KR100568482B1 - 약학적 히드로겔 제형, 약물 운반 장치 및 방법 - Google Patents

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Abstract

폴리비닐 알콜을 함유하는 약학적 히드로겔 제형이 제공된다. 상기 제형은 전기수송 약물 운반계 (10) 또는 수동 경피 계 내에 약물 저장기로서 제공될 수 있거나, 또는 기타 다양한 투여 형태, 즉 캡슐, 좌약, 에어로졸 등으로 사용될 수 있다. 이들 제형을 이용하여, 장기간 저장시에도 실질적으로 어떠한 시네레시스가 발생하지 않으며, 이러한 장점은 겔 내의 폴리비닐 알콜 양을 중합체의 가수분해도에 상응하여 선택함으로써 유도된다.

Description

약학적 히드로겔 제형, 약물 운반 장치 및 방법 {PHARMACEUTICAL HYDROGEL FORMULATIONS, DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS}
본 발명은 일반적으로 약학적 제형에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 전기수송 약물 운반을 포함하는 다양하게 유용한 약학적 히드로겔 제형에 관한 것이다. 본 방법은 또한 상기 제형의 제조방법 및 약물 저장기로서 신규 히드로겔 제형을 함유하는 전기수송 약물 운반계에 관한 것이다. 본 발명은 또한 폴리비닐 알콜계에서 시네레시스(syneresis)를 실질적으로 제거하는 방법에 관한 것이다.
피부를 통한 약물 운반은 많은 장점을 제공하며; 주로, 상기 운반 수단은 약물 투여의 편안하며, 편리하고, 비공격적인 방법이다. 경구 처리시 직면하는 대사 및 흡수의 변동율이 피해지며, 기타 고유한 단점, 예를 들면 위장 자극 등이 또한 제거된다. 경피 약물 운반 또한 임의의 특정 약물의 혈액 농도에 대한 조절도를 높일 수 있다.
그러나, 그 크기, 이온 전하 특성 및 친수성 때문에 많은 약물이 수동 경피 약물 운반에 적절하지 않다. 상기 약물의 경피 투여를 달성하기 위해 이러한 제한을 극복하기 위한 하나의 방법은 온전한 피부를 통해 체내에 약물을 능동적으 로 수송하기 위한 전기적 전류의 사용이다. 본 발명의 방법은 상기 투여 기법, 즉, "전기수송" 또는 "이온영동적" 약물 운반에 관한 것이다.
여기서, 용어 "전기수송", "이온영동법" 및 "이온영동적" 은 제제 함유 저장기에 적용된 전기력에 의한 약학적 활성제의 경피 운반을 의미하는 것으로 사용된다. 상기 제제는 전기이동, 일렉트로포레이션, 전기삼투 또는 이들의 임의의 조합에 의해 운반될 수 있다. 전기삼투는 또한 전기액체동력학, 전기대류 및 전기적으로 유도된 삼투를 의미한다. 일반적으로, 상기 종의 조직으로의 전기삼투는 치료적 종 저장기에 대한 전기력 적용, 즉 기타 이온 종의 전기이동에 의해 유도된 용매 플로우의 결과로서, 상기 종이 함유된 용매의 이동으로부터 생성된다. 전기수송 과정 중, 피부의 특정한 변형 또는 변경이 피부 내에 일시적으로 존재하는 세공의 형성 ("일렉트로포레이션" 이라고도 함) 으로서 발생할 수 있다. 체표면으로의 변형 또는 변경 (예, 피부 내 세공의 형성) 에 의해 보강된 종의 임의의 전기적으로 원조된 수송 또한 여기서 사용된 용어 "전기수송" 에 포함된다. 따라서, 여기서 사용된 바와 같이 용어 "전기수송", "이온영동법" 및 "이온영동적" 은 (1) 전기이동에 의해 하전된 약물 또는 제제의 운반, (2) 전기삼투 공정에 의해 비하전된 약물 또는 제제의 운반, (3) 일렉트로포레이션에 의한 하전 또는 비하전된 약물의 운반, (4) 전기이동 및 전기삼투의 조합된 공정에 의한 하전된 약물 또는 제제의 운반, 및/또는 (5) 전기이동 및 전기삼투의 조합된 공정에 의한 하전 및 비하전된 약물 또는 제제의 혼합물의 운반을 의미한다.
피부를 통한 이온화 약물의 운반계가 얼마 동안 공지되었다. 영국 특허 명세서 제 410,009 호 (1934) 는 초기 장치의 단점의 하나를 극복한 이온영동 운반 장치, 즉 전류 공급원 근처에 환자의 고정화에 대한 필요를 기재하고 있다. 장치는 전극 및 운반될 약물을 함유하는 물질로부터, 그 자체로 이온영동 운반에 필요한 전류를 생성하는 갈바닉 셀을 형성함으로써 제조된다. 상기 장치는 약물 운반 중 환자가 그 주위로 움직이도록 하여, 이전의 전기영동 운반계보다 환자의 일일 활동을 실질적으로 덜 간섭할 것이 요구된다.
본 발명의 전기수송 장치에서, 둘 이상의 전극이 사용된다. 이들 전극 모두, 신체의 피부의 일부와 친밀한 전기접촉을 하도록 배치된다. 활성 또는 공여 전극이라 불리는 하나의 전극은 이곳으로부터의 약물이 신체로 운반되는 전극이다. 역 또는 복귀 전극이라 불리는 다른 전극은 신체를 통해 전기회로를 폐쇄하도록 도와준다. 환자의 피부와 함께, 회로는 전기 에너지의 공급원, 예컨대 배터리 및 통상적으로 장치를 통과하는 전류를 조절할 수 있는 회로에 전극을 연결함으로써 완성된다. 신체로 유도될 이온성 물질이 양으로 하전되면, 양의 전극 (애노드) 이 활성 전극이 되며, 음의 전극 (캐쏘드) 이 역 전극으로서 작용하여 회로를 완성한다. 운반될 이온성 물질이 음으로 하전되면, 캐쏘드가 활성 전극이 되며, 애노드가 역 전극으로 작용할 것이다.
현재의 전기수송 장치는 추가적으로 신체로 도입되거나 운반되는 약학적 활성제의 공급원 또는 저장기를 요구한다. 상기 약물 저장기는 전기수송 장치의 애노드 또는 캐쏘드에 연결되어 하나 이상의 목적하는 종 또는 제제의 고정된 또는 회복가능한 공급원을 제공한다.
본 발명은 부분적으로 전기수송계에 사용되는 신규 약물 저장기에 관한 것이다. 전기수송 약물 저장기로 바람직한 물질은 폴리비닐 알콜이다; 그러나, 상기 중합체로 형성된 히드로겔이 불안정하고 시네레시스를 진행하여, 즉 물을 방출함이 공지되어 있다. 이는 겔을 시간의 경과에 따라 수축시켜, 분리 표면상의 형성과 함께 제형의 저장 수명을 감소시킨다.
