KR20080015845A

KR20080015845A - 조직에서 산화질소를 생성하기 위한 섭취가능한 디바이스

Info

Publication number: KR20080015845A
Application number: KR1020077028835A
Authority: KR
Inventors: 루스 알론; 리나 레브; 지브 블라스키
Original assignee: 이-필 파마 리미티드
Priority date: 2005-05-19
Filing date: 2006-05-18
Publication date: 2008-02-20
Also published as: CA2606423A1; EP1885437A2; US20060276844A1; AU2006248571A1; RU2007146596A; WO2006123346A3; WO2006123346A2; CN101175529A; JP2008540023A

Abstract

본원 발명에 따라. 2개 이상의 전극 (22); 및 피검체의 위장관 벽의 내부 표면에 전기적 시그널을 적용하도록 상기 전극 (22)을 구동시키고 위장관에서 산화질소 (NO)의 국소적인 내인적 방출을 유도하도록 시그널을 형성하게 설정되는, 시그널 조절기 (20)를 포함하는, 섭취가능한 디바이스를 포함하는 장치 (10)가 제공된다. 다른 양태들도 본원에 기술된다

섭취가능한 디바이스, 위장관, 산화질소, 시그널 조절기

Description

조직에서 산화질소를 생성하기 위한 섭취가능한 디바이스{Ingestible device for nitric oxide production in tissue}

연관 출원에 대한 상호 참조

본 특허 출원은, 발명의 명칭을 "주변 조직에서 생물학적 과정을 증진 또는 유발시켜 급성 또는 만성 치료를 하기 위한 섭취가능한 전기-자극자 (Ingestible electro-stimulator for acute or chronic therapies through enhancement or triggering of biological processes in surrounding tissue)"으로 하여 2005년 5월 19일자로 출원된, 미국 가출원 제60/682,421호 (본 출원의 양도인에게 양도되고, 본원에 참조로 인용됨)를 우선권으로 주장한다.

본 출원은, 발명의 명칭을 "조직에서 산화질소를 생성하기 위한 섭취가능한 디바이스 (Ingestible device for nitric oxide production in tissue)으로 하여 동일 날짜에 출원된 US 정규 출원 (본 출원의 양도인에게 양도되고, 본원에 참조로 인용됨)에 관한 것이다.

본원 발명은 일반적으로는 위장 (gastrointestinal: GI)의 관을 자극시키기 위한 기술, 구체적으로는 GI관을 자극시키기 위한 섭취가능한 디바이스에 관한 것 이다.

산화질소 (nitric oxide: NO)는 위장관에서의 수개의 생리학적 과정에 대해 중요한 중재자이다 [참조: Konturek et al., 1995; 모든 논문들에 대한 구체적 인용은 하기에 제공된다]. 내인성의 NO는 일 부류의 이소자임인 NO 신타제 (NOS)에 의한 L-아르기닌의 L-시트룰린으로의 효소적 전환으로부터 유도된다. 최근의 면역조직화학 및 면역형광 연구를 통해, 2개의 구성적으로 발현되는 Ca2+ 의존적 NOS 이소형태 -뉴런 NOS (nNOS, NOS1) 및 내피 NOS (eNOS, NOS3)-가 장 융모의 고유판의 상피 세포, 및 근육층신경얼기 및 점막하 (submucosal) 뉴런에서 널리 발현된다고 밝혀졌다 [참조: Chen et al., 2002; Qu et al., 1999]. 이러한 이소형태는 혈관 관류, 장운동 및 유체와 전해질 수송을 조절하는데 수반된다. 제3의 Ca2+ 독립적이고 유도성인 NOS 이소형태 (iNOS, NOS2)가 대식구, 비만세포, 내피세포 및 상피세포에 존재한다. iNOS의 유도는 일반적으로 장의 염증, 과투과성, 면역 활성화 및 조직 손상 상태에서 발생한다 [참조: Beckett et al., 1998; Ding et al., 2005].

nNOS 및 eNOS 이소형태는 위장관의 정상적 생리에 중요한 것으로 밝혀졌다. 이들 효소의 억제는 조직 손상 및 염증을 일으킬 수 있다 [참조: Kubes et al., 2000; Leffer et al, 1999]. 벡 피엘 등 [참조: Beck PL et al. (2004)]은, 형질전환 마우스 동물 모델을 사용하여, nNOS를 손실하면 장에 대해 보다 심각한 염증 질환을 일으키고 사망률을 증가시키는 반면, eNOS 또는 iNOS의 손실은 보호적이라는 것을 입증하였다. 추가의 연구에 의해, nNOS가 장운동 및 괄약근 기능을 조절하는데 필수적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌다 [참조: Mashimo et al., 1999; Mearin et al., 1993].

