JP2008540023A - 組織における一酸化窒素生成のための摂取可能デバイス - Google Patents

Abstract

２個以上の電極（２２）と、上記各電極（２２）を駆動して対象者の胃腸（ＧＩ）管の壁部の内側表面に対して電気信号を印加すべく、且つ、上記信号を設定して一酸化窒素（ＮＯ）の局所的な内因性放出を誘起すべく構成された信号制御器（２０）と、を含む摂取可能デバイスを含む装置が提供される。他の実施例も記述される。

Description

関連出願に対する相互参照
本特許出願は、“周囲組織における生体プロセスの増進もしくは始動による短期的または長期的な治療のための摂取可能な電気刺激器”と称されて2005年5月19日に出願された米国仮出願第60/682,421号の特典を主張するものであり、該米国特許出願は本出願の譲受人に対して譲渡されると共に言及したことにより本明細書中に援用される。

本出願は、本出願と同日付で出願されると共に“組織における一酸化窒素生成のための摂取可能デバイス”と称された通常の米国特許出願に関連しており、該米国特許出願は本出願の譲受人に対して譲渡されると共に言及したことにより本明細書中に援用される。

発明の分野
本発明は概略的に胃腸(GI)管を刺激する技術に関し、詳細には、GI管を刺激する摂取可能デバイスに関する。

発明の背景
一酸化窒素(NO)は胃腸(GI)管内の幾つかの生理学的プロセスの重要な媒介物である(コンツレック等[Konturek et al.]、1995年；全ての論文の完全な引用は本明細書にて以下において提供される)。内因性NOは、イソ酵素の系統群であるNOシンターゼ(NOS)によるL-アルギニンからL-シトルリンへの酵素的変換に由来する。最近の免疫組織化学および免疫蛍光検査の研究によれば、構成的に発現したCa²⁺依存の２つのNOSイソ型、すなわち神経NOS(nNOS、NOS1)および内皮NOS(eNOS、NOS3)は、腸絨毛の固有層の上皮細胞と、腸管筋および粘膜下の神経細胞において広範囲に発現されることが示された(チェン等[Chen et al.]、2002年；クー等[Qu et al.]、1999年)。これらのイソ型は、血管潅流、腸運動、および、流体および電解質の輸送に関与する。Ca²⁺に依存しない第3の誘導可能なNOSイソ型(iNOS、NOS2)は、マクロファージ、肥満細胞、内皮細胞および上皮細胞内に存在する。iNOSの誘導は概略的に、腸の炎症、過剰浸透、免疫活性化、および、組織の損傷により生ずる(ベケット等[Beckett et al.]、1998年；ディング等[Ding et al.]、2005年)。

nNOSおよびeNOSイソ型は、胃腸管の通常の生理機能に対して重要であることが示されている。これらの酵素が抑制されると、組織が損傷して炎症を起こし得る(キューブ等[Kubes et at.]、2000年；レファー等[Leffer et al.]、1999年)。遺伝子導入マウスの動物モデルを用いてベック・ピー・エル等[Beck PL et al.](2004)は、nNOSの喪失は更に深刻な腸の炎症性疾患および高い死亡率に帰着するが、eNOSもしくはiNOSの喪失は防御的であることを例証した。付加的な研究によれば、nNOSは腸運動および括約筋機能の調整における本質的役割を果たすことが示された(マシモ等[Mashimo et al.]、1999年；メアリン等[Mearin et al.]、1993年)。

多くの研究が、NOは腸の水分透過に関与することを例証している(モーラッド[Mourad]、1999年)。NOは、濃度、局所的状況、および、供与の部位に依存して、分泌促進物質および吸収促進物質の両者として作用し得る(タービル等[Turvill et at.]、1999年；ディジクストラ等[Dijkstra et at.]、2004年；ヴィリジェーン等[Vilijoen et at.]、2001年；シルギ−デーゲン等[Schirgi-Degen et at.]、1998年)。

NOは、塩基条件において又は刺激物による攻撃の後における粘膜血液流の調節において重要な役割を果たす。NO合成が阻止されると、胃粘膜と、腸間膜血管床と、腸組織の幾つかの領域とにおける血液流が相当に減少する。NOは、平滑筋細胞におけるcGMPを刺激して増加することにより、全ての種類の血管における内皮由来の緊張緩和の原因となる(バラチナ等[Barrachina et at.]、2001年)。

サーウィンカ等(Cerwinka et al.)(2002年)は、eNOS由来のNOは、腸小静脈においてエンドトキシンにより誘起された血小板／内皮細胞付着において調節役割を果たすこと、および、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)経路の活性化はNOの癒着防止作用の原因となることを示した。

生物学および薬剤の設計において種々の実際的応用に対してはNO供与体(すなわちNO放出物質)が開発されている(ワング等[Wang et al.]、2005年)。

試験管内での研究は、NO供与体(ニトロプルシド・ナトリウム(SNP)、S-ニトロソ-アセチル-ペニシラミン(SNAP)、モルシドミン(SIN))または飽和NO溶液をマウスの回腸に加えると経上皮電気抵抗の減少に帰着することを示し、NOは吸収促進効果を有することを示唆した(ウンノ等[Unno et at.]、1997年)。

付加的な研究によれば、NO供与体(NOC5、NOC7、NOC12)はラットの腸の全ての領域からの巨大分子の吸収を向上させ得ることが例証された。NO供与体の吸収増進効果の程度は、化合物の分子量に依存する。更に、種々の研究によれば、NO供与体の吸収増進メカニズムは、傍細胞経路を介した上皮における狭い接合部の膨張を伴うことが示されている。NO供与体の上記効果は可逆的であり且つ腸粘膜に対して無毒性であることが見出された(ヤマモト等[Yamamoto et al]、2001年；ヌマタ等[Numata et al.]、2000年；タカハシ等[Takahashi et al.]、2004年)。

最も多く研究されると共に長年に亙り血管拡張剤として使用されているNO供与体であるニトログリセリンは、胃腸管における先在潰瘍(エリオット等[Elliott et al.]、1995年)および裂肛(ランド等[Lund et al.]、1997年)の治癒の促進に有効であることが見出されている。非ステロイド系の消炎性薬剤(NSAID)に対するNO供与体の結合は、これらの薬剤の有効性を減少すること無く該薬剤の胃腸毒性を低減するために有用であることが立証されている(マスカラ等[Muscara et al.]、1999年)。グーキン等[Gookin et al.](2002)は、NOが豚回腸における急性粘膜損傷に続く早期の絨毛の再上皮化に対する重要な媒介物であることを示している。

種々の生体内研究においてはNOに対する免疫調節的な保護役割が示されており、その場合にNOは、胃腸粘膜保護および粘膜免疫系に関する重要な肥満細胞媒介物として識別されている(ウォレス[Wallace]、1996年)。

最近の試験管内および生体内研究によれば、胃腸管の種々の部分における筋層に関する広範囲で複雑であり且つ非アドレナリン作動性で非コリン作動性(NANC)である神経分布の存在が示されている。平滑筋のNANC神経に対して電界刺激を与えると、NOの放出に繋がる(タカハシ[Takahashi]、2003年)。

腸組織におけるNOの放出は、齧歯動物の回腸および結腸の筋層間神経叢−縦走筋の調製に対して非常な高電流(100〜200mA)にて低周波(10〜30Hz)の電気刺激が適用されるという種々の機能的実験において研究されている。10Hzにて1msの間欠的な電界刺激を30分続けると、筋肉−筋層間神経叢帯片におけるNO含有量の相当な増加に繋がる。電気的に誘起されるNOの合成および放出は、NOシンターゼ阻害剤であるNG-ニトロ-L-アルギニン(L-NNA)により殆ど阻止された。更に、電気的に誘起されたNO形成は細胞外カルシウムの除去により大きく抑制され、神経のCa依存NOシンターゼ(nNOS)が関与することが意味された(ホーレン等[Hallen et al.]、2001年；ヘバイス等[Hebeiss et al.]、1999年；オルガート等[Olgart et al.]、1998年)。

NOを生成する電気刺激は、外部刺激器により生成され、且つ、胃腸管の漿膜筋層または漿膜下層に植設された電極に対して供与される(リウ等[Liu et al.]、2005年；シン等[Xing et al.]、2006年)。