시네레시스를 완화시키는 이전의 방법들이 시도되었다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,593,053 호 (Jevne et al.) 는 고분자량의 폴리비닐피롤리돈으로 주로 이루어지며, 폴리비닐 알콜은 겔의 소수 성분으로서만 포함되는 겔을 요구한다. 그러나, 히드로겔 제형 내에서, 중합체의 하나 이상의 종류의 사용은 바람직하지 못한 결과를 가질 수 있다. 예를 들면, 중합체의 하나에 약물이 우세하게 용해할 경우, 겔 내에서 약물의 불균일한 분포가 발생할 수 있다. 히드로겔의 광학적 투명성 또한 절충될 수 있다. 시네레시스를 감소시키거나 제거하기 위해 취해지는 또다른 접근은 제형 내에서 외래 수분 흡수 물질, 예를 들면, 초흡습성 중합체, 합성 수지, 고분자량 중합성 산 및 산 염, 및 다가 알콜을 도입하는 것이다. 미국 특허 제 5,346,935 호 (Suzuki et al.) 및 미국 특허 제 4,978,531 호 (Yamazaki et al.) 참고. 이온적으로 하전된 첨가제 및 결합 불순물이 전기수송 약물 운반을 간섭할 수 있다. 첨가제 또한 히드로겔 자체의 약물 방출 특성에 역 영향을 줄 수 있다.
실질적으로 기타 중합체가 없는 약학적 폴리비닐 알콜 히드로겔이 약물 운반계에 또한 사용되었다. 예를 들면, 트리니트로글리세롤의 경피 방출을 위한 향 상된 유동성 겔 매트릭스가 미국 특허 제 4,542,013 호 (Keith) 에 개시되어 있다. 매트릭스는 상이한 분자량을 갖는 폴리비닐 알콜 2 종 및 글리세롤을 함유한다. 매트릭스는 상업적 서방성 제형보다 "덜 습윤" 되어, 경피 장치의 내구성을 향상시키는 것으로 기재되어 있다. 미국 특허 제 4,781,926 호 (Hyon & Ikeda) 는 각질층의 팽윤을 증가시켜, 피부를 통한 약물 투과를 강화하기 위한 목적으로 높은 수분 함량을 갖는 약학적 폴리비닐 알콜 히드로겔을 개시하고 있다. 겔은 10 시간 초과의 기간 동안 해동을 요구하는 냉동-해동 공정에 의해 제조하여 기계적으로 강한 겔을 수득한다. 폴리비닐 알콜은 또한 수의학 용도로 이식가능한 생(生)활성 펠렛을 코팅하는데 사용된다; 미국 특허 제 5,091,185 호 (Castillo et al.) 참고. 상기 참고문헌은 약학적 의미 내에서 폴리비닐 알콜 히드로겔과 관련되며, 어떠한 것도 시네레시스의 문제를 언급하거나, 폴리비닐 알콜 겔로 이루어진 약학적 히드로겔 제형에서 시네레시스의 문제를 실질적으로 제거하는 방법을 제공하지 않는다.
출원인의 최대 지식으로, 본 발명은 전술한 시네레시스에 대한 첫번째 성공적인 시도를 나타내며, 따라서 2 년 이상의 저장 수명을 갖는 안정한 약학적 히드로겔의 제조를 가능하게 함으로써 당 분야에서 중요한 진보를 제공한다.
발명의 개요
본 발명의 주요 목적은 시네레시스에 안정하며, 따라서 5 내지 40 ℃, 대표적으로 20 내지 40 ℃ 의 온도 범위에서 6 개월 이상 동안, 겔로부터 액체가 방출되지 않거나 거의 방출되지 않고 저장될 수 있는 약학적 폴리비닐 알콜 히드로겔 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 전기수송 약물 운반용 약물 저장기 형태로 상기 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 수동 경피 약물 운반용 약물 저장기 형태로 상기 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 히드로겔 약물 저장기를 함유하는 전기수송 약물 운반 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적 폴리비닐 알콜 히드로겔 제형에서 시네레시스를 제거하는 방법으로서, 상기 방법은 가수분해도 및 시네레시스에 대해 안정한 히드로겔을 형성하는데 효과적인 겔내의 폴리비닐 알코올의 상응하는 중량% 를 선택하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 약물을 치료학적 유효량으로 함유하는 약학적 폴리비닐 알콜 히드로겔 제형의 제조 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 폴리비닐 알콜의 공지된 양 및 약물의 치료적 양을 함유하는 수용액을 제조하고, 상기 용액을 냉동시키고, 냉동된 용액을 5 시간 이하로 해동하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 목적은 열에 불안정한 약물을 함유하는 히드로겔 제형의 제조에 적절한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 부가 목적, 장점 및 신규 특성이 하기 상세한 설명에서 설명될 것이며, 부분적으로 하기의 심사시 당분야의 기술자들에게 명백하거나, 또는 본 발명의 실행에 의해 습득될 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 구현예에서, 시네레시스에 대해 안정한 약학적 폴리비닐 알콜 히드로겔 제형이 제공된다. 제형은 폴리비닐 알콜 중합체의 가수분해도에 상응하는, 히드로겔 내의 폴리비닐 알콜의 중량% 의 선택을 포함한다.
본 발명의 두번째 구현예는 상기 제형의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 수성 액체에 폴리비닐 알콜을 소정량 용해시키고, 약물의 치료적 유효량과 중합체 용액을 합하고, 해동을 5 시간 이하의 시간 동안 수행하는 냉동-해동 공정에 의해 용액을 겔화시키는 것으로 이루어진다. 생성 히드로겔은 기계적으로 강하며, 시네레시스에 대해 안정하다. 제형은 수동 경피 약물 운반 또는 전기수송 약물 운반용 약물 저장기를 형성하는데 사용할 수 있다. 대안적으로, 제형은 약물 투여의 기타 형태에 적절한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합될 수 있다. 약물을 히드로겔에 혼입하는 대안적인 방법은 약물의 부재 중 겔을 형성하고, 물을 제거하고, 약물 수용액으로 겔을 수화하는 것으로 어루어진다. 상기 방법은 특히, 열에 민감한 제형 첨가제 및/또는 약물에 유용하다.
도 1 은 단일 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조된 겔에 대해, 히드로겔 내의 폴리비닐 알콜 농도 Y 와 중합체의 가수분해도 Dh 간의 상관관계를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 다중 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조된 겔에 대해, 히드로겔 내의 폴리비닐 알콜 농도 Y 와 중합체의 가수분해도 Dh 간의 상관관계를 나타내 는 그래프이다.
도 3 은 여기서 기재한 바에 따라 제조된 히드로겔과 함께 사용될 수 있는 전기수송 약물 운반계의 하나의 구현예의 투시도이다.