많은 연구들에 의해서, NO가 장의 물 수송에 수반된다는 것이 입증되었다 [참조: Mourad, 1999]. NO는 농도, 국소 환경 및 전달 부위에 따라 분비촉진제 및 흡수촉진제 (absorbagogue)로서 작용할 수 있다 [참조: Turvill et al., 1999; Dijkstra et al., 2004; Vilijoen et al., 2001; Schirgi-Degen et al., 1998].

NO는, 기초적 상태에서 또는 자극제로의 챌린지 후에, 점막의 혈류 조절에 중요한 역할을 한다. NO 합성을 봉쇄시키면 위점막, 장간막의 혈관층 및 장조직의 수개의 부위에서 혈류를 상당히 감소시킨다. NO는 평활근 세포에서 cGMP를 자극하고 증가시킴으로써 모든 유형의 혈관에 대해 내피 유도된 긴장 이완에 필요하다 [참조: Barrachina et al., 2001].

세르빈카 등 [참조: Cerwinka et al. (2002)]은, eNOS-유도된 NO가 장의 세정맥에서 엔도톡신-유도된 혈소판-내피세포 부착에 조절 역할을 하고, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (soluble guanylate cyclase: sGC) 경로의 활성화가 NO의 항부착 작용에 책임이 있다는 것을 밝혀내었다.

NO 공여체 (즉, NO를 방출하는 물질)가 생물학 및 약물 고안에서 다양한 실제적 응용을 위해 개발되었다 [참조: Wang et al., 2005].

시험관 내 연구 결과, 마우스 회장에 NO 공여체 [나트륨 니트로프루사이드 (SNP), S-니트로소-아세틸-페니실아민 (SNAP), 몰시도민 (SIN)] 또는 포화된 NO 용액을 가하면 경상피의 전기 내성이 감소한다는 것이 밝혀졌으며, 이는 NO가 프로흡수 (proabsorptive) 효과를 갖는다는 것을 내포한다 [참조: Unno et al., 1997].

추가의 연구에서는, NO 공여체 (NOC5, NOC7, NOC 12)가 래트의 장의 모든 영역으로부터 마크로분자의 흡수를 개선할 수 있다는 것을 입증하였다. NO 공여체의 흡수-증진 효과의 정도는 화합물의 분자량에 의존적이다. 또한, NO 공여체의 흡수-증진 메카니즘은 세포주위 경로를 통해 상피에 있는 밀착 연접 (tight junction)을 확장시키는 것을 포함한다는 것이 연구들을 통해 밝혀졌다. NO 공여체의 효과는 장의 점막에 대해 가역적이고 무독하다는 것이 밝혀졌다 [참조: Yamamoto et al., 2001; Numata et al., 2000; Takahashi et al., 2004].

수년 동안 혈관확장제로 사용되어온 가장 잘 연구된 NO 공여체인 글리세릴 트리니트레이트는, 위장관에 있는 기존의 궤양 [참조: Elliott et al., 1995] 및 항문 열상 [참조: Lund et al., 1997]의 치유를 촉진시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. NO 공여체를 비스테로이드성 소염 약물 (NSAIS)과 커플링하면, 이들의 효능을 감소시키지 않으면서도 약물의 위장 독성을 감소시키는데 유용하다는 것이 입증되었다. 구킨 등 [참조: Gookin et al. (2002)]은 NO가 돼지 회장의 급성적 점막 손상 후 조기의 융모가 있는 재상피화에 있어 주요한 조절자라는 것을 밝혀내었다.

NO의 면역조절적 보호 역할이 생체 내 연구로 다양하게 밝혀졌으며, NO가 위장 점막 보호 및 점막 면역계와 관련된 중요한 비만세포 조절자로서 확인되었다 [참조: Wallace, 1996].

최근, 시험관내 및 생체내 연구 결과, 위장관의 다양한 부분에 있는 근육층에 대해 광범위하고 복잡한 비-아드레날린성의 비-콜린성 (NANC) 신경분포의 존재가 밝혀졌다. 평활근의 NANC 신경에 적용되는 전기장 자극이 NO의 방출을 이끈다 [참조: Takahashi, 2003].

장 조직에서의 NO의 방출은 상이한 기능 실험으로 조사되었으며, 매우 높은 전류 (100 - 20O mA)에서 낮은 주파수 (10 - 30 Hz)의 전기적 자극이 설치류의 회장 및 결장의 근육층신경얼기-세로 근육 제제에 적용되었다. 30 분 동안 10 Hz, 1ms의 간헐적 필드 자극으로 근육-근육층신경얼기 스트립에서 NO 함량을 상당히 증가시켰다. 전기적으로 유도되는 NO 합성 및 방출은 NO 신타제 억제제인 NG-니트로-L-아르기닌 (L-NNA)에 의해 거의 억제되었다. 또한, 전기적으로 유도되는 NO 형성은 세포외 칼슘의 제거로 크게 억제되는데, 이는 뉴런의 Ca-의존적 NO 신타제 (nNOS)가 연루되었다는 것을 내포한다 [참조: Hallen et al., 2001; Hebeiss et al., 1999; Olgart et al., 1998].

