JP2002520101A - 電気的に補助される化粧用薬剤の局部送達法および装置 - Google Patents
電気的に補助される化粧用薬剤の局部送達法および装置Info
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Abstract
Description
S.C.§119 (e)(1)に従った優先権に基づく。
強する方法に関する。特に本発明はビタミンCのような薬剤のエレクトロポレー
ションにより媒介される局部送達の使用に関する。
など)、および環境ストレス因子(UV照射、化学汚染物質など)である。現在では
これらの因子の多くがオキシラジカルダメージの発生を通して皮膚にダメージを
与えるものと医学的に認識されている。スーパーオキシドおよび続いて発生する
過酸化水素ならびにヒドロキシルラジカルは、現在様々な正常および病理学的条
件下、in vivoにおいて発生することが知られている酸素含有フリーラジカルで
ある。ここ20年間には莫大な量の研究が行われ、酸素ラジカルの有害な挙動が報
告されている。これらのラジカルは日焼けから加齢までのあらゆることに対し原
因因子として関係しており、脂質膜の破壊、DNAの破壊、酵素の不活化などに
よって皮膚およびその他の組織に作用することが分かってきている。このダメー
ジの結果として、表皮の薄化、角質層の肥厚、皮膚への血液供給の減少、コラー
ゲンの喪失、および老齢斑、すじ皺およびひだ皺の形成をはじめとするある構造
上の変化が起こる。
ドロキシルラジカル双方と反応して脂肪組織をオキシラジカルダメージから保護
することができる。またこれはプロコラーゲンのプロリンおよびリジン残基のヒ
ドロキシル化の補因子として作用し、成熟コラーゲン繊維の三重ヘリックスコン
ホメーションの形成を促進することによってコラーゲン合成および傷の治癒に不
可欠な役割を果たしている。このコンホメーションはプロコラーゲンのコラーゲ
ンへのプロセッシングに必要となる(D. J. Prockopら,“Intracellular steps i
n the biosynthesis of collagen” In: Biochemistry of Collagen, G. N. Ram
achandranおよびA. H. Reddi (Eds.), Plenum Press, New York, 1976, 163-273
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6,1975)。L-アスコルビン酸は細胞の増殖特性を調節する(R. Hataら, Eur. J. B
iochem. 173: 261-267, 1988)とともにプロコラーゲン遺伝子の転写速度および
プロコラーゲンmRNAの安定性の両方を高めることが分かっている(S. Tajimaおよ
びS. R. Pinnell, Biochem, Biophys. Res. Commun. 106: 632-637, 1982; B. L
. LyonsおよびR. I. Schwarz, Nucleic Acids Res. 12: 2569-2579, 1984)。
重要な活性にも関わらず、その局部適用の欠点はそれが不安定であるということ
である。L-アスコルビン酸は化学的には2および3位の炭素が二重結合しており、
水中で酸イオン化水素を含有する(pK=4.2)α-ケト-ラクトンと定義される。アス
コルビン酸はまた中程度の強さの還元剤でもある。アスコルビン酸構造を不安定
にするこれらの特性はよく知られており、活性のあるアスコルビン酸溶液の処方
を試みる際、薬理学者にとっては煩わしいものであった。例えば、高pHではアス
コルビン酸は周知の不安定なアスコルビン酸陰イオンに漸増的に変換される。こ
の不安定性はいくつかの理由によると考えられ、そのうち次のようなものがある
。
際に2つの負電荷が極めて接近して生じ、それによって環の破壊が進む。
電子酸化産物(デヒドロアスコルビン酸フリーラジカル)は不均化を起こしやすく
、別のアスコルビン酸分子および2電子酸化産物(デヒドロアスコルベート)を形
成する。これは水溶液中、非常に不安定であり、分解されて最終的にはL-トレオ
ン酸およびシュウ酸などの種を形成する。遷移金属イオンはこれらの反応に触媒
作用を及ぼすことができる。
、水自体がアスコルビン酸分子と反応し、分解することができる。
上の要求に有用と考えられるアスコルビン酸の安定した溶液を処方することは困
難であった。それにもかかわらず、アスコルビン酸にある多くの有益な製薬上の
効果のため、必要な広範な使用スケジュールについての使用者の応諾とともに多
くの試みがなされ、鉱物または代謝産物およびL-アスコルビン酸誘導体を処方物
に加えることによってこれらの困難を克服してきた。C-Mate(L-アスコルビン酸-
2-P マグネシウム塩、中性pH)、Cellex-C(登録商標)(血清、pH 2.2)、ESTER-C(
登録商標)(局部濃度、pH 6.7)、およびIntaglio(登録商標)(pH<3.5)ならびにAGE
RA(登録商標)(中性pH)製品などの数種類の商品が美容術において一般的に使用さ
れている。しかしながら必要な治療期間が比較的長く(数週間ないし数ヶ月)、酸
性pH処方物の長期使用によって皮膚刺激が起こる。
た脂質の多い角質層、すなわち化学薬品の皮膚への浸透を大いに妨げる脂質バリ
アとして作用する薄層の皮膚に限定される。製薬および化粧品両分野では皮膚の
天然のバリアを乗り越え、機能薬剤を皮膚への局部送達するか、または体循環へ
の局部送達しようとする試みにおいて相当な努力がなされてきた。皮膚薬剤送達
における近年の発展についてはいくつかの総説文献で要約されている(M. R. Pra
usnitz, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. 14 (4): 455-483, 1997; A.
K. Banga (Ed.), Electrically Assisted Transdermal and Topical Drug Deliv
ery, Taylor & Francis, Bristol, PA, 1988; A. K. Bangaら, TIBTECH, 16: 40
8-412, 1998; G. Cevc, Exp. Opin. Invest. Drugs 6 (12): 1887-1937, 1997)
。一般に角質層中の主たる3つの経路は分子の輸送に有用である: (1)正常または
化学修飾した皮膚は通常、角質層の脂質内にある曲がりくねった細胞内通路に従
って小分子を拡散させる。(2) エレクトロポレーションによって角質層の細胞お
よび細胞内脂質双方を横断する細胞間経路が作られ、化学化合物を輸送すること
ができる。(3)イオン導入(IPH)、圧力による送達、およびリポソーム輸送の際に
毛包および汗腺管を通る「シャント」通路を使用してもよい。
ルスを加えることによって脂質二層における新たな一過性水路(細孔)の形成を伴
い(D. C. Changら (Eds.), Guide to Electroporation and Electrofusion, Aca
demic Press, New York, 1992; J. C. Weaver, J. Cell. Biochem. 51: 426-435
, 1993; J. A. Nickoioff (Ed.), Methods in Molecular Biology, Vols. 47, 4
8, 55, Humana Press, Totowa, NJ, 1995)、電気泳動により細孔に分子を通す(M
. R. Prausnitzら, Proc. Nat. Acad. Sci. 90: 10504-10508, 1993; M. R. Pra
usnitz, J. Control. Release 40: 321-326, 1996; M. R. Prausnitzら, J. Con
trol. Release 38: 205-217, 1996; M. R. Prausnitzら, Bio/Technology 20: 1
205-1209, 1995; L. Zhangら, J. Bioelectrochem. Bioenerg. 42: 283-292, 19