電気的に引き起こされたNO放出は、胃腸筋肉に対する弛緩効果(サンダース等[Sanders et al.]、1992年；リウ等[Liu et at.]、2005年)または収縮誘起効果(エクブラド等[Ekblad et al.]、1997年；ツァン等[Zhang et al.]、2001年)のいずれかを有し得、結果的な蠕動波の調節を伴う。付加的に、電界刺激(EFS)により誘起されたNOは、GI括約筋の収縮および弛緩を調整する上で重要な役割を果たす(ミゾルコバ等[Mizhorkova et al.]、1994年；イシグチ等[Ishiguchi et al.]、2000年；トミタ等[Tornita et at.]、1999年；タノベ等[Tanobe et al.]、1995年；ラッタン等[Rattan et al.]、2004年；ナカムラ等[Nakamura et al.]、1998年)。

GI管に関し、温度、pH、導電率および腔内圧力(ラヴアッチャ等[Rav-Acha et al.]、2003年；アンドレおよびビンガム[Andres and Bingham]、1970年；ヨハンセン等[Johannessen et al.]、2002年；ワング等[Wang et al.]、2003年；アーシャク等[Arshak et al.]、2005年；ネア等[Nair et al.]、2002年)、および、種々の領域の画像(スウェイン[Swain]、2003年；キムシー等[Kimchy et al.]、2002年；ジルベルスタイン等[Zilberstein et al.]、2005年)に対するリアルタイム分析のための診断測定システムとして、摂取可能な電子ピルが開発されている。

摂取可能な自律的電気刺激器は、胃腸管の運動性、分泌および代謝機能を正常化するために設計されてきた(カレフ[Karev]に対するPCT公報WO 97/27900；グルシュニック等[Gluschnik et al.]、2003年；ツァロフ等[Zherlov et al.]、2005年；コボチェフ[Kobozev]に対する米国特許第6,453,199号)。

NOに対する基質の量における又はNOシンターゼの酵素活性における増加は、身体の至る所の種々のシステムにおける内因性NOの形成の増加に繋がり得る。

ファビオ等(Fabio et al.)(2004年)は、ヒトに対してL-アルギニン(NOの合成に対する基質)の経口投与には、吐息におけるNOの濃度増加、および、血漿におけるL-アルギニンおよび硝酸塩の濃度増加が伴うことを例証した。斯かるL-アルギニンの投与はNOを生成するNOシンターゼ酵素に対する十分な基質を提供する一方、NOは、身体の至る所における種々のシステムに対する治療的および／または有用な効果を有する。

内皮機能に関するL-アルギニン治療の効果は、正常状態および疾患状態において研究されてきた。

マーチェシ等(Marchesi et al.)(2001年)は、アテローム性動脈硬化症の早期段階に伴う内皮機能の過渡的な阻害は、L-アルギニンの経口投与により部分的に排除されることを例証した。カワノ等(Kawano et al.)(2002年)は、L-アルギニンは高コレステロール血症の対象者における内皮機能を向上させることを示した。

通常のヒトにおける漸進的な内皮機能障害には、老化が伴う。一群の健康な年長対象者において、内皮細胞機能はL-アルギニンの経口供給により向上された(ボーデ−ボーゲル等[Bode-Boger et al.]、2003年)。

アダムス等(Adams et al.)(1997年)は、冠状動脈疾患を有する若年男性におけるL-アルギニンの供給後において、内皮依存血管拡張における相当な向上および単核白血球／内皮細胞の付着の減少を報告した。健康な対象者における血漿のホモシステインレベルの穏やかな上昇ないし中程度の上昇は、凝血を活性化すると共に、内皮の付着特性を改変する。

ウェスト等(West et al.)(2005年)は、経口的なL-アルギニン投与には、血漿ホモシステインにおける相当の減少、および、心拡張期の血圧における中程度の低下、並びに、血小板凝集および単核白血球の接着性における減少を伴うことを例証した。更に、フイン等(Huynh et al.)(2002年)により示された如く、経口アルギニンは内皮NOシンターゼの活性を高めることにより、血管NOを増大し、且つ、穏やかな高血圧タイプ２の糖尿病患者における血圧を一時的に低下し得る。

ピアッチ等(Piatti et al.)(2002年)は、長期の経口L-アルギニン治療は、タイプ２の糖尿病患者における末梢および肝臓のインスリン感度を相当に高めることを報告した。

ヒトにおける研究によれば、経口L-アルギニン供給はNO生成を介して血管の健康を向上させることが示されている。今日までの臨床的な試行は、冠状動脈疾患および末梢動脈疾患の治療、並びに、ステント内の再狭窄の阻止におけるL-アルギニンの可能的な臨床的用途を裏付けている。

言及したことにより本明細書中に援用されるというドゥケット等(Duckett et al.)に対する米国特許第6,340,480号は、L-アルギニン、薬用ニンジンおよび大棗(たいそう)を含む経口投与組成物を記述すると共に、該組成物は全身的な血管弛緩および膨張を促進し且つ高血圧の低減に有効であることを示唆している。

ビング等(Bing et al.)(2000年)は、アスピリンと組み合わせてNO供与体であるB-NODを経口投与することは、冠状動脈疾患の長期的な治療において、且つ、NOの長期放出が有用であり得る臨床的状況において有用であり得ることを示している。

ライツ等(Reitz et al.)(2005年)により報告された如く、NO／cGMP経路を含むNO系プロセスは、泌尿生殖器系に包含されている。NO／cGMP経路に関与するホスホジエステラーゼ阻害剤であるシルデナフィルの経口取入れは、カラー・ドップラ測定を用いて決定された如く、尿道周囲の血液流における関連増大に帰着した。健康なヒトにおける経口投与後においてNO供与体は、生体内でのヒトの外部尿道括約筋の休止状態および収縮挙動に対する機能的な関連効果を有していた。脊髄の損傷によるヒトの別の機能的研究においては、排尿筋-括約筋筋失調により引き起こされた膀胱下障害が、NO供与体の経口投与により好首尾に低減された。

付加的にチェン等(Chen et al.)(1999年)は、減少したNO生成が伴う器質的勃起機能障害を有する男子における性機能において、多量の回分量でのL-アルギニンの経口投与は相当な主観的向上を引き起こし得る。

ジャブレヒカ等(Jablechka et al.)(2004年)に依れば、L-アルギニンの長期の経口供給は、アテローム硬化性の末梢動脈疾患を有する患者の血液におけるNO濃度および全体的な抗酸化状態レベルの相当な増大に繋がる。

本特許出願の譲受人に対して譲渡されると共に言及したことにより本明細書中に援用されるというグロス等(Gross et al.)に対する米国特許出願公報第2004/0267240号は、当該カプセル内に格納された薬剤を含む摂取可能カプセルと、対象者の胃腸(GI)管内の上記カプセルの配設に応じて当該機構の状態を変更し得るという環境感応的機構とを含む薬剤投与装置を記述している。上記カプセルは更に、第1および第2電極と、制御構成要素とを含み、該制御構成要素は、上記環境感応的機構の状態の変化に応じて上記第1および第2電極を駆動して“時的に変化する低強度の”(LITV)信号を印加することにより、薬剤がGI管の上皮層を通過することを促進し得る。

本特許出願の譲受人に対して譲渡されると共に言及したことにより本明細書中に援用されるというグロス等(Gross et al.)に対する米国特許出願公報第2005/0058701号は、当該カプセルにより格納された薬剤を含む摂取可能カプセルと、対象者の胃腸(GI)管内の上記カプセルの配設に応じて当該機構の状態を変更し得るという環境感応的機構とを含む薬剤投与装置を記述している。上記カプセルは更に第1および第2電極と、制御構成要素とを含み、該制御構成要素は、上記環境感応的機構の状態の変化に応じて上記第1および第2電極を駆動して、約12Hz〜約24Hzの周波数にて且つ約0.5ミリ秒〜約3ミリ秒のパルス持続時間を以て約5mA未満の電流にて一連のパルスを印加することにより、薬剤がGI管の上皮層を通過することを促進し得る。

言及したことにより本明細書中に援用されるデヴ等(Dev et al.)に対する米国特許第6,865,416号は、血管または胃腸管の如き導管の拡張を誘起もしくは増加する方法を記述している。また、導管を通る流体の流れを誘起もしくは増加する方法も記述されている。導管の拡張を誘起もしくは増加すべく、または、導管を通る流体の流れを誘起もしくは増加すべく、導管に対しては電気インパルスが印加される。一実施例においては、電気穿孔技術を取入れた二重バルーンカテーテル・システムが使用されることで、内腔内的な電気インパルスが印加される。