본 발명을 상세히 기술하기에 앞서, 본 발명은 특정한 약물, 투여형태, 제조 방법 등에 제한되지 않고, 다양할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태 "하나의 (a, an)" 및 "그 (the)" 는 명확히 지시하지 않는 한 복수의 의미를 포함한다. 따라서, 예를 들면 "약물" 은 둘 이상의 약물의 혼합물을 포함하며, "담체" 는 하나 이상의 담체 등을 포함한다.
본 발명을 기술하고 청구하는데 있어, 하기 용어가 하기 정의에 따라 사용될 것이다.
여기서 사용된 용어 "약학적 활성제" 또는 "약물" 은 목적하는 국소 또는 전신 효과를 유도하고, 전기수송에 의해 운반될 수 있는 화학적 물질 또는 화합물을 의미한다. 상기 물질의 예는 하기에 설명할 것이다.
여기서 사용된 용어 "히드로겔" 은 수화에 의해 물을 취하는 겔을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "가수분해도" 는 폴리비닐 아세테이트 전구체 내의 펜단트(pendant) 아세테이트 기의 가수분해에 의해 제조된 폴리비닐 알콜에 존재하는 펜단트 알콜기의 몰% 를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "담체" 는 경구, 국소, 경피, 경점막, 질, 직장 또는 협 측 약물 투여, 예를 들면, 캡슐, 연고, 크림, 겔, 에어로졸, 좌약기재 등에 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제를 의미한다. 부형제는 비독성이며, 해로운 방법으로 제형의 기타 성분과 상호작용하지 않는 천연 발생 또는 합성 기원의 물질로 이루어진다. 여기서 사용하기 적절한 담체 물질은 물, 실리콘, 왁스, 석유 젤리, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포솜, 당, 예컨대 만니톨 및 락토오스, 및 사용된 제형의 종류에 따른 기타 여러 물질을 포함한다. 여기서 사용된 용어 "담체" 또는 "부형제" 는 안정화제, 결정화 억제제 또는 약물 운반을 용이하게 하기 위해 유용한 기타 첨가제를 의미할 수 있다.
부가 중합체가 "실질적으로 없는" 중합성 제형에서, 용어 "실질적으로 없는" 은 폴리비닐 알콜 외의 중합성 물질을 약 0.1 wt% 미만, 바람직하게는 약 0.01 wt% 미만으로 함유하는 중합성 제형을 의미하며, pH 안정화에 사용될 수 있는 중합성 완충액은 예외가능하다.
본 발명의 첫번째 구현예는 주로 폴리비닐 알콜 중합체 및 물, 및 치료적 유효량의 약물로 이루어진 약학적 히드로겔에 관한 것이다. 당 분야의 기술자들에게 공지된 기타 첨가제는 예를 들면, 가용화제, 조직 침투 보강제, 안정화제, 기타 제제, 예컨대 항균 및 항염증제, 약물 감성 억제제, pH 개질제 등을 포함할 수 있다. 상기 제형은 수분 유지를 향상시키고/거나 시네레시스를 방지하는 것으로 공지된 기타 중합체가 실질적으로 없다. 그러나, 희망한다면, 중합성 산 또는 염기가 첨가되어 히드로겔의 특성에 역효과를 주지 않고 제형의 pH 를 조정할 수 있음이 연구되었다.
본 발명의 약학적 히드로겔 제형은 수동 경피 약물 운반 및 전기수송 약물 운반을 위한 계 내에서 약물 저장기로서 사용되도록 의도되거나, 또는 약물 투여의 기타 경로를 위한 담체와 조합된다. 신규 폴리비닐 알콜 히드로겔 제형은 기계적 무결, 및 연장된 저장 기간에 걸쳐 분해 및 시네레시스에 대한 안정성을 갖는다. 본 제형의 또다른 특성은 종래의 펌핑 기법을 사용하여 가공성이 용이하다는 것이다.
이러한 점에서, 히드로겔 제형의 요구되는 물리화학적 특성은 폴리비닐 알콜 중합체 분산액의 점도 평균 분자량 및 중합체의 가수분해도에 의해 주로 결정된다. 상이한 가수분해도 및 상이한 분자량 범위를 갖는 폴리비닐 알콜을 시판 공급원으로부터 구입할 수 있다. 본 발명의 약학적 히드로겔 제형에 사용된 폴리비닐 알콜은 대략 10,000 내지 400,000, 바람직하게는 12,000 내지 200,000, 가장 바람직하게는 15,000 내지 100,000 범위의 점도 평균 분자량을 갖는다.
연장된 저장 (즉, 대략 5 내지 40 ℃, 대표적으로 20 내지 40 ℃ 의 온도 범위에서 6 개월 이상 저장) 시 시네레시스에 대해 안정한 폴리비닐 알콜 히드로겔을 제조할 때, 히드로겔 내의 폴리비닐 알콜의 중량% Y 는 중합체의 가수분해도 Dh 에 상응하여 선택된다. Dh 가 대략 95 내지 99.9 % 의 범위인 경우, Y 는 대략 10 내지 30 wt% 범위이다. 바람직하게는 Dh 는 대략 96 내지 99 % 이고, Y 는 대략 12 내지 25 wt% 이다.
본 발명의 약학적 히드로겔 제형은 단일 또는 다중 사이클 냉동-해동 공정에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단일 사이클 공정이 최소 지연 및 조작으로 수행될 수 있으며, 기계적으로 안정한 비-시네레시스 겔을 형성할 수 있기 때문에 바람직하다. 하기 방법은 열 안정성 약학적 제제를 함유하는 히드로겔 제형 제조에 유용하다. 폴리비닐 알콜의 수용액은 수성 용매 중의 중합체의 정해진 양을 60 ℃ 초과의 온도에서 중합체를 용해시키기에 충분한 시간 동안, 대표적으로 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 가열함으로써 제조된다. 폴리비닐 알콜 용액은 약물의 치료적 유효량 및 기타 목적하는 첨가제와 조합된 다음, 0 ℃ 미만의 온도에서 수용액을 완전히 냉동시키기에 충분한 시간 동안 냉동된다. 대표적으로, 냉동은 대략 - 10 내지 - 35 ℃ 의 온도에서 1 내지 수 시간 동안 수행된다. 냉동된 용액은 대략 5 내지 10 ℃, 대표적으로 5 ℃ 에서 1 내지 5 시간 동안 해동할 수 있다.
임의로, 냉동-해동 사이클은 1 회 이상, 12 내지 15 회 이상 반복될 수 있다. 냉동-해동 사이클에 의한 폴리비닐 알콜 겔의 제조는 예를 들면, 미국특허 제 4,524,064 호, 제 4,664,857 호 및 제 4,925,603 호 (Nambu), 제 4,735,097 호 (Tanabe et al.), 제 4,808,353 호 (Nambu et al.), 제 4,988,771 호 (Ikeda et al.), 및 제 5,141,973 호 (Kobayashi et al.) 에 기재되어 있다.