97)と考えられる。EPTの一般的な考察については、1995年9月29日に出願された
同時係属出願出願番号第08/537,265号を参照のこと。これは1995年6月6日に出願
された米国出願第08/467,566号の一部継続出願であり、現在放棄されている1993
年4月1日に出願された米国出願第08/042,039号の一部継続出願であり、これらは
すべて参照により本明細書に組み入れられる。
な影響を及ぼしうることが示された。パルス中、皮膚抵抗の大きさはμ秒内に3
オーダーほど低下する。この皮膚抵抗における変化は数分以上の間に完全な可逆
性か、または部分的可逆性のいずれかを示す。比較的低いボルト数(<30V)ではこ
の皮膚抵抗の低下は付属体(例えば、汗腺管および毛包)のエレクトロポレーショ
ンに起因しうる。高いボルト数(>30V)では脂質-角質細胞マトリックスのEPによ
り皮膚抵抗のさらなる低下がもたらされる(Y. A. Chizmadzhevら, Biophys. J. 74 : 843-856, 1998)。顕微鏡画像では、皮膚領域の最高0.1%までが細胞間および
細胞内経路による輸送の一助となっていることを示している(U. Pliquettら, Bi
ophys. Chem. 58: 185-204, 1996; およびM. R. Prausnitzら, J. Pharm. Sci. 85 : 1363-1370, 1996)。
、化学的剥離、皮膚剥離、レーザー皮膚再表層形成(laser skin resurfacing)ま
たはL-アスコルビン酸丸剤の継続大量服用が挙げられるが、これらは各々治療に
かなりの不快を伴う。例えば、摂取したL-アスコルビン酸のごく少量しか皮膚に
浸透せず、L-アスコルビン酸の継続大量経口服用によって胃腸の不快感および下
痢が起こり得る。化学的剥離、皮膚剥離、レーザー皮膚再表層形成では一般的に
破壊された、または火傷を負った皮膚表層の痛みを伴い、かつ見苦しい治癒期間
を伴う。
摂生に固執せず、かつ実質的な不快または皮膚刺激を伴わずにL-アスコルビン酸
、その誘導体またはアスコルビン酸を含有する処方物の局部送達を増強する新規
かつ優れた方法が必要である。
ステルもしくは還元誘導体の浸透は、皮膚領域へ電気パルスを与えることを組合
わせて、かかる有効な薬剤を含有する組成物を局部適用することによって実質的
な痛みまたは皮膚刺激を伴わずに皮膚領域の角質層を通して達成できるという知
見を得ることで、当技術分野における数多くの問題を克服するものである。本発
明の方法はL-アスコルビン酸、または化粧品的/製薬的に許容されるその塩、エ
ステルもしくはその還元誘導体を含んでなる組成物と実質的に同時に皮膚領域へ
、皮膚領域の角質層を通してL-アスコルビン酸または誘導体の有効量を送達する
に十分な強度および持続時間を有する1つの電気パルスを与えることを含み、そ
れにより実質的な痛みまたは皮膚刺激を伴わずに皮膚領域の状態を改良すること
を含む。本発明は常法に比べ、皮膚の若返りの持続時間を短縮できる可能性を有
している。
、皮膚領域においてコラーゲンの産生を増強させることによって、および/また
はそこで酸素フリーラジカルのレベルを低下させることによるなどして、化粧的
に改善するため、実質的に同時に1つの電気パルスを与えることによって有効量
のかかる組成物を皮膚領域に導入する。
ォレーシス(phonophoresis)、薬物療法学(所望によりリポソームに封入))と組
み合わせて使用する場合に有利であり、その組合せによってさらなるまたは相乗
効果を生み出し、皮膚外観を改善するための化粧上および/または治療上最大の
効果を生むことができる。本明細書に記載のエレクトロポレーションとの併用に
好適なこれらの手法のうち、近年において好ましいものはイオン導入であり、こ
の系では陽極および陰極間に電界を発生させ、正電荷分子を陽極から陰極に移動
させるか、または負電荷分子を陰極から陽極に移動させることにより皮膚バリア
を通してのは薬剤分子の局部吸収を促進する(Journal of Controlled Release,
18: 213-220, 1992; Advanced Drug Delivery Review, 9: 119, 1992; Pharmace
utical Research 3: 318-326, 1986参照)。
ルビン酸のエレクトロポレーションにより増強した皮膚科学的送達のための方法
を提供する。本発明の皮膚科学的送達法はアスコルビン酸、または化粧品的/製
薬的に許容されるその塩、エステルもしくは還元誘導体を含んでなる組成物の皮
膚領域の表面への適用と実質的に同時にそこへ少なくとも1つの電気パルスを与
えることを含み、該電気パルスがL-アスコルビン酸またはその誘導体の有効量を
皮膚領域へ局部送達するに十分な強度および持続時間を有することを含む。本発
明の皮膚科学的送達法は化粧上および治療上の双方の用途を有する。
を提供する。本発明の治療方法はL-アスコルビン酸、または化粧品的/製薬的に
許容されるその塩、エステルもしくは還元誘導体を含んでなる組成物の皮膚領域
の表面への適用と実質的に同時にそこへ少なくとも1つの電気パルスを与えるこ
とを含み、該電気パルスが、皮膚領域の角質層を通してL-アスコルビン酸または
その誘導体の有効量を送達するに十分な強度および持続時間を有し、それにより
実質的な痛みまたは皮膚刺激を伴わずに皮膚領域の状態を改善することを含む。
一般にL-アスコルビン酸含有組成物におけるL-アスコルビン酸またはその誘導体
の濃度は約1容量%〜約35容量%の範囲であり、例えば約20容量%〜約33容量%の範
囲である。
いずれの部分にも実行できる。ヒトにおいて最も一般的に治療される体の領域は
顔、手、腕、首、胸部または脚である。「変性した皮膚の状態」は、本明細書で
は広く用いられ、皺、老齢斑、UV照射が原因となる化学線ダメージなど、ならび
にたるんで張りのない皮膚のような症状をいう。よって変性した皮膚の状態は自
然要因(加齢など)、環境要因(汚染物質およびUV暴露など)、または不十分な食事
などの要因のいずれかに起因し得る。コラーゲンおよび/またはビタミンCのよ
うなオキシラジカルスキャベンジャーの内因性産生を阻害する、または健康的で
バラ色の弾力性のある皮膚に与えられるその他の自然作用を破壊する疾病状態も
また本明細書で用いられる「変性した皮膚の状態」を与え得る。変性した皮膚の
状態に関して用いられる「治療」とは、上述の変性した皮膚の状態のいずれの症
状の形成を「予防」するまたは「抑制」することをさらに意味する。また本発明
の皮膚科学的治療方法を用いて外傷かまたは手術かのいずれかによってダメージ
を受けた皮膚の治癒を容易にすることができる。
、エステルもしくは還元誘導体」とは、特に空気および/または光の暴露におけ
るL-アスコルビン酸の酸化を減少させることを意図したそれらの修飾物、および
脂質におけるL-アスコルビン酸の溶解性を高めることを意図したそれらの修飾物
など、局部投与するために化学修飾してL-アスコルビン酸の安定性および/また
は生物学的利用能を改善したL-アスコルビン酸の形態をいう。例えば、ナトリウ
ム塩またはリン酸塩のようなL-アスコルビン酸の金属塩は約6.0未満のpHにおい
て水溶液中での安定性が高まった。L-アスコルビン酸-2-ホスフェートおよびア
スコルビン酸ナトリウムはL-アスコルビン酸の金属塩の例である。脂質における
L-アスコルビン酸の溶解性を高める修飾には商業的に入手できる製品Ester-C(登
録商標)またはAgera(登録商標)に見られるようなエステル化が挙げられる。
シウム塩または亜鉛塩に変換し、好ましくはpHを7〜7.3に維持することによって
それを安定化させることを開示しているTakashimaら, Am. Perfumer & Cosmetic
s 86: 29, July 1971(ヒドロキシル基をエステル化してアスコルビン酸-3-ホス
フェートを形成し、アルカリ性pHを維持する), 米国特許第2,400,171号;および
培養細胞のコラーゲン生合成の補因子として作用することがわかったより安定し
たL-アスコルビン酸のリン酸エステル誘導体であるアスコルビン酸-2-ホスフェ
ートを開示しているR. Hataら, Seikagaku 58: 823, 1986に開示されている。
安定させる一助としてもよい。例えば、CimineraおよびWilcox, J. Am. Pharm.