言及したことにより本明細書中に援用されるジルベルスタイン等(Zilberstein et al.)に対するPCT公報WO 05/112895は、結腸壁の優れた撮像のために結腸に対する当該摂取可能ピル・プラットフォームの進入および結腸内における拡開を認識すべく設計された結腸撮像のための摂取可能ピル・プラットフォームを記述している。外部肛門括約筋筋肉への接近時に、上記摂取可能ピルは排除のために収縮または変形し得る。結腸認識は、構造的画像に基づき、小腸と結腸との間における直径の差に基づき、特に、結腸に固有の半月状の折畳み構造に基づき得る。

言及したことにより本明細書中に援用されるグルシュク等(Gluschuk et al.)に対する米国特許出願公報第2004/0186530号およびPCT公報WO 03/015861号は、ケーシングと、少なくとも２個の刺激電極とを備える電気刺激デバイスを記述している。上記刺激電極の少なくとも一方は、移動可能であり且つ上記ケーシングの外部である。この移動可能な電極は上記デバイスに対して絶縁導通ケーブルにより連繋されると共に、更に大きな体積の細胞を刺激すべく上記刺激電極間の距離を増大すべく作用する。

言及したことにより本明細書中に援用されるカレフ(Karev)に対するPCT公報WO 97/27900は、胃腸管の治療、婦人科における器官の生体電気的な運動および分泌作用の刺激、導管系の清浄化、膵臓および前立腺の刺激、心理的−生理学的および免疫状態の改変、または、悪性腫瘍の防止もしくは治療に対して使用される電子的な“正常化器”を記述している。該電子的正常化器は、ハウジング、２個の電極、インサート、マイクロプロセッサ、接触要素、電源、および、スプリングを備えている。

言及したことにより本明細書中に援用されるキムシー等(Kimchy et al.)に対するPCT公報WO 02/058531は、胃腸管内を進行すると共に該管内の組織の診断画像を実現し得る摂取可能デバイスを記述している。上記診断画像は、時間の関数としての診断情報、または、胃腸管内で踏破された距離の関数としての診断情報を含み得る。

言及したことにより本明細書中に援用されるコボツェフ(Kobozev)に対する米国特許第6,453,199号は、電極を備えると共に電源を含むケーシングと、自身のM個の出力がM個の電極に対して接続された制御ユニットと、内部器官および／または外部送信器からの信号を、上記制御ユニットの(1-N)個の入力に接続された自身の(1-N)個の出力に対して受信するデバイスとを備えた、電気刺激カプセルを記述している。一実施例において上記カプセルは、微量栄養素または医薬調製物の被覆を備えたP個の付加的な電極であって上記制御ユニットのP個の別個の出力に対して接続されたP個の付加的電極を含む。

言及したことにより本明細書中に援用されるネア等(Nair et al.)に対するPCT公報WO 02/07598は、摂取可能カプセルと、該摂取可能カプセルを利用して消化管内からの医学情報を決定する方法とを記述している。上記カプセルは、消化管を通過すべく構成された消化不能な外側殻を含む。上記の消化不能な外側殻の一部を貫通して、マーカ・メンブレンが露出される。該マーカ・メンブレンは、所定の検出可能情報を検出して識別するとして特徴付けられる。上記消化不能な外側殻内には、消化管内から上記マーカ・メンブレンにより獲得された特定情報の存在下で自身の電子的特性を変化させるバイオセンサと、変化した電子的特性に信号を身体の外側に位置された受信器に対して送信する低周波変換器と、該変換器に給電する小型バッテリとが収容される。

送信器と、他の電気構成要素とを含む摂取可能カプセルは既に提供されている。1964年においてハイデルベルグ大学の研究者等はGI管のpHを監視するピルを開発した(1964年2月における航空宇宙医薬[Aerospace Medicine]、第115〜117頁のノラー・ハー・ゲー[Noller, H. G.]、“消化器官疾患の診断に使用されるハイデルベルグ・カプセル[The Heidelberg Capsule Used For the Diagnosis of Peptic Diseases]”)。言及したことにより本明細書中に援用されるレショー等(Lesho et al.)に対する米国特許第4,844,076は、摂取可能なサイズのカプセル内に被包された温度応答送信器を記述している。

蠕動を促進する電気刺激カプセルの使用法は既に提供されている。両者ともに言及したことにより本明細書中に援用されるディリン(Dirin)に対するPCT公報WO 97/31679 およびテレキン(Terekhin)に対するWO 97/26042は、消化管の電気刺激のための摂取可能カプセルであって、たとえば、術後の治療として、消化管疾患の予防処置として、または、蠕動の促進のために使用される摂取可能カプセルを記述している。

言及したことにより本明細書中に援用されるモッセ等(Mosse et al.)に対するPCT公報01/08548は、収縮性組織を含む壁部を有する通路を通り進行し得る自己推進式デバイスを記述している。該デバイスは、本体と、上記壁部を刺激することにより該デバイスを前方向に付勢する少なくとも一個の収縮性組織刺激手段とを備える。上記刺激デバイスは電極を備え得、且つ、上記通路は腸であり得る。

上記のPCT公報WO 97/31679は更に、言及したことにより本明細書中に援用される公報第14号、国際分類A61N1/36、ペカラスキー等[Pekarasky et al.]によるUSSRの発明者証明書第1223922号は、術後治療として、消化管疾患の予防処置手段として、または、蠕動の促進のために消化管を電気刺激し得る燕下可能カプセルであって、更に薬物の供与に適しているというカプセルを記述していることを開示している。

言及したことにより本明細書中に援用されるケイサリ等(Keisari et al.)に対するPCT公報WO 02/098501は、所定強度と、所定の反復周波数と、エンドサイトーシス媒介による細胞死を誘起し得るべく選択されたパルス幅とを有する電界パルスを腫瘍組織の細胞に対して印加することで腫瘍組織を処理する段階を含む、腫瘍組織の処理方法を記述している。

言及したことにより全てが本明細書中に援用されるという以下の各論文が関連し得る：

“アテローム性動脈硬化症(Atherosclerosis)”、29(2):261-9(1997)におけるアダムス等(Adams et al.)による“冠状動脈疾患を有する若年男性において経口L-アルギニンは内皮依存拡張を向上させ且つ内皮細胞に対する単核白血球の付着を低減する(Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilatation and reduces monocyte adhesion to endothelial cells in young men with coronary artery disease)”。

CMAJ 102:1087-1089(1970)におけるアンドレ・エム・アール等(Andres MR et al.)に依る“無線遠隔測定(ハイデルベルグ・カプセル)による無管式胃分析(Tubeless gastric analysis with a radiotelemetering pill (Heidelberg capsule))”。

“医用工学および物理”(Medical Engineering & Physics)、27(5):347-356 (2005)におけるアーシャク・エー等(Arshak A et al.)の“GI管における圧力の測定に対する無線MEMSおよびTFTマイクロシステムの可能性の吟味(Review of the potential of a wireless MEMS and TFT microsystems for the measurement of pressure in the GI tract)”。

“現在の医薬設計”(Current Pharmaceutical Design)、7:31-48(2001)におけるバラチナ・エム・ディー等(Barrachina MD et al.)の“胃腸炎症および潰瘍疾患における一酸化窒素の役割：薬剤開発に対する展望(Role of nitric oxide in gastrointestinal inflammatory and ulcerative diseases: perspective for drugs development)”。

米国雑誌“生理学”(Am J Physiol)(胃腸、肝臓の生理学[Gastrointest. Liver Physiol.])、286:G137-G147(2004)におけるベック・ピー・エル等(Beck PL et al.)の“結腸損傷における異なる一酸化窒素シンターゼ・イソ型の逆説的役割(Paradoxical roles of different nitric oxide synthase isoforms in colonic injury)”。

欧州雑誌“胃腸肝臓病”(Eur J Gastroenterol Hepatol)、10(8):641-7(1998)におけるベケット・シージー等(Beckett CG et al.)による“腹腔疾患を有する患者の小腸における誘導可能な一酸化窒素シンターゼ生成の検出および位置測定(The detection and localization of inducible nitric oxide synthase production in the small intestine of patients with coeliac disease)”。

“生化学および生物理の研究通信”(Biochemical and Biophysical Research Communications)、275:350-353(2000)におけるビング等(Bing et al.見)よる“新たな一酸化窒素供与体：B-NODの薬理学(The pharmacology of a new nitric oxide donor: B-NOD)”。

“血管医学”(Vasc Med)、8(2):77-81(2003)におけるボーデ−ボーゲル等(Bode-Boger et al.)による“経口L-アルギニンは70才より高齢の健康な人の内皮機能を改善する(Oral L-arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years)”。

