KR20010041335A

KR20010041335A - 이온토포레시스 장치

Info

Publication number: KR20010041335A
Application number: KR1020007009448A
Authority: KR
Inventors: 고가노부히로; 마에다히로유키; 구리바야시미츠루; 히고나루히토
Original assignee: 나까도미 히로다카; 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1998-02-25
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2001-05-15
Also published as: EP1059097A1; US6654635B1; AU2548299A; WO1999043382A1; CN1293581A; JPH11239621A

Abstract

약물의 장기 안정성을 보증하고, 게다가 적용시의 조립조작이 용이한 이온토포레시스장치이다. 배킹층(4) 한쪽에는 도너전극인쇄부(6)가 배치되고, 다른쪽에는 기준 전극인쇄부(7)가 배치된다. 양전극인쇄부는 커넥터(Id)에 의해 전류발신부(Ia)에 접속된다. 약물용해부(11)에는 약물유지막(14)이 접합되고, 약물유지막(14)을 덮는 컵상 성형보호커버(12)는 사용시에 박리된다. 그리고, 노출한 약물유지막(14)을 피부에 첩부하고, 전류발신부(Ia)의 전원을 켬으로써 이온토포레시스장치를 구동한다.

Description

이온토포레시스 장치{IONTOPHORESIS DEVICE}

근년, 외용제제 분야에서는 각종 제형이 개발되어 그 관심이 차츰 높아지고 있다. 그 이유는, 피부나 점막에서 국소성 또는 전신성에 그 약리작용을 기대하는 약물을 투여할 경우, 약효의 지속성이 기대될 것, 약물의 흡수속도의 조절이 쉽고 투여과잉에 의한 부작용 방지가 가능할 것, 경구투여에서 볼 수 있는 간장에 의한 초회통과효과에 의한 대사의 영향 등이 적고 약물의 유효이용이 가능할 것, 간장장애 등을 수반한 약물이라도 비교적 안전하게 투여할 수 있을 것 등의 이점을 갖기 때문이다.

그러나, 정상피부는 당연히 외계로부터의 자극에 대한 보호작용을 갖기 때문에 약물의 흡수·투과는 비교적 곤란한 것으로 되어 있다. 따라서, 약물을 외용제의 제형으로 투여하여도 목적하는 약효를 충분히 발현하는데 필요한 약물량이 쉽게 피부흡수되기 어려운 것이 현상황이다.

또, 피부 이외의 생체막으로부터의 흡수경로, 가령 경구, 직장, 구강, 코, 혀밑 등의 투여법에서도 약물에 따라서는 그것에 관한 생체막을 침투 또는 투과되기 어렵고, 생체이용률이 낮은 약물이 많이 보인다.

따라서, 피부 및 기타 생체막에 대한 침투·투과·흡수를 충분히 높이고, 약리효과를 보이며, 또, 그 자체의 국소독성이나 전신독성 등이 적은 유용성 및 안전성이 높은 흡수촉진방법이 요망된다.

현재, 흡수촉진방법에는 흡수촉진제를 사용하는 화학적 촉진법과 이온토포레시스나 포논포레시스를 사용한 물리적 촉진법이 있으나, 근년에 와서 이온토포레시스가 갑자기 주목되어 상기 문제를 해결하는 투여방법으로 기대되고 있다. 이온토포레시스는 피부 또는 점막에 전압을 인가(印加)하고, 전기적으로 이온성 약물을 영동하여 피부 또는 점막에서 약물투여하는 것이다.

일반적으로 이온토포레시스 장치는 약제를 저장하기 위한 층과 전극을 조합시킨 구조를 갖는다. 약제를 저장하기 위한 층에는 약효성분의 체내혈중농도를 일정시간 유지할 목적으로, 사전에 설계된 양의 약효성분 외에 약물유지를 위해 각종의 첨가제가 필요에 따라 봉입되어 있다. 또, 전극은 양극과 음극의 두 이온토포레시스용 전극을 구비하고 있고, 이들을 서로 일정간격만큼 이격시켜 피부에 점착하고, 전류발생기가 발생한 전류를 이 전극에 도입함으로써 본 장치에 의한 치료가 실시되게 구성되어 있다.

이 종류의 이온토포레시스 장치는 가령 특개소 62-268569호 공보, 특개평 2-131779호 공보, 특개평 3-268769호 공보, 특개평 3-45271호 공보, 특표평 3-504343호 공보, 특표평 3-504813호 공보 등에 개시되어 있다.

그러나, 이들 이온토포레시스 장치는 수중에서의 안정성에 문제가 있는 약물(생리활성 펩티드류 등)을 사용할 경우는 경시에서의 약물분해에 의한 설정약물량 감소가 염려된다. 또한 약물을 고농도로 투여하고자 할 경우는 보존중에 약물희석이 일어날 염려가 있다.

또, 이온토포레시스에 의한 펩티드계 약물의 경피흡수의 경우, 약물유지환경을 약물의 등전점(等電點) 보다 산성측 또는 염기성측으로 설정하는 것이 통상이다. 이 때문에, 생리활성물질의 약리효과의 발현보조를 목적으로 함유되는 첨가제의 안정성에 큰 영향을 주고, 약리효과가 저하될 우려가 있다.

또, 생리활성 펩티드류 등을 용해상태로 보존할 경우, 제제를 구성하는 부재의 주변부위에의 흡착이 발생하여 소정농도를 장기간 안정적으로 보존하기는 매우 곤란하다고 인식되어 있다.

기타 문제로서 약물을 용해상태로 함유하는 도전층이 통전직후의 전극에 직접 접촉하여 존재하도록 구성된 장치에서는 통전시에 약물이 전극표면에서 전기적으로 분해하는 것이 보고되어 있고, 분해약물의 체내흡수에 의한 인체영향도 염려된다.

이같은 문제를 해결하고자 지금까지 수많은 제안이 행해져 왔다. 가령, 특개소 63-102768호 공보, 미국특허 5310404호에는 물 또는 전해질용액을 봉입한 캅셀 또는 포치를 전극구조 상부에 배치하여 사용시에 캅셀 또는 포치를 파괴하여 약물유지층을 함침시키는 방법이 제안되어 있다. 그러나, 이 방법은 약물을 안정상태(건조)로 보존하는 점에서는 우수하나, 약물유지층 전체에 수분을 균일하게 침투시키는데 시간이 너무 걸리고, 또 약물의 희석에 의한 약효저하가 생길 가능성이 있어 충분하다고 할 수 없다.

또, 특허 제254279호 공보에는 약물유지층과 전해질을 함유하는 전극층이 분리된 상태로 별도의 컴파트먼트내에 배치되고, 적용시에 힌지구조에 있는 두개의 컴파트먼트를 접어맞춤으로써 활성화하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은, 약물의 장기 안정성 면에서는 향상이 보이나 활성화시에 박리커버와 약물유지부가 접촉해 있기 때문에, 박리커버측에 용해한 약액이 부착할 가능성이 있고, 제제의 균일한 약물함량을 유지할 수 없는 문제가 있다. 또, 활성화방법에 충분한 노력이 없기 때문에 인위적 오차를 초래할 요소가 많고, 활성화 후의 제제의 균일성이 충분히 얻어진다고는 할 수 없고, 실용성의 면에서 문제가 있다.

또, 특개평 3-94771호 공보에는 이온선택투과성막(이온교환막 등)을 물유지부 피부측에 인접하게 설치하고, 또 이온선택투과성막의 생체접촉면상에 약물을 건조부착시킴으로써 약물의 희석방지 및 미량약물의 국소 고농도 투여의 실현을 목적으로 한 디바이스가 개시되어 있다.

또, 특개평 9-201420호에는 전극구조층, 용해액 유지층 및 건조상태에 있는 생리활성물질 함유의 약물유지층을 이 순서로 개층구조로 배치하고, 또 용해액 유지층과 약물유지층 사이에 비투수성 분리층을 배치한 이온토포레시스용 디바이스가 개시되어 있다. 이 디바이스는 활성시에 분리층을 인발함으로써 용해액 유지층과 약물유지층의 접합이 자동적으로 행해지게 구성되어 있다. 이 디바이스의 경우, 장치조립시의 인위적 오차 방지라는 면에서는 매우 우수하다. 그러나, 이 디바이스는 용해액 유지층과 약물유지층을 동일포장으로 하기 때문에 용해액 유지층으로부터의 용해액 누출에 의한 약물의 안정성 저하가 염려되고, 품질보증이 매우 어렵다. 또, 설사 용해액 누출의 완전방지가 기술적으로 가능하다 하더라도 제조비가 높아지는 것이 예상된다.

