DE69823869T2

DE69823869T2 - Pharmazeutische hydrogelformulierungen, vorrichtungen zur arzneistoffabgabe und verfahren

Info

Publication number: DE69823869T2
Application number: DE69823869T
Authority: DE
Inventors: O. Thomas MURDOCK; Stephanus Pudjijanto; S. Subramanian VENKATRAMAN
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1997-12-09
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2018-12-02
Also published as: AU1535799A; CA2313642A1; ATE266422T1; DE69823869D1; EP1037667A1; AR017197A1; ZA9810641B; KR20010032839A; TWI231214B; PT1037667E; ES2221228T3; CN1281372A; CN1147319C; JP2001525377A; EP1037667B1; DK1037667T3; WO1999029348A1; CA2313642C; US6039977A; KR100568482B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein pharmazeutische Zubereitungen. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Hydrogel-Zubereitungen, die in verschiedenen Bereichen einsetzbar sind, einschließlich der iontophoretischen Verabreichung von Wirkstoffen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen und Vorrichtungen zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung, die die neuen Hydrogel-Zubereitungen als Wirkstoffreservoire enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren, bei dem in einem Polyvinylalkohol-System die Synerese im Wesentlichen unterdrückt wird.
Stand der Technik
Die Verabreichung von Wirkstoffen über die Haut bietet viele Vorteile; zunächst stellt eine derartige Verabreichung eine angenehme, zweckmäßige und nicht-invasive Art zur Verabreichung von Wirkstoffen dar. Die bei oraler Behandlung auftretenden unterschiedlichen Geschwindigkeiten von Absorption und Metabolismus werden vermieden und andere inhärente Nachteile – z. B. gastrointestinale Irritationen und dergleichen – werden ebenso unterdrückt. Die perkutane Wirkstoffverabreichung ermöglicht auch einen hohen Grad an Kontrolle über die Blutkonzentrationen eines bestimmten Wirkstoffes.
Viele Wirkstoffe sind jedoch aufgrund ihrer Größe, ionischen Ladungscharakteristika und Hydrophilie nicht für die passive perkutane Wirkstoffverabreichung geeignet. Ein Verfahren zur Überwindung dieser Beschränkung, so dass eine perkutane Verabreichung solcher Wirkstoffe erreicht wird, besteht in der Verwendung elektrischen Stroms, um Wirkstoffe aktiv über die intakte Haut in den Körper zu transportieren. Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft ein solches Verabreichungsverfahren, d. h. eine „elektrophoretische" oder „iontophoretische" Wirkstoffverabreichung.
Die hier verwendeten Ausdrücke „Elektrophorese", „Iontophorese" und „iontophoretisch" beziehen sich auf die perkutane Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Mittel durch Anwendung einer elektromotorischen Kraft auf ein Mittel-enthaltendes Reservoir. Das Mittel kann durch Elektromigration, Elektroporation, Elektroosmose oder beliebige Kombinationen davon verabreicht werden. Elektroosmose wurde auch als Elektrohydrokinese, Elektrokonvektion und elektrisch induzierte Osmose bezeichnet. Im Allgemeinen resultiert die Elektroosmose eines Mittels in ein Gewebe aus der auf der Anwendung einer elektromotorischen Kraft auf das Reservoir des therapeutischen Mittels beruhenden Migration des Lösemittels, in dem das Mittel enthalten ist, d. h. auf einem durch Elektromigration anderer ionischer Mittel induzierten Lösemittel fluss. Während des iontophoretischen Verfahrens können bestimmte Modifizierungen oder Änderungen der Haut auftreten, wie die Bildung vorübergehend existenter Poren in der Haut, was auch als „Elektroporation" bezeichnet wird. Der hier verwendete Ausdruck „Elektrophorese" umfasst jeglichen durch Modifizierungen oder Änderungen der Körperoberfläche (z. B. Bildung von Poren in der Haut) verstärkten elektrisch unterstützten Transport eines Mittels. Somit beziehen sich die hier verwendeten Ausdrücke „Elektrophorese", „Iontophorese" und „iontophoretisch" auf (1) die Verabreichung geladener Wirkstoffe oder Mittel durch Elektromigration, (2) die Verabreichung ungeladener Wirkstoffe oder Mittel durch das Verfahren der Elektroosmose, (3) die Verabreichung geladener oder ungeladener Wirkstoffe durch Elektroporation, (4) die Verabreichung geladener Wirkstoffe oder Mittel durch die kombinierten Verfahren von Elektromigration und Elektroosmose, und/oder (5) die Verabreichung einer Mischung geladener und ungeladener Wirkstoffe oder Mittel durch die kombinierten Verfahren von Elektromigration und Elektroosmose.
Systeme zur Verabreichung ionisierter Wirkstoffe über die Haut sind seit einiger Zeit bekannt. Das britische Patent Nr. 410,009 (1934) beschreibt eine Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung, die einen der Nachteile früherer Vorrichtungen, nämlich die Notwendigkeit, den Patienten neben einer elektrischen Stromquelle zu immobilisieren, überwand. Die Vorrichtung wurde durch Ausbildung einer galvanischen Zelle aus den Elektroden und dem zu verabreichenden Wirkstoff enthaltenden Material, die den zur iontophoretischen Verabreichung notwendigen Strom selbst erzeugte, hergestellt. Durch diese Vorrichtung konnte sich der Patient während der Wirkstoffverabreichung frei bewegen, so dass ein wesentlich geringerer Eingriff in den Tagesablauf der Patienten als bei vorherigen Systemen zur iontophoretischen Verabreichung erforderlich war.
Heutige iontophoretische Vorrichtungen verwenden wenigstens zwei Elektroden. Diese Elektroden sind beide so angeordnet, dass sie in engem elektrischen Kontakt mit einem Teil der Haut des Körpers stehen. Eine Elektrode, genannt die Aktive oder Donor-Elektrode, ist die Elektrode, von der der Wirkstoff in den Körper verabreicht wird. Die andere Elektrode, genannt die Gegen- oder Rückelektrode, dient zum Schließen des elektrischen Stromkreises durch den Körper. In Verbindung mit der Haut des Patienten wird der Stromkreis durch Verbindung der Elektroden mit einer elektrischen Spannungsquelle, z. B. einer Batterie, und im Allgemeinen mit einer Steuerungsvorrichtung, die eine Kontrolle des durch die Vorrichtung fließenden Stroms ermöglicht, vervollständigt. Wenn die in den Körper abzugebende ionische Substanz positiv geladen ist, dann stellt die positive Elektrode (die Anode) die aktive Elektrode dar und die negative Elektrode (die Kathode) dient als den Stromkreis vervollständigende Gegenelektrode. Wenn die zu verabreichende ionische Substanz negativ geladen ist, dann stellt die kathodische Elektrode die aktive Elektrode dar und die anodische Elektrode die Gegenelektrode.
Vorhandene iontophoretische Vorrichtungen erfordern zusätzlich ein Reservoir oder eine Quelle des pharmazeutisch wirksamen Mittels, das in den Körper verabreicht oder eingeführt werden soll. Solche Wirkstoffreservoire sind an die Anode oder die Kathode der iontophoretischen Vorrichtung angeschlossen, wodurch eine festgelegte oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter Mittel oder Wirkstoffe zur Verfügung steht.