米国雑誌“生理学”の“心臓循環の生理学(Heart Circ Physiol)”、282:H1111-H1117(2002)におけるサーウィンカ・ダブリューエイチ等(Cerwinka WH et al.)による“一酸化窒素は腸小静脈においてエンドトキシンにより誘起された血小板内皮細胞の付着を調節する(Nitric oxide modulates endotoxin-induced platelet-endothelial cell adhesion in intestinal venules)”。

BJU Int、83(3):269-73(1999)におけるチェン・ジェー等(Chen J et al.)による“器質的勃起機能障害を有する男性において一酸化窒素供与体であるL-アルギニンの多量の回分量の経口投与の効果：二重盲検でランダム化されたプラシーボ制御研究(Effect of oral administration of high-dose nitric oxide donor L-arginine in men with organic erectile dysfunction: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study)”。

世界的雑誌“胃腸病”(Worl J Gastroenterol)、8(3):537-539(2002)におけるチェン・ワイ−エム等(Chen Y-M et al.)による“成体ラットの空腸における構成的一酸化窒素シンターゼの分布(Distribution of constitutive nitric oxide synthase in the jejunum of adult rat)”。

“ガン科学”(Cancer Sci)、96(3):157-63(2005)におけるディング・エックス等(Ding X et al.)による“炎症腸疾患のマウスモデルにおける誘導可能な一酸化窒素シンターゼ依存DNA損傷(Inducible nitric oxide synthase-dependent DNA damage in mouse model of inflammatory bowel disease)”。

学位論文、2004、ディジクステラ・ジー等(Dijkstra G et al.)による“胃腸管における目標限定一酸化窒素。研究中の薬剤における現在の意見(Targeting nitric oxide in the gastrointestinal tract. Current Opinion in Investigational Drugs)”(印刷中)。

JPET 283:23-28(1997)におけるエクブラダ・イー等(Ekblad E et al.)による“一酸化窒素供与体対電界刺激により引き起こされたラット回腸における運動応答：脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、ホルスコリンおよびグアニル酸シクラーゼ阻害剤による調節(Motor responses in rat ileum evoked by nitric oxide donors vs. field stimulation: modulation by pituitary adenylate cyclase-activating peptide, forskolin and guanylate cyclase inhibitors)”。

“胃腸病”、109(2):524-30(1995)におけるエリオット・エスエヌ等(Elliott SN et al.)による“一酸化窒素を放出する非ステロイド系消炎性薬剤はラットにおける胃潰瘍の治癒を促進する(A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats)”。

“生理学論評”(Physiol Rev)、84:731-765(2004)におけるファビオ・アールエル等(Fabio RL et al.)による“呼吸器系の健康および疾患における一酸化窒素(Nitric oxide in health and disease of the respiratory system)”。

米国雑誌“生理学”、胃腸肝臓の生理学(Gastrointest Liver Physiol)、283:G157-G168(2002)におけるグーキン・ジェーエル等(Gookin JL et al.)による“誘起可能な一酸化窒素シンターゼは豚回腸の早期の上皮回復を媒介する(Inducible nitric oxide synthase mediates early epithelial repair of porcine ileum)”。

雑誌“医療化学”(J Med Chem)、44(16):2667-2670(2001)におけるハー・ジェーエム等(Hah JM et al.)による“還元されたアミド結合ペプチド擬似体。神経の一酸化窒素シンターゼの強力で高度に選択的な阻害剤である(4S)-N-(4-アミノ-5-[アミノエチル]アミノペンチル)-N'-ニトログアニジン(Reduced amide bond peptidomimetics. (4S)-N-(4-amino-5-[aminoethyl]aminopentyl)-N'-nitroguanidines, potent and highly selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase)”。

“生化学生物理学研究通信”(Biochem Biophys Res Commun)、280(4):1130-1134(2001)におけるホーレン・ケー等(Hallen K et al.)による“モルモット結腸における可溶性のグアニル酸シクラーゼによる神経の一酸化窒素放出の調節(Modulation of neuronal nitric oxide release by soluble guanylyl cyclase in guinea pig colon)”。

米国雑誌“生理学”、276:(胃腸肝臓生理学39)、G862-G866(1999)におけるヘバイス・ケー等(Hebeiss K et al.)による“モルモット回腸における一酸化窒素シンターゼのコリン作働性およびGABA作動性の調整(Cholinergic and GABAergic regulation of nitric oxide synthesis in the guinea pig ileum)”。

“アメリカ栄養学カレッジ定期刊行物”(Journal of the American College of Nutrition)、21(5):422-427(2002)におけるヒューイン・エヌティ等(Huynh NT et at.)による“経口アルギニンはタイプ２糖尿病における全身的血圧を下げる：一酸化窒素生成におけるその潜在的役割(Oral arginine reduces systemic blood pressure in type 2 diabetes: its potential role in nitric oxide generation)”。

AJP-GI 279:740-747(2000)におけるイシグチ・ティー等(Ishiguchi T et al.)による“ラットの幽門の窒素作動性およびプリン作動性の調整(Nitrergic and purinergic regulation of the rat pylorus)”。

“医療科学観察”(Med Sci Monit)、10(1):CR29-32(2004)におけるヤブレッカ・エー等(Jablecka A et al.)による“アテローム硬化性患者における一酸化窒素(NO)濃度および全体的抗酸化物質状態(TAS)に関するL-アルギニン経口供給の２つの異なる投与量の影響(The influence of two different doses of L-arginine oral supplementation on nitric oxide (NO) concentration and total antioxidant status (TAS) in atherosclerotic patients)”。

日本におけるmTAS2002シンポジウムの抄録集におけるヨハンセン・イーエー等(Johannessen EA et al.)による“胃腸管のリアルタイムの分析測定のための摂取可能な電子ピル(An ingestible electronic pill for real time analytical measurements of the gastrointestinal tract)”。

“アテローム性動脈硬化症”(Atherosclerosis)、161(2):375-80(2002)におけるカワノ・エイチ等(Kawano H et al.)による“高コレステロール血症における内皮機能障害はL-アルギニン投与により改善される：酸化性ストレスの可能的役割(Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress)”。

“消化”(Digestion)、56:1-13(1995)におけるコンツレーク・エスケー等(Konturek SK et al.)による“消化器系における一酸化窒素の役割(Role of nitric oxide in the digestive system)”。

米国雑誌“医学”(Am J Med)、109(2):150-158(2000)におけるクーベス・ピー等(Kubes P et al.)による“一酸化窒素および腸炎症(Nitric oxide and intestinal inflammation)”。

米国雑誌“生理学”276(“胃腸肝臓生理学”39):G572-G575(1999)におけるレファー・エーエム等(Leffer AM et at.)による“一酸化窒素II。腸炎症における一酸化窒素保護(Nitric Oxide. II. Nitric oxide protects in intestinal inflammation)”。

米国雑誌“生理学”、“胃腸肝臓生理学”288(6):G1195-8(2005)におけるリウ・エス等(Liu S et al.)による“電気刺激の間における胃腸管に沿うクロストーク：イヌにおける直腸緊張に関する胃／結腸刺激の効果およびメカニズム(Cross-talk along gastrointestinal tract during electrical stimulation: effects and mechanisms of gastric/colonic stimulation on rectal tone in dogs)”。

Dis Colon Rectum、40(4):468-70(1997)におけるランド・ジェーエヌ等(Lund JN et at.)よる“ニトログリセリンは裂肛に対する有効な治療である(Glyceryl trinitrate is an effective treatment for anal fissure)”。

雑誌“臨床薬剤治療”(J Clin Pharm Ther)、26(5):343-9(2001)におけるマーチェシ・エス等(Marchesi S et al.)による“経口的なL-アルギニン投与は健康な若年男性における食後の内皮機能障害を軽減する(Oral L-arginine administration attenuates postprandial endothelial dysfunction in young healthy males)”。

米国雑誌“生理学”(“胃腸肝臓生理学”40)、277:G745-G750(1999)におけるマシモ・エイチ等(Mashimo H et al.)による“遺伝子的に加工された動物モデルからの学習。IV一酸化窒素シンターゼ遺伝子ノックアウト・マウス(Lessons from genetically engineered animal models. IV Nitric oxide synthase gene knockout mice)”。