이같은, 약물의 장기안정성을 보증하고, 게다가 적용시의 활성화 조작이 용이하고 정확하며, 인위적 오차를 극력 배제한 이온토포레시스 장치 및 그 작동방법은 아직 얻어지지 않은 것이 현상황이다.

따라서, 본 발명의 목적은 약물의 장기안정성이 보증되고, 게다가 적용시의 조립조작이 용이한 이온토포레시스 장치를 제공함에 있다.

본 발명은 경피 및 경점막적용의 치료에 대하여 적합한 이온토포레시스 장치에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 관한 이온토포레시스 장치에서의 사용직전의 단면도 구성을 도시하는 도면이다.

도 2는 약물부의 한 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다.

도 3은 전류발신부(Ia)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 이면도, (c) 및 (d)는 단면도이다.

도 4는 전극부(Ib)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다.

도 5는 도전성 스냅커넥터(Id)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b) 및 (c)는 단면도이다.

도 6은 실시예 1의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하는 도면이다.

도 7은 실시예 2에서 사용하는 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다.

도 8은 실시예 2에서 사용하는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다.

도 9는 실시예 2의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하는 도면이다.

도 10은 실시예 3에서 사용하는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다.

도 11은 실시예 3에서 사용하는 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다.

도 12는 실시예 3에서 사용하는 활성화용 보조대(Ie)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 단면도이다.

도 13은 실시예 3의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하는 도면이다.

도 14은 실시예 4에서 사용하는 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다.

도 15는 실시예 4에서 사용하는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다.

도 16은 (a)∼(d)는 실시예 4의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하는 도면이다.

도 17은 실시예 5에서 사용하는 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다.

도 18은 전류발신부(Ia)를 리드선(32)을 통하여 전극부(Ib)에 접속하는 예를 도시하는 도면이다.

도 19는 실시예 5에서 사용하는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다.

도 20은 (a)∼(e)는 실시예 5의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하는 도면이다.

도 21은 비교예 1에 관한 이온토포레시스 장치의 개략을 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부 및 이면도, (c)는 단면도이다.

도 22는 실시예 1에서의 혈청중의 서먼칼시토닌 농도의 경시변화를 도시하는 도면이다.

도 23은 실시예 2에서의 약물부함유의 서먼칼시토닌의 잔존률의 경시변화를 도시하는 도면이다.

발명의 개시

상기 목적은 다음과 같은 구조의 이온토포레시스 장치에 의해 달성된다. 즉, 본 장치는 본 발명자들이 상기 문제점을 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과 얻어진 것으로, 가령 컵상으로 성형된 커버로 약물유지체를 보호함으로써 약물유지체와 커버 사이에 공간을 확보하고, 약액이 커버로 이행하지 않도록 한 것이다. 이에 따라 약액을 약물유지체에 일정량 부여·유지·건조하는 공정에서, 약물유지체의 약물함량을 안정적으로 유지할 수 있다. 또, 컵상 커버에 약액부여용 구멍을 설치함으로써 커버에 약물유지체를 설치한 상태로 약액 부여·유지·건조 공정을 실행할 수 있고, 제조상의 취급도 간편해진다.

또, 본 발명에 관한 이온토포레시스 장치는 활성화시에 있어서, 직접 약물유지체와 박리커버가 접촉하지 않으므로, 재용해한 약액이 박리커버측에 부착하지 않게 되고, 제제의 약물함량의 손실을 억제할 수 있다. 또한, 적용시에 있어서, 직접 환자의 손으로 약물유지체를 접촉하지 않고 적층할 수 있어, 손의 피지에의 약물흡착, 손에 묻은 수분에 의한 약물의 분해 또는 손에 묻은 오염이나 이물 등에 의한 약물부의 오염 걱정도 없어진다. 게다가, 약물유지체를 사용함으로써 일정한 투여면적이 얻어지고, 약물의 정량적인 투여하는 것이 가능해진다.

또, 본 발명에 관한 이온토포레시스 장치는 상기 나타낸 기술구성을 가지고 있기 때문에, 작동전에는 약물부와 약물용해부를 분리한 상태로도 보존가능하다. 그 때문에, 수분에 대한 안정성이 문제가 있는 약제(생리활성 펩티드류 등)를 약물부에 함유시킬 경우, 약물용해부를 내설한 전극부로부터의 물 휘산에 의한 약제의 경시적 분해를 염려할 필요가 없다. 또, 전극으로부터의 물 휘산의 완전방지를 목적으로 한 포장이 필요하지 않아 경제적으로도 개선된다. 이에 따라, 약물부와 약물용해부가 일체일 경우는 약물용해부에의 영향을 고려하여 사용되지 않던 건조제 등이 약물부의 안정성 개선제의 사용이 가능해진다. 그 때문에 약제의 장기안정성이 한층 향상된다.

또한, 상기 약물유지체를 보호하는 커버의 컵부가 약물부와 약물용해부를 바르게 적층하기 위한 부가적 구조를 가지고 있다. 여기서 부가적 구조란, 가령 약물부와 약물용해부에 서로 부합한 위치에 뚫린 구멍 및 그 구멍에 삽입되는 봉을 말한다. 이 부가적 구조를 사용하여 위치맞춤을 행함으로써 약물유지부와 약물용해부를 바른 위치관계로 적층할 수 있다.

또, 약물용해부의 이형(離型)커버의 일부에 설치된 구멍과 약물유지체를 보호하는 커버의 컵부가 접합가능하고, 그 이형커버를 접음으로써 약물용해부와 약물유지체를 바른 위치관계로 적층할 수 있다.

또, 약물용해부의 주변부에 볼록형 또는 오목형의 틀이 설치되어 있고, 그 틀에 약물부의 컵부를 조립함으로써 약물용해부와 약물부를 바른 위치관계로 적층할 수 있다.

또, 약물부의 주변부가 볼록형 또는 오목형으로 성형처리되어 있고, 약물용해부에는 부합되는 위치에 오목형 또는 볼록형의 성형처리부가 설치되어 있어, 이 요철부를 조합시킴으로써 약물부와 약물용해부를 바른 위치관계로 적층할 수 있다.

또, 약물부의 보호커버의 컵은 약물유지체가 유지되게 내부에 성형처리가 실시되어 있어 그 컵부를 상측에서 누름으로써 약물용해부와 약물부를 바른 위치관계로 적층할 수 있다.

또, 상기의 약물부는 약물유니트로서 약물을 유지하는 약물유지체와, 약물유지체의 적어도 한쪽면에 상기 약물유지체와 비접촉의 상태로 배치된 커버를 구비하여 구성된다. 이 약물유니트의 주변부에 위치맞춤용 가공부를 설치함으로써 약물용해부와의 적층을 정확하게 행할 수 있다. 여기서, 약물유니트 커버는 가령 컵상을 하고 있고, 이 컵상 커버는 약물부여용 개구가 구비된다.

또, 본 발명은 이온토포레시스 장치 키트로, 약물용해부를 구비한 전극부와 약물을 유지하는 약물유지체 및 약물유지체의 적어도 한쪽면에 약물유지체와 비접촉의 상태로 배치된 커버를 갖는 약물부를 구비하고, 이 약물부와 전극부를 분리수납하여 구성된다. 이 전극부와 약물부는 각각 적층을 위한 위치맞춤가공이 실시되어 있다.

이같이 본 발명에 관한 이온토포레시스 장치에 의하면 적용시의 활성화 조작이 용이하고 또 정확하기 때문에 인위적 오차가 극력 배제되고, 약물의 재용해에 필요한 수분을 약물유지체에 공급할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

도 1은 본 발명에 관한 이온토포레시스 장치에서의 사용직전의 단면도 구성을 도시하는 도면이다. 도면중의 각 부분은 적층관계를 알기 쉽게 하기 위하여 서로분리하여 도시하였으나, 실제로는 각층은 밀착해 있다.