NO-생성 전기적 자극은 외부 자극자에 의해 발생되고 위장관의 장막근육 또는 장막하 층에 이식된 전극으로 전달되었다 [참조: Liu et al., 2005; Xing et al., 2006].

전기적으로 유도되는 NO의 방출은, 위장 근육에 대한 이완 효과 [참조: Sanders et al., 1992; Liu et al., 2005] 또는 수축-유도되는 효과 [참조: Ekblad et al., 1997; Zhang et al., 2001]와 이에 따른 연동식 웨이브의 조절 효과를 갖 는다. 또한, 전기장 자극 (EFS)-유도된 NO는 GI 괄약근의 수축 및 이완을 조절하는데 중요한 역할을 한다 [참조: Mizhorkova et al., 1994; Ishiguchi et al., 2000; Tomita et al., 1999; Tanobe et al., 1995; Rattan et al., 2004; Nakamura et al., 1998].

섭취가능한 전자적 환약이 온도, pH, 전도도 및 관내 압력의 실시간 분석 [참조: Rav-Acha et al., 2003; Andres and Bingham, 1970; Johannessen et al., 2002; Wang et al., 2003; Arshak et al., 2005; Nair et al., 2002] 및 위장관의 상이한 영역을 화상화 [참조: Swain, 2003; Kimchy et al., 2002; Zilberstein et al., 2005]하기 위한 진단 측정 시스템으로서 개발되었다.

섭취가능한 자동 전기 자극자가 위장관의 운동, 분비 및 대사적 기능을 정상화하기 위해 고안되었다 [참조: PCT 출원 공개번호 제WO 97/27900호, Karev; Gluschndk et al., 2003; Zherlov et al., 2005; US 특허 번호 제6,453,199호, Kobozev].

NO에 대한 기질량의 증가 또는 NO 신타제의 효소적 활성의 증가로 신체 전반에 걸친 다양한 시스템에서 내인성 NO의 형성을 증가시킬 수 있다.

파비오 등 [참조: Fabio et al. (2004)]은, 사람에게의 L-아르기닌 (NO 합성을 위한 기질)의 경구 투여가 품어낸 공기에서 NO의 농도 증가 및 혈장 중의 L-아르기닌 및 니트레이트의 농도 증가와 연관된다는 것을 입증하였다. 이러한 L-아르기닌의 투여는 NO를 생성하도록 NO 신타제 효소에 대해 충분한 기질을 제공하고, 이는 다시 신체 전반에 걸친 다양한 시스템에서 치료적 및/또는 유익한 효과를 갖 는다.

내피 기능에 대한 L-아르기닌 치료의 효과는 건강한 상태 및 질병에 걸린 상태에서 연구되었다.

마체시 등 [참조: Marchesi et al. (2001)]은, 아테롬성 동맥경화증의 초기 단계와 연관된 내피 기능의 일시적 손상이 L-아르기닌 경구 투여에 의해 부분적으로 처치된다는 것을 입증하였다. 카와노 등[참조: Kawano et al. (2002)]은 L-아르기닌이 고콜레스테롤혈증 환자에서 내피 기능을 개선시킨다는 것을 밝혔다.

노화는 정상적인 사람에서 점진적인 내피 기능이상과 연관되어 있다. 내피세포 기능은 건강한 나이든 환자의 그룹에서 경구적인 L-아르기닌 보충에 의해 개선되었다 [참조: Bode-Boger et al., 2003].

아담스 등 [참조: Adams et al. (1997)]은 관상동맥질환을 앓는 젊은 남자에서 L-아르기닌을 보충한 후 감소된 단구/내피 세포 부착 및 내피-의존적 혈관확장의 실질적 개선을 보고하였다. 건강한 개체에서의 혈장 호모시스테인 수준의 약간 내지 적당한 증가는 응고를 활성화시키고 내피의 부착 특성을 조절한다.

웨스트 등 [참고: West et al. (2005)]은, L-아르기닌의 경구 투여가 혈장 호모시스테인의 상당한 감소 및 심장이완 혈압의 감소뿐만 아니라 혈소판 응집 및 단구 부착의 감소와 연관된다는 것을 입증하였다. 또한, 휸 등 [참조: Huynh et al. (2002)]에 의해 밝혀진 바와 같이, 경구적 아르기닌은 내피 NO 신타제 (NOS) 활성을 증가시켜 혈관 NO를 증가시키고 약간 고혈압인 제2형 당뇨병 환자에서 혈압을 일시적으로 저하시킬 수 있다.