欧州雑誌“臨床研究”(Eur J Clin Invest)、23:724-728(1993)におけるメアリン・エフ等(Mearin F et al.)による“無弛緩症の患者は胃食道接合部における一酸化窒素シンターゼを欠いている(Patients with achalasia lack nitric oxide synthase in the gastroesophageal junction)”。

欧州雑誌“薬理学”(Eur J Pharmacol)、265(1-2):77-82(1994)におけるミゾルコヴァ・ゼットエヌ等(Mizhorkova ZN et al.)による“ネコの回盲部括約筋の非アドレナリン作動性の非コリン作動性の弛緩を媒介する一酸化窒素の役割(Role of nitric oxide in mediating non-adrenergic non-cholinergic relaxation of the cat ileocecal sphincter)”。

“腸”(Gut)、44:143-147(1999)におけるムーラッド・ティーエフ(Mourad TF)による“腸における水分および電解質の輸送における一酸化窒素の役割(Role of nitric oxide in intestinal water and electrolyte transport)”。

米国雑誌“生理学”276(“胃腸肝臓生理学”39):G1313-G1316(1999)におけるマスカラ・エムエヌ等(Muscara MN et al.)による“一酸化窒素V。一酸化窒素供与体および阻害剤の治療可能性(Nitric Oxide V. Therapeutic potential of nitric oxide donors and inhibitors)”。

雑誌“臨床研究”(J Clin Invest)、101(7):1479-1489(1998)におけるナカムラ・ケー等(Nakamura K et al.)による“ニコチン受容体はラットの胃の筋層間神経叢における一酸化窒素シンターゼ発現を媒介する(Nicotinic receptor mediates nitric oxide synthase expression in the rat gastric myenteric plexus)”。

雑誌“医薬科学”(Journal of Pharmaceutical Sciences)、89(10):1296-1304(2000)におけるヌマタ・エヌ等(Numata N et al.)による“一酸化窒素供与体による巨大分子の腸吸収の改善(Improvement of intestinal absorption of macromolecules by Nitric Oxide Donor)”。

公報“スカンジナビア生理学”(Acta Physiol Scand)、162:89-95(1998)におけるオルガート・シー等(Olgart C et al.)による“モルモット結腸における窒素作動性の神経効果器の伝達の阻止は可溶性グアニル酸シクラーゼの選択的阻害剤である(Blockage of nitrergic neuroeffector transmission in guinea-pig colon be a selective inhibitor of soluble guanylyl cyclase)”。

“糖尿病治療”(Diabetes Care)、24(5):875-880(2001)におけるピアッチ・ピーエム等(Piatti PM et al.)による“長期の経口的なL-アルギニン投与はタイプ２糖尿病患者における末梢および肝臓インスリン感度を改善する(Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients)”。

AJP-GI 287:605-611(2004)におけるラッタン・エス等(Rattan S et al.)による“CORM-1、真正COおよびNANC神経刺激による内部的な肛門括約筋の弛緩のメカニズム(Mechanism of internal anal sphincter relaxation by CORM-1, authentic CO, and NANC nerve stimulation)”。

Harefuah 142(3):197-202, 238(2003)におけるラブ−アッカ・エム等(Rav-Acha M et al.)による“遠隔測定ピルを用いた中核体温監視(Core body temperature monitoring using the telemetric pill)”。

BJUインターナショナル(BJU International)、96:250-253(2005)におけるライツ・エー等(Reitz A et al.)による“良性の前立腺肥大からの膀胱出口障害は一酸化窒素／cGMP経路を介するか？(Targeting bladder outlet obstruction from benign prostatic enlargement via the nitric oxide/cGMP pathway?)”。

公報“生化学生物理”(Biochem Biophys Acta)、1451(1)211-7(1999)におけるクー・エックスダブリュ等(Qu XW et al.)による“タイプIの一酸化窒素シンターゼ(NOS)は血小板活性化因子によりラットの小腸調節における支配的NOSである(Type I nitric oxide synthase (NOS) is the predominant NOS in rat small intestine regulation by platelet-activating factor)”。

AJP-“胃腸および肝臓生理学”(AJP-Gastrointestinal and Liver Physiology)、262(3):G379-G392(1992)におけるサンダース・ケーエム等(Sanders KM et al.)による“非アドレナリン作動性で非コリン作動性の神経伝達の媒介物としての一酸化窒素(Nitric oxide as a mediator of nonadrenergic noncholinergic neurotransmission)”。

“消化”59:400-403(1998)におけるシャーギ・ディーゲン等(Schirgi-Degen A et al.)による“一酸化窒素の吸収促進特性(Proabsorptive properties of nitric oxide)”。

“腸”、52:48-50(2003)におけるスウェイン・ピー(Swain P)による“無線カプセル内視鏡(Wireless capsule endoscopy)”。

雑誌“胃腸病”、38(5)421-430(2003)におけるタカハシ・ティー(Takahashi T)による“胃腸管における神経の一酸化窒素シンターゼの病態生理学的意義(Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract)”。

国際雑誌“医薬”(International Journal of Pharmaceutics)、286:89-97(2004)におけるタカハシ・ケー等(Takahashi K et al.)による“巨大分子の腸吸収に関する一酸化窒素供与体の影響の特性解析(Characterization of the influence of nitric oxide donors on intestinal absorption of macromolecules)”。

“神経胃腸病運動学”(Neurogastroenterol Motil)、7(4):219-27(1995)におけるタノベ・ワイ等(Tanobe Y et al.)による“イヌのオッディ括約筋において一酸化窒素媒介された抑制神経の機能的役割および組織学的例証(Functional role and histological demonstration of nitric-oxide-mediated inhibitory nerves in dog sphincter of Oddi)”。

“肝胃腸病学”(Hepatogastroenterology)、46(29):2999-3003(1999)におけるトミタ・アール等(Tomita R et al.)による“ヒトの幽門括約筋における一酸化窒素(NO)の役割(The role of nitric oxide (NO) in the human pyloric sphincter)”。

“腸”、44:33-39(1999)におけるターヴィル・ジェーエル・等(Turvill JL et al.)による“コレラ毒素誘起分泌における一酸化窒素の吸収促進および分泌促進役割(Proabsorptive and prosecretory roles of nitric oxide in cholera toxin induced secretion)”。

“外科学”(Surgery)122:485-492(1997)におけるウンノ・エヌ等(Unno N et al.)による“一酸化窒素により誘起されたヒトの腸上皮単層の過浸透性はアミロリド感応Na⁺−H⁺対向輸送の抑制により増強される：過酸化亜硝酸の潜在的役割(Nitric oxide-induced hypermeability of human intestinal epithelial monolayers is augmented by inhibition of the amiloride-sensitive Na⁺-H⁺ antiport: Potential role of peroxynitrous acid)”。

雑誌“医薬”(Medicine Journal)、43:9, 33-37(2001)におけるヴィリジェーン・エム等(Vilijoen M et al.)による“一酸化窒素および胃腸過浸透性(A nitric oxide and gastrointestinal hyperpermeability)”。

“臨床研究医学”(Clin Invest Med)、19(5):346-51(1996)におけるワレス・ジェーエル(Wallace JL)による“プロスタグランジン類および一酸化窒素による胃腸粘膜防衛の協働的調節(Cooperative modulation of gastrointestinal mucosal defense by prostaglandins and nitric oxide)”。

ソリッドステートセンサ、アクチュエータおよびマイクロシステムに関する変換器'03第12回国際会議、技術論文の要約、パート２、第2巻、1184〜7頁(2003)(Transducers '03 12th International Conference on Solid-State Sensors, Actuators and Microsystems, Digest of Technical Papers Pt 2 Vol 2, pp. 1184-7(2003))におけるワング・エル等(Wang L et al.)による“遠隔的な胃腸監視のためにネットワーク化された無線マイクロシステム(A networked wireless microsystem for remote gastrointestinal monitoring)”。

ワイリー(Wiley)(2005)、ワング・ピージー等(Wang PG et al.)(編集者等)による“一酸化窒素供与体：医薬および生物学用途(Nitric Oxide Donors: For Pharmaceutical and Biological Applications)”。

雑誌“栄養学”(J Nutr)、135:212-217(2005)におけるウェスト・エスジー等(West SG et al.)による“高コレステロール血症の男性において経口L-アルギニンはストレスに対する血行力学応答を改善して血漿ホモシステインを減少する(Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men)”。

“神経胃腸病学および運動学”(Neurogastroenterology and Motility)、18(2): 136(2006)におけるシング・ジェーエイチ等(Xing JH et al.)による“犬の胃緊張および対処に関する長パルスによる胃の電気刺激の効果およびメカニズム(Effects and mechanisms of long-pulse gastric electrical stimulation on canine gastric tone and accommodation)”。