In einem Teilaspekt ist die vorliegende Erfindung auf ein neuartiges Wirkstoffreservoir zur Verwendung in einem iontophoretischen System gerichtet. Ein bevorzugtes Material für iontophoretische Wirkstoffreservoire ist Polyvinylalkohol; es ist jedoch bekannt, dass dieses Polymer umfassende Hydrogele instabil sind und einer Synerese unterliegen, d. h. dass sie Wasser absondern. Dadurch schrumpft das Gel mit der Zeit unter Bildung einer separaten Oberflächenphase, wodurch die Haltbarkeit der Zubereitung verringert wird.
Verfahren zur Umgehung von Synerese sind bereits früher getestet worden. Das US-Patent Nr. 4,593,053 von Jevne et al. erfordert zum Beispiel ein Gel, das hauptsächlich aus Polyvinylpyrrolidon mit hohem Molekulargewicht besteht; Polyvinylalkohol ist lediglich als untergeordnete Komponente in dem Gel enthalten. Die Verwendung von mehr als einer Art von Polymer in einer Hydrogel-Zubereitung kann jedoch ungewünschte Konsequenzen haben. Zum Beispiel kann eine uneinheitliche Verteilung eines Wirkstoffs innerhalb des Gels resultieren, wenn sich der Wirkstoff vorzugsweise in einem der Polymere löst. Die optische Klarheit des Hydrogels kann ebenfalls verschlechtert sein. Ein anderer zur Minimierung oder Unterdrückung von Synerese unternommener Ansatz ist die Einarbeitung Feuchtigkeits-absorbierender Fremdstoffe in die Zubereitung, zum Beispiel superhygroskopische Polymere, synthetische Harze, polymere Säuren und Säuresalze mit hohem Molekulargewicht und mehrwertige Alkohole. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 5,346,935 von Suzuki et al., und US-Patent Nr. 4,978,531 von Yamazaki et al. Ionisch geladene Additive und enthaltene Verunreinigungen können die iontophoretische Wirkstoffverabreichung beeinflussen. Additive können auch die Wirkstofffreisetzungseigenschaften des Hydrogels selbst nachteilig beeinflussen.
In Systemen zur Wirkstoffverabreichung wurden auch pharmazeutische Polyvinylalkohol-Hydrogele verwendet, die im Wesentlichen frei von anderen Polymeren sind. Zum Beispiel wird eine verbesserte fließfähige Gelmatrix zur perkutanen Verabreichung von Trinitroglycerol im US-Patent Nr. 4,542,013 von Keith beschrieben. Die Matrix enthält zwei Arten von Polyvinylalkohol mit unterschiedlichen Molekulargewichten und Glycerol. Die Matrix wird beschrieben als „weniger nass" als eine kommerzielle Zubereitung zur kontrollierten Freisetzung, so dass die Tragbarkeit der perkutanen Vorrichtung verbessert wird. US-Patent Nr. 4,781,926 von Hyon & Ikeda beschreibt eine pharmazeutische Polyvinylalkohol-Hydrogel-Zubereitung mit einem hohen Wassergehalt, so dass das Anschwellen des stratum corneum erhöht und dadurch die Wirkstoffpermeation durch die Haut verstärkt wird. Das Gel wird durch ein Gefrier-Tau-Verfahren hergestellt, das zum Erhalt mechanisch stabiler Gele ein Gefrieren über einen Zeitraum von mehr als 10 Stunden erfordert. Polyvinylalkohol wurde auch verwendet, um implantierbare bioaktive Pellets zur Verwendung in der Veterinärmedizin zu beschichten; siehe US-Patent Nr. 5,091,185 von Castillo et al. Der genannte Stand der Technik betrifft Polyvinylalkohol-Hydrogele im pharmazeutischen Sinne, in keinem wird jedoch das Problem der Synerese in Polyvinylalkohol-Gele enthaltenden pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitungen angesprochen oder ein Weg aufgezeigt, das dabei auftretende Problem der Synerese im Wesentlichen zu unterdrücken.
Nach bestem Wissen der Anmelderin stellt die Erfindung somit den ersten erfolgreichen Ansatz dar, das Problem der Synerese im vorgenannten Zusammenhang zu behandeln, so dass ein wichtiger Fortschritt auf dem Fachgebiet erreicht wird, indem die Herstellung stabiler pharmazeutischer Hydrogele mit einer Haltbarkeit von mindestens zwei Jahren ermöglicht wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein erster Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Polyvinylalkohol-Hydrogel-Zubereitung, die gegen Synerese stabil ist und dementsprechend mindestens sechs Monate bei einer Temperatur im Bereich von 5°C bis 40°C, typischerweise 20°C bis 40°C gelagert werden kann, wobei wenig oder keine Flüssigkeit aus dem Gel austritt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer solchen Zubereitung in Form eines Wirkstoffreservoirs zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer solchen Zubereitung in Form eines Wirkstoffreservoirs zur passiven perkutanen Wirkstoffverabreichung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Vorrichtung zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung, die ein solches Hydrogel-Wirkstoffreservoir enthält.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Unterdrückung von Synerese in einer pharmazeutischen Polyvinylalkohol-Hydrogel-Zubereitung, das die Auswahl eines Hydrolysegrads und entsprechenden prozentualen Gewichtsanteils Polyvinylalkohol im Gel, die die Ausbildung eines gegen Synerese stabilen Hydrogels bewirken, umfasst.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen Polyvinylalkohol-Hydrogel-Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Wirkstoffmenge enthält, das die Herstellung einer wässrigen Lösung einer bestimmten Menge Polyvinylalkohol und einer therapeutischen Wirkstoffmenge, das Einfrieren der Lösung und das Tauen der gefrorenen Lösung über einen Zeitraum von nicht mehr als 5 Stunden umfasst. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines zur Herstellung Hitze-labile Wirkstoffe enthaltender Hydrogel-Zubereitungen geeigneten Verfahrens.
Weitere Gegenstände, Vorteile und neuartige Merkmale der Erfindung werden teilweise in der nachfolgenden Beschreibung dargestellt und dem Fachmann im Folgenden offenbart oder können durch die Ausführung der Erfindung erfasst werden.
In einer Ausführungsform der Erfindung erhält man eine gegen Synerese stabile pharmazeutische Polyvinylalkohol-Hydrogel-Zubereitung. Die Zubereitung umfasst die Auswahl eines prozentualen Gewichtsanteils von Polyvinylalkohol im Hydrogel, entsprechend dem Hydrolysegrad des Polyvinylalkohol-Polymers gemäß Anspruch 1.