피아티 등 [참조: Piatti et al. (2002)]은, 장기간의 L-아르기닌 경구 치료가 제2형 당뇨병 환자에서 말초 및 간 인슐린 민감성을 상당히 개선한다고 보고하였다.

사람에서의 연구 결과, L-아르기닌의 경구적 보충이 NO 생성을 통해 혈관 건강을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다. 오늘날까지의 임상적 시도들은 관상동맥질환 및 말초동맥질환의 치료뿐만 아니라 스텐트내 재협착의 방지에 L-아르기닌의 잠재적인 임상적 적용을 지지하다.

US 특허 제6,340,480호 (Duckett 등, 본원에 참조로 인용됨)는, L-아르기닌, 인삼 및 대추 (Zizyphi fructus)를 포함한 경구 투여되는 조성물을 기술하며 이러한 조성물이 전신적인 혈관 이완 및 확장을 촉진하고 고혈압의 감소에 효과적이라는 것을 제시한다.

빙 등 [참조: Bing et al. (2000)]은, 경구 투여되는 NO 공여체 B-NOD가 아스피린 잔기와 배합하여 관상동맥 질환의 장기간 치료 및 NO의 장기간 방출이 유익할 수 있는 임상적 상황에 유용할 수 있다는 것을 밝혔다.

레이츠 등 [참조: Reitz et al. (2005)]에 의해 보고된 바와 같이, NO/cGMP 경로를 포함한 NO에 기초한 과정은 비뇨생식기계에 관련되어 있다. NO/cGMP 경로에 수반되는 포스포디에스테라제 억제제인 실데나필을 경구 섭취하면, 색상 도플러 측정을 이용하여 측정되는 바와 같이, 요도주위 혈류에 상대적인 증가가 있었다. NO 공여체는, 건강한 사람에게 경구 투여된 후, 생체 내에서 사람의 외부 요도 괄약근의 수축 양상 및 휴면 톤에 기능적으로 상대적인 효과를 나타내었다. 척수 손 상을 앓는 사람에서의 또 다른 기능 연구에서, 요도괄약근실조에 의해 야기되는 서브낭 (subvesical) 장애가 NO 공여체의 경구 투여로 성공적으로 감소되었다.

또한, 첸 등 [참조: Chen et al. (1999)]은, L-아르기닌을 고용량으로 경구 투여하면 감소된 NO 생성과 연관된 기관의 발기 이상을 갖는 남성에서 성기능에 상당한 주관적인 개선을 초래할 수 있다고 보고하였다.

자블렉카 등 [참조: Jablechka et al. (2004)]에 따르면, L-아르기닌의 장기간 경구 보충은 아테롬성 동맥경화성 말초동맥 질환을 앓는 환자의 혈액에서 전체적인 항산화 상태 수준 및 NO 농도에 있어 실질적인 증가를 이끈다.

US 특허 출원 공개번호 제2004/0267240호 (Gross 등, 이 특허 출원의 양도인에게 양도되고, 본원에 참조로 인용됨)는, 캡슐에 의해 저장되는 약물을 포함하는 섭취가능한 캡슐, 및 개체의 위장관 내에 있는 캡슐의 배치 (disposition)에 대해 반응적으로 상태를 변화시키도록 적응되는 환경적으로 민감한 메카니즘을 포함하는 약물 투여용 장치를 기술한다. 캡슐은 또한 제1 및 제2 전극, 및, 환경적으로 민감한 메카니즘의 상태 변화에 반응하여, 제1 및 제2 전극이 "낮은 강도의 시간-변화 (LITV)" 시그널을 적용하게 함으로써 위장관의 상피층을 통한 약물의 통과를 촉진시키도록 적응된 조절 성분을 포함한다.

US 특허 출원 공개 번호 제2005/0058701호 (Gross 등, 이 특허 출원의 양도인에게 양도되고, 본원에 참조로 인용됨)는, 캡슐에 의해 저장되는 약물을 포함하는 섭취가능한 캡슐, 및 개체의 위장관 내에 있는 캡슐의 배치에 대해 반응적으로 상태를 변화시키도록 적응되는 환경적으로 민감한 메카니즘을 포함하는 약물 투여 용 장치를 기술한다. 캡슐은 또한 제1 및 제2 전극, 및, 환경적으로 민감한 메카니즘의 상태 변화에 반응하여, 제1 및 제2 전극이 약 5 mA 미만의 전류, 약 12 Hz 내지 약 24 Hz의 주파수 및 약 0.5 밀리초 내지 약 3 밀리초의 펄스 지속으로 일련의 펄스를 적용하게 함으로써 위장관의 상피층을 통한 약물의 통과를 촉진시키도록 적응된 조절 성분을 포함한다.