임의의 주어진 Dh 에 대해 더욱 구체적인 Y 값을 계산하기 위해, 히드로겔 제조에 사용된 냉동-해동 사이클 수가 고려될 필요가 있다. 높은 Dh 값, 예를 들면, 약 97.5 wt% 초과의 가수분해도로 작업하면, 단일 사이클 냉동-해동 공정이 바람직하며, 이 경우, 농도 Y 는 최소 5Dh - 479 이어야 허용가능한 겔을 제공한다. 낮은 Dh 값, 예를 들면, 약 97.5 wt% 미만에서는 다중 사이클 (6 회 이상, 바람직하게는 12 회 이상) 냉동-해동 공정이 바람직하며, 이 경우, 농도 Y 는 최소 4.16Dh - 385 이어야 한다. 본 발명자들은 이제, 상기 파라미터들의 범위 내에서의 작업이 우수한 저장 수명 및 안정성을 갖는 겔을 제공하며, 이들 파라미터 외에서의 작업이 겔의 시네레시스를 일으키고, 허용가능한 저장 수명 또는 안정성을 갖지 않도록 함을 발견하였다. 상기 관계는 도 1 및 도 2 의 그래프에 예시되었다. 도 1 은 단일 사이클 냉동-해동 공정을 사용하에 제조된 겔을 나타내며; 도 2 는 다중 사이클 공정을 사용하여 제조된 겔을 나타낸다. 각 경우, 주어진 Dh 에 대해, "Y" 값은 안정한 겔을 제조하기 위해 실선 이상이어야 한다. "실선 이하" 작업은 시네레시스를 일으키는 불안정한 겔을 생성한다.
본 발명의 방법은 대안적으로, 특히 약물 또는 제형의 기타 성분이 열 민감성인 경우, 운반될 치료제가 없는 폴리비닐 알콜 히드로겔 제조에 관여할 수 있다. 히드로겔은 상기한 바와 같이, 진공 하 탈수, 및 건조된 히드로겔에 기타 목적 성분 및 약물의 수용액을 첨가함으로써 재수화에 의해 제조할 수 있다.
물론, 약물 함유 히드로겔은 탈수 및 건조된 겔로서 저장되거나, 주사위꼴로 부분으로 절단되어 포장 전에 재수화될 수 있다.
본 발명의 약학적 히드로겔 제형은 대표적으로 수동 경피/경점막 약물 운반 또는 전기수송 약물 운반계에서 약물 저장기 형태로 사용된다. 여기서 기재된 본 발명의 제형이 대안적인 약물 투약 형태 (예, 경구 캡슐, 국소 연고, 직장 및/또는 질 좌약, 협측 팻치 또는 에어로졸 스프레이) 를 제조하기 위한 적절한 담체와 조합될 수 있음이 당 분야의 기술자들에게 공지되어야 한다.
경구 투여를 위해, 히드로겔 제형은 바람직하게는 지연 코팅, 예컨대 생부식성 중합체에 의해 캡슐화된다. 캡슐화 물질의 용해 또는 부식시, 히드로겔 코어가 노출되어 겔 내에 함유된 약물이 장 흡수를 위해 방출될 수 있다. 생부식성 코팅 물질은 목적하는 방출 특성 및 코팅될 제제에 따라 다양한 천연 및 합성 중합체로부터 선택될 수 있다. 예시적인 코팅 물질은 젤라틴, 카르나우바 왁스, 셸락, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함한다. 제제의 방출은 중합성 코팅의 용해율 및 두께를 조정함으로써 조절된다.
국소 경피 또는 경점막 약물 투여를 위해, 히드로겔은 연고, 겔 또는 크림에 균일하게 분산되는 것이 바람직하다. 이들 약학적 조성물의 제조 방법은 당 분야의 기술자들에게 공지되거나 명백하다. 예를 들면, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1990)] 참고.
질 또는 직장 약물 투여를 위해, 약학적 히드로겔 조성물은 좌약으로서 제형화되는 것이 바람직하다. 좌약은 중공 기재 코어 내에 히드로겔 제형을 포함함으로써 성형될 수 있다. 목적하는 약물 방출 프로필 및 제형에 사용된 활성제에 따라 친지성 또는 친수성 기재 모두 사용될 수 있다. 질 및/또는 직장 용도에 적절한 좌약 제형은 당 분야의 기술자들에게 일반적인 범위이다.
본 발명의 약학적 히드로겔 제형은 또한 에어로졸로서 투여될 수 있다. 공기 질병용 에어로졸은 경구적으로 투여되는 반면, 비강 운반은 경구적으로 취해진 경우 분해되는 약물의 운반 및 특정 비강 문제에 바람직하다.
에어로졸 투여에 적절한 히드로겔의 미세입자 역시 본 명세서 및 기타 문헌에 기재되고/되거나 약학적 제형 분야의 기술자들에게 공지된 기법을 사용하여 성형될 수 있다. 예를 들면, 상기 인용된 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 92 장 ("에어로졸")] 참조. 에어로졸 제형은 히드로겔 미세입자, 적절한 담체 또는 부형제, 흡입제 등을 함유할 것이며, 대표적으로 표준화된 투약 장치를 사용하여 투여된다.
본 발명의 약학적 히드로겔 제형의 협측 투약 형태는 간 내에서 제 1 경과 대사에 의해 광범위하게 분해된 약물, 및 위장계 내 효소 (예, 펩티드 및 단백질) 에 의해 또는 위의 낮은 pH 환경에서 변형에 민감한 약물을 위한 것이 바람직하다. 협측 약물 투여를 위해, 히드로겔은 구강 내부 삽입용 적층 팻치, 협측 공동으로의 운반을 위한 접착성 팻치로 혼입될 수 있거나, 또는 하기 기재된 바와 같은 경피/경점막 운반계 내에서 약물 저장기의 형태로 사용될 수 있다.
수동 경피/경점막 약물 운반계에서 히드로겔 약물 저장기는 피부 또는 점막 표면에 고정될 적층된 구조 내에서 피부 접촉 접착층과 상부 배면층 사이에 끼워진다. 상기 적층된 구조는 단일 저장기를 함유할 수 있거나, 다중 저장기를 함유할 수 있다. 상기 적층체 내의 배면층은 장치의 상부 표면으로서 작용하며, 적 층된 구조의 주요 구조 원소로서 기능하고, 그 유연성의 대부분을 장치에 제공한다. 배면 재료는 약물 함유 조성물의 기타 임의 성분 및 약물에 대해 실질적으로 비투과성이도록 선택하여, 장치의 상부 표면을 통해 임의의 성분의 손실을 방지해야 한다. 배면층은 피부가 약물 운반 중 수화되는 것을 원하는지 아닌지에 따라, 폐색적 또는 비폐색적일 수 있다. 배면은 바람직하게는 유연성 탄성 재료의 시이트 또는 필름으로 제조되는 것이 바람직하다. 배면층에 적절한 중합체의 예는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등을 포함한다.