Eine zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der obigen Zubereitung. Das Verfahren umfasst das Lösen einer definierten Menge Polyvinylalkohol in einer wässrigen Flüssigkeit, die Vereinigung der Polymerlösung mit einer therapeutisch wirksamen Wirkstoffmenge und das Gelieren der Lösung durch ein Gefrier-Tau-Verfahren, bei dem das Gefrieren bei einer Temperatur unterhalb 0°C ausgeführt und das Tauen über einen Zeitraum von 5 Stunden oder weniger ausgeführt wird. Das erhaltene Hydrogel ist mechanisch fest und stabil gegen Synerese. Die Zubereitung kann zur Ausbildung eines Wirkstoffreservoirs zur passiven perkutanen Wirkstoffverabreichung oder zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung verwendet werden. Alternativ kann die Zubereitung mit einem für andere Arten der Wirkstoffverabreichung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger kombiniert werden. Ein alternatives Verfahren zur Einarbeitung des Wirkstoffes in das Hydrogel umfasst die Ausbildung des Gels in Abwesenheit des Wirkstoffs, das Entfernen des Wassers und das Hydratisieren des Gels mit einer wässrigen Wirkstofflösung. Dieses Verfahren ist insbesondere für Wirkstoffe und/oder Zubereitungsadditive, die hitzeempfindlich sind, geeignet.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt einen Graph dar, der die Korrelation zwischen der Konzentration Y an Polyvinylalkohol in einem Hydrogel und dem Hydrolysegrad D_h des Polymers bei einem unter Verwendung eines einstufigen Gefrier-Tau-Verfahrens hergestellten Gel veranschaulicht.
2 stellt einen Graph dar, der die Korrelation zwischen der Konzentration Y an Polyvinylalkohol in einem Hydrogel und dem Hydrolysegrad D_h des Polymers bei einem unter Verwendung eines mehrstufigen Gefrier-Tau-Verfahrens hergestellten Gel veranschaulicht.
3 ist eine Explosionszeichnung einer Ausführungsform eines iontophoretischen Wirkstoffverabreichungssystems, das zusammen mit wie hierin beschrieben hergestellten Hydrogelen verwendet werden kann.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Bevor die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben wird, wird darauf hingewiesen, dass diese Erfindung, sofern nicht anders angegeben, nicht auf bestimmte Wirkstoffe, Darreichungsformen, Herstellungsverfahren oder dergleichen beschränkt ist, da diese variiert werden können.
Es wird darauf hingewiesen, dass, soweit es die Verwendung in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen betrifft, die Singular-Formen „ein", „der", „die" und „das" jeweils Plural-Bezüge umfassen, sofern inhaltlich nicht eindeutig etwas anderes ausgesagt wird. So umfasst zum Beispiel der Bezug auf „einen Wirkstoff" eine Mischung von zwei oder mehr Wirkstoffen, der Bezug auf „einen Träger" umfasst den Bezug auf einen oder mehrere Träger und dergleichen.
Bei der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie in Übereinstimmung mit den unten gegebenen Definitionen verwendet.
Der hier verwendete Ausdruck „pharmazeutisch aktives Mittel" oder „Wirkstoff" bezeichnet jede(s) chemische(s) Material oder Verbindung, das(die) eine gewünschte lokale oder systemische Wirkung induziert und zur iontophoretischen Verabreichung geeignet ist. Beispiele derartiger Substanzen werden weiter unten angegeben.
Der hier verwendete Ausdruck „Hydrogel" bezeichnet ein Gel, das mittels Hydratisierung Wasser aufgenommen hat.
Der hier verwendete Ausdruck „Hydrolysegrad" bezeichnet die Mol-% freier Alkoholgruppen, die in einem Polyvinylalkohol vorliegen, der durch Hydrolyse freier Acetatgruppen in einem Polyvinylacetat-Precursor hergestellt wurde.
Der hier verwendete Ausdruck „Träger" bezeichnet einen pharmazeutisch verträglichen, zur oralen, topischen, perkutanen, transmukosalen, vaginalen, rektalen oder bukkalen Wirkstoffverabreichung geeignetes Vehikel, zum Beispiel eine Kapsel, Salbe, Creme, Gel, Aerosol, Suppositoriums-Basis oder dergleichen. Die Vehikel bestehen aus natürlich vorkommenden Materialien oder solchen synthetischen Ursprungs, die nicht toxisch sind und nicht in schädlicher Weise mit anderen Bestandteilen der Zubereitung wechselwirken. Zur Verwendung hierin geeignete Trägermaterialien umfassen Wasser, Silikon, Wachse, Vaseline, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Liposome, Zucker wie Mannitol und Laktose und eine Reihe weiterer Materialien, die wiederum von der speziellen Art der verwendeten Zubereitung abhängen. Der hier verwendete Ausdruck „Träger" oder „Vehikel" kann sich auch auf Stabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren oder andere Arten von Additiven, die zur Erleichterung der Wirkstoffverabreichung brauchbar sind, beziehen.
Der Ausdruck „im Wesentlichen frei von", wie in einer Polymerzubereitung, die „im Wesentlichen frei von" zusätzlichen Polymeren ist, bezeichnet eine Polymerzubereitung, die weniger als etwa 0,1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als etwa 0,01 Gew.-% eines von Polyvinylalkohol verschiedenen Polymermaterials enthält, gegebenenfalls mit Ausnahme von Polymerpuffern, die zur pH-Stabilisierung verwendet werden können.
Eine erste Ausführungsform der Erfindung betrifft ein hauptsächlich aus Polyvinylalkohol-Polymer und Wasser sowie einer therapeutisch wirksamen Wirkstoffmenge aufgebautes pharmazeutisches Hydrogel. Weitere dem Fachmann bekannte Additive können hinzugefügt werden, zum Beispiel Solubilisierungsmittel, Gewebepermeationsverstärker, Stabilisatoren, weitere Mittel, wie anti-mikrobielle, pilzbekämpfende und entzündungshemmende Mittel, Inhibitoren gegen Wirkstoffabbau, pH-Modifikatoren und dergleichen. Die Formulierungen sind im Wesentlichen frei von anderen Polymeren, von denen man weiß, dass sie die Wasserretention verbessern und/oder Synerese verhindern. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass gegebenenfalls polymere Säuren oder Basen hinzugefügt werden können, um den pH der Zubereitung einzustellen, ohne die Eigenschaften des Hydrogels nachteilig zu beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitungen kommen als Wirkstoffreservoir in Systemen zur passiven perkutanen Wirkstoffverabreichung und iontophoretischen Verabreichung oder in Kombination mit Trägern für andere Arten der Wirkstoffverabreichung zum Einsatz. Die neuartigen Polyvinylalkohol-Hydrogel-Zubereitungen weisen mechanische Unversehrtheit und Stabilität gegen Abbau und Synerese über längere Lagerzeiträume auf. Eine weitere Eigenschaft der vorliegenden Zubereitungen ist die leichte Verarbeitbarkeit unter Verwendung herkömmlicher Pumpverfahren.
In dieser Hinsicht werden die erforderlichen physikochemischen Eigenschaften der Hydrogel-Zubereitungen in erster Linie durch das viskositätsmittlere Molekulargewicht der Polyvinylalkohol-Polymerdispersion und den Hydrolysegrad des Polymers bestimmt. Polyvinylalkohol mit unterschiedlichen Molekulargewichtsbereichen und unterschiedlichen Hydrolysegraden kann von verschiedenen Quellen kommerziell bezogen werden. Der in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitungen verwendete Polyvinylalkohol weist ein viskositätsmittleres Molekulargewicht im Bereich von ungefähr 10,000 bis 400,000, bevorzugt 12,000 bis 200,000 und besonders bevorzugt von 15,000 bis 100,000 auf.