동일 도면에서, 배킹층(4) 한쪽에는 도너전극인쇄부(6)가 배치되고, 다른쪽에는 기준 전극인쇄부(7)가 배치되어 있다. 배킹층(4) 주변부에는 환부에의 제제고정을 위해 의료용 점착테이프 등의 점착필름(3)이 배치되어 있다. 양전극인쇄부(6, 7)는 도전성 스냅커넥터(Id)에 의해 전류발신부(Ia)에 접속된다. 배킹층(4)의 도너전극인쇄부(6)에는 도너전극측 도전층(약물용해부; 11)이 구비되고, 기준 전극인쇄부(7)에는 기준 전극층 도전층(10)이 구비되어 있다. 약물용해부(11)에는 약물유지체로서의 약물유지막(14)이 해체가능하게 접합된다. 약물유지막(14)에는 점착층(13)이 설치된다. 약물유지막(14)은 전극부(Ib)측의 점착층(13)에 의해 배킹층(4) 또는 도너전극인쇄부(6)에 고정된다. 한편, 피부측의 점착층(13)에는 약액부여용 구멍(16)을 갖는 컵상 성형보호커버(12)가 배치되어 있다.

이같이 구성된 이온토포레시스 장치는 사용시에는 컵상 성형보호커버(12)가 박리되고, 약물유지막(14)이 노출된다. 이 상태로 장치가 피부에 첩부된다. 그리고 전류발신부 전원을 켬으로써 이 이온토포레시스 장치가 구동된다.

이같은 이온토포레시스 장치의 각부의 구성예에 대하여 다음에 상세히 설명한다.

도 2는 약물부의 한 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다. 본 실시예의 약물부는 다공성 약물유지막(14)을 보호커버인 전극측 커버(25)와 피부측 커버(12)에 의해 양측에서 샌드위치상으로 유지하여 형성된다. 또, 적어도 피부측 커버(12)는 컵상으로 성형가공이 실시되고, 컵부 중앙은 약액을 부여하기 위한 구멍(16)이 형성되어 있다. 이들 커버(12, 25)에는 가령 폴리에틸렌테레프탈레이트 등과 같이 약물흡착이 적은 필름을 사용한다. 또, 약물은 약물유지막(14)에 가령 스프레이코팅 또는 함침 등의 수단으로 부착되고, 건조유지되어 있다. 또, 약물부 유지막(14) 주변부에는 전극부 및 피부와의 접촉을 목적으로 한 점착층(13)이 양면에 설치되어 있다. 이 점착층(12)의 도공패턴은 공기빼기를 실현하기 위하여 스트라이프 도공으로 되어 있다. 또, 커버(12, 25)에는 약물흡착방지 및 박리성 향상을 목적으로 약물유지막(14)과의 접촉면측에 실리콘 처리가공이 실시되어 있다. 또, 약물용액의 점착층(13)에의 확산을 방지하기 위해 약물의 확산 방지가공을 실시하여도 된다.

다음에, 이 약물부를 구성하는 각부의 재료 등에 대하여 설명한다.

점착층(13)은 후기의 점착필름(3)에 사용하는 점착제를 사용할 수 있다. 이 층은 패턴도공(간헐도공, 스트라이프도공, 간헐스트라이프도공)에 의해 설치되고, 공기의 유통이 용이한 구조로 하는 것이 바람직하다. 패턴도공의 간헐폭은 점착력과 공기투과성의 균형이 양호하면 한정되지 않으나 1mm∼20mm가 바람직하다.

약물유지체로 대표되는 약물유지막(14)은 생리활성물질로 이루어지는 약물을 유지하고, 약물이 투과가능하면 여하한 것이라도 된다. 또, 약물이 생리활성 펩티드나 단백의 경우는 건조유지가 되고, 또 저흡착성의 친수성 다공질재료가 사용된다. 이같은 친수성 다공질재료로 형성된 친수성막에는 친수화된 소수성(또는 발수성) 폴리머 박막, 친수성 물질을 함유하는 친수성 폴리머막 등의 물에 대한 젖음성이 높은 박막이 포함된다.

친수화된 소수성 폴리머 박막에는 가령, 친수성 불소수지로 형성된 박막(가령, 밀리포아사제, 친수성 듀라포아나 도요로시사제 친수성 폴리테트라플루오로에틸렌 등), 친수화 폴리술폰 등으로 형성된 박막(가령, 겔만사이엔스사제 수포르 등), 친수성 셀룰로스 유도체(가령, 친수화 셀룰로스모노아세테이트, 친수화 셀룰로스트리아세테이트 등) 등으로 형성된 박막 등을 들 수 있다.

친수성 물질을 함유하는 친수성 폴리머 박막에는 적당한 계면활성제를 첨가 및 함침건조한 각종 폴리머, 가령 친수처리 아세트산 셀룰로스막(가령, 사르토리우스사제 아심메트릭울트라필터, 도요로시사제 셀룰로스아세테이트 타입 등), 친수처리 폴리카보네이트막(가령, 밀리포아사제 아이소포아멤브레인 등), 친수처리 폴리테트라플루오로에틸렌막(가령, 밀리포어사제 옴니포아멤브레인 등), 친수처리 폴리술폰막(가령, 겔만사이엔스사제 HT 투프린 등), 친수처리 부직포(가령, 폴리에스테르 부직포를 아세트산 셀룰로스로 피막한 막(도요로시사제 코팅타입 멤브레인 등) 등을 들 수 있다. 친수성막에는 나일론막(니혼팔사제 바이오다인 등) 등도 포함된다.

또, 수분에 불안정한 약물은 건조상태로 함유 및 부착시키는 것이 바람직하다. 약물의 안정성을 향상시킴과 동시에, 약물 누출을 방지하기 위해서이다. 또, 수분에 안정한 약물은 겔상으로 약물유지체에 유지시키는 것도 가능하다.

또, 다른 약물유지체에서의 겔상 약물유지체로는 수용성 고분자나 그 히드로겔이 적합하게 사용된다. 겔상 약물유지체의 조제는 수용성 고분자 등의 겔화제로서 약물용액을 연합(練合)함으로써 행한다. 또, 도전성을 높이기 위하여 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산나트륨, 인산, 시트르산나트륨 등의 전해질, 아세트산, 아세트산나트륨, 인산, 인산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨 등의 pH 완충제를 첨가할 수도 있다. 또한, 자기보형(保形)성을 유지할 정도로 조제하여 시트상 또는 필름상으로 전연한다. 또, 자기보형성이 약할 경우는 겔내부에 메쉬상의 지지체를 넣을 수도 있다. 겔층의 두께는 0.1∼2mm가 좋고, 특히 바람직하게는 0.3∼0.8mm이다. 너무 얇으면 겔강도가 약해지고, 반대로 너무 두꺼우면 약물의 이동이 저해되기 때문에 약물흡수가 저하된다.

보호커버로서의 라이너(12, 25)는 비투수성이고, 성형가공(가열성형, 진공성형 등)이 가능한 것이면 여하한 것도 좋다. 가령, 알루미늄박, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 또 이것들의 적층필름이 사용된다. 또 실리콘처리나 테플론처리 등의 흡착방지처리를 실시하여 사용하는 것이 바람직하다. 이 처리에 의해 점착층(13)으로부터의 박리도 용이해진다.

본 발명에 사용되는 약물로는, 물에 용해, 분산되는 것이면 모든 치료분야에서의 약제가 사용가능이고, 특히 분자량 1×10²∼1×10⁶의 생리활성물질이 널리 사용된다. 가령, 마취약, 진통약, 항식욕부진약(anorexic), 구충약, 항천식약, 항경련약, 설사정지약, 항종양약, 항파킨손병약, 소양정지약, 교감신경작용약, 키산틴유도체, 심혈관약, 가령 칼슘수송로 차단약, 해열제, β-차단약, 항부정맥약, 강압약, 이뇨약, 전신·관혈관·말초혈관 및 뇌혈관을 포함한 혈관확장약, 항편두통액, 숙취정지약, 제토(制吐)약, 중추신경계 흥분약, 기침 및 감기약, 데코게스탄트(decogestant), 진단약, 호르몬제, 부교감신경억제약, 부교감신경작용약, 정신흥분약, 진정약, 트란퀄라이저, 항염증약, 항관절염약, 진경(鎭痙)약, 항울약, 항정진병약, 진운(鎭暈)약, 항불안약, 마취성길항약, 항암약, 수면약, 면역억제약, 근이완약, 항윌스약, 항생물질, 식욕억제약, 진토약, 항콜린작용약, 항히스타민약, 피임약, 항혈전형성약, 골흡수억제제, 골형성촉진제 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 이것들은 단독 또는 필요에 따라 조합사용될 수 있다.