Assoc. Sci. Ed. 35: 363, 1946ではアルカリ性ナトリウム塩を加えた水溶液を
バッファーとして働かせることを開示しており、米国特許第4,367,157号ではモ
ノチオグリセロールを加え、pHを4〜7の間に維持することによってアスコルビン
酸水溶液を安定化させることを開示しており、米国特許第2,442,461号では脂肪
族チオカルボン酸を加え、pHを5.2〜5.6の間に維持することによってアスコルビ
ン酸カルシウムを安定化させることを開示しており、米国特許第2,585,580号で
はチオ糖類によってアスコルビン酸を安定化させ、pHを4.0〜6.5の間に維持する
ことを開示している。
品的に許容される安全なさらなる有効成分であって、それらの動物およびヒト皮
膚への適用が適当であるものとするに十分に純度が高く、かつ毒性が低い有効成
分を含んでなってもよい。さらにアスコルビン酸の皮膚への送達に好適である当
技術分野で公知な非刺激性担体成分を用いてもよい。この成分は実質的に使用中
の組成物の効力を弱めるという不都合な影響のないかかる方法でアスコルビン酸
およびその他の成分と混合しなければならない。よって本発明の方法で用いられ
る組成物は液体(例えば水性)懸濁液または溶液、ローション、クリーム、スプレ
ー、スティック、軟膏、ペーストおよび化粧品などの局部投与に適当な様々な形
状に処方してもよい。
めの標的は表皮である。本明細書で用いられる「局部送達」または「局部導入」
ならびにその文法的変形とは、組成物の脂質二層または角質層あるいはそれらの
組合せを通して/横断しての送達をいう。組成物を皮膚へ局部導入する電気パル
スは実質的に皮膚の電気抵抗率を低下させ、および/または本明細書では角質層
の「破壊」ともいわれる脂質二層に一過性親水性領域を作り出すことによって皮
膚バリアの抵抗性を克服するか、または脂質二層の浸透性を変化させると考えら
れている。この工程は本明細書の実施例1のコンピュータシミュレーションによ
って、図3A〜Bおよび図4A〜Bにおいて示される。よって本発明のL-アスコルビン
酸またはその誘導体を含んでなる組成物を皮膚に「局部または経皮送達」すると
いう本発明の方法では組成物を皮膚へまたは皮膚を通して/横断して運ぶ。「局
部導入」された組成物は電気パルスによって角質層を横断して深層にある真皮層
へ、またはかかる組織に供給される血液へと運ばれて皮膚組織を治療する。
いに時間を適度に近づけて治療すべき皮膚領域へ適用することを意味する。電気
パルス付加に先立って、または電気パルス付加と同時に組成物を投与することが
好ましい。複数の電気パルスを加える際には、各パルスの前または後か、もしく
は電気パルス間の任意の時間に組成物を投与することが可能である。イオン導入
、振動または超音波を加える際には、それぞれの前または後か、もしくはその間
の任意の時間に組成物を投与することが可能である。
L-アスコルビン酸、またはその誘導体を含んでなる組成物の局部送達についての
方法はいずれの動物においても行うことができると考えられる。被験体はヒトで
あることが好ましい。
特定の領域におけるその機能をいう。よって皮膚へ局部導入されたL-アスコルビ
ン酸含有組成物は皮膚内でその製薬的または化粧品的に有効な機能を発揮してい
ると考えられている。それにもかかわらず、局部導入された組成物が、組成物を
皮膚へ局部導入した後にその組成物が被験体の他の領域に分布し、その結果、皮
膚以外の部位で作用することによって変性した皮膚の状態の治療および/または
皮膚の治癒の促進をもたらすかまたはそれに寄与するような全身性の作用または
機能を有することは当業者には理解されるであろう。本明細書で用いられる「全
身性」とは、組成物に関して用いられる場合にはその組成物が皮膚の外側で機能
することを意味する。特に局所的に投与された組成物がさらに全身で機能するこ
とが考えられる。
有効量」を皮膚の治療すべき領域に「局部」送達する。有効量は治療を必要とす
る被験体の変性した皮膚の状態を改善、予防もしくは抑制するか、または皮膚の
治癒を促進するなどの所望の美容および/または治療効果をもたらすのに有効な
量である。いずれの事象においても「有効量」は一般に受動的吸収または拡散に
よって送達されるL-アスコルビン酸または誘導体の量より多いが、皮膚刺激、日
焼け、細胞傷害性または組織損傷などの過度の有害な副作用を引き起こすほど多
くすべきではない。美容上または治療上の処理に必要な量は、製剤のタイプ、種
、年齢、および被験体の通常の状態(生理学的および心理学的)、治療する状態の
重篤度(例えば、慢性対急性)、使用するL-アスコルビン酸含有組成物および治療
する皮膚の解剖上の領域によって各被験体で変わるであろう。
中の50%の細胞を死滅させるのに必要な物質量)は被験体の年齢に少なくとも部分
的に依存しているようである。ヒト真皮線維芽細胞の試験では、MTT50は26歳の
線維芽細胞では10,000ppmであり、52歳の線維芽細胞では2,500ppmである(pH 7.5
)ことが示されるが、しかしながらMAP(pH 7.5)を有効な薬剤として試験した際、
MTT50が26歳由来の線維芽細胞では75,000ppmであり、52歳の100,000ppmより高か
った(L. Fanら, First World Congress for International Academy of Cosmeti
c Dermatology, Jan. 28-31, 1999, Malta, Italy)。MAPはL-アスコルビン酸に
比べ、あらゆる年齢の線維芽細胞において有意に低い細胞傷害性を示した。この
データは非常に高濃度のL-アスコルビン酸またはその誘導体を持続ベースで表皮
/真皮接合部またはより深層へ送達する際には注意が必要であることを示してい
る。
スにおいても本明細書の教示を用い、当技術分野の常法の1つによって適当な「
有効な」量を決定することができる。例えば、視覚検査によって皺の数および/
または深度の減少、老齢斑の量および/または突出、皮膚の色の改善(すなわち
よりバラ色へ色づくこと)または皮膚の状態の全ての改善を測定するか、または
そのパラメーターの悪化が変性した皮膚の状態に関連する特定の皮膚パラメータ
ーを測定することによって、組成物の様々な量に応じて有効量を容易に測定する
ことができる。かかる皮膚パラメーターとして治療しない皮膚領域と比較した治
療皮膚領域における皮膚の弾力性の増大、血液供給の増加、フリー酸素ラジカル
のレベルの低下、またはコラーゲンの産生の増強が挙げられる。この量は個人に
よって、または合併症の事象においては、医師によって調整され得る。
用のような皮膚の角質層の浸透性を増強させるさらなる工程を含んでなる。「浸
透エンハンサー」はまた組成物の皮膚への局部導入を増大する電気パルシングと
ともに包含されてもよい。本明細書で用いられる「浸透エンハンサー」とは、組
成物の皮膚への局部導入を増大、または「拡大」し得る任意の作用(例えば機械
的、物理的、化学的)、または任意の組成物をいう。「拡大」とは、本明細書で
局部導入の改変剤として用いられる場合には電気パルス付加を介して皮膚へ局部
導入された組成物の速度(時間に関する)または量は浸透エンハンサーの不在下で
電気パルス付加によってもたらされるものより多いことを意味する。よって浸透
エンハンサーの投与は、L-アスコルビン酸含有組成物の皮膚への適用に先立ち、
実質的に同時に、またはその後に、電気的に誘導された組成物の皮膚へ局部導入
を拡大することができる。また、浸透エンハンサーを医薬製剤中のL-アスコルビ
ン酸含有組成物と混合して、局部導入することができる。皮膚浸透性を増強させ
る浸透エンハンサー組成物として、例えばアルコール(例えばメタノール)、アル
キルメチルスルホキシド(例えばDMSO)、ピロリドン(例えば2-ピロリドン)、界面
活性剤、尿素、グリセロールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウ
レート、グリセロールモノラウレート、ドカインヒドロクロリド、ヒドロコルチ
ゾン、メンソール、サリチル酸メチル等が挙げられる。浸透エンハンサーとして
、さらに電気インパルスと関連して働く機械的または物理的作用が挙げられる(
すなわち一般にL-アスコルビン酸含有組成物の皮膚への局部導入を拡大するため
に電気パルスの付加が必要;例えば振動)。
、エレクトロポレーションにより増強される皮膚科学的送達法を提供する。本発
明の皮膚科学的送達法はL-アスコルビン酸、その化粧品的/製薬的に許容される
塩、エステルもしくは還元誘導体を含んでなる組成物の皮膚領域の表面への適用
と実質的に同時にそこへ少なくとも1つの電気パルスを加えることを含み、該電
気パルスは、L-アスコルビン酸またはその誘導体の有効量を皮膚領域に局部送達
するに十分な強度および持続時間を有する。本発明の皮膚科学的送達法は本発明
の変性した皮膚の状態を治療する方法の様々な実施形態を参照して、本明細書に
記載のように改変することができる。
成物を局部適用して組成物を皮膚の細孔およ毛包へ押しやった後、皮膚表面に圧
力を加えることを含んでなる。圧力は治療中、電極を介して(皮膚および電極間
の接触を向上させるため)、または皮膚表面へ直接加え、それによって組成物の
皮膚への局部導入を増大させてもよい。例えば、「前後」または円を描くような
動きで、皮膚表面を擦るか、またはたたくような運動とともに圧力を加えること
が好ましい。しかしながら、綿棒またはガーゼパッドによる手動加圧のような皮
膚表面に圧力を加えるいずれの便宜な手段を用いてもよい。
わせてイオン導入(IPH)を付加し、パルス付加単独の場合より多くの組成物量を
皮膚へ局部導入するか、または組成物を、要すればパルス付加単独の場合より皮
膚の深層へと誘導することができるようにすることを含んでなる。自動スイッチ
などのスイッチユニットは、所望によりプログラム可能であり、これを用いて所
望によりIPHを付加中の時間の制御を行うとともにインパルスの付加およびIPHの