Bei der Herstellung von Polyvinylalkohol-Hydrogelen, die über längere Lagerzeiten (d. h. mindestens 6 Monate bei einer Lagertemperatur im Bereich von ungefähr 5°C bis 40°C, typischerweise 20°C bis 40°C) gegen Synerese stabil sind, wird der prozentuale Gewichtsanteil von Polyvinylalkohol im Hydrogel, Y, so ausgewählt, dass er dem Hydrolysegrad des Polymers, D_h, entspricht. Wenn D_h im Bereich von etwa 95% bis 99,9% liegt, liegt Y im Berich von etwa 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%. Bevorzugt liegt D_h im Bereich von etwa 96% bis 99% und Y liegt im Bereich von etwa 12 Gew.-% bis 25 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitungen werden durch ein- oder mehrstufige Gefrier-Tau-Verfahren hergestellt. Das einstufige Verfahren ist bevorzugt, weil es mit minimalem Zeitverzug und Aufwand ausgeführt werden kann und geeignet ist, mechanisch stabile, nicht für Synerese anfällige Gele zu bilden. Das nachfolgende Verfahren ist zur Herstellung hitzestabile pharmazeutische Mittel enthaltender Hydrogel-Zubereitungen brauchbar. Eine wässrige Polyvinylalkohol-Lösung wird hergestellt, indem man eine eingewogene Menge des Polymers bei einer Temperatur von mehr als 60°C über einen zur Lösung des Polymers ausreichenden Zeitraum in einem wässrigen Lösungsmittel erhitzt, typischerweise 1,5 Stunden bei 90°C. Die Polyvinylalkohol-Lösung wird mit einer therapeutisch wirksamen Wirkstoffmenge und weiteren gewünschten Additiven vereinigt und anschließend bei einer Temperatur unterhalb 0°C über einen zum vollständigen Gefrieren der wässrigen Lösung ausreichenden Zeitraum gefroren. Üblicherweise wird das Einfrieren eine bis mehrere Stunden bei Temperaturen im Bereich von etwa –10°C bis –35°C ausgeführt. Die gefrorene Lösung kann bei etwa 5°C bis 10°C, typischerweise 5°C ein bis fünf Stunden aufgetaut werden.
Der Gefrier-Tau-Zyklus kann, in Abhängigkeit des Wertes von D_h, mindestens einmal und bis zu 12 bis 15 Malen oder mehr wiederholt werden. Die Herstellung von Polyvinylalkohol-Gelen durch Gefrier-Tau-Zyklen wurde zum Beispiel in US-Patent Nr. 4,524,064; 4,664,857 und 4,925,603 von Nambu; 4,735,097 von Tanabe et al.; 4,808,353 von Nambu et al.; 4,988,771 von Ikeda et al.; und 5,141,973 von Kobayashi et al. beschrieben.
Um für einen gegebenen Wert D_h spezifische Werte von Y zu berechnen, muss die Anzahl der bei der Herstellung des Hydrogels durchgeführten Gefrier-Tau-Zyklen berücksichtigt werden. Bei höheren Werten von D_h, d. h. wenn man mit einem Hydrolysegrad von mehr als etwa 97,5 Gew.-% arbeitet, wird ein einstufiges Gefrier-Tau-Verfahren verwendet, wobei die Konzentration Y mindestens gleich 5 D_h-479 betragen sollte, um ein akzeptables Gel zu erhalten. Bei niedrigen Werten von D_h, d. h. weniger als etwa 97,5 Gew.-%, werden mehrstufige Gefrier-Tau-Verfahren verwendet (umfassend mindestens sechs und bevorzugt zwölf oder mehr Zyklen), wobei die Konzentration Y mindestens gleich 4,16 D_h-385 betragen sollte. Es wurde gefunden, dass das Einhalten dieser Parameter zu Gelen mit einer guten Haltbarkeit und Stabilität führt, und dass man beim Arbeiten außerhalb dieser Parameterbereiche Gele erhält, bei denen Synerese auftritt und die keine akzeptable Haltbarkeit oder Stabilität aufweisen. Die vorgenannten Beziehungen sind in den Graphen der 1 und 2 veranschaulicht. 1 bezieht sich auf unter Verwendung eines einstufigen Gefrier-Tau-Verfahrens hergestellte Gele; 2 bezieht sich auf unter Verwendung eines mehrstufigen Verfahrens hergestellte Gele. In jedem Fall sollte für einen gegebenen Wert D_h der „Y"-Wert oberhalb der gezeigten Linie liegen, damit ein stabiles Gel erhalten wird. Arbeitet man im Bereich „unterhalb der Linie", so erhält man instabile Gele, bei denen Synerese auftritt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann alternativ die Herstellung eines Polyvinylalkohol-Hydrogels ohne das zu verabreichende therapeutische Mittel umfassen, insbesondere wenn ein Wirkstoff oder ein anderer Bestandteil der Zubereitung hitzeempfindlich ist. Das Hydrogel kann wie oben beschrieben hergestellt werden, unter Vakuum dehydratisiert werden und durch Versetzen des getrockneten Hydrogels mit einer wässrigen Lösung des Wirkstoffs und anderer gewünschter Bestandteile rehydratisiert werden.
Die Wirkstoff-enthaltenden Hydrogele können natürlich wie getrocknete Gele dehydratisiert und gelagert werden oder vor dem Verpacken portionsweise zerteilt und rehydratisiert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitungen werden üblicherweise in Form eines Wirkstoffreservoirs in Systemen zur passiven perkutanen/transmukosalen Wirkstoffverabreichung oder Systemen zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung eingesetzt. Der Fachmann erkennt, dass die hier beschriebenen erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Herstellung alternativer Darreichungsformen für Wirkstoffe (zum Beispiel orale Kapseln, topische Salben, rektale und/oder vaginale Suppositorien, bukkale Pflaster oder ein Aerosol-Spray) vereint werden können.
Zur oralen Verabreichung wird die Hydrogel-Zubereitung bevorzugt durch einen retardierenden Überzug, zum Beispiel ein biologisch abbaubares Polymer, verkapselt. Nach Auflösung oder Zersetzung des verkapselnden Materials wird der Hydrogelkern freigelegt und der in dem Gel enthaltende Wirkstoff kann zur Absorption im Darm freigesetzt werden. Biologisch abbaubare Überzugsmaterialien können in Abhängigkeit von dem zu überziehenden Mittel und den gewünschten Freisetzungseigenschaften unter einer Reihe natürlicher und synthetischer Polymere ausgewählt werden. Beispielhafte Überzugsmaterialien umfassen Gelatine, Carnaubawachs, Schellack, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Celluloseacetatbutyrat. Die Freisetzung des Mittels wird kontrolliert, indem man die Dicke und Auflösungsgeschwindigkeit des Polymerüberzugs anpasst.
Zur topischen, perkutanen oder transmukosalen Wirkstoffverabreichung wird das Hydrogel vorzugsweise einheitlich in einer Salbe, einem Gel oder einer Creme dispergiert. Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen sind dem Fachmann bekannt oder für diesen offensichtlich. Siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1990).