US 특허 제6,865,416호 (Dev 등, 본원에 참조로 인용됨)는 혈관 및 위장관과 같은 관의 확장을 유도하거나 증가시키는 방법을 기술한다. 또한 관을 통한 유액의 흐름을 유도하거나 증가시키는 방법을 기술한다. 관의 혈관확장을 유도 또는 증가시키거나 관을 통한 유액의 흐름을 유도 또는 증가시키기 위해 전기적 충격이 관에 가해진다. 하나의 양태에서, 전기천공 기술을 인용하는 이중-벌룬 카테터 시스템이 전기적 충격을 루멘내로 적용시키는데 사용된다.

PCT 출원 공개 번호 제WO05/112895호 (Zilberstein 등, 본원에 참조로 인용됨)는, 결장벽의 개선된 화상화를 위해, 결장에의 도입을 인식하고 결장에서 팽창하도록 고안된, 결장 화상화용의 섭취가능한 환약의 플랫폼을 기술한다. 섭취가능한 환약은, 외부 항문 괄약근에 접근하면, 제거를 위해 수축하거나 형태를 변형시킬 수 있다. 결장 인지는 구조적 이미지, 소장과 결장간의 직경 차이, 특히 결장에 독특한 반달모양의 폴드 구조에 기초할 수 있다.

US 특허 출원 공개 번호 제2004/0186530호 및 PCT 출원 공개번호 제WO 03/015861호 (Gluschuk 등, 본원에 참조로 인용됨)은 케이싱 및 2개 이상의 자극 전극을 포함하는 전기자극 디바이스를 기술한다. 자극 전극 중 하나 이상은 이동 성이고 케이징의 외부에 있다. 이동성 전극은 절연된 전도 케이블을 갖는 디바이스에 매어 있으며, 많은 세포들을 자극하도록 자극 전극 사이의 거리를 증가시키게 작동된다.

PCT 출원 공개 번호 제WO 97/27900호 (Karev, 본원에 참조로 인용됨)는 위장관의 치료, 부인과학에서는 생물전기 모터 및 기관의 분비 활성을 자극, 덕트 시스템을 청소, 췌장 및 전립선을 자극, 정신-생리학적 및 면역 상태를 변형 또는 악성물을 예방 및 치료하는데 사용하기 위한 전자적 "표준자 (normalizer)"를 기술한다. 전자적 표준자는 하우징, 2개의 전극, 인용물, 마이크로프로세서, 접촉 인자, 전원 및 스프링을 포함한다.

PCT 출원 공개 번호 제WO 02/058531호 (Kimchy 등, 본원에 참조로 인용됨)는 위장관에서의 이동 및 위장관에서의 조직의 진단적 화상을 수행하도록 적응된 섭취가능한 디바이스를 기술한다. 진단적 화상은 시간의 함수로서의 진단적 정보 또는 위장관 내에서 이동된 거리의 함수로서의 진단적 정보를 포함할 수 있다.

US 특허 제6,453,199호 (Kobozev, 본원에 참조로 인용됨)은, 전극을 갖는 케이징 (전원을 포함), M 출력이 M 전극에 연결되는 조절 유닛, 내부 기관 및/또는 외부 전달체로부터의 시그널을 조절 유닛의 (1-N) 입력에 연결된 (1-N) 출력으로 수령하는 디바이스를 포함하는 전기적 자극 캡슐을 기술한다. 하나의 양태에서, 캡슐은 마이크로요소 또는 의학적 제제의 코팅물이 제공되고 조절 유닛의 P 분리 출력에 연결된 P 추가 전극을 포함한다.

PCT 출원 공개 번호 제WO 02/07598호 (Nair 등, 본원에 참조로 인용됨)은, 섭취가능한 캡슐 및 이를 이용하여 소화관 내에서 의학적 정보를 측정하는 방법을 기술한다. 상기 캡슐은 소화관을 통과하게 형성된 비-섭취가능한 외피를 포함한다. 마커 막은 비-섭취가능성 외피의 일부를 통해 노출된다. 마커 막은 예정된 검출가능한 정보를 검출하고 확인하는 것으로 특징지어진다. 소화관 내에서 마커 막에 의해 수득되는 특정 정보의 존재 하에 전자적 특성을 변형시키는 바이오센서, 변형된 전자적 특성의 시그널을 신체 밖에 위치된 수용체로 보내는 저주파 변환기 및 변환기에 전력을 제공하기 위한 소형 건전지가 비-섭취가능한 외피 내에 하우징된다.