付加間の時間制御が可能である。それぞれのパラメーターは導入される組成物、
所望の作用、濃度などによって決定される。操作パラメーターは小型発生装置に
設定するか、またはプログラムすることができる。
わせて皮膚表面に振動を加え、組成物を皮膚へ局部導入することを含んでなる。
例えば、フォノフォレーシスユニットを用い、超音波振動によって組成物を皮膚
へ局部送達するのを助けることができる。よって、パルス付加および/またはイ
オン導入の前、後またはその間に振動または超音波を治療する皮膚表面領域に加
えることによって、組成物をパルス付加単独の場合より皮膚の深層へと誘導する
ことができ、またパルス付加単独の場合より多くの量の組成物を皮膚へと誘導す
ることができる。上述のように自動スイッチなどのスイッチユニットは、所望に
よりプログラム可能であり、これを用いて所望によりインパルス、振動または超
音波を付加中の時間の制御を行うとともにインパルスの付加および振動または超
音波の付加間の時間制御が可能である。
電気パルス(electrical pulse)」、「電気パルス(electric pulse)」、「電気パ
ルス(electropulse)」およびその文法的変形は置き換え可能であり、全てを電気
刺激という。様々な用語が本明細書において頻繁に単数で用いられるが、単数形
の用語には複数のパルスが含まれる。好ましい電気インパルスはエレクトロポレ
ーションによって加えられたパルス状の電界である。パルスは単極、二極、指数
または方形波形であってもよい。
電源を提供する任意の電子装置によって提供することができる。組成物を皮膚へ
局部導入するのに適当な電気パルスには、それゆえ例えば方形波パルス、指数波
、単極振動波形、二極振動波形、電界を発生させる他の波形、またはこれらの形
の任意の組合せが挙げられる。それぞれのパルス波形には特定の利点がある。例
えば方形波パルスは指数減衰波形パルスに比べ、化合物の細胞への輸送の効率を
上げ、広範な電圧にわたって容易に最適化される、例えば(Saunders, “Guide t
o Electroporation and Electrofusion, “ 1991, pp. 227-47)。用いる波形は
、指数または方形波パルスであることが好ましい。
ン装置によって提供されるようなパルス状電界である。パルス状電界を発生させ
ることが可能なパルス発生器の例として、例えば指数波形を生じ得るECM600、お
よび方形波形を生じ得るElectroSquarePorator(T820)が挙げられ、両者ともGene
tronics, Inc. (San Diego, CA)の部門BTXから入手できる。その他のエレクトロ
ポレーション型装置も商業的に入手でき、これを使用して本発明の方法に用いる
パルスを発生させることが可能である。パルス発生器は物理的に電極に接続され
ており(かつ機能し得る形で接続される)、移動式か、または軽量であることが
好ましく、所望により電池のような、所望により充電可能であってもよい移動式
DC電源で電源供給してもよい。
にふさわしいプラスチック被覆のような表面を有する電極と電気的に接続した小
型パルス発生器を含んでなる。皮膚を通したエレクトロポレーションの目的は有
効な電界の分布でさえある。皮膚を通した有効な薬剤の局部送達では浅薄な皮膚
表面層に電界を包含し、その結果深層にある神経および筋肉が強い電気刺激にさ
らされないことが望ましい。エレクトロポレーションによる角質層の破壊後、電
界の深度は電極の線間距離に関係づけられる。複数の電極が狭い線間距離にある
と電界は表面領域に制限され、それゆえ好ましい配置となる。例えば、局部導入
すべき組成物の製剤によって、電極は皮膚上に置くために絶縁するか、またはプ
ラスチックのような薄膜に被覆された金属電極指の編成アレイを含んでなる多孔
質曲折電極としてもよい。典型的な曲折電極の幅は約0.2〜約1mmまでの範囲であ
り、かつ、電極のギャップは約0.2mmである。このギャップは図1に示されるよ
うに、電気絶縁物質で満たすことができる。
ような十分な電気パルスを送達できる限り変更可能である。従って種々の電極種
および配置が本発明の方法の実施に好適である。例えば、電極はワイヤー電極(
in vitro研究などに有用)であってもよい。あるいは、電極は複数の電極(例え
ば、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる1998年8月14日に出願された
米国特許出願番号第09/134,245号)であってもよい。あるいは、本発明の方法の
実施に使用される電極は多孔質電極であってもよい。本明細書において使用され
る種々の電極は好ましくは過剰な熱または燃焼、漏電、感電などから保護するた
めに絶縁するのが好ましい。適当な電気パルス発生パラメーターは本明細書に示
されているか、または本明細書の技術を用いて決定でき、これらのパラメーター
に関して、当業者ならば当技術分野で利用できる種々の好適な電極種(例えば、
セラミック、金属など)および配置(単線、複線など)の中から選択することが
できる。
〜約120ボルト、より好ましくは約50〜約80ボルトの範囲であろう。パルス持続
時間は一般に約10マイクロ秒(μ秒)〜100ミリ秒(m秒)、例えば約500μ秒〜
約50m秒、または約2.0m秒〜約20m秒である。約0.1m秒〜約15秒の時間間隔をあけ
て加えられる1サイクルにつき1または複数のパルスであってもよい。所望によ
りパルス数は約1〜約30パルス、例えばパルス列につき約1〜約15パルスである
。一般に約5〜15パルスサイクル列を加え、1を超えるかかるパルス列も加える
ことができる。
の内表面が治療される皮膚の領域と接触するように置かれるように置く。実質的
に同時に、一般的に電極の付加直前か、または電極を皮膚表面上のある領域から
別の領域へ移動させている間に所望の組成物を治療される皮膚の領域に局部適用
する。次ぎに1以上の適当な電気パルスを、好ましくはパルス電界として加える
。
、イオン導入、振動または超音波を加える前、実質的に同時、または後に皮膚領
域に組成物を投与するのに使用してもよい。特定の製剤によれば、組成物をパッ
チ式貯蔵槽(例えば、ニコチンパッチと同様)に組込み、次いでこれを電極と皮
膚表面の双方に付着させる。IPHに使用される製剤は本方法に有利に使用され
る。
に記載の研究結果は、これらの重要な考慮に影響する少なくとも4つの因子があ
ることを示していおり、それは処方およびその対応するpH値、電極のデザイン、
電気的パラメーター、および皮膚部位である。薬用化粧品について好ましい処方
は、安定性と中性pHの双方を有することである。処方物の安定性はL-アスコルビ
ン酸またはその誘導体が皮膚においてプロコラーゲンのコラーゲンへのプロセッ
シングおよび細胞層へのコラーゲンの沈着を促進する活性がある時間を決定する
。患者の安寧という観点から、その製品が引き起こす刺激が少ないほどより許容
されるものとなる。本明細書に記載の研究は中性またはわずかに塩基性の組成物
の局所送達は、より酸性の組成物(例えば、pH値<3.0)よりもより高い程度ま
で増強され、これはより高い受動的拡散速度を有する。従って、本明細書に記載
のエレクトロポレーションは、約4.0〜5.0の範囲の低刺激性のpH値においてL-ア
スコルビン酸含有組成物の局部送達を増強するのに有用である。
実質的に痛みまたは皮膚刺激を伴わずに加えられるパルスの数およびタイミング
は、治療される皮膚領域の位置および局部導入される組成物の処方により異なる
。実施例3に記載された、生体ヒトボランティアで行われた試験では、顔面は前
腕より敏感であって、前腕に対するものより低い電圧および短いパルスを使用す
る必要があることが示された。さらに、実質的な痛みおよび/または皮膚刺激を
避けるのに使用される好ましいパルスパラメーターを決定する際にも、L-アスコ
ルビン酸含有組成物の処方物が考慮される。例えば、これらの試験(実施例3)
では、ヒト顔面に対する単一電気パルスの付加の許容限界は、皮膚に適用するL-
アスコルビン酸含有組成物をクリームとして処方した場合には約80ボルトおよび
パルス持続時間が20m秒であった。これに対し、L-アスコルビン酸含有組成物を
水性懸濁液または水溶液として処方した場合では、ヒト顔面に対する許容レベル
は電気パルスは約50ボルト以下の電圧に、持続時間は約2m秒以下に低下する。前
腕については比較的高い電圧およびより長いパルスが許容される。例えば、ヒト
ボランティアについての試験では、前腕に対する単一パルス付加の許容レベルは
、水性懸濁液として処方したL-アスコルビン酸含有組成物の場合には、約10m秒
のパルス持続時間で約70ボルトであった。
気的パラメーターは、要すれば本明細書の教示および例えばin vivoにおける哺
乳類細胞のエレクトロポレーションに関するものなど当業者の一般的な知識に照
らして経験的に決定できる。
は電気導入のうち1以上が起こるのに十分な時間および持続時間の電気パルスを
加える手持ち式パルス発生装置が提供される。本発明のある態様では、パルス発
生装置は支持部材、および所望により導電性カバーを有する電極を含んでなり(
図6B参照)、支持部材は手持ちできる大きさおよび形状であり、電極は支持部材
に接着し、かつ、機能し得る形でパルス発生器に接続されている。このパルス発
生装置は所望によりパルス発生器のオン・オフを切り替える制御手段を有してい
てもよい。
連した種の硬質ボディーを意味する。従って、この支持部材はプラスチックなど
のいずれの好適な材料からなってもよい。
できる限りパルス発生装置における使用に適合できるいずれの電極をも意味する
。従って、本発明の装置では種々の電極のタイプおよび配置が考えられる。例え
ば、電極は、本明細書の図7A-Bで示されたような皮膚に置くことができるプラス
チックなどの薄いフィルム上に被覆された金属指の編成アレイを有する、絶縁型
または多孔性曲折型電極であってもよい。別の実施形態では、電極は複数の電極
である(例えば、参照により本明細書にそのまま組み入れる1998年8月14日に出