Zur vaginalen oder rektalen Wirkstoffverabreichung wird die pharmazeutische Hydrogel-Zubereitung bevorzugt als Suppositorium zubereitet. Das Suppositorium kann durch Einschluss der Hydrogel-Zubereitung in einem hohlen Basiskern gebildet werden. Es kann sowohl eine lipophile als auch eine hydrophile Basis verwendet werden, dies hängt von den in der Zubereitung verwendeten aktiven Mitteln und dem gewünschten Wirkstoff-Freisetzungsprofil ab. Die Formulierung von zur vaginalen und/oder rektalen Verwendung geeigneten Suppositorien gehört zum allgemeinen Fachwissen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitungen können auch als Aerosol verabreicht werden. Aerosole gegen Atemwegserkrankungen werden üblicherweise oral verabreicht, wohingegen eine nasale Verabreichung für spezielle nasale Probleme und für die Verabreichung von Wirkstoffen, bei denen bei oraler Aufnahme ein Abbau auftritt, bevorzugt ist.
Zur Verabreichung als Aerosol geeignete Hydrogel-Mikropartikel können unter Verwendung von dem Fachmann für pharmazeutische Formulierungen bekannten und/oder in den einschlägigen Texten und anderer Literatur beschriebenen Verfahren ebenfalls gebildet werden. Siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, wie oben zitiert, in Kapital 92 („Aerosole"). Aerosol-Zubereitungen enthalten die Hydrogel-Mikropartikel, geeignete Träger oder Exzipienten, Inhalationsmittel und dergleichen und werden unter Verwendung von Vorrichtungen zur dosierten Darreichung verabreicht.
Bukkale Darreichungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitung werden für Wirkstoffe bevorzugt, die durch den „First-Pass"-Metabolismus in der Leber weitgehend abgebaut werden, und für Wirkstoffe, die für eine Modifizierung in der Umgebung mit niedrigem pH des Magens oder durch Enzyme im Gastrointestinaltrakt (zum Beispiel Peptide und Proteine) anfällig sind. Zur bukkalen Wirkstoffverabreichung kann das Hydrogel in beschichtete Pflaster zur Aufnahme innerhalb des Mundes, in Klebepflaster zur Verabreichung in der bukkalen Höhle eingearbeitet werden oder es kann in Form eines Wirkstoffreservoirs in einem System zur perkutanen/transmukosalen Verabreichung, wie unten beschrieben, verwendet werden.
Bei einem System zur passiven perkutanen/transmukosalen Wirkstoffverabreichung befindet sich das Hydrogel-Wirkstoffreservoir „Sachwich-artig" zwischen einer oberen Rückschicht und einer klebenden Schicht zum Hautkontakt in einer mehrschichtigen Struktur, die an der Haut- oder Schleimhaut-Oberfläche befestigt werden soll. Die mehrschichtige Struktur kann ein einzelnes Reservoir enthalten oder es kann mehrere Reservoire enthalten. Die Rückschicht in diesen Mehrschichtstrukturen, die als die obere Oberfläche der Vorrichtung dient, fungiert als das primäre Strukturelement der mehrschichtigen Struktur und verleiht der Vorrichtung einen Großteil ihrer Flexibilität. Das Material für die Rückschicht sollte so ausgewählt werden, dass es für den Wirkstoff und irgendwelche anderen Bestandteile der Wirkstoff-enthaltenden Zubereitung im Wesentlichen undurchlässig ist, so dass der Verlust irgendwelcher Bestand teile durch die obere Oberfläche der Vorrichtung verhindert wird. Es kann sich entweder um eine Okklusionsrückschicht oder um eine Nicht-Okklusionsrückschicht handeln, was davon abhängt, ob eine Hydratisierung der Haut während der Wirkstoffverabreichung gewünscht ist. Die Rückwand wird vorzugsweise aus einer Schicht oder einer Folie eines vorzugsweise flexiblen Elastomermaterials hergestellt. Beispiele von für die Rückschicht geeigneten Polymeren umfassen Polyethylen, Polypropylen, Polyester und dergleichen.
Während der Lagerung und vor der Verwendung umfasst die Mehrschichtstruktur eine Abziehfolie. Unmittelbar vor der Verwendung wird diese Schicht von der Vorrichtung entfernt, um deren unterste Oberfläche, entweder das Wirkstoffreservoir oder eine separate klebende Kontaktschicht, freizulegen, so dass das System auf der Haut befestigt werden kann. Die Abziehfolie sollte aus einem für einen Wirkstoff/Träger-undurchlässigen Material hergestellt sein. Derartige Vorrichtungen können unter Verwendung herkömmlicher im Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden.
Bezüglich anderer erfindungsgemäßer topischer Zubereitungen kann die in den Wirkstoffreservoiren dieser Mehrschichtsysteme enthaltene Wirkstoff-Zubereitung eine Reihe von Bestandteilen enthalten. Weitere gegebenenfalls vorliegende Bestandteile umfassen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Substanzen und dergleichen.
Sowohl die topischen Zubereitungen als auch die mehrschichtigen Wirkstoffverabreichungssysteme können zusätzlich einen Hautpermeationsverstärker enthalten. Da die inhärente Permeabilität der Haut für manche Wirkstoffe zu niedrig sein kann, um therapeutische Mengen des Wirkstoffs durch einen Bereich intakter Haut von angemessener Größe durchtreten zu lassen, ist es demzufolge notwendig, einen Hautpermeationsverstärker zusammen mit solchen Wirkstoffen zu verabreichen. Geeignete Verstärker sind im Fachgebiet bekannt und umfassen beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N,-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (C₁₀MSO), C₂-C₆-Alkandiole und die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, insbesondere 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter dem Handelsnamen Azone^® von Whitby Research Incorporated, Richmond, VA), Alkohole und dergleichen.
Wie oben erwähnt umfassen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung brauchbare Wirkstoffe jede pharmazeutische Verbindung oder Chemikalie, die durch passive perkutane oder transmukosale Verabreichung oder durch Iontophorese verabreicht werden kann. Im Allgemeinen umfasst dies Mittel in allen hauptsächlichen therapeutischen Bereichen einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Anti- Infektiva, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika einschließlich Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin und analgetische Kombinationen, Anästhetika, Anorexine, Antiarthritika, antiasthmatische Mittel wie Terbutalin, Antikrampfmittel, Antidepressiva, antidiabetische Mittel, antidiarrhoische Mittel, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Antimigräne-Zubereitungen, Zubereitungen gegen Reisekrankheit wie Skopolamin und Ondansetron, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Wirkstoffe gegen die Parkinson-Krankheit, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, einschließlich gastrointestinaler und Harnweg-Anticholinergika, Sympatho-mimetika, Xanthin-Derivate, kardiovaskuläre Zubereitungen einschließlich Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Beta-Blocker, Beta-Agonisten wie Dobutamin und Ritodrin, Antiarrythmika, Antihypertensiva wie Atenolol, ACE-Inhibitoren wie Rinitidin, Diuretika, Vasodilatoren, einschließlich allgemeiner, koronarer, peripherer und zerebraler, Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Husten- und Erklältungs-Zubereitungen, abschwellende Mittel, Diagnostika, Hormone wie das Nebenschilddrüsen-Hormon, Bisphosphoriate, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskel-entspannende Mittel, Para-Sympatholytika, Parasympathomimetika, Prostaglandine, Psychostimulanzien, Sedativa und Beruhigungsmittel. Die Erfindung kann auch in Verbindung mit der iontophoretischen Verabreichung von Proteinen, Peptiden und Fragmenten davon, seien sie natürlichen Ursprungs, chemisch synthetisiert oder rekombinant hergestellt, genutzt werden.