전달자 및 기타 전기적 요소를 포함하는 섭취가능한 캡슐이 기술되었다. 1964년, 하이델베르그 대학에 있는 연구자들은 위장관의 pH를 모니터링하기 위한 환약을 개발하였다 [참조: Noller, H. G., "The Heidelberg Capsule Used For the Diagnosis of Peptic Diseases," Aerospace Medicine, February 1964, pp. 115- 117]. US 특허 번호 제4,844,076호 (Lesho 등, 본원에 참조로 인용됨)는, 섭취가능한 크기의 캡슐에 둘러싸인 온도 반응 전달자를 기술한다.

연동을 촉진하기 위한 전기자극 캡슐의 이용이 기술되었다. PCT 출원 공개 번호 제WO 97/31679호 (Dirin, 본원에 참조로 인용됨) 및 제WO 97/26042호 (Terekhin, 본원에 참조로 인용됨)는, 예를 들어 수술 후 치료물로서, 소화관 질환의 예방적 측정물로서 또는 연동의 촉진을 위해 사용될, 소화관의 전기자극을 위한 섭취가능한 캡슐을 기술한다.

PCT 출원 공개 번호 제WO 01/08548호 (Mosse 등, 본원에 참조로 인용됨)는 수축 조직을 포함하는 벽을 갖는 통로를 통해 이동하도록 적응되는 자가-추진식 디바이스를 기술한다. 상기 디바이스는 몸체 및 디바이스의 전방 진행을 재촉하도록 벽을 자극하기 위한 하나 이상의 수축-조직 자극 수단을 포함한다. 자극 디바이스는 전극을 포함할 수 있으며, 통로는 소화기관일 수 있다.

PCT 출원 공개 제WO 97/31679호는 또한, 문헌 [USSR Inventor's Certificate No. 1223922, Int. Cl. A 61 N 1/36, Bulletin No. 14, Pekarasky et al., "Gastrointestinal tract Electrostimulator", 본원에 참조로 인용됨]이, 수술 후 치료물로서, 소화관 질환의 예방적 측정물로서, 또는 의약 처방을 위해 추가로 처리되는, 연동의 촉진을 위해, 소화관의 전기자극을 위해 적응된 삼킬 수 있는 캡슐을 기술하고 있다고 교시한다.

PCT 출원 공개 번호 제WO 02/098501호 (Keisari 등, 본원에 참조로 인용됨)는, 엔도사이토시스 (endocytosis)-중재된 세포 사멸을 유도하여 종양 조직을 치료할 수 있도록 선별된 세기, 반복적 주파수 및 펄스 폭을 갖는 전기장 펄스를 종양 조직의 세포에 적용시키는 것을 포함하여 종양 조직을 치료하는 방법을 기술한다.

하기 논문 (모두 본원에 참조로 인용됨)이 인용된다:

Adams et al. (아담스 등), "Oral L-arginine improves endothelium-dependent dilatation and reduces monocyte adhesion to endothelial cells in young men with coronary artery disease (경구용 L-아르기닌은 관상 동맥 질환을 앓는 젊은 사람에서 내피-의존적 확장을 개선시키고 내피 세포에 대한 단핵세포의 부착을 감소시킨다)", Atherosclerosis 129(2):261-9 (1997),

Andres MR et al. (안드레스 엠알 등), "Tubeless gastric analysis with a radiotelemetering pill (Heidelberg capsule) (방사성원격측정 알약 (하이델베르그 캡슐)을 사용하여 튜브 없이 위를 분석함)", CMAJ 102:1087-1089 (1970),

Arshak A et al. (어샥 에이 등), "Review of the potential of a wireless MEMS and TFT microsystems for the measurement of pressure in the GI tract (위장관에서의 압력 측정을 위한 무선 MEMS 및 TFT 마이크로시스템의 잠재능에 대한 고찰)", Medical Engineering & Physics 27(5):347-356 (2005),

Barrachina MD et al. (바라키나 엠디 등), "Role of nitric oxide in gastrointestinal inflammatory and ulcerative diseases: perspective for drugs development (위장 염증 및 궤양성 질환에서 산화질소의 역할: 약물 개발에 대한 전망)", Current Pharmaceutical Design 7:31-48 (2001),

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발명의 요지

본원 발명의 양태에서, 섭취가능한 전기-자극 디바이스는 전기적 시그널을 위장관 벽의 내부 표면에 관내로 적용하도록 설정되는 (configured) 시그널 조절기를 포함한다. 시그널 조절기는, 국소적 또는 전신적 증상을 치료하기 위해, 위장관에서 산화질소 (NO)의 국소적인 내인적 발생을 유도 및/또는 증진시킬 시그널을 형성한다. 통상적으로, 시그널은 점막 및 점막하 뉴런 컴플렉스를 자극하여 뉴런 NO 신타제 (nNOS) 및/또는 점막하 내피 NO 신타제 (eNOS)를 활성화시키도록 설정된다.