개개 약제의 예로는 스테로이드 가령 에스트라디올, 프로게스테론, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노레틴드론, 아세트산메드록시프로게스테론, 테스토데론 및 그것들의 에스테르, 니트로화합물 등의 유도체 가령 니트로글리세린 및 질산이소소르비드류, 니코틴, 크롤르페니라민, 테르페나딘, 트리프롤리딘, 히드로코르티손, 항염증약 가령 히드록시캄, 케토프로펜, 무코폴리사카리다제 가령 티옴카제, 부프레노르핀, 펜타닐, 나록손, 코데인, 리도카인, 디히드로에르고다민, 피조틸린, 살브타몰, 텔브탈린, 프로스타글란딘류 가령 미소프로스톨, 엔프로스틸, 오메프라졸, 이미프라민, 벤즈아미드류 가령 메토클로프라민, 스코폴라민, 클로니딘, 디히드로피리딘류 가령 니페디핀, 베라파밀, 에페드린, 핀돌올, 메토프롤올, 스프로놀락톤, 염산니카르디핀, 칼시트리올, 티아디드류 가령 히드로클로로티지디드, 플루나리진, 시드논이민류 가령 몰시도민, 황산화다당류 가령 헤파린획분 및 단백질 및 펩티드류 가령 인슐린 및 그 동족체, 칼시토닌 및 그 동족체 가령 엘카토닌, 프로타민, 글루카곤, 글로불린류, 안기오덴신Ⅰ, 안기오덴신Ⅱ, 안기오덴신Ⅲ, 리프레신, 바소프레신, 소마토스타틴 및 그 동족체, 성장호르몬 및 옥시토신 및 필요에 따라 그것들의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 산 또는 염기와의 염류를 들 수 있다.

바람직하게는 마취약, 호르몬, 단백질, 진통약, 또는 기타 저분자량 양이온 등이고, 더욱 바람직하게는 펩티드, 또는 폴리펩티드류의 인슐린, 칼시토닌, 칼시토닌 관련 유전자 펩티드, 바소프레신, 데스모프레신, 프로티렐린(TRH), 부신피질자극호르몬(ACTH), 황체형성호르몬방출호르몬(LH-RH), 성장호로몬방출호르몬(GRH), 신경성장인자(NGF) 및 기타 방출인자, 안기오텐신(안지오텐신), 부갑상선호르몬(PTH), 황체형성호르몬(LH), 프로락틴, 혈청성 성선자극호르몬, 하수체호르몬(가령, HGH, HMG, HCG), 성장호르몬, 소마토스타틴, 소마토메딘, 글루카곤, 옥시토닌, 가스트린, 세크레틴, 엔돌핀, 엔케팔린, 엔도텔린, 콜레시스토키닌, 뉴로텐신, 인터페론, 인터로이킨, 트랜스페르린, 에리트로포이에틴, 수퍼옥시드디스무타제(SOD), 필그라스팀(G-CSF), 바소엑티브·인테스티날·폴리펩티드(VIP), 무라밀디펩티드, 코르티코트로핀, 우로가스트론, 심방성나트륨이뇨펩티드(h-ANP) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 그중에서도 펩티드호르몬이 특히 바람직하다.

또, 필요에 따라 염화벤잘코늄, BSA(우혈청 알부민) 및 모노우라우르산 등의 흡착방지제를 사용할 수 있다.

본 발명에서, 상기 약제 또는 그 염의 1종 또는 복수종을 약물유지막에 유지시킬 수 있다. 또 약물의 양은 환자에 적용할 때에 미리 설정된 유효한 혈중농도를 유효한 시간에 얻을 수 있도록 개개의 약물마다 결정되고, 이온토포레시스 장치의 크기 및 약물방출면의 면적도 그것에 따라 결정된다.

도 3은 전류발신부(Ia)의 구성예의 표시도이고, (a)는 표면도, (b)는 이면도, (c) 및 (d)는 단면도이다. 전류발신부(Ia)는 플라스틱 성형체 내부에 전류제어회로를 내장한 것으로, 전류발신부 상부에는 전류조절스위치(1)가 배치되고, 하부에는 음 또는 양전극단자(2; 양극 및 음극측에 각 1개)가 배치되어 있다. 이 전류발신부(Ia)는 환자에 부담이 없는 크기 및 무게로 구성되는 것이 바람직하다.

구체적으로는 전류발신부는 소형전지를 내장한 자기발진회로와, 이 발진회로에 접속된 적당한 고전압 발생회로와, 이같은 양회로를 구동제어하는 제어회로로 구성된다. 또, 약제의 주입속도를 일시적으로 상승시키기 위한 볼루스(BOLUS 버튼을 설치할 수도 있다. 이는 진통제 투여시에 현저히 강한 통증에 맞추어 환자가 일시적인 복용량의 증가를 바랄 경우에 유효한 기능이다.

또한, 제어회로에 대해서는 가령 요구시 투여법(on-demand medication regime)을 실현하도록 수동으로 온/오프의 전환, 생체의 생물학적 주기리듬이나 24시간 간격의 패턴에 적합한 주기로 온/오프 전환이 되도록 구성된다. 또, 제어회로는 마이크로프로세서가 내장되기 때문에 시간에 걸쳐 인가될 전류레벨이나 펄스, 정현파 등의 파형변경도 가능하다. 또, 제어회로에는 바이오시그날을 감시하고, 치료방법을 평가하여, 그것에 응하여 약물투여량을 조절하는 바이온센서 및 어느 종류의 피드백계를 포함할 수도 있다. 또, 제약메이커, 의사 또는 환자에 의해 미리 정해진 하나 이상의 프로그램을 설정하는 것도 가능하다.

도 4는 전극부(Ib) 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다. 전극부는 폴리에스테르, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 필름 또는 이것들의 알루미늄 적층 필름의 성형체로 되는 배킹층(4)을 갖는다. 성형된 배킹층(4)에는 은(양극측), 염화은(음극측)을 인쇄하여 형성된 도너전극인쇄부(6) 및 참조 전극인쇄부(7)가 설치된다. 또, 배킹층의 중앙부 전극인쇄부(6, 7)에는 도전층 스냅커넥터용 삽입구(5)가 2개소(양극측, 음극측의 각 1개소) 설치된다. 또 전극부에는 컵상 성형보호커버 수납 스페이스용 틀(27)이 설치되어 있다.

이 전극부에는 전극인쇄부(6, 7)에 인접하게 참조 전극측 도전층(10) 및 도너전극측 도전층(약물용해부; 11)가 형성되고, 부직포, 친수성 고분자 등의 물유지재에 전해질을 함유한 것이 사용된다. 또, 도너측의 도전층(11; 본 실시예에서는 양극측)은 활성화시에 약물부의 약물에 수분을 공급하는 역할을 함께 갖는다.

또한, 도전층은 보관시의 물 휘산을 막을 목적으로 비투수성의 덮개재(9)에 의한 용이박리방식의 히트실 포장이 실시되어 있다. 또, 배킹층(4)의 주변부에는 환부에의 제제고정을 위한 의료용 점착테입 등의 점착필름(3)이 설치되고, 보관시는 라이너가 장착되고, 보관시에는 점착필름용 라이너(8)가 각각 장착된다.

또, 이것들의 전극부분(6, 7)은 종래 공지의 전극구조를 갖는 것이면 어떤 구조의 것도 사용할 수 있고, 가령, 백금흑, 티탄, 탄소, 알루미늄, 철, 납, 탄소 도전성고무, 도전성수지, 백금전극, 은전극, 염화은전극을 사용할 수 있으나 특히 백금전극, 은전극, 염화은전극 등이 바람직하다.

또, 덮개재(9)는 비투수성의 소재로 구성된 것이면 어떤 것도 좋고, 가령 알루미늄 적층필름이 사용된다. 히트실링에 의한 높은 밀봉성이 필요할 경우는 상기 라이너의 필름 등을 복수 적층하거나 다른 고분자수지를 코팅한다. 이에 따라 박리가 용이해진다. 가령, 용이박리방식의 라미네이트 필름을 사용할 수 있다. 이 라미네이트 필름의 180°박리강도는 2000g 이하가 바람직하다.