Spezielle Wirkstoffe von Interesse sind Alniditan ((–)-(R)-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl)-1,3-propan-diamindihydrochlorid) und dessen Analoga, die als Antimigränemittel brauchbar sind und die sich als besonders geeignet zur elektrophoretischen Verabreichung herausgestellt haben. Weitere Informationen betreffend solcher Mittel können der PCT-Publikation Nr. WO 93/17017 (DeBruyn et al.) entnommen werden.
Wie oben erwähnt, ist die vorliegende Erfindung auch für die kontrollierte Verabreichung von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und weiteren solcher Mittel brauchbar. Diese Stoffe weisen üblicherweise ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton und insbesondere ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 bis 40,000 Dalton auf. Spezielle Beispiele von Peptiden und Proteinen in diesem Größenbereich umfassen, ohne Einschränkung, LHRH, LHRH-Analoga wie Goserelin, Buserelin, Gonadorelin, Napharelin und Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insultropin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemischer Name: [[(s)-4-oxo-2-azetidinyl]-carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Hypophysenhormone (zum Beispiel HGH, HMG, Desmopressinacetat, etc.), Follikel-Luteoide, ANF, Wachstumsfaktoren wie der Wachstumsfaktor-freisetzende Faktor (GFRF), βMSH, Somatostatin, Bradykinin, So matotropin, der aus Blutplättchen stammende Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Blutplättchenaggregations-Inhibitor), Glucagon, HCG, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukine, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebeplasminogen-Aktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, antidiuretische Hormon-Agonisten, Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase, CSI's, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptid-Suppressoren, IGF-1, neurotrophe Faktoren, Kolonien-stimulierende Faktoren, parathyreoidales Hormon und Agonisten, parathyreoidale Hormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosin-alpha-1, Thrombolytika, TNF, Vaccine, Vasopressin-Antagonisten-Analoga, alpha-1-Antitrypsin (rekombinant), und TGF-beta.
Weitere Mittel umfassen Fentanylhydrochlorid, Pilocarpinnitrat, Lidocainhydrochlorid, Hydrocortison-Derivate, Natriumsalicylat, Essigsäure, Fluoridanion, Lithium, Antibiotika wie Penicillin und Cephalosporin und Dexamethason-Natriumphosphat, Hydromorphon, Diazepamsalze, antihypertensive Mittel, bronchiodilatorische Mittel, Peptidhormone und regulatorische Mittel und Proteine.
Zweiwertige und mehrwertige Wirkstoffe umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Alniditan, wie oben diskutiert, sowie Talipexoldihydrochlorid, Carpipramindihydrochlorid, Histamindihydrochlorid, Proflavindihydrochlorid und Gusperimus-Trihydrochlorid.
Der Fachmann erkennt, dass das vorliegende Verfahren in Verbindung mit einer breiten Reihe von iontophoretischen Wirkstoffverabreichungssystemen verwendet werden kann, da das Verfahren diesbezüglich in keiner Weise beschränkt ist. Als Beispiele iontophoretischer Wirkstoffverabreichungssysteme seien US-Patent Nrn. 5,147,296 von Theeuwes et al., 5,080,646 von Theeuwes et al., 5,169,382 von Theeuwes et al. und 5,169, 383 von Gyory et al. genannt.
3 veranschaulicht eine repräsentative Vorrichtung zur iontophoretischen Verabreichung, die in Verbindung mit dem vorliegenden Verfahren eingesetzt werden kann. Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16, eine Leiterplatte 18, ein unteres Gehäuse 20, Anodenelektrode 22, Kathodenelektrode 24, Anodenreservoir 26, Kathodenreservoir 28 und einen hautverträglichen Klebestreifen 30. Das obere Gehäuse 16 weist laterale Flügel 15 auf, die dazu beitragen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines Patienten zu halten. Das obere Gehäuse 16 besteht bevorzugt aus einem spritzgießbaren Elastomer (zum Beispiel Ethylenvinylacetat). Die bestückte Leiterplatte 18 umfasst einen integrierten Schaltkreis 19, der an die einzelnen Komponenten 40 und Batterie 32 angeschlossen ist. Die Leiterplatte 18 ist mittels durch die Öffnungen 13a und 13b geführter Stege (in 1 nicht gezeigt) mit dem Gehäuse 16 verbunden, wobei die Enden der Stege erhitzt/geschmolzen werden, um die Leiterplatte 18 durch die Hitzeeinwirkung am Gehäuse 16 zu befestigen. Das untere Gehäuse 20 ist mit dem oberen Gehäuse 16 mittels des Klebestreifens 30 verbunden, wobei die obere Oberfläche 34 des Klebestreifens 30 sowohl an dem unteren Gehäuse 20 als auch an dem oberen Gehäuse 16 einschließlich der Unterseiten der Flügel 15 haftet.
Auf der Unterseite der Leiterplatte 18 ist (teilweise) eine Knopfzellbatterie 32 gezeigt. Andere Arten von Batterien können zum Betrieb der Vorrichtung 10 ebenfalls verwendet werden.
Die Vorrichtung 10 umfasst im Allgemeinen eine Batterie 32, elektronische Steuerungsvorrichtungen 19, 40, Elektroden 22, 24 und Wirkstoff-/chemische Reservoire 26, 28, die alle in einer abgeschlossenen Einheit integriert sind. Die Schaltkreisausgänge (nicht gezeigt in der Abbildung) der Leiterplatte 18 stehen mittels elektrisch leitender Klebestreifen 42, 42' durch Öffnungen 23, 23' in den im unteren Gehäuse 20 ausgebildeten Vertiefungen 25, 25' in elektrischem Kontakt mit den Elektroden 24 und 22. Die Elektroden 22 und 24 stehen wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der Wirkstoffreservoire 26 und 28. Die Unterseiten 46', 46 der Wirkstoffreservoire 26, 28 stehen durch die Öffnungen 29', 29 im Klebestreifen 30 mit der Haut des Patienten in Kontakt.