願された米国特許出願出願番号第09/134,245号に記載のマイクロパッチ電極)。
本明細書で使用される種々の電極は過剰な熱または燃焼、漏電、感電などから保
護するために絶縁することが好ましい。適当な電気パルス発生パラメーターは本
明細書に示されているか、または本明細書の技術を用いて決定でき、これらのパ
ラメーターに関して、当業者ならば当技術分野で利用できる種々の好適な電極種
(例えば、セラミック、金属など)および配置(単線、複線など)の中から選択
することができる。
支持部材6の一方の末端に接着させることが考えられている。ここでも標準的な
電気シェーバーを類似例として用いて、電極をシェーバーの刃と同様に配置する
。もちろん本発明の実施においては電極のいずれの便宜な配置を用いてもよい。
よって使用されてもよい。従って本発明のパルス発生器は複雑度を変更する使用
者に合わせた付属物を持ち得る。従って図5Bに示されるように、本発明の装置は
電気パルスを加えるための任意の制御手段8(「切替ボタン」)の他に種々の機
能性を持ち得る。例えばこの本装置は、「装置の準備完了」のようなパラメータ
ーを表示するために選択可能な表示手段10および12、種々のパルスパラメーター
設定(例えば、電圧、電気容量、パルス持続時間、パルス間の時間の遅れ、パル
ス波の種類)、加えられるパルス、加えられるパルスのパラメーター(例えば、
電圧、電気容量、パルス持続時間、パルス波の種類、パルス数)またはそれらの
組み合わせを有してもよい。図5Bに示されているような視覚表示の他、表示手段
は音、または視覚と音の併用であってもよい。例えば、「ビーッ」という音1回
は「装置の準備が完了した」ことを示し、「ビーッ」という音2回はパルスが正
しく加えられたことを示し、「ビーッ」という音3回は不調、すなわちパルスが
加えられなかった、または適切に加えられなかったことを示す。視覚表示手段と
しては、時計のようなアナログまたはデジタルα型表示(例えば、LCD、LEDなど
)、および白色光、LCDの電子発光バックライト、または電子発光ランプ(すな
わちINDIGLO(商標))、または種々の蛍光もしくは放射性照明組成物などの弱
い光による視覚化のための照明手段が挙げられる。
板などの静止面に手持ち式パルス発生器を固定するためのアダプター22を取り付
けてもよい。
(例えば、押しボタン、つまみ、レバースイッチ、ダイヤルなど)、ならびに例
えばパルス持続時間、電圧、電気容量、電界強度、数および波形をはじめとする
パラメーターを調節する手段(例えば、押しボタン、つまみ、レバースイッチ、
ダイヤルなど)を含む。また、1以上のパルスパラメーターを調節、設定、保存
、または再生するための手段も本明細書に含まれる。かかる手段としては、従来
の機械的電気制御(スイッチが複数の設定を有し、各パラメーターを制御するセ
レクタースイッチ);ならびに例えば時計同様に、例えば押しボタンインターフ
ェースにより制御されるチップ制御(例えば、コンピューター産業で一般に用い
られるシリコンウェーハータイプ)が挙げられる。チップは所望により装置から
取り外し可能であるか、または本明細書で示された種々のパルスパラメーターの
制御のために使用者および/または製造者によるプログラムが可能であるものも
意図される。かかるチップの保存容量は種々のパラメーターの実際の制限されな
い詳細制御を提供し、ならびに種々の組成物、使用者などのための種々のパルス
パラメーター設定を保存するのに十分なものである。本明細書に記載される本発
明の装置の種々の電気機能性は各々制御可能であるか、またはコンピューターチ
ップにより管理できるので、チップは所望であればソフトウエア(該ソフトウエ
アは所望により使用者によるプログラムが可能である)をさらに組み込むオプシ
ョンを提供する。
入を助ける1以上のさらなる物理療法を適用するのが有利であろう。かかる付加
的物理療法としては振動、フォノフォレーシスなどが挙げられる。本発明のもう
1つの態様によれば、任意に振動ユニットも装置に含めてよく、これを電気的イ
ンパルスと併用して組成物を皮膚へ導入することができる。フォノフォレーシス
ユニットは超音波によって組成物を皮膚へ経皮導入でき、これも所望であれば任
意に装置に導入してよい。従って、皮膚上でのパルス付加および/またはイオン
電気導入の前、後または最中に振動または超音波を加えることにより、組成物は
パルス付加単独によるよりも深く皮膚内に導入されるか、またはより多量の組成
物が皮膚内に導入される。前記のように、任意にプログラム可能な自動スイッチ
などのスイッチユニットを用いて、インパルス印加と振動または超音波適用の間
の時間を制御し、ならびに任意にインパルス、振動または超音波を加える時間を
制御することができる。
いてこれを用いて、電気パルス、イオン電気導入、振動または超音波を加える前
、実質的に同時、または後に組成物を皮膚に投与することができる。特定の製剤
にもよるが、組成物はパッチ貯蔵容器(例えば、ニコチンパッチと同様)に処方
でき、次いで電極および皮膚の双方に付着させる。
かの異なる体表へ適用できる。従って、本発明の一実施態様では、電極は脱着可
能で、それにより種々の種および/または形状の電極使用が可能となる。本発明
の特定の態様では、電極は当業者に公知の種々の好適な手段により支持ユニット
に取り付けることができる。例えば、電極は機械的接着(例えば、クリップなど
)により支持手段に直接取り付けることができる。本発明のもう1つの態様では
、電極は取付ブラケットに取り付け、次ぎにこれを支持ユニットに取り付けるこ
とができる。電極は完全接着手段(例えば図6Bに示されているような接着ストリ
ップなど)により脱着可能な取付ブラケットに取り付けてもよい。
適な材料から製造した装置を意味する。パルス発生器から電極へどれほどの電流
が送られるかにもよるが、好適な材料は非伝導性(例えばプラスチック、ポリマ
ー樹脂など)、または伝導性(例えば金属、合金など)であってよい。
形状を有してもよい。従って、図6A-Eに示されるように、電極または取付ブラケ
ットは角形、丸形、三日月形(または月形)、管型などであってよい。図6Eに示
されるように、その長軸に沿って走る心棒に対して使用する場合は管型が特に有
用である。この様式では、静止した電極で皮膚表面に沿ってスライドさせるので
はなく、電極を皮膚表面に沿ってころがしてもよい。ローラーが回転している間
にローラーの側部に沿って位置するた接触部位に治療液を投与することになる。
敏感な皮膚を治療する場合、またはその他剥離が心配される場合にこれは特に有
利でありうる。もちろん静止(すなわち回転しない)電極と皮膚との間の摩擦を
小さくするための当業者に公知の手段もある。表面材料が皮膚へパルスを伝達で
きる限り、低摩擦表面を使用してもよい。
び化粧品貯蔵槽16を電極18の上部に置いてもよく、この電極18を使用のために剥
離できる接着フィルム20で裏打ちしてもよい。
の材料から製造してもよい。電極カバーは単一の種類の材料から作製してもよい
し、または複数種の材料から作製してもよい。一実施形態では、電極カバーは例
えば図5に示されているような単一の柔軟性衝撃吸収材または圧縮材、例えば弾
力ゴム含有綿などから製造する。好ましくは、本発明の装置の種々の電極カバー
の実施形態は低アレルギー性、非アレルギー性であるか、またはこのように非ア
レルギー性に改良する。
えられる。本発明の本態様では、パルス発生装置は皮膚に適用する薬剤を含有お
よび投与するためにそこへ取り付けられたユニットを有する。投与ユニットは任
意に測定量の薬剤を投与する制御ができるものであってよい。この投与ユニット
はパルス発生装置によって送達される電気パルスと適合するいずれの装置であっ
てもよく、例えば貯蔵容器型パッチまたはスポンジなどの受動装置;およびポン
プなどの能動装置またはシリンジなどの注入手段などをも含めることが意図され
る。
態では、本発明は過剰なパルス電圧、持続時間、電界強度および/またはパルス
数の適用を防ぐための手段を有する装置をさらに提供する。ヒューズ、回路ブレ
ーカースイッチなどをはじめとする電気回路を受動的または能動的に遮断または
妨害するいずれかの手段、または種々のパルスパラメーターを能動的にモニター
し、過剰なパルス電圧、持続時間、電界強度、パルス数の適用を防ぐために電気
回路を中断または妨害する装置を回路に組み込むことができる。電気装置の熟練
者であれば過剰なパルス電圧、持続時間、電界強度、またはパルス数の適用を防
ぐその他の保護用要素が分かるであろう。
パルスまたは電源を提供するいずれの電気装置によって提供してもよい。皮膚へ
組成物を経皮的に局部適用するのに好適な電気パルスとしては例えば、方形波パ
ルス、指数関数波、単極振動波形、二極振動波形、電界を生じる他の波形、また
はこれらの波形のいずれかの組み合わせが挙げられる。各パルス波形は特定の利
点がある。例えば方形波形パルスは指数関数減衰波形パルスに比べ、化合物の細
胞への輸送の効率を上げ、広範な電圧にわたって容易に最適化される (Saunders
, “Guide to Electroporation and Electrofusion," 1991, pp. 227-47)。用い
る波形は、指数関数もしくは方形波形または二極振動波形であることが好ましい
。
ロポレーション装置によって提供されるものなどのパルス電界がある。本発明の
装置は手持ちできるように設計されているので、現在のところパルス発生器を支
持部材に組み込むのが好ましい。パルス発生器の電源は使い捨て電池、充電電池
、家庭用AC電流などをはじめいずれの好適な手段によって供給してもよい。ある
いは、パルス発生器は「卓上」ユニットであってもよく、ここではパルスは導線
などを介して手持ち式パルス発生器に伝達される。パルス電界を生じ得るパルス
発生器の例としては、例えば指数関数波形を生じ得るECM600、および方形波形を
生じ得るElectroSquarePorator(T820)が挙げられ、両者ともGenetronics, Inc.