점착필름(3)의 재료로는 감압성 접착제가 사용된다. 이 감압성 점착제는 이온토포레시스 장치를 환자의 피부 또는 점막 표면에 접촉상태로 유지할 수 있고, 또, 약물부와 약물용해부의 접합을 양호하게 실시할만큼 충분한 접착력을 가지고, 생리학적으로 허용되는 것이면 임의로 사용이 가능하다. 가령, 아크릴산 및 아크릴산메틸, 아크릴산에틸, 아크릴산-2-에틸헥실, 아크릴산이소옥틸, 아크릴산데실, 아크릴산라우릴, 아크릴산스테아릴 등의 알킬기의 탄소수 4∼18의 아크릴산알킬에스테르의 단독중합체 또는 공중합체로 이루어지는 아크릴계 접착제, 메타크릴산메틸, 메타크릴산에틸, 메타크릴산부틸, 메타크릴산-2-에틸헥실, 메타크릴산이소옥틸, 메타크릴산데실, 메타크릴산라우릴, 메타크릴산스테아릴 등의 알킬기의 탄소수 4∼18의 메타크릴산알킬에스테르의 단독중합체 또는 공중합체로 이루어지는 메타크릴계 접착제, 폴리오리카노실록산, 폴리디메틸실록산 등의 실리콘계 접착제, 천연고무, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐에테르, 폴리우레탄, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 등의 고무계 접착제가 사용된다. 또, 필요에 따라 점착부여제 및 연화제의 배합도 가능하다.

배킹층(4)의 재료는 약효성분에 대하여 비투과성 재료가 사용되며, 그 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 가소화아세트산비닐공중합체, 가소화아세트산비닐-염화비닐공중합체, 폴리아미드, 셀로판, 아세트산셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리부타디엔, 폴리이미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리이소프렌, 폴리스티렌유도체, 에틸렌-아세트산비닐공중합체, 에틸렌-폴리비닐알콜공중합체, 불소수지, 아크릴수지, 에폭시수지 등의 합성수지계 필름이나 시트난 발포체 등이 단독으로 또는 복적층하여 사용된다.

또, 이들 합성수지제 필름이나 시트나 발포체 등은 알루미박, 주석박 등의 금속박, 부직포, 합성지와의 라미네이팅이나 알루미늄증착이나 세라믹코팅한 것을 사용할 수도 있다. 또, 히트실링 등의 밀봉포장을 필요로 할 경우는 히트실링 가능한 재료를 적층하여 사용할 수 있다.

전극부 용기재인 배킹층(4)에의 적층방법은 전기배전용 프린트잉크 등에 상기의 전기재료를 혼합하여 배킹층의 재료에 도장하여 건조하는 방법, 상기 전극재료를 인쇄하여 고정하는 방법, 또는 상기전극재료를 증착시키는 방법, 상기 전기재료를 포토에칭에 의해 제작하는 방법 등이 사용된다. 또, 전극부의 피부접촉의 가능성이 있는 부분에 대해서는 전극인쇄층에 절연층을 다시 적층하는 것도 가능하다.

도전층에는 단순히 물만 삽입하여도 되고, 또 이온교환성, 고분자 및 발포재, 스폰지 등으로 구성되는 유연한 다공재질, 흡수성 폴리머 등에서 선택된 적어도 하나가 함유되어도 된다. 또, 도전성을 높이기 위하여 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산나트륨, 인산, 시트르산나트륨 등의 전해질, 아세트산, 아세트산나트륨, 인산, 인산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨 등의 pH 완충제를 가할 수도 있다.

도전층의 구체예로는 통상 부직포, 종이, 가제, 탈지면, 연속기포를 갖는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌, 아세트산비닐, 폴리올레핀폼, 폴리아미드폼, 폴리우레탄 등의 다공질막 및 발포체, 카라야검, 트라칸트검, 크산탄검, 전분, 아라비아고무, 로커스트빈검, 젤란검 등의 천연다당류, 젤라틴, 펙틴, 한천, 알긴산나트륨 또는 폴리비닐알콜 및 그 부분비누화물, 폴리비닐포르말, 폴리비닐메틸에테르 및 그 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 그 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스아세테이트프탈레이트 등의 친수성 또는 수용성 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴아미드 및 폴리아크릴 유도체, 카세인, 알부민, 키틴, 키토산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리헤마류, 폴리헤마유도체 및 그것들의 가교체와 필요에 따라 에틸렌글리콜, 글리세린 등으로 가소화시킨 수용성 고분자 및 그 히드로겔이 비수하에서 적합하게 사용되나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 또, 상기 재료를 2종 이상 조합시켜 사용하여도 된다. 또, 필요에 따라 염화벤질코늄, BSA(우혈청 알부민) 등의 흡착방지제를 사용할 수 있다.

또, 도전층에는 약물과 경합하는 이온을 제거하는 것을 목적으로 한 이온교환성 고분자를 배합하여도 된다. 이온교환성 고분자는 약물의 이온성에 응하여 음이온교환고분자, 양이온교환고분자 및 양이온교환고분자에서 적의 선택하여 사용한다. 또, 배합형태는 이온교환수지의 미분말을 상기 고분자중에 분산시켜서 겔상으로 성형하는 방법이나 막상으로 미리 성형하는 방법도 있으나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

도너전극측 도전층(약물용해부) 용량은 전극부의 사이즈 및 약물부에 유지되어 있는 약물이 필요 최적의 수분량 또는 약물용해부의 흡수성 부재의 함수량 등에 의존하는 것으로 특히 한정되는 것은 아니다. 그러나, 수분량은 과다하면 약물재용해액의 누출원인이 되고, 과소하면 약물부의 약물의 완전한 용해가 되지 않기 때문에 약물저하를 초래한다. 따라서, 수분량은 약물부의 흡수 최대량 정도가 바람직하고, 약물용해부에 히드로겔을 사용할 경우, 이수(離水)량이 10mg/cm²∼100mg/cm²가 특히 바람직하다. 또한 히드로겔은 활성화시 및 피부장착시에 파괴가 생기지 않을 정도의 겔강도가 필요하며, 400mg/cm²∼1500mg/cm²의 겔강도로 하는 것이 바람직하다.

약물유지체의 약물용해에 필요한 수분량은 미리 약물용해부에서 콘트롤한다. 이에 따라, 사용시에는 어느 때라도 정확한 수분량을 확실하게 또 신속하게 약물유지막에 공급할 수 있으므로 치료효과가 정확해진다. 또, 치료조작, 치료시간도 단축할 수 있다.

도 5는 도전성 스냅커넥터(Id)의 구성예를 도시한 도면으로, (a)는 표면도, (b) 및 (c)는 단면도이다. 이 커넥터는 전극단자고정대(17)상에 전극단자(18; 양극 또는 음극)가 2개소 설치되어 있고, 전류발신부(Ia)의 전극단자(2; 음극 또는 양극)와 접합할 수 있게 구성되어 있다.

전류발신부(Ia)와 전극부(Ib)의 접속은 전류발신부(Ia)측의 전극단자와 도전성 스냅커넥터(Id)측의 전극단자에 의해 전극부(Ib)를 끼워넣도록 구성된다. 접속에 의해 도전성 스냅커넥터측 전극단자가 전극부의 전극인쇄부(양극, 음극 각각)와 접속하기 때문에 전류발신부와 전극부는 도전 가능한 상태가 되고, 전기적 결합이 실현된다.

또, 전류발신부와 전극부의 접속형태로서, 코드없이 사용할 경우나 코드에 의한 리모콘조작으로 사용할 경우가 있다. 전자의 경우는 가볍게 치료코자할 때에 소형의 전류발신부를 전극부에 직접 연결하는 것이다. 한편, 후자의 경우는 전류발신부를 손맡에서 조작하면서 치료코자 할 때에 전류발신부와 전극부 사이에 전용의 접속코드를 접속하는 것이다.

또, 접속코드 양단에는 전류발신부측과 도전성 스냅커넥터측의 접속을 목적으로 한 접속수단이 구성되어 있다. 본 실시예에서는 접속수단으로 플라스틱 성형체에 전극단자(양극, 음극 각각)가 조립되고, 전류발신부측과 도전성 스냅커넥터측 접속단자와의 접속이 되도록 구성되어 있다. 또 접속수단은 전극단자에 한정되지 않고, 접속수단의 형상 및 접속상태는 수시 변경가능하다. 바람직하게는 도전성 스냅커넥터측 접속수단이 약물부와 전극부를 위치 엇갈림 없이, 게다가 강고하게 배열유지되도록 하는 구조이다.