Die Vorrichtung 10 ist gegebenenfalls so ausgelegt, dass der Patient sich eine Dosis des Wirkstoffes mittels Elektrotransport selbst verabreichen kann. Durch Drücken des Druckknopfschalters 12 liefert die elektronische Schaltungstechnik auf der Leiterplatte 18 einen vorbestimmten DC-Strom während eines Abgabeintervalls von vorbestimmter Länge an die Elektroden/Reservoire 22, 26 und 24, 28. Der Druckknopfschalter 12 ist geeigneterweise auf der Oberseite der Vorrichtung 10 angebracht und lässt sich leicht durch die Kleidung betätigen. Zur Inbetriebnahme der Vorrichtung zur Wirkstoffabgabe wird bevorzugt ein doppeltes Drücken des Druckknopfschalters 12 innerhalb einer kurzen Zeitdauer, z. B. 3 Sekunden, verwendet, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer unbeabsichtigten Inbetriebnahme der Vorrichtung 10 minimiert wird. Vorzugsweise übermittelt die Vorrichtung dem Benutzer eine visuelle und/oder akustische Bestätigung für den Beginn des Wirkstoffabgabeintervalls, indem eine LED 14 aufleuchtet und/oder ein akustisches Tonsignal von z. B. einem „Pieper" ertönt. Der Wirkstoff wird über die Haut des Patienten mittels Elektrotransport, z. B. auf dem Arm, während des vorbestimmten Abgabeintervalls abgegeben.
Die anodische Elektrode 22 umfasst bevorzugt Silber und die kathodische Gegenelektrode 24 umfasst bevorzugt Silberchlorid. Beide Reservoire 26 und 28 umfassen bevorzugt Polymerhydrogelmaterialien. Die Elektroden 22, 24 und die Reservoire 26, 28 werden durch das untere Gehäuse 20 zusammengehalten.
Der Druckknopfschalter 12, die elektronische Schaltungstechnik auf der Leiterplatte 18 und die Batterie 32 sind zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren Gehäuse 20 klebend „versiegelt". Das obere Gehäuse 16 besteht bevorzugt aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material. Das untere Gehäuse 20 besteht bevorzugt aus einem Kunststoff oder elastomeren bahnförmigen Material (z. B. Polyethylen), das leicht geformt werden kann, um Vertiefungen 25, 25' auszubilden, und leicht geschnitten werden kann, um Öffnungen 23, 23' auszubilden. Die zusammengesetzte Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserresistent (d. h. spritzwassergeschützt) und ganz besonders bevorzugt wasserdicht. Das System besitzt einen flachen Querschnitt, der sich leicht an den Körper anpasst, wodurch Bewegungsfreiheit am und um den Trageort gewährleistet wird. Die Reservoire 26 und 28 sind auf der Hautkontaktierenden Seite der Vorrichtung 10 angebracht und ausreichend voneinander getrennt, um ein versehentliches elektrisches Kurzschließen während der normalen Handhabung und Verwendung zu verhindern.
Die Vorrichtung 10 haftet mittels des peripheren Klebestreifens 30, der eine obere Seite 34 und eine Körper-kontaktierende Seite 36 aufweist, an der Körperoberfläche (z. B. Haut) des Patienten. Die anhaftende Seite 36 besitzt Hafteigenschaften, die gewährleisten, dass die Vorrichtung 10 während der normalen Benutzertätigkeit an Ort und Stelle auf dem Körper bleibt und die dennoch eine angemessene Entfernung nach der vorbestimmten (z. B. 24 Stunden) Tragedauer gestatten. Die obere klebende Seite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden und Wirkstoffreservoire in den Gehäusevertiefungen 25, 25' und sorgt für eine Verbindung des unteren Gehäuses 20 mit dem oberen Gehäuse 16.
Die Reservoire 26 und 28 umfassen eine Gelmatrix, wobei wenigstens eines der Reservoire aus der erfindungsgemäßen Hydrogel-Zubereitung besteht. Es können Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von etwa 1 × 10^–4 M bis 1,0 M oder mehr verwendet werden, wobei Wirkstoffkonzentrationen im unteren Teil des Bereiches bevorzugt sind.
Beispiel
A. Herstellung von Polyvinylalkohol-Lösungen
Wässrige Lösungen von 15, 17 und 20 Gew.-% Polyvinylalkohol (Mowiol 28–99, bezogen von Hoechst-Celanese Corporation, Specialty Chemicals Group, Charlotte, NC; der Hydrolysegrad betrug 99,2%) wurden hergestellt, indem man eine berechnete Menge des trockenen Polyvinylalkoholpulvers in einen Mischreaktor (Kapazität etwa 100 cm³) gab und diese langsam in Wasser löste. Die gesamte Batchgröße jeder Mischung, einschließlich Wasser und Polyvinylalkohol, betrug 70 Gramm. Der Reaktor war mit einem mit Loch zur Durchführung eines Rührkolbens versehenen Deckel ausgestattet. Der mit einer Teflonschaufel versehene Rührkolben war an einen Motor angeschlossen, der eine Rotation im Uhrzeigersinn und entgegen dem Uhrzeigersinn bei unterschiedlichen Geschwindigkeiten ermöglichte. Der Reaktor war ummantelt und es wurde Silikonöl durch die Ummantelung geleitet, um die Temperatur zu kontrollieren. Nach Zugabe des Polyvinylalkoholpulvers und Wassers in den Reaktor wurde der Deckel geschlossen, der Motor für den Kolben wurde angeschaltet und die Zirkulation des erhitzten Öls begonnen. Unter fortgesetztem Rühren der Mischung wurde die Temperatur des Öls auf 90°C erhöht. Nachdem die Temperatur 90°C erreicht hatte, wurde das Mischen 45 Minuten fortgesetzt, wonach die Mischung homogen und klar war.
B. Gefrier-Tau-Härtungs-Zyklus
Nach Abschluss des in Abschnitt A beschriebenen Mischverfahrens wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Sie wurde anschließend in vorzeitig hergestellte Schaumbehältnisse zur Gefrier-Tau-Härtung überführt. Jedes Schaumbehältnis wies einen Durchmesser von 1,9 cm (0,75 inch), eine Dicke von 1,0 mm (40 mils) und einen silikonisierten Polyethylenterephthalat (PET) Folienüberzug, um Verunreinigung und Feuchtigkeitsverlust durch Verdampfung zu verhindern, auf. Das Gewicht einer Lösung lag üblicherweise im Bereich zwischen 500 und 600 mg. Die Lösungen wurden anschließend in einem Bemco Freezer Oven (Bemco Inc., Simi Valley Calif.) bei –20°C eine Stunde gefroren und bei 5°C eine Stunde aufgetaut. Dieser Gefrier-Tau-Zyklus wurde bei bestimmten Proben zwölf Mal wiederholt (siehe 2). Für andere Proben wurde jedoch nur ein einstufiger Gefrier-Tau-Zyklus verwendet (siehe 1). Im letzteren Fall waren die Gefrier-Tau-Bedingungen leicht unterschiedlich, die Proben wurden 12 Stunden –20°C ausgesetzt und einige Stunden bei Raumtemperatur aufgetaut (indem sie aus dem Gefrierapparat herausgenommen wurden). Das Befassen der Proben über einen ausgedehnten Zeitraum bei der Gefrier-Temperatur änderte weder das Modul, noch die Stärke oder die Synerese-Eigenschaften der Gele. Dieses Verfahren wurde aus Praktikabilitätsgründen bei der Härtung einer großen Anzahl von Proben übernommen.