JPET 296:84-90(2001)におけるヤマモト・エー等(Yamamoto A et al.)による“一酸化窒素供与体による腸浸透性の調節：不十分な吸収性の薬剤の腸供与における関係(Modulation of intestinal permeability by nitric oxide donors: implications in intestinal delivery of poorly absorbable drugs)”。

雑誌“生理学”(J Physiol)、536:133-140(2001)におけるツァング・ワイ等(Zhang Y et al.)による“一酸化窒素は刺激／収縮結合によりフクロネズミの食道の縦走平滑筋を収縮させる(Nitric oxide contracts longitudinal smooth muscle of opossum oesophagus via excitation-contraction coupling)”。

Exsp Klin“胃腸病”(Gastroenterol)におけるツァーロフ・ジーケー等(Zherlov GK et al.)による“早期の術後期間における術後胃の運動排出機能の是正(Correction of the motor-evacuation function of the postoperative stomach in the early postoperative period)”。

発明の要約
本発明の実施例において、摂取可能な電気刺激デバイスは、胃腸(GI)管の壁部の内側表面に対して電気信号を印加すべく構成された信号制御器を備える。上記信号制御器は、局所的または全身的な状態を治療するためにGI管内における一酸化窒素(NO)の局所的な内因性放出を誘起および／または増進すべく上記信号を設定する。典型的に上記信号は、粘膜および粘膜下の神経複合体を刺激することにより神経NOシンターゼ(nNOS)および／または粘膜下内皮NOシンターゼ(eNOS)を活性化すべく構成される。

GI管において電気的に誘起されたNOの局所的放出は概略的に：
・胃腸粘膜の完全性を維持すると共に、エンドトキシン、虚血性因子および種々の刺激物により誘起される急性の微小血管損傷を防止し；
・粘液およびアルカリの分泌を調節することにより、GI管の粘弾性保護層を増進すると共に、GI壁部における先在潰瘍の治癒を促進し；
・胃粘膜、腸間膜血管床、および、腸組織の種々の領域における血液流を改善することにより、粘膜の完全性の保持に寄与し；
・周囲のGI血管系の血管拡張を引き起こすことにより、局所的な抗壊死および消炎性の効果を有するという組織の潅流増大を引き起こし；
・種々の病理学的条件の間にGI壁部において生ずる炎症応答および微小血管反応であって、GI炎症、敗血症、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、および、他の炎症性障害の如き、炎症応答を軽減し且つ微小血管反応を改善し；
・種々の炎症および免疫原状態の間における免疫応答を下方調節し；
・胃内容排出および腸通過などの、GI括約筋の筋肉緊張、および、胃および腸の蠕動反射作用を調節することにより、胃腸管の種々の運動性障害を治療し；且つ／又は、
・以下の如きGI管の外部における有用な効果を有する：
・炎症性疾患の治療に有用である全身的な消炎性効果；
・高血圧、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、糖尿病、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、および、泌尿生殖器障害の如き、種々の疾患状態において内皮機能を改善する結果としての血管拡張および血液流の増大；
・種々の病理学的状態における凝血／抗凝血不均衡を治療するために有用である、血小板凝集に関する抑制効果および抗凝血効果；
・フリーラジカル反応を減少し且つ抗酸化酵素を刺激することによる全身的な抗酸化効果であって、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害および糖尿病の如き、フリーラジカルの形成増加に伴う種々の障害に対して治療的利点を提供するという全身的な抗酸化効果；および／または、
・糖尿病におけるインスリン感受性に関する有用な効果。

故に、本発明の実施例に依れば、
２個以上の電極；および、
上記各電極を駆動することにより対象者の胃腸(GI)管の壁部の内側表面に対して電気信号を印加すべく、且つ、上記信号を設定して上記GI管における一酸化窒素(NO)の局所的な内因性放出を誘起すべく構成された信号制御器；
を含む摂取可能デバイスを含む装置が提供される。

一実施例において上記信号制御器は、上記信号を設定して、粘膜神経複合体および粘膜下神経複合体から成る群から選択されたGI管の神経複合体を刺激すべく構成される。

一定の用途に対して上記信号制御器は、上記各電極を駆動して2〜7mAの振幅にて上記信号を印加すべく構成される。

一定の用途に対し、上記デバイスは、該デバイスがGI管の一定領域に到達したときに溶解する環境感応的被覆を含み、且つ、上記信号制御器は、上記被覆が溶解したことを検出すべく、且つ、該検出に応じて上記各電極を駆動すべく構成される。一定の用途に対し、上記デバイスは、対象者の身体の外側から投射された光を検出すべく構成された光学的センサを含み、且つ、上記信号制御器は上記検出に応じて上記各電極の駆動を開始すべく構成される。

一定の用途に対して上記信号制御器は、上記各電極を駆動することにより該各電極の内の２個の電極間に0.4〜8.4ボルトとされる電圧降下を付与すべく構成される。代替的にまたは付加的に上記信号制御器は、上記各電極を駆動することにより該各電極の内の２個の電極間に1〜3ボルトである電圧降下を付与すべく構成される。更に代替的にまたは付加的に上記信号制御器は、上記各電極を駆動し、たとえば10〜20Hzなどの10〜30Hzの如き7〜30Hzの特性周波数により上記信号を印加すべく構成される。

一実施例において上記デバイスは、該デバイスの近傍におけるGI管の特性を検出すべく且つ該特性に応じてセンサ信号を生成すべく構成されたセンサを含み、且つ、上記信号制御器は、上記センサ信号に応じて上記各電極の駆動を開始すべく構成される。一定の用途に対し、上記特性はGI管の炎症を含み、且つ、上記センサは、上記炎症を検出し且つそれに応じて上記センサ信号を生成すべく構成される。たとえば上記センサは、炎症を検出すべく構成された光学的センサを含み得る。

一実施例において上記信号制御器は、GI管内における上記デバイスの配置に関する表示信号を受信すべく、且つ、該表示信号に応じて上記各電極の駆動を開始すべく構成される。一定の用途に対して上記デバイスは、GI管内における該デバイスの存続時間に応じて上記表示信号を生成すべく構成されたタイマを含む。

本発明の実施例に依れば、
対象者が増大量のNOの局所的内因性放出により利益を享受し得ることを識別する段階と、
上記対象者に対して摂取可能デバイスを経口投与する段階と、
上記デバイスから、対象者の胃腸(GI)管の壁部の内側表面に対して電気信号を印加する段階と、
GI管内における一酸化窒素(NO)の局所的内因性放出を誘起すべく上記信号を設定する段階と、
を含む方法が更に提供される。

一定の用途に対して上記方法は、対象者の身体の外側からGI管の一定領域に向けて光を投射する段階と、上記デバイスにて上記投射光を検出する段階とを含み、上記信号を印加する上記段階は、上記検出に応じて上記信号の印加を開始する段階を含む。

一実施例において、上記識別する段階は、対象者がGI管内の所定部位に対する増大量のNOの局所的内因性放出から利益を享受し得ることを識別する段階を含む。

一定の用途に対して上記識別段階は、対象者が、向上された胃腸粘膜完全性、および、急性の微小血管損傷の可能性の減少の少なくとも一方から利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、対象者が、調節された粘液分泌、および、調節されたアルカリ分泌の少なくとも一方から利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、胃粘膜、腸間膜血管床、および、腸組織の領域の内の少なくともひとつにおいて向上された血液流から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、周囲のGI血管の増大した血管拡張から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、軽減された炎症応答、および、GI管壁において生ずる向上した微小血管反応の少なくとも一方から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、GI炎症、敗血症、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、および、炎症性疾患から成る群から選択された状態に対して対象者が苦しむことを識別する段階を含む。

一定の用途に対して上記識別段階は、炎症状態、および、免疫原状態から成る群から選択された状態の間における免疫応答の下方調節から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。

一定の用途に対して上記識別段階は、対象者のGI括約筋、対象者の胃の蠕動反射作用、および、対象者の腸の蠕動反射作用の内の少なくともひとつの筋肉緊張の調節から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、GI管の運動性障害に対して対象者が苦しむことを識別する段階を含む。

一実施例において上記識別段階は、NOの局所的放出により引き起こされた全身効果から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、NOの局所的放出により引き起こされた全身的消炎性効果から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、炎症性疾患に対して対象者が苦しむことを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、向上された内皮機能から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。