다음에, 이같은 구성부품을 사용한 이온토포레시스 장치의 적층방법을 실시예 1∼5를 이용하여 설명한다.

(실시예 1)

도 6은 실시예 1의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하기 위한 도면이다. 이 조작수순은 다음과 같다.

조작수순 ①

전극부(Ib)의 덮개재(9)를 박리하여 약물용해부(11)를 노출한다.

조작수순 ②

약물유지막을 샌드위치 상태로 끼우고 있는 보호커버내, 전극측 커버(25)를 박리한다.

조작수순 ③

전극측 커버(25)를 박리후, 컵상 성형보호커버가 컵상 성형보호커버 수납 스페이스용 틀(27)에 합치하도록, 상기 약물부(Ic)와 약물용해부(11)를 서로 위치엇갈림이 없게 접촉시켜 약물유지막(14)과 약물용해부(11)를 일체적으로 접합시킨다.

조작수순 ④

조립한 후, 피부측 커버(12)를 박리한다.

조작수순 ⑤

스냅커넥터(Id)를 사용하여 분리독립해 있는 전류발신부(Ia), 약물부(Ic), 전극부(Ib)의 3부를 접촉시킨다.

조작수순 ⑥

약물부(Ib)의 점착필름용 라이너(8)를 박리한다. 이에 따라 그대로의 상태로 피부에 적용가능하고, 치료를 개시한다.

또, 활성화방법의 조작수순은 이에 한정하지 않고, 환자의 사용형태에 따라 임기응변으로 변경 가능하다.

이상과 같이 실시예 1의 이온토포레시스 장치는 약물유지막 보호커버내, 전극측 커버(25)를 박리후, 컵상 성형보호커버(12)를 컵상 성형보호커버 수납 스페이스용 틀(27)에 끼움으로써 약물부(Ic)와 약물용해부(11)의 위치맞춤이 가능하기 때문에 적용시의 활성화 조작이 용이하고 또 정확해진다. 또한, 인위적 오차를 극력 배제하고, 그 약물의 재용해에 필요한 수분을 정밀도좋게 약물층에 공급할 수 있다.

(실시예 2)

실시예 2는 실시예 1에서의 이온토포레시스 장치와 거의 같은 구성을 하고 있으나 약물부(Ic)와 약물용해부(11)와의 위치맞춤 및 약물활성화를 약물유지막 보호커버(12) 주변부를 성형가공한 위치맞춤용 커버성형가공부(28)를 사용하여 행하는 점이 다르다.

도 7은 실시예 2에 사용한 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물보호막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다. 도면과 같이 본 약물부는 위치맞춤용 커버성형가공부(28)가 설치되어 있다.

도 8은 실시예 2에 사용되는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다. 도면과 같이 본 전극부는 도 7의 약물부의 위치맞춤용 커버성형가공부(28)에 대응한 삽입구멍인 위치맞춤용 커버성형가공부용 구멍(29)이 설치되어 있다.

또, 실시예 2에서의 전류발신부(Ia), 스냅커넥터(Id)는 실시예 1에 관한 도 3 및 도 5와 동일구조이다.

도 9는 실시예 2의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하는 도면이다. 그 조작수순은 다음과 같다.

조작수순 ①

전극부(Ib)의 덮개재(9)를 박리하고, 약물용해부(11)를 노출시킨다.

조작수순 ②

약물유지막을 샌드위치 상태로 끼우고 있는 보호커버내 전극측 커버(25)를 박리한다.

조작수순 ③

전극측 커버(25)를 박리후, 성형커버의 위치맞춤용 커버성형가공부(28)가 위치맞춤용 커버 성형가공부용 구멍(29)에 합치하도록 약물부(Ic)와 약물용해부(11)를 서로 위치엇갈림이 없도록 접촉시켜, 약물유지막(14)과 약물용해부(11)를 일체적으로 접합시킨다.

조작수순 ④

조립한 후, 피부측 커버(12)를 박리한다.

조작수순 ⑤

스냅커넥터(Id)를 사용하여 분리독립되어 있는 전류발신부(Ia), 약물부(Ic), 전극부(Ib)의 3부를 접촉시킨다.

조작수순 ⑥

약물부(Ic)의 점착필름용 라이너(8)를 박리한다. 이에 따라, 그대로의 상태로 피부에 적용되고, 치료가 개시된다.

이상과 같이 실시예 2의 이온토포레시스 장치는 컵상 성형보호커버(12) 주변부를 성형가공한 성형가공부(28)를 약물용해부(11)의 주변부에 대응하여 설치한 삽입구멍인 위치맞춤용 커버성형가공부용 구멍(29)에 삽입함으로써 약물부(Ic)와 약물용해부(11)의 위치맞춤이 가능해지기 때문에 적용시의 활성화조작이 용이하고 또 정확해진다. 또, 인위적 오차를 극력 배제하고, 그 약물의 재용해에 필요한 수분을 정밀도좋게 약물층에 공급할 수 있다.

(실시예 3)

실시예 3은 실시예 1 및 2에서의 이온토포레시스 장치와 거의 같은 구성을 하고 있으나, 약물부(Ic)와 약물용해부(11)의 위치맞춤 및 약물활성화를 활성화용 보조대(Ie)를 사용하여 행하는 점이 다르다.

도 10은 실시예 3에 사용되는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다. 도면과 같이 본 전극부에는 위치맞춤봉 삽입구멍(15)이 설치되어 있다.

도 11은 실시예 3에서 사용하는 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다. 도면과 같이 본 약물부에는 위치맞춤봉 삽입구멍(15')이 설치되어 있다.

도 12는 실시예 3에 사용되는 활성화용 보조대(Ie)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 단면도이다. 활성화보조대(Ie)는 전극부의 배킹층(4) 형상에 맞춘 전극부 수납 스페이스(20)를 가지고, 또한 조립시에 사용되는 2개의 위치맞춤봉(19)을 갖도록 구성되어 있다. 재질은 종이, 금속, 목재, 플라스틱필름(폴리프로필렌, 테플론, 염화비닐) 등의 성형가공 가능한 것이면 특히 한정되지 않으나, 두께 3mm 이상의 플라스틱필름으로 높은 성형유지성을 갖는 것이 바람직하다.

이 활성화 보조대는 환자가 본 장치의 적층조작을 쉽게 행할 수 있도록 고안된 것이다. 본 실시예는 전극부의 배킹층(4) 형상에 맞춘 전극부 수납 스페이스(20)가 설치되어 있고, 전극부를 활성화용 보조대 위에 정확하게 놓을 수 있다. 또, 이 전극부 수납 스페이스(20)는 적층시의 전극부의 파손을 방지가능한 점에서도 유용하다. 또, 위치맞춤봉(19)은 장치의 적층시에 전극과 약물유지막의 위치맞춤을 쉽게 하는 것으로 인위적인 오차를 억제하는데 유효하다.

또, 실시예 3에서의 전류발신부(Ia), 스냅커넥터(Id)는 실시예 1에 관한 도 3 및 도 5와 같은 구조이다.

도 13은 실시예 3의 이온토포레시스 장치의 활성화 방법을 설명하는 도면이다. 그 조작수순은 다음과 같다.

조작수순 ①

활성화용 보조대(Ie)의 위치맞춤봉(19)에 전극부(Ib)의 봉입구멍(15)을 맞추어 전극부(Ib)를 보조대(Ie)에 설치한다.

조작수순 ②

조작수순 ③

약물부(Ic)의 약물유지막(14)을 보호하고 있는 전극측 커버(25)를 박리한다.

조작수순 ④

위치맞춤봉(19)을 약물부(Ic) 삽입구멍(15')에 삽입하여 약물부(Ic)와 약물용해부(11)를 서로 위치엇갈림이 없도록 접촉시켜 약물부의 약물유지막(14)과 약물용해부(11)를 일체적으로 접합시킨다.

조작수순 ⑤

활성화보조대(Ie)에서 전극부(Ib)와 약물부(Ic)로 이루어지는 제제를 해체한다.

조작수순 ⑥

스냅커넥터(Id)를 사용하여 분리독립한 전류발신부(Ia), 약물부(Ic), 전극부(Ib)의 3부를 접촉시킨다.

조작수순 ⑦⑧

약물부(Ic)의 컵상 성형보호커버(12) 및 점착필름용 라이너(8)를 박리한다. 이에 따라, 그대로의 상태로 피부에 적용되고, 치료가 개시된다.