사용 전에 및 저장 중, 적층된 구조는 방출 리네르(liner)를 포함한다. 사용 직전 상기 층은 장치로부터 제거되어 그 기저 표면을 약물 저장기 또는 분리 접촉 접착층에 노출시켜서, 피부에 상기 계가 고정될 수 있도록 한다. 방출 리네르는 약물/부형제 불투과 재료로 이루어져야 한다. 상기 장치는 당 분야에 공지된 종래 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 기타 국소 제형으로서, 상기 적층화 계의 약물 저장기 내에 함유된 약물 조성물이 다수의 성분을 함유할 수 있다. 존재할 수 있는 기타 성분은 보존제, 안정화제, 계면활성제 등을 포함한다.
국소 제형 및 적층된 약물 운반계 모두 추가로 피부 침투 보강제를 함유할 수 있다. 즉, 일부 약물에 대한 피부의 고유 침투력이, 약물의 치료적 수준이 파괴되지 않는 피부의 합리적인 크기의 면적을 통해 통과하기에 매우 낮을 수 있기 때문에, 상기 약물과 함께 피부 침투 보강제를 보조투여할 필요가 있다. 적절한 보강제는 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 디메틸-술폭시드 (DMSO), 디메틸 포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세타미드 (DMA), 데실메틸술폭시드 (C10MSO), C2-C6 알칸디올, 및 1-치환 아자시클로-헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클아자시클로헵탄-2-온 (Whitby Research Incorporated Richimond, VA 로부터 상표명 Azone 으로 이용가능), 알콜 등을 포함한다.
주지된 바와 같이, 본 발명과 연관하여 유용한 약물은 수동 경피 또는 경점막 운반 또는 전기수송에 의해 투여될 수 있는 화학물 또는 임의의 약학적 화합물을 포함한다. 일반적으로, 이는 항감염제, 예컨대 항생제 및 항바이러스제, 펜타닐, 수펜타닐, 부프레노르핀 및 진통성 조합물을 포함하는 진통제, 마취제, 식욕부진제, 항관절염제, 항천식약, 예컨대 터르부탈린, 항경련제, 항우울제, 당뇨병치료제, 지사제, 항히스타민제, 항염증제, 편두통방지제, 항멀미 제제, 예컨대 스코폴라민 및 온단세트론, 항구토제, 항신생물제, 항파키슨병 약물, 진양제, 항정신병제, 해열제, 위장 및 비뇨 항콜린작용약 포함 항경련제, 심파토 이메트릭스, 잔틴 유도체, 칼슘 채널 블록 포함 심혈관 제제, 예컨대 니페디핀, 베타 블록커, 베타 아고니스트, 예컨대 도부타민 및 리토드린, 항부정맥약, 항고혈압제, 예컨대 아테놀롤, ACE 억제제, 예컨대 리니티딘, 이뇨제, 전신, 관상, 말초, 대뇌, 중추 신경계 자극제 포함 혈관확장제, 기침 및 감기 제제, 충혈제거제, 진단제, 호르몬, 예컨대 부갑상선 호르몬, 비스포스포리에이트, 최면제, 면역억제제, 근육이완제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 정신자극제, 진정제 및 신경안정제를 포함하는 주요 치료 분야의 모든 제형을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 천연적으로 발생하거나, 화학적 합성 또는 재조합으로 생성하거나 모두, 단백질, 펩티드 및 그 단편의 전기수송 운반과 관련하여 유용하다.
주목될만한 특정 약물은 편두통 방지제로서 유용하며, 전기수송 운반에 특히 적절한 것으로 발견된 알니디탄 ((-)-(R)-[(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐)-1,3-프로판디아민 디히드로클로라이드) 및 그의 유사체이다. 상기 제제와 관련된 부가 정보는 PCT 공보 제 WO93/17017 (DeBruyn et al.) 에서 발견할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 기타 상기 종의 조절된 운반에 또한 유용하다. 이들 물질들은 대표적으로 약 300 달톤 이상의 분자량을 가지며, 더욱 대표적으로 약 300 이상 내지 40,000 달톤의 분자량을 갖는다. 상기 크기 범위의 펩티드 및 단백질의 구체예는 LHRH, LHRH 유사체, 예컨대 고세렐린, 부세렐린, 고나도렐린, 나파렐린 및 류프롤리드, GHRH, GHRF, 인슐린, 인슐트로핀, 칼시토닌, 옥트레오티드, 엔도르핀, TRH, NT-36 (화학명: [[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, 뇌하수체 호르몬 (예, HGH, HMG, 데스모프레신 아세테이트 등), 폴리클 루테오이드, ANF, 성장 인자, 예컨대 성장 인자 방출 인자 (GFRF), βMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유도 성장 인자, 아스파라기나제, 블레오마이신 술페이트, 키모파파인, 콜레사이스토키닌, 코리온성 고나도트로핀, 코르티코트로핀 (ACTH), 에리트로포이에틴, 에포프로스테놀 (혈소판 응집 억제제), 글루카곤, HCG, 히룰록, 히알루로니다제, 인터페론, 인터류킨, 메노트로핀 (우로폴리트로핀 (FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 우로키나제, 바소프레신, 데스모프레신, ACTH 유사체, ANP, ANP 제거 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 이뇨방지 호르몬 길항제, 브라디키닌 길항제, CD4, 세레다제, CSI, 엔케팔린, FAB 단편, lgE 펩티드 억제제, IGF-1, 항신경 인자, 콜로니 자극 인자, 파라타이로이드 호르몬 및 아고니스트, 파라타이로이드 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게티드, 단백질 C, 단백질 S, 레닌 억제제, 티모신 알파-1, 트롬볼라이틱스, TNF, 백신, 바소프레신 길항제 유사체, 알파-1 안티트립신 (재조합), 및 TGF-베타를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
첨가제는 펜타닐 히드로클로라이드, 필로카르핀 니트레이트, 리도카인 히드로클로라이드, 히드로코르티손 유도체, 소듐 살리실레이트, 아세트산, 플루오리드 음이온, 리튬, 항생제, 예컨대 페니실린 및 세팔로스포린 및 덱사메타손 소듐 포스페이트, 히드로모르폰, 디아제팜 염, 고혈압방지제, 기침제거제, 펩티드 호르몬 및 조절제 및 단백질을 포함한다.
이가 및 다가 약물은 상기 논의한 알니디탄 외에, 탈리펙솔 디히드로클로라이드, 카르피프라민 디히드로클로라이드, 히스타민 디히드로클로라이드, 프로플라빈 디히드로클로라이드 및 거스페리무스 트리히드로클로라이드를 포함한다.