一定の用途に対して上記識別段階は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、および、泌尿生殖器障害から成る群から選択された状態に対して対象者が苦しむことを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記効果は、血小板凝集に関する抑制効果、および、抗凝血効果から成る群から選択され、且つ、上記識別段階は、選択された効果から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記識別段階は、凝血−抗凝血不均衡に対して対象者が苦しむことを識別する段階を含む。一定の用途に対して上記効果は全身的抗酸化効果を含み、且つ、上記識別段階は、上記全身的抗酸化効果から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。

一定の用途に対して上記識別段階は、糖尿病に対して対象者が苦しむことを識別する段階を含む。たとえば上記効果はインスリン感受性に関する効果を含み得ると共に、上記識別段階は、インスリン感受性に関する上記効果から対象者が利益を享受し得ることを識別する段階を含む。

本発明は、図面と共に為される以下における本発明の実施例の詳細な説明から更に十分に理解されよう。

図１は、本発明の実施例に係る摂取可能な電気刺激デバイス10の概略図である。デバイス10は、信号制御器20、一個以上の電極22、電源24、および、ハウジング26を備える。ハウジング26は、生体適合性で生物学的に不活性の材料であって、上記デバイスがGI管を通り進行するときに胃腸(GI)組織に対する損傷を回避すべく円滑な外側面を画成すべく典型的に形状化されたステンレス鋼もしくはシリコーンの如き材料から成る。たとえばハウジング26は、習用の薬剤カプセルと類似した形状とされ得る。摂取の後でデバイス10は典型的に、GI管の通常の蠕動運動によりGI管を通して推進される。代替的に上記デバイスは、本明細書中における上記の発明の背景において言及された文献の内のひとつ以上に記述された技術などを用い、局所的な蠕動波を調節することによりGI管を通る該デバイスの輸送速度を調節する。

信号制御器20は、GI管の壁部の内側表面に対して電気信号を腔内的に印加すべく構成される。信号制御器20は、局所的または全身的状態を治療するために上記信号を設定して、GI管における一酸化窒素(NO)の局所的内因性放出を誘起する。典型的に上記信号は、粘膜および粘膜下の神経複合体を刺激することで神経NOシンターゼ(nNOS)および／または粘膜下の内皮NOシンターゼ(eNOS)を活性化すべく設定される。各請求項を含めて本出願において使用される“誘起”とは、本明細書中に記述された上記技術の適用なしでさえも生ずるNO生成の誘起およびNO生成の増進の両者を包含すると理解されるべきである。

一定の用途に対して信号制御器20は上記信号をDCパルス列として印加するが、該パルス列は単相もしくは二相であると共に、比較的に低いデューティ・サイクル値および低振幅を有する。たとえば上記信号は単相DCパルス列を含み得、該パルスの各々は、たとえば約18Hzなどの約7Hz〜約50Hzの周波数にて例えば約1msなどの約0.1ms〜1msの存続時間を有すると共に、たとえば約5mAなどの約2mA〜約7mAの調整済み電流を有する。一定の用途に対して信号制御器20は、所望の電圧レベルでは無く所望の電流レベルへと供与電気信号を調整すべく構成された回路機構を備える。

GI管内において電気的に誘起されたNOの局所的放出は概略的に：
・胃腸粘膜の完全性を維持すると共に、エンドトキシン、虚血性因子および種々の刺激物により誘起される急性の微小血管損傷を防止し；
・粘液およびアルカリの分泌を調節することにより、GI管の粘弾性保護層を増進すると共に、GI壁部における先在潰瘍の治癒を促進し；
・胃粘膜、腸間膜血管床、および、腸組織の種々の領域における血液流を改善することにより、粘膜の完全性の保持に寄与し；
・周囲のGI血管系の血管拡張を引き起こすことにより、局所的な抗壊死および消炎性の効果を有するという組織の潅流増大を引き起こし；
・種々の病理学的条件の間にGI壁部において生ずる炎症応答および微小血管反応であって、GI炎症、敗血症、過敏性腸症候群(IBS)、クローン病、および、他の炎症性障害の如き、炎症応答を軽減し且つ微小血管反応を改善し；
・種々の炎症および免疫原状態の間における免疫応答を下方調節し；
・胃内容排出および腸通過などの、GI括約筋の筋肉緊張、および、胃および腸の蠕動反射作用を調節することにより、胃腸管の種々の運動性障害を治療し；且つ／又は、
・以下の如きGI管の外部における有用な効果を有する：
・炎症性疾患の治療に有用である全身的な消炎性効果；
・高血圧、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、糖尿病、末梢血管疾患、冠状動脈疾患、および、泌尿生殖器障害の如き、種々の疾患状態において内皮機能を改善する結果としての血管拡張および血液流の増大；
・種々の病理学的状態における凝血／抗凝血不均衡を治療するために有用である、血小板凝集に関する抑制効果および抗凝血効果；
・フリーラジカル反応を減少し且つ抗酸化酵素を刺激することによる全身的な抗酸化効果であって、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害および糖尿病の如き、フリーラジカルの形成増加に伴う種々の障害に対して治療的利点を提供するという全身的な抗酸化効果；および／または、
・糖尿病におけるインスリン感受性に関する有用な効果。

一定の用途に対して電源24は、酸化銀バッテリ、または、動作に酸素を必要としない他のバッテリの如き一個以上のバッテリを備える。他の用途に対して電源24は、誘導、RFエネルギ、または、超音波エネルギなどを使用することにより対象者の身体の外側に位置された送信器から無線送信された動力を受信すべく構成された変換器を備える。

本発明の実施例において信号制御器20は、(a)デバイス10の近傍におけるGI管のパラメータ、および／または、(b)GI管内におけるデバイス10の箇所のパラメータの表示信号を受信すべく、且つ、該表示信号に応じて上記電気信号を印加すべく構成される。一定の用途に対して上記表示信号は、上記デバイスが小腸または大腸に到達したことを表す。

一定の用途に対してデバイス10は、該デバイスの近傍におけるGI管のパラメータを検知すべく構成されたセンサ30を備える。信号制御器20は、検知された生理学的パラメータに応じて上記電気信号を開始および／または終了すべく構成される。一定の用途に対してセンサ30は、
・選択的に、GI管の所定部分における上記デバイスの存在を表す酵素に感応的であり、且つ／又は、炎症もしくはGI出血の如き病理学的状態に対して感応的である酵素的センサ(enzymatic sensor)；
・たとえば炎症に伴う高温に対して感応的なセンサなどの温度センサ；
・たとえば約4.7〜6.5の範囲の特定pHに対して感応的であるpHセンサなどのpHセンサ；
・圧力センサ；
・光学的センサ；または、
・GI管内におけるグルコースまたは特定の薬剤の如き化学物質の濃度を検知する化学センサ；
を備える。

本発明の実施例において、センサ30は対象者の身体の外側から投射された光を検出すべく構成された光学的センサを備え、且つ、信号制御器20は該検出に応じて上記信号を印加する。一定の用途に対して医療従事者は、信号制御器20が上記信号を印加すべきGI管の部分の近傍にて対象者の身体の外側表面に対して光源を適用する。たとえば医療従事者は、GI管の炎症部分の近傍における外側表面に対して光源を適用し得る。

代替的にまたは付加的にデバイス10は、十二指腸の如きGI管の一定領域に該デバイスが到達したときに溶解する(たとえばpH感応的被覆などの)環境感応的被覆を備える。信号制御器20は、上記被覆が溶解したことを検出すべく、且つ、該検出に応じて上記信号を印加すべく構成される。

一定の用途に対してデバイス10は、GI管内における該デバイスの位置を検知し得る位置センサ32を備える。信号制御器20は、検知された位置に応じて上記電気信号の印加を開始および／または終了すべく構成される。

一定の用途に対して信号制御器20はタイマを備え、且つ、該信号制御器は、上記タイマの値に応じて刺激の適用を開始および／または終了すべく構成される。一定の用途に対して信号制御器20は、上述の表示信号の内のひとつ以上に応じて刺激の適用を開始し、且つ、上記タイマによる期間に亙り刺激を加える。

本発明の実施例においてデバイス10は、GI管に対して供与される薬剤を収納すべく構成される。上記デバイスは典型的には、信号制御器20がGI管に対してNO放出誘起信号を印加するのと略々同時に、薬剤を放出すべく構成される。必ずしもそうではないが、典型的には、信号制御器20により印加される上記信号は薬剤の吸収を増進しない。一定の用途に対し、上記薬剤は消炎性薬剤を含む。