C. Stabilitätsstudien
Jede gehärtete Gelprobe wurde in ihrem einzelnen Schaumbehältnis bei der Zeit t = 0 ausgewogen. Diese ließ man dann unter verschiedenen Bedingungen altern: nämlich 25°C und 40°C, wobei nach 1 Woche, 3 Wochen, 5 Wochen, 10 Wochen, 15 Wochen und 27 Wochen Proben gezogen wurden. Bei jedem Messzeitpunkt wurde die Probe schnell aus dem Schaumbehältnis entnommen, mit einem Lappen getrocknet und schnell gewogen. Jeder Messzeitpunkt umfasste durchschnittlich vier Probewägungen unter jeder Bedingung. Eine Änderung des Gewichts wurde als Prozent-Anteil des ursprünglichen Gewichts aus den erreichten und ursprünglichen Gewichten berechnet. Von den Proben, die 12 Gefrier-Tau-Zyklen unterzogen wurden, wurden nur die der Bedingung von einer Temperatur von 40°C ausgesetzten zum Altern verwendet.
Als Wirkstoffreservoire in einer Vorrichtung zur Wirkstoffverabreichung verwendete kommerzielle Polyvinylalkohol-Hydrogele sollten regelmäßig keinen Gewichtsverlust von mehr als 10% nach zwei Jahren bei Raumtemperatur zeigen. Der Test auf zweijährige Haltbarkeit wird üblicherweise dadurch abgeschätzt, dass der Gewichtsverlust über kürzere Zeiträume bei höheren als Raumtemperaturen gemessen wird. Bei diesen Tests wurden die wie oben beschrieben hergestellten Gele etwa sechs Monate (d. h. 27 Wochen) Temperaturen von 40°C ausgesetzt, was als Abschätzung des Gewichtsverlusts angesehen wird, der bei den gleichen über zwei Jahre bei 25°C gealterten Gelen aufgetreten wäre. Damit eine Gelprobe als über zwei Jahre bei Raumtemperatur stabil angesehen werden kann, sollte der Gewichtsverlust des Gels nach sechs Monaten bei 40°C daher weniger als 10 Gew.-% betragen. Die erhaltenen Ergebnisse lauten wie folgt:

Claims

Pharmazeutische Hydrogel-Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs in einem aus Wasser und Polyvinylalkohol bestehenden Hydrogel, wobei der Polyvinylalkohol ein viskositätsmittleres Molekulargewicht zwischen 10.000 und 400.000 aufweist, der Polyvinylalkohol einen Hydrolysegrad D_h zwischen 95% und 99,9% aufweist und Y% des Hydrogels ausmacht, wobei Y zwischen 10 und 30 Gew.-% liegt, dadurch gekennzeichnet, dass Y und D_h einander so entsprechen, dass falls D_h größer als 97,5% ist, das Hydrogel in einem einstufigen Gefrier-Tau-Verfahren hergestellt und Y größer als oder gleich 5 D_h-479 ist oder, falls D_h kleiner als 97,5 ist, das Hydrogel nach einem mehrstufigen Gefrier-Tau-Verfahren hergestellt und Y größer als oder gleich 4,16 D_h-385 ist.
Zubereitung nach Anspruch 1, worin Y geringer ist als die Löslichkeit des Polyvinylalkohols im Hydrogel bei der Aufbewahrungstemperatur.
Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, worin D_h im Bereich von 96% bis 99% und Y im Bereich von 12 bis 25 Gew.-% liegt.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die im Wesentlichen frei von anderen polymeren Materialien als Polyvinylalkohol ist.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Polyvinylalkohol ein viskositätsmittleres Molekulargewicht im Bereich von 12.000 bis 200.000 aufweist.
Zubereitung nach Anspruch 5, worin der Polyvinylalkohol ein viskositätsmittleres Molekulargewicht im Bereich von 15.000 bis 100.000 aufweist.
Zubereitung nach Anspruch 1, in der Form eines Wirkstoffreservoirs zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung oder passiven perkutanen Wirkstoffverabreichung.
Wirkstoffverabreichungssystem, umfassend die Zubereitung nach Anspruch 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Wirkstoffverabreichungssystem nach Anspruch 8, wobei der Träger zur oralen Verabreichung geeignet ist und das System in Form einer Kapsel vorliegt; wobei der Träger zur topischen, perkutanen oder transmukosalen Wirkstoffverabreichung geeignet ist und das System in Form einer Salbe, eines Gels oder einer Creme vorliegt; der Träger zur vaginalen oder rektalen Wirkstoffverabreichung geeignet ist und das System in Form eines Suppositoriums vorliegt; oder der Träger zur bukkalen Wirkstoffverabreichung geeignet ist und das System eine bukkale Dosierungsform umfasst.
Wirkstoffverabreichungssystem nach Anspruch 8 in Form eines Aerosolsprays.
Vorrichtung (10) zur iontophoretischen Wirkstoffverabreichung, mit einer Donorelektrode (22), einer Gegenelektrode (24) und einer elektrischen Spannungsquelle (32), die zum elektrischen Anschluss an die Donorelektrode (22) und die Gegenelektrode (24) angepasst ist, wobei die Donorelektrode (22) ein damit verbundenes Hydrogel-Wirkstoff-Reservoir (26) aufweist und das Reservoir (26) die pharmazeutische Hydrogel-Zubereitung nach Anspruch 1 bis 7 umfasst.
Verfahren zur Eliminierung eines Synerese in einer pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs in einem Hydrogel umfasst, bei dem man den Wirkstoff mit einem Hydrogel gemäß Beschreibung in einem der Ansprüche 1 bis 7 mischt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Hydrogel-Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem man: a) eine wässrige Lösung herstellt, die eine bestimmte Menge des Polyvinylalkohols umfasst; b) eine pharmazeutische Zubereitung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs umfasst, mit der gemäß Schritt a) hergestellten wässrigen Lösung vereinigt; c) die Lösung von Schritt b) auf eine Temperatur unter etwa 0°C einfriert; und d) die gefrorene Lösung über eine Zeitspanne von nicht mehr als 5 Stunden auftaut.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei man den Schritt d) über eine Zeitspanne von nicht mehr als einer Stunde durchführt.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei D_h größer als 97,5% ist und man das Hydrogel nach einem einstufigen Gefrier-Tau-Verfahren herstellt.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei D_h kleiner als etwa 97,5% ist und man das Hydrogel nach einem mehrstufigen Gefrier-Tau-Verfahren herstellt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, bei dem man: a) eine wässrige Lösung herstellt, die eine bestimmte Menge Polyvinylalkohol enthält, wobei man ein Polyvinylalkohol-Hydrogel erhält und wobei der Polyvinylalkohol der Definition in Anspruch 1 entspricht; b) überschüssiges Wasser aus dem Polyvinylalkoholhydrogel entfernt, wobei man ein getrocknetes Hydrogel erhält; und c) das getrocknete Hydrogel aus Schritt (b) mit einer wässrigen Lösung eines Wirkstoffs versetzt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, bei dem man: eine wässrige Lösung herstellt, die einen Wirkstoff und eine bestimmte Menge Polyvinylalkohol enthält, wobei man ein wirkstoffhaltiges Hydrogel erhält und wobei der Polyvinylalkohol der Definition in Anspruch 1 entspricht.