본 방법이 이와 관련하여 임의의 방법으로 제한되지 않고, 전기수송 약물 운반계의 광범위한 종류와 연관하여 사용될 수 있음이, 당 분야의 기술자들에게 인식될 것이다. 전기수송 약물 운반계의 예로서, 미국 특허 제 5,147,296 호 (Theeuwes et al.), 5,080,646 호 (Theeuwes et al.), 5,169,382 호 (Theeuwes et al.) 및 제 5,169,383 호 (Gyory et al.) 등을 참고로 할 수 있다.
도 3 은 본 방법과 연관하여 사용될 수 있는 대표적인 전기수송 운반 장치를 예시한다. 장치 (10) 은 상부 하우징 (16), 회로판 어셈블리 (18), 하부 하우징 (20), 애노드 전극 (22), 캐쏘드 전극 (24), 애노드 저장기 (26), 캐쏘드 저장기 (28) 및 피부상용성 접착제 (30) 을 포함한다. 상부 하우징 (16) 은 환자의 피부에 장치 (10) 을 유지하도록 도와주는 측면 날개 (15) 를 갖는다. 상부 하우징 (16) 은 사출성형성 엘라스토머 (예, 에틸렌 비닐 아세테이트) 로 이루어지는 것이 바람직하다. 인쇄회로판 어셈블리 (18) 은 배터리 (32) 및 불연속 성분 (40) 에 커플링된 집적 회로 (19) 를 포함한다. 회로판 어셈블리 (18) 은 개구 (13a) 및 (13b) 를 통과하는 포스트 (도면에 나타나지 않음) 에 의해 하우징 (16) 에 부착되며, 포스트의 말단은 회로판 어셈블리 (18) 을 하우징 (16) 에 가열 접착시키기 위해 가열/용융된다. 하부 하우징 (20) 은 접착제 (30) 에 의해 상부 하우징 (16) 에 부착되며, 접착제 (30) 의 상부 표면 (34) 는 날개 (15) 의 바닥 표면을 포함하는 상부 하우징 (16) 및 하부 하우징 (20) 모두에 접착된다.
회로판 어셈블리 (18) 의 하면상에 (부분적으로) 나타난 것은 단추 셀 배터리 (32) 이다. 배터리의 기타 종류가 또한 전력 장치 (10) 에 사용될 수 있다.
장치 (10) 은 일반적으로 배터리 (32), 전기 회로 (19), (40), 전극 (22), (24), 및 약물/화학 저장기 (26), (28) 로 이루어지며, 이들은 모두 자체 함유된 장치로 집적된다. 회로판 어셈블리 (18) 의 배출물 (도면에 나타나지 않음) 은 전기적 도체 접착 스트립 (42), (42') 에 의해 하부 하우징 (20) 에 형성된 강하점 (25), (25') 내에 개구 (23), (23') 를 통해 전극 (24) 및 (22) 와 전기적 접촉한다. 차례로, 전극 (22) 및 (24) 는 약물 저장기 (26) 및 (28) 의 상면 (44'), (44) 와 직접적인 기계적 및 전기적 접촉을 한다. 약물 저장기 (26), (28) 의 바닥면 (46'), (46) 는 접착제 (30) 에서 개구 (29'), (29) 를 통해 환자의 피부와 접촉한다.
장치 (10) 은 임의로 전기수송에 의한 환자에 대한 약물의 자가 투약을 허용하는 특징이 있다. 누름단추 스위치 (12) 의 강하시, 회로판 어셈블리 (18) 상에 전기 회로가 예정된 DC 전류를 정해진 길이의 운반 간격 동안 전극/저장기 (22), (26) 및 (24), (28) 에 운반한다. 누름단추 스위치 (12) 는 장치 (10) 의 상면에 위치하는 것이 편리하며, 덮개를 통해 쉽게 활성화된다. 단기간, 예컨대 3 초 동안 미는 버튼 스위치 (12) 의 이중 압축은 약물의 운반 장치를 활성화하기 위해 바람직하게 사용됨으로써, 장치 (10) 의 무의식적인 자극의 가능성을 최소화한다. 바람직하게는, 장치는 릿(lit) 및/또는 들을 수 있는 소리 신호 형태, 예 "비퍼" 가 되어 LED 14 에 의해 약물 운반 간격의 개시의 가시적 및/또는 들을 수 있는 확인을 사용자에게 전달한다. 약물은 전기수송에 의해 사용자의 피부, 예를 들면, 팔을 통해 예정된 운반 간격에 걸쳐 운반된다.
애노드 전극 (22) 는 은으로 구성되는 것이 바람직하며, 캐쏘드 전극 (24) 는 염화은으로 구성되는 것이 바람직하다. 모든 저장기 (26) 및 (28) 은 중합체 히드로겔 물질로 구성되는 것이 바람직하다. 전극 (22), (24) 및 저장기 (26), (28) 은 하부 하우징 (20) 에 의해 유지된다.
누름단추 스위치 (12), 회로판 어셈블리 (18) 상의 전기회로 및 배터리 (32) 는 상부 하우징 (16) 과 하부 하우징 (20) 사이에 접착적으로 "밀봉"된다. 상부 하우징 (16) 은 고무 또는 기타 탄성 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 하부 하우징 (20) 은 플라스틱 또는 쉽게 성형되어 강하점 (25), (25') 를 형성하고, 절단되어 개구부 (23), (23') 를 형성할 수 있는 탄성 시이트 물질 (예, 폴리에틸렌) 로 이루어지는 것이 바람직하다. 조립된 장치 (10) 은 바람직하게는 내수성 (즉, 스플래쉬 방지) 이며, 가장 바람직하게는 방수성이다. 계는 체내에 쉽게 순응하는 낮은 프로필을 가짐으로써 부착 부위 및 그 주변에서 이동이 자유롭도록 한다. 저장기 (26) 및 (28) 은 장치 (10) 의 피부 접촉면 상에 위치하며, 정상적인 취급 및 사용 중 부수적인 전기적 쇼팅(shorting)을 방지하기 위해 충분히 분리된다.
장치 (10) 은 상면 34 및 신체 접촉면 36 을 갖는 말단 접착제 (30) 에 의해 환자의 신체 표면 (예, 피부) 에 접착된다. 접착면 (36) 은 장치 (10) 이 정상적인 사용자 활동 중 신체 상에 위치하며, 또한 정해진 (예, 24 시간) 착용 기간 후 합리적으로 제거되도록 하는 접착 특성을 갖는다. 상부 접착면 (34) 는 하부 하우징 (20) 에 접착하며, 하우징 강하점 (25), (25') 내에서 약물 저장기 및 전극을 유지할 뿐만 아니라, 상부 하우징 (16) 에 접착된 하부 하우징 (20) 을 유지한다.
저장기 (26) 및 (28) 은 본 발명의 히드로겔 제형으로 이루어진 저장기의 하나 이상과 함께, 겔 매트랙스를 포함한다. 대략 1 ×10-4 M 내지 1.0 M 이상 범위의 약물 농도가 사용될 수 있으며, 하부에서 약물 농도가 상기 범위인 것이 바람직하다.