次に、本発明の実施例に従い測定された試験管内での実験結果を示すグラフである図２および図３を参照する。これらの実験は、NO関連の薬剤浸透であって、試験管内でラットの空腸において非特異的なNOS阻害剤であるNG-ニトロ-L-アルギニン・メチルエステル(L-NAME)により阻害された薬剤浸透を増進すべく設定された電気信号の印加の効果を評価した。NO放出電気信号(以下、“NO信号”)は以下のパラメータを以て印加された：5mAの振幅、1msのパルス幅、および、18Hzの周波数。

図２に示された実験においては、ラット空腸の１１個のセグメントに対して1mg/mlのオクトレオチドが適用された。６個のセグメントに対してNO信号のみが印加され、２個のセグメントに対して1mMのL-NAMEのみが適用され、且つ、３個のセグメントに対してNO信号および1mMのL-NAMEが適用された。図３に示された実験においては、ラット空腸の１４個のセグメントに対して1mg/mlのロイプロリドが適用された。３個のセグメントに対してNO信号のみが印加され、２個のセグメントに対して1mMのL-NAMEのみが適用され、３個のセグメントに対してNO信号および1mMのL-NAMEが適用され、且つ、残る６個のセグメントに対しては処理が適用されなかった。

これらの図において理解され得る如く、NO信号の印加は薬剤浸透を相当に増進する一方、L-NAMEは、この増進された薬剤浸透を殆ど阻止した。これらの結果は、本明細書中に記述されたNO信号はNOの放出を誘起すること、および、電気的に刺激されたNOの放出は腸組織内で電気的に刺激された薬剤吸収において重要な役割を果たすことを表している。

図４は、本発明の実施例に従い測定された試験管内での実験結果を示すグラフである。この実験では、試験管内でのラット空腸における電気刺激の浸透増進効果が、NO供与体であるモルシドミン(SIN-10)(外因性一酸化窒素)の効果と比較された。ラット空腸の６個のセグメントに対してNO信号のみが印加され、４個のセグメントに対して1mMのSIN-10のみが適用され、３個のセグメントに対してNO信号および1mMのSIN-10が適用され、且つ、６個のセグメントに対しては処理が適用されなかった。この図において理解され得る如く、SIN-10の存在下でのオクトレオチドの経上皮輸送の割合は、同一のペプチドの電気誘起吸収と類似していた。SIN-10と電気刺激との組み合わせた実験は、電気刺激のみにより達成されたオクトレオチドの増進浸透を増強しなかった。これらの結果は、上記電気刺激は、NO供与体から放出された外因性NOにより達成されるのと同様に経上皮吸収を促進するNOの内因性放出を誘起し得ることを表している。

図５は、本発明の実施例に従い測定された試験管内での実験結果を示すグラフである。この実験においては、強力なnNOS選択的阻害剤である(4S)-N-(4-アミノ-5-[アミノエチル]アミノプロピル)-N'-ニトログアニジン(DP3)(ハー等[Hah et al.]、2001年)を用いることにより、電気的に刺激されたオクトレオチド吸収における神経NOシンターゼ(nNOS)の役割が研究された。ラット空腸の６個のセグメントに対してNO信号のみが印加され、３個のセグメントに対して120nMのDP3のみが適用され、且つ、４個のセグメントに対してはNO信号および120nMのDP3が適用された。この図から理解され得る如く、DP3の付加は、電気的に媒介されたオクトレオチドの経上皮輸送を相当に阻害した。これらの結果は、腸粘膜層に対して適用された電気刺激を媒介する上でnNOSが所定の役割を果たすことを表している。

本発明の有効範囲は、本出願の譲受人に対して譲渡されると共に言及したことにより本明細書中に援用される以下の出願において記述された各実施例を包含する。実施例においては、以下の各出願の内のひとつ以上の出願中に記述された技術および装置が、本明細書中に記述された技術および装置と組み合わされる：
・2004年1月29日に出願された国際特許出願第PCT/IL2004/000093号；
・2004年1月29日に出願された米国特許出願第10/767,663号；
・2005年4月5日に出願された米国仮特許出願第60/668,738号；
・2004年5月3日に出願された米国特許出願第10/838,072号；
・2004年7月29日に出願された米国特許出願第10/901,742号；
・2004年12月14日に出願された米国仮特許出願第60/636,447；
・2005年3月16日に出願された国際特許出願第PCT/IL2005/000301号；
・2005年12月14日に出願された国際特許出願第PCT/IL05/01346号；および／または、
・2005年12月14日に出願された国際特許出願第PCT/IL05/01347号。

当業者であれば、本発明は本明細書中で上記において特に図示かつ説明された処に限定されないことを理解し得よう。寧ろ本発明の有効範囲は、本明細書中で上述された種々の特徴の組み合わせおよび下位組み合わせの両方、ならびに、それらの変更例および改変例であって先行技術には存在せずに当業者が上記記述の読破時に想起するであろう変更例および改変例を包含する。

図１は、本発明の実施例に係る摂取可能な電気刺激デバイスの概略図である。 図２乃至図５は、本発明の夫々の実施例に従い測定された試験管内での実験結果を示すグラフである。 図２乃至図５は、本発明の夫々の実施例に従い測定された試験管内での実験結果を示すグラフである。 図２乃至図５は、本発明の夫々の実施例に従い測定された試験管内での実験結果を示すグラフである。 図２乃至図５は、本発明の夫々の実施例に従い測定された試験管内での実験結果を示すグラフである。

Claims (15)

1. ２個以上の電極と、
   上記各電極を駆動して対象体の胃腸（ＧＩ）管の壁部の内側表面に対して電気信号を印加すべく、且つ、上記信号を設定してＧＩ管内における一酸化窒素（ＮＯ）の局所的な内因性放出を誘起すべく構成された信号制御器と、
   を備える、摂取可能デバイスを備える装置。
2. 前記信号制御器は、前記信号を設定して、粘膜神経複合体および粘膜下神経複合体から成る群から選択されたＧＩ管の神経複合体を刺激すべく構成される、請求項１に記載の装置。
3. 前記信号制御器は、前記各電極を駆動して２〜７ｍＡの振幅にて前記信号を印加すべく構成される、請求項１に記載の装置。
4. 前記デバイスは、該デバイスがＧＩ管の一定領域に到達したときに溶解する環境感応的被覆を含み、且つ、前記信号制御器は、上記被覆が溶解したことを検出すべく、且つ、該検出に応じて前記各電極を駆動すべく構成される、請求項１に記載の装置。
5. 前記デバイスは、対象体の身体の外側から投射された光を検出すべく構成された光学的センサを含み、且つ、前記信号制御器は上記検出に応じて前記各電極の駆動を開始すべく構成される、請求項１に記載の装置。
6. 前記信号制御器は、前記各電極を駆動することにより該各電極の内の２個の電極間に０．４〜８．４ボルトとされる電圧降下を付与すべく構成される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記信号制御器は、前記各電極を駆動することにより該各電極の内の２個の電極間に１〜３ボルトである電圧降下を付与すべく構成される、請求項６に記載の装置。
8. 前記信号制御器は、前記各電極を駆動し、７〜３０Ｈｚの特性周波数により前記信号を印加すべく構成される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の装置。
9. 前記信号制御器は、前記各電極を駆動し、１０〜３０Ｈｚの特性周波数により前記信号を印加すべく構成される、請求項８に記載の装置。
10. 前記信号制御器は、前記各電極を駆動し、１０〜２０Ｈｚの特性周波数により前記信号を印加すべく構成される、請求項９に記載の装置。
11. 前記デバイスは、該デバイスの近傍におけるＧＩ管の特性を検出すべく且つ該特性に応じてセンサ信号を生成すべく構成されたセンサを備え、且つ、前記信号制御器は、上記センサ信号に応じて前記各電極の駆動を開始すべく構成される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の装置。
12. 前記特性はＧＩ管の炎症を含み、且つ、前記センサは、上記炎症を検出し且つそれに応じて上記センサ信号を生成すべく構成される、請求項１１に記載の装置。
13. 前記センサは炎症を検出すべく構成された光学的センサを備える、請求項１２に記載の装置。
14. 上記信号制御器は、ＧＩ管内における前記デバイスの配置に関する表示信号を受信すべく、且つ、該表示信号に応じて前記各電極の駆動を開始すべく構成される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の装置。
15. 前記デバイスは、ＧＩ管内における該デバイスの存続時間に応じて前記表示信号を生成すべく構成されたタイマを備える、請求項１４に記載の装置。

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