(San Diego, CA)のBTX部門から入手できる。その他エレクトポレーション型の装
置も商業的に入手可能であり、それらを用いて本発明の装置に、また本発明の方
法の実施においてパルスを発生させることができる。かかるパルス発生器は機能
し得る形でパルス付加装置に接続しても良いし、あるいはパルス付加装置内に物
理的に含めてもよい。物理的に接続したパルス発生器は移動式または軽量である
ことが好ましく、所望により充電できる電池など、任意の移動式のDC電源を含め
て、パルス発生器に電源を供給してもよい。
は使用され得るものの典型であるが、当業者に公知の本発明の方法の他の手段お
よび適用も代替として使用される。
型的には15〜30μm)、抵抗力のある層が、表皮および真皮と呼ばれる厚く、非常
に伝導力のある層を覆っているという生物物理学的モデルの形にまとめた。ヒト
皮膚のメアンダー型電極によって発生する電界をよりよく理解するために電界の
プロット(V/cm)を用いた。目的は静電環境全域における静電電位(∇2V=0)のラプ
ラスの方程式を解き、次いで方程式B=−∇Vから電界強度の解を求めることであ
った。この目的のためにEMPソフトウェア(Field Precision, New Mexico)を用い
て、データを得、以下のようにプロットプログラムへインポートした。
極は1mm幅であり、図1に示すように隣接した電極間には0.2mmの間隔を有した、
メアンダー電極を包含した。シミュレーションではさらに1kΩ-cmの抵抗率を有
する食塩水に電極を浸漬し、電極を角質層の約10μm上方へ配置することも行っ
た。シミュレーションの第1回目の実施では角質層は6.0×105kΩ-cmの抵抗率を
有する15μmの厚さを有するように選択した。深層にある表皮および真皮は5kΩ-
cmの抵抗率を有する2mmの厚さを有するように選択した。モデルによって比表面
抵抗率を算出し、これらの数をそのそれぞれの皮膚層の厚さで割った。印加電位
は120Vであった。角質層の破壊前の組織深度(0〜0.2cm)にあるメアンダー電極内
の1つの電極下においてシミュレートした電界強度を示すグラフを図3Aに示して
いる。
質二重層において一過性水性経路または細孔が形成された場合に起こりうる角質
層の破壊をシミュレートするために角質層の抵抗率は表皮の抵抗率と同等にした
。印加電位は再び120Vとした。最後に、SC破壊前、時間t=0、およびまた角質層
破壊後、時間t>0についての皮膚の様々な深さにおける電界の分布をモデルを用
いて算出した。図3Bは角質層の破壊をシミュレートするために皮膚抵抗率を低下
させた0〜0.2cmの組織深度の範囲にあるメアンダー電極内の1つの電極下におい
てシミュレートした電界強度を示すグラフである。
ける大きさ(<0.2Vcm-1)よりも5オーダー高かったことを示している。角質層の破
壊後、電界強度は皮膚深度125μmにおける表皮領域内(図3B)の大きさが4オーダ
ー高まった。非常に興味深いことに、電界強度の高まりは常に電極の周囲で起こ
っていた(図4Aおよび4B)。各電極中央部の下方領域が最も低い電界であった。
な幅(0.26cm〜≦0.5cm)の皮膚表面に対する電界強度のデータも得て、電極から
の距離と皮膚の一定した250μmの深度において発生する電界強度との関係を求め
た。これらの計算の結果は図2に示しており、メアンダー電極にある電極間の電
位の低下は主として角質層に限られることが示されている。
送達 in vitroにおける送達の研究を行い、2つのL-アスコルビン酸製剤、1つはクリ
ーム製剤、もう1つはL-アスコルビン酸の結晶を溶解状態で有するもの、の相対
効力を求めた。クリーム製剤として、20% L-アスコルビン酸を含有するIntaglio
(登録商標)クリーム(pH 3.5、Research Institute for Plastic, Cosmetic and
Reconstructive Surgery, Inc., San Diego)を使用した。このクリーム製剤は皮
膚再表層形成用に病院で使用されている。水性懸濁液製剤についてはL-アスコル
ビン酸の結晶2gを蒸留水6mlの入ったバイアルに室温で懸濁した(pH 1.86)。試験
中にL-アスコルビン酸が酸化しないように懸濁液の入ったバイアルをアルミニウ
ムペーパーで包み、冷水浴中に保持した。光学顕微鏡下において結晶は針状また
は小さな菱形の形状を有した(長さ約10〜50μm)。
52歳男性)をNational Disease Research Interchange(Philadelphia, PA)から入
手し、新鮮なヒト皮膚を形成手術直後に受け取った(The Research Institute fo
r Plastic, Cosmetic and Reconstructive Surgery, Inc.)。新鮮な皮膚サンプ
ルは男性および女性の首および顔からのものであった。完全層の皮膚は真皮下の
脂肪を切り取って試験用に調製した。女性の首皮膚の厚さは1.2mmであり、その
他の部位の皮膚は1.8mmであった。
法を有する透明プラスチック製研究用グローブボックスを構築した。グローブボ
ックスに白熱電球、電気ファン、加熱装置、湿度制御装置(40%湿度に設定)、お
よび温度調節器(35°±1℃に設定)を取り付けた。グローブホールドの直径は約2
1cmであった。ボックスの上部を取り外し、試験アイテムを移動させることも可
能であるが、作業中はボックスを密閉した。試験に先立ち、温度が安定するよう
に決定した。パルス発生器からの2つのアウトプットをボックスの壁の開口部を
通して電極に接続した。
sion of Genetronics Inc., San Diego, CA)を全ての試験に使用した。パルス付
加中、皮膚にさらす電極の面積は1〜1.5cm2であり、皮膚サンプルの大きさによ
って様々であった。パルス付加中、角質層の上方にメアンダー電極を配置し、皮
膚を黄銅金属板上に置いた。In vitro研究では伝導力のある深層組織の代替物と
して金属板を用いた。試験工程に先立ち、皮膚抵抗を測定した。死体皮膚および
新鮮な外科手術皮膚ではそれぞれ100〜150kΩおよび300〜800kΩであった。死体
皮膚のエレクトロポレーションについてのプロトコールは次のようであった:10
0Vで20m秒間、6パルス、パルス間の時間間隔15秒。新鮮な皮膚のプロトコールは
次のようであった:クリームについては60Vで30m秒間、6パルス; 懸濁液につい
ては60Vで2.7m秒および5m秒間、6パルス(処理時間を短くし、L-アスコルビン酸
の減損を少なくするためパルス間の時間間隔2.5秒)。
の化粧品的手順をシミュレートした。通常の手順ではIntaglio(登録商標)クリー
ムを顔の皮膚に塗布し、指を皮膚表面に置いて、時計回りおよび時計と反対回り
に幾つかの円を描く。シミュレートした対照手順では、ばね押しプラスチック検
量シリンダーによる力(300g)をメアンダー電極を通して皮膚サンプル表面に加え
た。200g cm-2でのパルス付加中、圧力を一定に保った。次いで全30秒間圧力を
維持しながらシリンダーをゆっくりと時計回りおよび時計と反対回りに6回移動
させた。
びマッサージ無しかつパルス付加無し)を試験した。
スコルビン酸含有組成物を迅速かつ穏やかに洗浄した。皮膚表面をコットンQ-チ
ップにより次のような順序:湿潤−乾燥−湿潤−乾燥で4回ふき取った。次いで
皮膚サンプルを直ちに角質層を下にして乾燥ペトリ皿に入れ、皮膚を真皮から角
質層までを2部分に切り、それぞれの部分を小型遠心管に入れ、それぞれの皮膚
サンプルへ浸透したL-アスコルビン酸濃度を求めるHPLCアッセイ用にドライアイ
ス上に放置した。
MPA)、0.1mM EDTA)300μlを各サンプルに加えた。各サンプルを1分間組織粉砕機
でホモジナイズした。粉砕機のチップを抽出溶液500μlで注ぎ、抽出溶液で最終
容量を1mlにした。適当なサンプルの希釈物を抽出溶液で調製した。
)を用いて30℃における皮膚1g当たりのL-アスコルビン酸量を求めた。移動相は0
.001M H2SO4であり、流速は0.6ml分-1であった。注入量は10μlであった。ESA C
oulochem検出器を0.4V、増分10X×1の設定で用いた。保持時間は10.0分であった
。L-アスコルビン酸濃度1、2、5、10、および30μg L-1の標準曲線を得た。
ってL-アスコルビン酸の浸透が38%増強された(下記表1参照)が、懸濁液製剤(pH