본 발명이 그 바람직한 특정 구현예와 연관하여 기술되는 한편, 상기 기재 및 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이며, 그 범주를 제한하려는 의도는 아님이 이해되어야 한다. 기타 양태, 장점 및 본 발명의 범주 내에서의 변형이 본 발명이 속한 분야의 기술자들에게 나타날 것이다.
A. 폴리비닐 알콜 용액 제조:
폴리비닐 알콜 (모위올(Mowiol) 28-99, Hoechst-Celanese corporation, Specialty Chemicals Group, 노스 캐롤라이나 샬로테; 가수분해도 99.2 %) 15, 17 및 20 중량% 의 수용액을, 건조 폴리비닐 알콜 분말의 계산된 양을 혼합기 (약 100 ㎤ 용량) 에 첨가하고, 물에 서서히 용해시킴으로써 제조하였다. 물과 폴리비닐 알콜을 포함하는 각 혼합물의 총 뱃치 크기는 70 g 이었다. 혼합기는 교반축이 장치된 구멍을 갖는 뚜껑이 장착되었다. 테플론 패들을 갖는 교반축은 시계 방향 및 시계 반대방향으로 다양한 속도로 회전할 수 있는 모터에 연결되었다. 혼합기는 쟈켓이 있고, 실리콘 오일이 쟈켓을 통해 순환하여 온도를 조절하였다. 폴리비닐 알콜 분말 및 물을 혼합기에 첨가한 후, 뚜껑을 덮고, 축 모터를 회전시키고, 가열된 오일을 순환시키기 시작하였다. 혼합물을 계속적으로 교반하면서, 오일 온도를 90 ℃ 로 승온하였다. 온도가 90 ℃ 에 도달한 후, 45 분 동안, 혼합물이 균질하고 투명해지는 시점까지 혼합을 계속하였다.
B. 냉동-해동 경화 사이클:
상기 A 에서 기재된 혼합 공정의 말기에, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 냉동-해동 경화를 위해 예비 제조된 발포 공동으로 이동시켰다. 각 발 포 공동은 직경 1.9 ㎝ (0.75 인치), 두께 1.0 ㎜ (40 mils), 및 오염 및 증발성 수분 손실을 방지하기 위한 실리콘화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 필름 커버를 가졌다. 대표적인 용액 중량은 500 내지 600 ㎎ 범위였다. 이어서, 용액을 벰코 냉동 오븐 (Bemco Freezer Oven, Bemco Inc., Simi Valley Calif.) 내에서 - 20 ℃ 에서 1 시간 동안 냉동시키고, 5 ℃ 에서 1 시간 동안 해동시켰다. 상기 냉동-해동 사이클을 특정 샘플에 대해 12 회 반복하였다 (도 2 참고). 그러나, 기타 샘플에 대해서는, 단지 1 회의 냉동-해동 사이클을 사용하였다 (도 1 참고). 후자의 경우, 냉동-해동 조건은 매우 약간 상이하나, 샘플은 - 20 ℃ 에서 12 시간 동안 노출되고, 실온에서 (냉동기로부터 이들을 제거함으로써) 수 시간 동안 해동되었다. 냉동 온도에서 연장된 시간 동안 샘플을 유지하는 것이 겔의 탄성, 강도 또는 시네레시스 특성을 변화시키지 않았다. 상기 공정은 다수의 샘플을 경화시키는데 편리하게 적용되었다.
C. 안정성 연구:
그 개별 발포 공동 하우징 내의 각 경화된 겔 샘플을 t=0 시간에 무게를 재었다. 이어서, 이들을 상이한 조건: 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 숙성시키고, 1 주, 3 주, 5 주, 10 주, 15 주 및 27 주째에 샘플을 취하였다. 각 시점에, 샘플을 발포 하우징으로부터 재빨리 제거하고, 닦아서 건조시키고, 재빨리 무게를 재었다. 각 시점에서 각 조건 하에서 4 개의 샘플의 평균 무게를 취하였다. 최종 및 최초 중량으로부터 초기 중량의 백분율로서 중량 변화를 계산하였다. 냉동-해동 사이클을 12 회 수행한 각 샘플에 대해서는 40 ℃ 온도 조건만 숙성에 사용하였다.
일반적으로, 약물 운반 장치에서 약물 저장기로서 사용된 시판 폴리비닐 알콜 히드로겔은 주위 온도에서 2 년 후, 10 % 초과의 중량 손실을 나타내지 말아야 한다. 2 년 저장 수명 시험은 통상 주위 온도보다 높은 온도에서 짧은 기간에 걸친 중량 손실을 측정함으로써 평가된다. 이들 시험에서, 상기한 바와 같이 제조된 겔은 25 ℃ 에서 2 년 동안 숙성된 겔과 유사하게 나타나는 중량 손실 평가로서, 40 ℃ 에서 약 6 개월 (즉, 27 주) 동안 수행한다. 따라서, 주위 온도에서 2 년에 걸쳐 안정한 것으로 고려될 겔 샘플은 40 ℃ 에서 6 개월 후, 겔 중량 손실 10 중량% 미만이어야 한다. 수득한 결과는 하기와 같다:
샘플 중량손실 %, N=1 25 ℃ 에서 27 주 중량손실 %, N=1 40 ℃ 에서 27 주 중량손실 %, N=12 40 ℃ 에서 27 주
15 % 모위올 28-99 8.9 % 최소 시네레시스 반투명 12.2 % 감지할만한 시네레시스, 더욱 불투명 28.8 % 상당량의 시네레시스 완전 불투명
17 % 모위올 28-99 3.7 % 최소 시네레시스, 투명 8.4 % 최소 시네레시스, 불투명 23.7 % 상당량의 시네레시스, 완전 불투명
20 % 모위올 28-99 5.2 % 최소 시네레시스, 투명 8.1 % 최소 시네레시스 불투명 20.2 % 상당량의 시네레시스, 완전 불투명

Claims (36)

  1. 점도 평균 분자량이 10,000 내지 400,000 이고, 95 % 내지 99.9 % 의 가수분해도 Dh 를 가지며, Y는 10 내지 30 중량%인 히드로겔의 Y 중량% 를 나타내는 폴리비닐 알콜 및 물을 포함하는 히드로겔 내에 약물의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 히드로겔 제형으로서, Y 및 Dh 가, Dh 가 97.5 % 초과이면 히드로겔은 단일 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조하고, Y 는 5Dh - 479 이상이나, Dh 가 97.5 % 미만이면 히드로겔은 다중 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조하고 Y 는 4.16Dh - 385 이상인 것을 특징으로 하는 제형.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, Dh 가 96 % 내지 99 % 범위인 제형.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, Dh 가 97.5 % 초과이며, 히드로겔이 단일 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조되는 제형.