위장관에서 전기적으로 유도되는 NO의 국소적 방출은 일반적으로:

○ 위장관 점막의 온전함을 유지하고, 엔도톡신, 허혈 요소 및 다양한 자극자에 의해 유도되는 급성 미세혈관 손상을 예방;

○ 점액 및 알칼리 분비를 조절하여 위장관의 점탄성 보호층을 향상시키고 위장관 벽에 있는 기존의 궤양 치유를 촉진;

○ 위 점막, 장간막 혈관 베드 및 장 조직의 다양한 부분에서 혈류를 개선하여 점막의 온전함을 유지하는데 기여;

○ 주변의 위장 혈관계의 혈관확장을 일으켜 국소적 항-괴사 및 소염 효과를 갖는 조직의 증가된 관류를 유발;

○ 염증 반응을 약화시키고, 위장 염증, 폐혈증, 과민성 장 증후군 (IBS), 크론 질환 및 기타 염증 장애와 같은 다양한 병리학적 증상 동안 위장 벽에서 발생하는 미세혈관 반응을 개선;

○ 다양한 염증 및 면역 발생 증상 동안 면역 반응의 하향-조절;

○ 위장 괄약근의 근육 톤 및 위 공복화 및 장 통과를 포함한 위 및 장의 연동 반사를 조절하여 위장관의 다양한 운동 장애를 치료; 및/또는

○ 하기와 같이 위장관의 외부에서 유리한 효과를 갖는다:

○ 염증 질환을 치료하기 위한 전신적 소염 효과;

○ 다양한 질환 증상, 예를 들어 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 말초혈관 질환, 관상동맥 질환 및 비뇨생식기 장애에서 후속적인 혈관확장 및 혈류 증가를 갖는 내피 기능의 개선;

○ 다양한 병리학적 증상에서 응고-항응고의 불균형을 치료하는데 유익한, 혈소판 응집에 대한 억제 효과 및 항응고 효과;

○ 자유 라디칼 반응을 감소시키고 항산화 효소를 자극시킴으로써 자유 라디칼의 증가된 형성과 연관된 다양한 장애, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 장애 및 당뇨병에 대해 치료학적 이점을 제공하는 전신적 항산화 효과; 및/또는

○ 당뇨병의 인슐린 민감성에 대해 유리한 효과.

따라서, 본원 발명의 하나의 양태에 따라, 2개 이상의 전극; 및 피검체의 위장관 벽의 내부 표면에 전기적 시그널을 적용하도록 상기 전극을 구동시키고 위장관에서 산화질소 (NO)의 국소적인 내인적 방출을 유도하도록 시그널을 형성하게 설정되는, 시그널 조절기를 포함하는, 섭취가능한 디바이스를 포함하는 장치가 제공된다.

하나의 양태에서, 시그널 조절기는 점막 뉴런 컴플렉스 및 점막하 뉴런 컴플렉스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 위장관의 뉴런 컴플렉스를 자극하도록 시그 널을 형성하게 설정된다.

일부 적용에서, 시그널 조절기는 전극이 2 내지 7 mA의 폭을 갖는 시그널을 적용하게 하도록 설정된다.

일부 적용에서, 상기 디바이스는 위장관의 특정 부위에 도달했을 때 용해되는 환경적으로 민감한 코팅물을 포함하며, 시그널 조절기는 코팅물이 용해되는 것을 검출하고 검출물에 대해 반응적으로 전극을 구동시키게 설정된다. 일부 적용에서, 상기 디바이스는 피검체의 신체의 외부로부터 투사되는 광을 검출하도록 설정되는 광학 센서를 포함하고, 상기 시그널 조절기는 검출에 대해 반응적으로 전극을 구동시키는 것을 개시하도록 설정된다.

일부 적용에서, 시그널 조절기는 0.4 내지 8.4 볼트인 2개의 전극 사이의 전압 강하를 적용하도록 전극을 구동시키게 설정된다. 달리 또는 추가로, 시그널 조절기는 1 내지 3 볼트인 2개의 전극 사이의 전압 강하를 적용하도록 전극을 구동시키게 설정된다. 또 달리 또는 추가로, 시그널 조절기는 7 내지 30 Hz, 예를 들어 10 내지 30 Hz (예: 10 내지 20 Hz)의 특징적인 주파수를 갖는 시그널을 적용하도록 전극을 구동시키게 설정된다.

하나의 양태에서, 디바이스는 이의 가까이에 있는 위장관의 특성을 검출하고 그러한 특성에 대해 반응적으로 센서 시그널을 발생시키게 설정된 센서를 포함하며, 시그널 조절기는 센서 시그널에 대해 반응적으로 전극을 구동시키는 것을 개시하도록 설정된다. 일부 적용에서, 상기 특성은 위장관의 염증을 포함하며, 센서는 염증을 검출하고 이에 반응적으로 센서 시그널을 발생시키도록 설정된다. 예를 들 어, 센서는 염증을 검출하도록 설정된 광학 센서를 포함할 수 있다.