또, 활성화법의 조작수순은 이에 한정하지 않고, 환자의 사용형태에 따라 임기응변이 가능하다.

이상과 같이 실시예 3의 이온토포레시스 장치는 컵상 성형보호커버(12)의 주변부에 설치된 봉입구멍(15')을 활성화용 보조대(Ie)의 위치맞춤봉(19)에 삽입함으로써, 약물부(Ic)와 약물용해부(11)와의 위치맞춤이 가능하기 때문에 적용시의 활성화 조작이 용이하고 또 정확해진다. 또한, 인위적 오차를 극력배제하고 그 약물의 재용해에 필요한 수분을 정밀도 좋게 약물층에 공급할 수 있다. 또, 활성화용 보조대(Ie)의 위치맞춤봉(19)을 사용함으로써 약물부(Ie)와 약물용해부(11)의 위치맞춤수단이 간편해지므로 활성화할 때의 환자의 조작실수가 없어진다.

(실시예 4)

실시예 4는 실시예 1, 2 및 3과 거의 같은 구성의 이온토포레시스 장치를 사용하나, 점착필름용 라이너(8)를 연장한 위치에 약물부의 컵상 성형보호커버(12)의 컵부를 삽입할 수 있는 컵상 성형보호커버용 구멍(21)을 설치하고 있는 점과, 약물부의 보호커버중 전극측 커버가 평탄구조인 점이 다르다.

도 14는 실시예 4에 사용되는 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다. 도면과 같이 본 약물부에는 약물유지막 보호커버 접속용 천공(30)이 설치된다. 또 보호커버(25)는 평탄구조이다.

도 15는 실시예 4에 사용되는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다. 도면과 같이 본 전극부에는 컵상 성형보호커버용 구멍(21), 점착층(22; 컵상 성형보호커버용 구멍 주변부분), 점착층 라이너(23; 컵상 성형보호커버용 구멍 주변부분), 컵상 성형보호커버용 구멍 부분의 되접음용 천공(24)이 설치되어 있다.

도 16(a)∼(d)는 실시예 4의 이온토포레시스 장치의 활성화방법을 설명하는 도면이다. 그 조작수순은 다음과 같다.

조작수순 ①

동일 도면(a)와 같이, 전극부(Ib)의 덮개재(9)를 박리하고, 약물용해부(11)를 노출시킨다.

조작수순 ②③

약물부(Ic)의 컵상 성형보호커버(12)를 점착필름용 라이너(8)의 연장선상에 설치된 컵상 성형보호 커버용 구멍(21)에 조립한다. 그리고, 컵상 성형보호커버(12)를 컵상 성형보호커버용 구멍(21)의 주변부의 점착층(22)을 사용하여 점착 및 고정시킨다.

조작수순 ④

동일 도면(b)와 같이, 약물부(Ic)의 전극측 커버(평탄커버; 25)를 박리하고, 약물유지막 보호커버의 접속용 천공(30)에서 절취하여, 전극측 커버(25)를 분리한다.

조작수순 ⑤

점착필름용 라이너(8)에 설치한 접는 축을 포함한 천공(24)을 경계로 전극측으로 접고, 약물용해부(11)와 약물부(Ic)를 서로 위치어긋남이 없도록 접촉시켜 약물부의 약물유지막(14)과 약물용해부(11)를 일체적으로 접합시킨다.

조작수순 ⑥

동일 도면(c)와 같이 스냅커넥터(Id)를 사용하여 분리독립하여 있는 전류발신부(Ia), 약물부(Ic), 전극부(Ib)의 3부를 접촉시킨다.

조작수순 ⑦⑧

사용직전에 약물의 컵상 성형보호커버(12) 및 점착필름용 라이너(8)를 박리한다. 이에 따라 동일 도면(d)와 같이, 그대로의 상태로 피부에 적용되고, 치료가 개시된다.

또, 활성화방법의 조작수순은 이에 한정하지 않고 환자의 사용형태에 따라 임기응변으로 변경 가능하다.

이상과 같이 실시예 4의 이온토포레시스 장치는 컵상 성형보호커버(12)를 점착필름용 라이너(8)의 연장부분에 설치한 컵상 성형보호 커버용 구멍(21)에 장착 후, 점착필름용 라이너(8)에 설치한 천공(24)에 따라 접음으로써 약물부(Ic)와 약물용해부(11)의 위치맞춤이 가능하고, 적용시의 활성화조작 수순이 용이하고 또 정확해진다. 이에 따라, 인위적 오차를 극력 배제할 수 있고, 그 약물의 재용해에 필요한 수분을 정밀도좋게 약물층에 공급할 수 있다.

(실시예 5)

실시예 5는 실시예 4의 이온토포레시스 장치와 거의 같은 구성이나 컵상 성형보호커버용 구멍(21)이 점착필름용 라이너(8)가 연장한 외측이 아니고 내측에 천공(26)으로 접은 점, 그리고 전극발신부(Ia)가 전류제어구동부를 적용부위와 별도로 설치하고, 리드선(32)을 통하여 적의 전류제어를 행하고 또, 리드선 선단의 접속부분이 전후로 슬라이딩함으로써 전극부 단자를 끼우도록 구성된 점, 또한 컵상 커버 내부에 약물유지막(I4)이 유지되도록 성형가공이 실시되고, 약물유지막면이 커버와 접하지 않고 공중으로 떠 있는 상태에 있는 점이 실시예 4와 다르다.

도 17은 실시예 5에 사용되는 약물부(Ic)를 도시하는 도면으로, (a)는 약물유지막의 평면도, (b)는 약물부의 평면도, (c)는 약물부의 단면도이다. 도면과 같이 본 약물부는 약물유지막 유지용 커버성형가공부(31)가 설치되어 있다.

도 18은 전류발신부(Ia)를 리드선(32)을 통하여 전극부(Ib)에 접속하는 예를 도시하는 도면이다. 본 예의 경우는 리드선(32)의 일단에 커넥터(2')가 접속되고, 전극부단자를 끼움으로써 전극부에 고정된다. 리드선(32)의 다른 단은 전류발신부(Ia)와 접속된다. 이 리드선(32)을 사용하면 떨어진 위치에서 본 장치를 조작할 수 있다.

도 19는 실시예 5에 사용되는 전극부(Ib)를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 내면도, (d)는 단면도이다. 도면 표시와 같이, 본 전극부는 매입식 컵상 성형보호커버용 구멍부분의 천공(26)이 설치되어 있다.

도 20(a)∼(e)는 실시예 5의 이온토포레시스 장치의 활성화방법을 설명하는 도면이다. 그 조작수순은 다음과 같다.

조작수순 ①

동일 도면(a)와 같이, 점착필름용 라이너(8)의 일부(내측)로 접은 컵상 성형보호커버용 구멍부분을 천공(26)따라 외측으로 일단 절곡한다.

조작수순 ②

동일 도면(b)와 같이, 약물부(Ic)의 컵상 성형보호커버(12)를 상기 컵상 성형보호커버용 구멍(21)에 조립하고, 약물유지막 보호커버내, 전극측 커버(평탄커버; 25)를 박리하고, 약물유지막커버를 잇는 접는 축의 천공에서 절취하여, 전극측 커버(25)를 분리한다.

조작수순 ③

전극부(Ib) 덮개재(9)를 박리하고, 약물용해부(11)를 노출시킨다. 다음에, 성형커버를 점착필름용 라이너상에 설치한 접는 축을 포함한 천공을 경계로 전극측으로 다시 되접고, 컵상 성형보호커버(12)의 약물유지막 유지용 커버성형가공부(31)를 상부에서 누르고, 컵 내부의 약물유지막(14)을 아래로 낙하하여 약물부와 약물용해부(11)를 서로 위치엇갈림이 없도록 접촉시키고, 약물부의 약물유지막(14)과 약물용해부(11)를 접합시킨다.

조작수순 ④

동일 도면(c)와 같이, 전류발신부(Ia)의 리드선(32)의 선단의 커넥터(2')를 슬라이딩시켜서 전극부(Ib)에 접속한다.

조작수순 ⑤⑥

동일 도면(d), (e)와 같이, 사용직전에 약물부의 컵상 성형보호커버(12) 및 점착필름용 라이너(8)를 박리한다. 이에 따라 그대로의 상태로 피부에 적용되고 치료를 개시할 수 있다.