1.86)ではエレクトロポレーションに起因するL-アスコルビン酸の浸透の有意な
改善がなかったことが示される。対照グループ(圧力およびマッサージのみ、パ
ルス付加無し)ではL-アスコルビン酸含有組成物の皮膚への加圧効果が示された
。
吸収(圧力およびマッサージ無しかつパルス付加無し)を測定した(表2参照)。懸
濁液の比較的高い吸収はこの組成物の低pHによるもの(pH 1.86)と考えられる。
コルビン酸局部送達(表3)の結果、クリーム製剤では対照に比べL-アスコルビン
酸の浸透が300%増強され、懸濁液製剤では約54%の増強があったことが示されて
いる。
、本明細書、下記実施例3にて記載のヒトボランティア試験から得られたヒト許
容度情報の結果として選択される低い試験電圧および短いパルス長に起因すると
考えられる。
おけるL-アスコルビン酸の受動的吸収が生体外科手術皮膚サンプルにおける大き
さよりも1オーダー高かったことが示されている。
を得るために、パイロットヒトボランティアを試験した。神経感覚は3つの変数
;(i)パルスパラメーター、(ii)L-アスコルビン酸製剤(すなわちクリームかもし
くは懸濁液)および(iii)皮膚部位の場所か、またはその組合せに関連しているこ
とが予測された。エレクトロポレーション中、顔の皮膚が前腕皮膚より感度が良
いことが見出されたことは驚くべきことではない。顔の皮膚では1パルスの許容
限界パルスパラメーターが80V、20m秒(試験クリームについて)および50V、20m秒
(試験懸濁液について)であることが分かった。前腕皮膚では(試験懸濁液につい
て)70V、10m秒で高い許容度が認められた。
、記載および請求される本発明の精神および範囲内にあることは明らかである。
示す。電極の幅が2mmであり、かつギャップが0.2mmである。
アンダー電極によってもたらされた等電位線および電界線のシミュレーションプ
ロットである。
電界の分布を示すグラフである。図3Aはエレクトロポレーションによる角質層の
破壊前の電界の分布を示し、図3Bは角質層の破壊後の電界の分布を示す。角質層
の深度は表皮に近い上方の左隅にある1対の細い黒棒で示される。
ラフである。メアンダー電極間の距離はX軸方向に示している。図4Aはエレクト
ロポレーションによる角質層の破壊前の電界の分布を示し、図4Bは角質層の破壊
後の分布を示す。
の取付穴を示す側面図であり、図5Bは正面図である。図5Cは手持ち式パルス発生
装置を卓上などの静止面に固定させるためのアダプターを示す概略図である。
す概略図である。図6Aはヘッドをパルス発生装置本体に取り付けるクリップのつ
いた方形ヘッドの上面図を示し、図6Bは側面図を示す。図6Cは月形ヘッドの上面
図を示し、図6Dは丸形ヘッドの上面図を示し、図6Eはローラー形ヘッドの透視図
を示す。
アンダー電極の上面図を示し、図7Bは同じメアンダー電極の側面の概略図を示し
、個々の電極の幅は二重矢印によって示される。
Claims (80)
- 【請求項1】 治療を必要とする被験者の変性した皮膚の状態を治療する方
法であって、L-アスコルビン酸、または化粧品的/製薬的に許容されるその塩、
エステルもしくは還元誘導体を含んでなる組成物の皮膚領域の表面への適用と実
質的に同時にそこへ少なくとも1つの電気パルスを与えることを含み、該電気パ
ルスが、皮膚領域の角質層を通してL-アスコルビン酸またはその誘導体の有効量
を送達するに十分な強度および持続時間を有し、それにより実質的な痛みまたは
皮膚刺激を伴わずに皮膚領域の状態を改善する、上記方法。 - 【請求項2】 皮膚領域においてコラーゲンの産生が増強される、請求項1
に記載の方法。 - 【請求項3】 皮膚領域においてフリー酸素ラジカルのレベルを低下させる
、請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 組成物におけるL-アスコルビン酸またはその誘導体の濃度が
約1容量%ないし約35容量%の範囲である、請求項1に記載の方法。 - 【請求項5】 組成物がクリームまたはローションとして処方されている、
請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】 組成物がエマルション、結晶懸濁液として処方されているか
、またはL-アスコルビン酸もしくはその誘導体がリポソームもしくはマイクロス
フェアに封入されている、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 組成物が水溶液または水性懸濁液として処方されている、請
求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 電気パルスが単極性または双極性である、請求項1に記載の
方法。 - 【請求項9】 電気パルスの電圧が約25ボルトないし約120ボルトである、
請求項1に記載の方法。 - 【請求項10】 電気パルスの電圧が約50ボルトないし約80ボルトである、
請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 複数の電気パルスを与える、請求項1に記載の方法。
- 【請求項12】 複数のパルスが約1ないし約30パルスの少なくとも1つの
パルス列(train)を含んでなる、請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 複数のパルス列を与える、請求項12に記載の方法。
- 【請求項14】 複数のパルス間の時間間隔が約0.1秒ないし約15秒の範囲
である、請求項11に記載の方法。 - 【請求項15】 パルス持続時間が約10μ秒ないし約100m秒の範囲である、
請求項1に記載の方法。 - 【請求項16】 パルス持続時間が約500μ秒ないし約50m秒の範囲である、
請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 パルス持続時間が約2.0m秒ないし約20m秒の範囲である、
請求項15に記載の方法。 - 【請求項18】 皮膚領域が顔、手、腕、首、胸部または脚にあり、かつ、
組成物がクリームまたはローションとして処方されている、請求項1に記載の方
法。 - 【請求項19】 電気パルスの電圧が約60ボルトないし約80ボルトであり、
かつ、持続時間が約2.7m秒ないし約20m秒の範囲である、請求項18に記載の方法
。 - 【請求項20】 皮膚領域が顔、手、腕、首、胸部または脚にあり、かつ、
組成物が水性懸濁液または水溶液として処方されている、請求項1に記載の方法
。 - 【請求項21】 電気パルスの電圧が約50ボルトまでであり、かつ、持続時
間が2m秒までである、請求項20に記載の方法。 - 【請求項22】 組成物のpHが約4.0ないし約5.0の範囲であり、かつ、L-ア
スコルビン酸またはその誘導体の送達が、その受動的送達の3倍まで増強される
、請求項1に記載の方法。 - 【請求項23】 誘導体がL-アスコルビン酸-2-リン酸またはアスコルビル
リン酸マグネシウムである、請求項1に記載の方法。 - 【請求項24】 組成物のpHが約1.85ないし約3.9の範囲であり、かつ、L-
アスコルビン酸またはその誘導体の送達が、その受動的送達と比較して約30%な
いし約50%増強される、請求項1に記載の方法。 - 【請求項25】 角質層の透過性を化学的または機械的に増強することをさ
らに含んでなる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項26】 上記増強が化学エンハンサーまたは微小表皮剥離の皮膚領
域への適用を含む、請求項25に記載の方法。 - 【請求項27】 イオン電気導入をさらに含んでなる、請求項1に記載の方
法。 - 【請求項28】 治療を必要とする被験者の角質層を通してのL-アスコルビ
ン酸の、エレクトロポレーションにより増強される皮膚科学的送達法であって、
アスコルビン酸またはその化粧品的/製薬的に許容される塩、エステルもしくは
還元誘導体を含んでなる組成物の皮膚領域の表面への適用と実質的に同時にそこ
へ少なくとも1つの電気パルスを与えることを含み、該電気パルスが、L-アスコ
ルビン酸またはその誘導体の有効量を皮膚領域に局部送達するに十分な強度およ
び持続時間を有する、上記方法。 - 【請求項29】 送達が実質的な痛みまたは皮膚刺激を伴わない、請求項28
に記載の方法。 - 【請求項30】 組成物におけるL-アスコルビン酸またはその誘導体の濃度