  6. 제 1 항에 있어서, Dh 가 97.5 % 미만이며, 히드로겔이 다중 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조되는 제형.
  7. 제 1 항에 있어서, 폴리비닐 알콜 외의 중합성 물질이 실질적으로 없는 제형.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 12,000 내지 200,000 범위의 점도 평균 분자량을 갖는 제형.
  10. 제 9 항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 15,000 내지 100,000 범위의 점도 평균 분자량을 갖는 제형.
  11. 제 1 항에 있어서, 전기수송 약물 운반용 약물 저장기 형태인 제형.
  12. 제 1 항에 있어서, 수동 경피 약물 운반용 약물 저장기 형태인 제형.
  13. 제 1 항의 제형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약물 운반계.
  14. 제 13 항에 있어서, 담체가 경구 투여에 적절하며, 상기 계가 캡슐 형태인 약물 운반계.
  15. 제 13 항에 있어서, 담체가 국소, 경피 또는 경점막 약물 투여에 적절하며, 상기 계가 연고, 겔 또는 크림 형태인 약물 운반계.
  16. 제 13 항에 있어서, 담체가 질 또는 직장 약물 투여에 적절하며, 상기 계가 좌약 형태인 약물 운반계.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 계가 에어로졸 스프레이 형태인 약물 운반계.
  18. 제 13 항에 있어서, 담체가 협측 약물 투여에 적절하며, 상기 계가 협측 투약 형태를 포함하는 약물 운반계.
  19. 공여 전극 (22), 역 전극 (24), 및 공여 전극 (22) 과 역 전극 (24) 에 전기적으로 연결되어 적용된 전기력 공급원 (32) 를 포함하는 전기수송 약물 운반 장치 (10) 로서, 공여 전극 (22) 는 거기에 연결된 히드로겔 약물 저장기 (26) 를 갖고, 상기 저장기 (26) 는 제 1 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항의 약학적 히드로겔 제형을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  20. 10,000 내지 400,000 의 점도 평균 분자량을 갖고, 95 % 내지 99 % 의 정해진 가수분해도 Dh 를 가지며, 히드로겔의 10 중량% 내지 30 중량% 범위인 Y 중량% 를 나타내는 폴리비닐 알콜 및 물을 포함하는 히드로겔 내에 치료적 유효량의 약물을 포함하는 약학적 히드로겔 제형에서 시네레시스를 제거 또는 감소시키는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) Y 및 Dh 에 대한 값을, Dh 가 97.5 % 초과이면 Y 는 5Dh - 479 이상이고, 또는 Dh 가 97.5 % 미만이면, Y 가 4.16Dh - 385 이상이도록 결정하는 단계;
    b) 상기 단계 a) 에서 정의된 파라미터를 갖는 폴리비닐 알콜 용액을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 Dh 가 97.5 % 초과인 경우 단일 사이클 냉동-해동 공정, 또는 상기 Dh 가 97.5 % 미만인 경우 다중 사이클 냉동-해동 공정을 수행하는 단계.
  21. 삭제
  22. 제 20 항에 있어서, Dh 가 96 % 내지 99 % 범위인 방법.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제 20 항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 12,000 내지 200,000 범위의 점도 평균 분자량을 갖는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 폴리비닐 알콜이 15,000 내지 100,000 범위의 점도 평균 분자량을 갖는 방법.
  29. 폴리비닐 알콜이 점도 평균 분자량 10,000 내지 400,000 을 갖고, 95 % 내지 99 % 의 정해진 가수분해도 Dh 를 가지며, 히드로겔의 10 중량% 내지 30 중량% 범위인 Y 중량% 를 나타내는 폴리비닐 알콜 히드로겔 내에 약물의 치료적 유효량을 함유하는 약학적 히드로겔 제형의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    a) Y 및 Dh 에 대한 값을, Dh 가 97.5 % 초과이면 Y 는 5Dh - 479 이상이고, 또는 Dh 가 97.5 % 미만이면 Y 는 4.16Dh - 385 이상이도록 결정하는 단계;
    b) 단계 a) 에서 공급된 폴리비닐 알콜의 정해진 양을 함유하는 수용액을 제조하는 단계;
    c) 단계 b) 에서 제조된 수용액과 치료적 유효량의 약물을 함유하는 약학적 제형을 조합하는 단계;
    d) 단계 c) 의 용액을 0 ℃ 미만의 온도에서 냉동시키는 단계; 및
    e) 냉동된 용액을 5 시간이 넘지 않는 기간 동안 해동시키는 단계.
  30. 제 29 항에 있어서, 단계 e) 가 1 시간을 넘지않는 기간 동안 수행되는 방법.
  31. 삭제
  32. 제 29 항에 있어서, Dh 가 96 % 내지 99 % 범위인 방법.
  33. 제 29 항에 있어서, Dh 가 97.5 % 초과이며, 히드로겔이 단일 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조되는 방법.
  34. 제 29 항에 있어서, Dh 가 97.5 % 미만이며, 히드로겔이 다중 사이클 냉동-해동 공정을 사용하여 제조되는 방법.
  35. (a) 95% 내지 99.9%의 정해진 가수분해도 Dh 를 가지며, 히드로겔의 10 중량% 내지 30 중량% 범위인 Y 중량% 를 나타내는 폴리비닐 알콜 소정량을 함유하는 수용액을 제조하여, 폴리비닐 알콜 히드로겔을 제공하는 단계;
    (b) 폴리비닐 알콜 히드로겔로부터 과잉의 물을 제거하여, 건조 히드로겔을 제공하는 단계; 및
    (c) 단계 (b) 의 건조 히드로겔에 약물 수용액을 첨가하는 단계
    를 포함하는 약학적 제형 제조 방법으로서, 단계 (a) 의 폴리비닐 알콜의 양이 Y 및 Dh 가 5 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 저장 온도에서 6 개월 이상 제형의 저장시, 안정한 히드로겔을 제공하며, 시네레시스를 감소시키거나 제거하는 방법으로 서로 상응하여 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. (a) 정해진 95% 내지 99.9%의 가수분해도 Dh 를 가지며, 히드로겔의 10 중량% 내지 30 중량% 범위인 Y 중량% 를 나타내는 폴리비닐 알콜 소정량 및 약물을 함유하는 수용액을 제조하여 약물 함유 히드로겔을 제공하는 단계; 및
    (b) 단계 (a) 의 약물 함유 히드로겔로부터 과잉의 물을 제거하여 약물 함유 건조 히드로겔 형태의 약학적 제형을 제공하는 단계
    를 포함하는 약학적 제형 제조 방법으로서, 단계 (a) 의 폴리비닐 알콜의 양이 Y 및 Dh 가 20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 저장 온도에서 6 개월 이상 제형의 저장시, 안정한 히드로겔을 제공하며, 시네레시스를 감소시키거나 제거하는 방법으로 서로 상응하여 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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