreichung der Arznei in einer besonders effizienten
Weise durchgeführt wird,
einfach durch Herstellen der Befestigung an der Mundschleimhaut.
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