が約20容量%ないし約33容量%の範囲である、請求項28に記載の方法。 - 【請求項31】 組成物がクリームまたはローションとして処方されている
、請求項28に記載の方法。 - 【請求項32】 組成物がエマルション、結晶懸濁液として処方されている
か、またはL-アスコルビン酸もしくはその誘導体がリポソームもしくはマイクロ
スフェアに封入されている、請求項28に記載の方法。 - 【請求項33】 組成物が水溶液または水性懸濁液として処方されている、
請求項28に記載の方法。 - 【請求項34】 電気パルスが単極性または双極性である、請求項28に記載
の方法。 - 【請求項35】 電気パルスの電圧が約25ボルトないし約120ボルトである
、請求項28に記載の方法。 - 【請求項36】 電気パルスの電圧が約50ボルトないし約80ボルトである、
請求項28に記載の方法。 - 【請求項37】 複数の電気パルスを与える、請求項28に記載の方法。
- 【請求項38】 複数のパルスが約1ないし約10パルスの少なくとも1つのパ
ルス列を含んでなる、請求項37に記載の方法。 - 【請求項39】 複数のパルス列を与える、請求項38に記載の方法。
- 【請求項40】 複数のパルス間の時間間隔が約0.1秒ないし約15秒の範囲
である、請求項38に記載の方法。 - 【請求項41】 パルス持続時間が約100μ秒ないし約100m秒の範囲である
、請求項28に記載の方法。 - 【請求項42】 パルス持続時間が約500μ秒ないし約50m秒の範囲である、
請求項41に記載の方法。 - 【請求項43】 パルス持続時間が約2.0m秒ないし約20m秒の範囲である、
請求項28に記載の方法。 - 【請求項44】 皮膚領域が顔、手、腕、首、胸部または脚にあり、かつ、
組成物がクリームまたはローションとして処方されている、請求項28に記載の方
法。 - 【請求項45】 電気パルスの電圧が約60ボルトないし約80ボルトであり、
かつ、持続時間が約2.7m秒ないし約20m秒の範囲である、請求項44に記載の方法
。 - 【請求項46】 皮膚領域が顔、手、腕、首、胸部または脚にあり、かつ、
組成物が水性懸濁液または水溶液として処方されている、請求項28に記載の方法
。 - 【請求項47】 電気パルスの電圧が約50ボルトまでであり、かつ、持続時
間が2m秒までである、請求項46に記載の方法。 - 【請求項48】 組成物のpHが約4.0ないし約5.0の範囲であり、かつ、L-ア
スコルビン酸またはその誘導体の送達が、その受動的送達の3倍まで増強される
、請求項28に記載の方法。 - 【請求項49】 誘導体がL-アスコルビン酸-2-リン酸またはアスコルビル
リン酸マグネシウムである、請求項28に記載の方法。 - 【請求項50】 組成物のpHが約1.85ないし約3.9の範囲であり、かつ、L-
アスコルビン酸またはその誘導体の局部送達が、その受動的送達と比較して約30
%ないし約50%増強される、請求項28に記載の方法。 - 【請求項51】 イオン電気導入をさらに含んでなる、請求項28に記載の方
法。 - 【請求項52】 局部送達が皮膚領域におけるコラーゲンの産生を増強する
、請求項28に記載の方法。 - 【請求項53】 局部送達が皮膚領域におけるフリー酸素ラジカルのレベル
を低下させる、請求項28に記載の方法。 - 【請求項54】 角質層の透過性を化学的または機械的に増強することをさ
らに含んでなる、請求項28に記載の方法。 - 【請求項55】 上記増強が化学エンハンサーまたは微小表皮剥離の皮膚領
域への適用を含む、請求項54に記載の方法。 - 【請求項56】 イオン電気導入をさらに含んでなる、請求項28に記載の方
法。 - 【請求項57】 エレクトロポレーション装置として用いる手持ち式パルス
発生装置であって、 a)支持部材と、 b)場合により導電性カバーを有する電極とを含んでなり、 該支持部材が手持ちできるような大きさおよび形状のものであり、該電極が該
支持部材に接着され、かつ、パルス発生器に機能し得る形で接続されている手持
ち式パルス発生装置。 - 【請求項58】 該パルス発生器が該支持部材内に包含されている、請求項
57に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項59】 該電極が該支持部材から脱着可能な、請求項57に記載の手
持ち式パルス発生装置。 - 【請求項60】 該電極が該治療薬の多孔性貯蔵槽を含んでなる、請求項57
に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項61】 該電極カバーに吸収性がある、請求項57に記載の手持ち式
パルス発生装置。 - 【請求項62】 脱着可能な電極取付ブラケットをさらに含んでなる、請求
項57に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項63】 該脱着可能な電極取付ブラケットが脱着可能なようにそこ
に接着された電極を有する、請求項62に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項64】 該電極取付ブラケットが角形、丸形、外縁型または管型で
ある、請求項62に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項65】 該管型電極取付ブラケットが、該電極取付ブラケットがそ
の周りに回転可能である心棒を含んでなる中心核を有する、請求項64に記載の手
持ち式パルス発生装置。 - 【請求項66】 該電極が電極を電極取付ブラケットに接着する粘着層を含
んでなる、請求項61に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項67】 該電極が使い捨てできる、請求項57に記載の手持ち式パル
ス発生装置。 - 【請求項68】 該電極がメアンダー(meander)型電極またはマイクロパ
ッチ式電極である、請求項57に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項69】 該メアンダー型電極が薄膜上に被覆された導電性電極指の
編成アレイを含んでなる、請求項68に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項70】 電極指の幅が約2mmであり、かつ、約0.2mmのギャップだけ
離れている、請求項69に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項71】 該パルス発生装置が場合により支持部材内に包含された電
池を電源とする、請求項57に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項72】 該支持部材の一部が導電性である、請求項57に記載の手持
ち式パルス発生装置。 - 【請求項73】 電極と支持部材の導電部分との間に導電部材を置いた場合
に、該支持部材の導電部分が電極の戻り導体(return conductor)として働く、請
求項72に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項74】 注入手段をさらに含んでなる、請求項57に記載の手持ち式
パルス発生装置。 - 【請求項75】 該注入手段が、治療薬の貯蔵槽と流体連絡した中空の針を
含んでなる、請求項72に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項76】 振動ユニットをさらに含んでなる、請求項57に記載の手持
ち式パルス発生装置。 - 【請求項77】 フォノフォレーシス(phonophoresis)ユニットをさらに
含んでなる、請求項57に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項78】 圧力センサーユニットをさらに含んでなる、請求項57に記
載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項79】 被験者の皮膚抵抗を測定および記録するユニットをさらに
含んでなる、請求項57に記載の手持ち式パルス発生装置。 - 【請求項80】 該手持ち式パルス発生装置が卓上パルス発生装置に改変さ
れている、請求項57に記載の手持ち式パルス発生装置。
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