또, 활성화 방법의 조작수순은 이에 한정하지 않고, 환자의 사용형태에 따라 임기응변이 가능하다.

이상과 같이, 실시예 5의 이온토포레시스 장치는 약물부(Ic)의 컵상 성형보고커버용 구멍(21)을 점착필름용 라이너(8) 내측에 수용함으로써 제제의 크기를 작게 할 수 있고, 취급이 한결 용이해진다.

(비교예 1)

도 21은 비교예 1에 관한 이온토포레시스 장치의 개략을 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부 및 이면도, (c)는 단면도이다. 비교예 1은 전극부와 약물부가 배킹을 통하여 일체로 설치된 장치로서, 적용시에 힌지식으로 접속된 전극부와 약물부의 라이너층을 박리하여 접어맞춤으로서 활성화되게 구성되어 있다. 또, 각부의 내부구성에 대해서는 실시예 4와 거의 같다.

(실험예 1) 혈중 서먼칼시토닌의 농도측정

본 실험예에서는 실시예 3 및 비교예 1에 대하여 아래 내용의 것을 새로 제작하여 사용하였다.

실시예 4 및 비교예 1은 은 인쇄부(양극) 2.5cm²에 인접한 도전층에 시트르산 완충액(33mM, pH 5)을 함유한 1.5% 한천겔 1.0g을 충전하고, 또한 염화은인쇄부(음극)에는 염화나트륨 함유 폴리비닐알콜(UF-250G, 유니티카제) 1.0g을 충전하고, 전극부를 제작하였다. 또, 약물부는 약물유지막(바이오다인+, 발사제) 3.46cm²에 서먼칼시토닌 20IU를 적하, 건조하여 제작하였다.

이상과 같이 제조된 이온토포레시스 장치를 실시예 4 및 비교예 1에 따라 활성화한 후, SD래트(체중 250g)의 복부에 장착하고, 도너 전극을 양극, 기준 전극을 음극으로 하여 전류발신부에서 12V의 펄스탈분극통전을 행하였다. 또, 이온토포레시스 장치의 활성화는 실시예, 비교예 모두 각 남성 4인으로 실시하였다. 경시적으로 래트 경정맥에서 채혈하여 혈청을 얻었다. 혈청중의 서먼칼시토닌 농도를 방사면역분석시험키트(페닌술라서먼칼시토닌 정량 키트)를 사용하여 측정하였다. 결과를 도 22에 표시한다.

도 22의 결과는 약 5분후의 서먼칼시토닌 혈중농도는 실시예 4의 경우, 2075±108pg/ml(평균치±표준오차), 비교예 1의 경우, 1867±548pg/ml의 값을 나타내고 또한 혈중온도의 추이경향도 거의 같고, 양자의 유의차는 보이지 않았다. 그러나 비교예 1은 실시예 4에 비해 편차가 많고 약물부와 약물용해부의 위치맞춤시에 비교예 4예중 모든 제제에서 박리후의 평탄 라이너면에 약액 부착이 확인되고, 활성화시의 인위적 오차가 혈중농도에 크게 영향하고 있음이 판명되었다.

이 결과로, 실시예 4의 장치는 적용시의 활성화 조작이 쉽고 또 정확하기 때문에 인위적 오차를 극력 배제하고, 그 약물의 재용해에 필요한 수분을 정밀도좋게 약물층에 공급할 수 있음을 의미한다.

(실험예 2) 약물부 함유 서먼칼시토닌의 경시안정성 평가

실험예 1에서 사용한 실시예 4 및 비교예 1에 대하여 이하 내용에서의 포장을 행하고, 25℃, 65% R.H. 방치조건하에서의 서먼칼시토닌의 경시안정성을 평가하였다. 또, 본 실험에서는 포장재료로서 알루미늄 복합포재(오카타 지업 제), 건조제로서 오조(OZO) 1.0g(OZO 화학제)을 사용하였다. 그 결과를 도 23에 표시한다.

도 23의 결과로 물을 함유한 전극부를 건조상태로 유지되어 있는 약물부와 동일 포장할 경우, 약물의 경시안정성에 악영향을 부여함이 확인되었다(도 23중 비교예 1-B). 또, 전극부와 약물부의 동일포장형태로 건조제를 사용할 경우, 약물안정성은 다소 향상했으나 4예중 1예에 6개월 방치후에 전극부의 수분 고갈이 발견되었다(도 23중 비교예 1-A). 한편, 실시예 4는 매우 우수한 약물안정성을 나타내었다.

이상으로, 약물용해부와 약물부의 일체형 장치는 약물장기안정성을 보증하는 것은 현실적으로 어렵다고 판단된다. 또, 전극부와 약물부의 분리형 장치의 경우, 건조제의 사용도 가능하기 때문에 약물장기안정성은 더욱 향상한다고 할 수 있다.

이상의 결과로, 본 발명에 관한 이온토포레시스 장치에 의한 치료는 우수한 약리효과를 나타내고, 게다가 종래의 장치에서는 생각되지 않았을 정도의 환자에의 순응도 향상이 실현된다. 또한, 조작면 및 기능면에서도 안전성이 충분히 배려되어 있기 때문에 높은 신뢰성을 얻을 수 있다.

본 발명에 관한 이온토포레시스 장치는 약물의 장기안정성을 보증하는데 유용하고, 게다가 적용시의 조립조작이 용이하다는 이점도 가지고 있으며, 의료분야의 이온토포레시스에 사용하는데 적합하다.

Claims

사용시에 약물부와 약물용해부를 접촉시켜서 상기 약물부에 유지되어 있는 약물을 투여하는 이온토포레시스 장치로서, 상기 약물부가 약물을 담지하는 약물유지체와 상기 약물유지체의 표리를 보호하는 커버를 구비하고, 상기 약물유지체 및 커버의 적어도 한쪽에 위치맞춤용의 성형가공을 실시한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 커버중 적어도 한쪽이 컵상으로 성형가공된 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 약물유지체가 고분자 다공질막인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물유지체가, 약물용액을 부여한 후 건조시킴으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버 한쪽이 약물용액을 부여하기 위한 구멍을 갖는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 커버중 적어도 한쪽이 실리콘 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 약물유지체의 표리주변부에 접착층이 설치된 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물부와 약물용해부의 위치맞춤을 위한 부가적 구조를 구비한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 8 항에 있어서, 상기 부가적 구조는 상기 약물부 및 약물용해부의 적어도 한쪽의 주변부에 설치된 위치맞춤용 구멍인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 8 항에 있어서, 상기 부가적 구조는 상기 약물용해부의 이형커버의 일부에 설치된 상기 약물부와 접합가능한 구멍인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 8 항에 있어서, 약물용해부의 주변부에 볼록형 또는 오목형 틀이 설치되어 있고, 상기 틀에 약물부의 컵부를 조립함으로써 약물용해부와 약물부의 위치맞춤을 행하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 8 항에 있어서, 약물부의 주변부가 볼록형 또는 오목형으로 성형처리되어 있고, 약물용해부에는 부합하는 위치에 오목형 또는 볼록형의 성형처리부가 설치되어 있고, 상기 약물부와 약물용해부의 요철부를 조합시킴으로써 위치맞춤을 행하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
제 8 항에 있어서, 약물부의 컵부가 성형처리되어 있고, 상기 컵부를 상측에서 누름으로써 상기 약물용해부와 약물부의 위치맞춤을 행하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치.
약물을 유지하는 약물유지체와, 상기 약물유지체의 적어도 한쪽면에 상기 약물유지체와 비접촉의 상태로 배치된 커버를 갖는 것을 특징으로 하는 약물유니트.
제 14 항에 있어서, 주변부에 위치맞춤용 가공부를 갖는 것을 특징으로 하는 약물유니트.
제 14 항에 있어서, 상기 커버는 컵상의 형상을 갖는 것을 특징으로 하는 약물유니트.
제 16 항에 있어서 상기 컵상 커버는 약물부여용 개구를 갖는 것을 특징으로 하는 약물유니트.
약물용해부를 구비한 전극부와, 약물을 유지하는 약물유지체 및 상기 약물유지체의 적어도 한쪽면에 상기 약물유지체와 비접촉 상태로 배치된 커버를 갖는 약물부를 구비하고, 상기 약물부가 상기 전극부와 분리수납된 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치 키트.
제 18 항에 있어서, 상기 전극부와 약물부는 각각 적층을 위한 위치맞춤가공이 실시되어 있는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 장치 키트.