하나의 양태에서, 시그널 조절기는 위장관 내에서 디바이스의 배치에 대한 표시 (indication)를 수령하고 표시에 대해 반응적으로 전극을 구동시키는 것을 개시하도록 설정된다. 일부 적용에서, 디바이스는 위장관에 있는 디바이스의 지속 기간에 대해 반응적으로 표시를 발생시키도록 설정된 타이머를 포함한다.

본원 발명의 양태에 따라, 또한

피검체가 증가되는 국소적인 내인적 산화질소 (NO) 발생으로부터 유리할수 있는가를 확인하는 단계;

피검체에 섭취가능한 디바이스를 경구 투여하는 단계;

디바이스로부터, 피검체의 위장관 벽의 내부 표면에 전기적 시그널을 적용하는 단계; 및

위장관에서 국소적인 내인적 NO의 발생을 유도하도록 시그널을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

일부 적용에서, 상기 방법은 위장관의 특정 부위에 대해 피검체의 신체 외부로부터 광을 투사하는 단계; 및 상기 디바이스에서 투사된 광을 검출하는 것을 포함하며, 시그널을 적용하는 단계는 검출에 대해 반응적으로 시그널을 적용하는 것을 개시하는 것을 포함한다.

하나의 양태에서, 확인하는 단계는 피검체가 위장관에서 임의 부위에 대해 증가되는 국소적인 내인적 NO 방출이 유리할 수 있는 가를 확인하는 것을 포함한다.

일부 적용에서, 확인하는 단계는 피검체가 개선된 위장관 점막 온전성 및 급성 미세혈관 손상의 감소 가능성 중 하나 이상으로부터 유리할 수 있다는 것을 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 확인하는 단계는 피검체가 조절된 점막 분비 및 조절된 알칼리 분비 중 하나 이상으로부터 유리할 수 있다는 것을 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 확인하는 단계는 피검체가 위장 점막, 장간막 혈관 베드 및 장 조직의 영역 중 하나 이상에서 개선된 혈류로부터 유리할 수 있다는 것을 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 확인하는 단계는 피검체가 주위의 위장 혈관계의 증가된 혈관확장으로부터 유리할 수 있다는 것을 확인하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 확인 단계는 감소된 염증 반응 및 위장벽에서 발생하는 개선된 미세혈관 반응 중 하나 이상으로부터 유리할 수 있다는 것을 확인하는 것으 포함한다. 일부 양태에서, 확인 단계는 피검체가 위장 염증, 폐혈증, 과민성 장 증후군 (IBS), 크론 질환 및 염증 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 증상을 앓고 있는 가를 확인하는 것을 포함한다.

일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 염증 증상 및 면역 발생 증상으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 증상 동안 면역 반응의 하향 조절로부터 유리할 수 있는가를 확인하는 것을 포함한다.

일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 위장 괄약근, 위의 연동 반사 및 장의 연동 반사 중 하나 이상의 근육 톤을 조절하는 것으로부터 유리할 수 있는 가를 확인하는 것이다. 일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 위장관의 운동 장애를 앓는가를 확인하는 것을 포함한다.

일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 국소적인 NO 방출에 의해 야기되는 전신적 효과로부터 유리할 수 있는가를 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 국소적 NO 방출에 의해 야기되는 전신적 소염 효과로부터 유리할 수 있는가를 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 염증 질환을 앓는가를 확인하는 것이다. 일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 개선된 내피 기능으로부터 유리할 수 있는가를 확인하는 것을 포함한다.

일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 말초신경 질환, 관상동맥 질환 및 비뇨생식기 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 증상을 앓는가를 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 그 효과는 혈소판 응집에 대한 억제 효과 및 항응고 효과로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 확인 단계는 피검체가 선택된 효과로부터 유리할 수 있는 가를 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 응고-항응고 불균형을 앓는 환자를 확인하는 것을 포함한다. 일부 적용에서, 그 효과는 전신적 항산화 효과를 포함하며, 확인 단계는 피검체가 전신적 항산화 효과로부터 유리할 수 있는 가를 확인하는 것을 포함한다.

일부 적용에서, 확인 단계는 피검체가 당뇨병을 앓는가를 확인하는 것을 포함한다. 예를 들어, 그 효과는 인슐린 민감성에 대한 효과를 포함할 수 있으며, 확인 단계는 피검체가 인슐린 민감성에 대한 효과로부터 유리할 수 있는가를 확인하는 것을 포함한다.

본원 발명은 도면과 함께 이의 구체양태에 대한 하기의 상세한 설명으로부터 완전히 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 본원 발명의 하나의 양태에 따른 섭취가능한 전기-자극 디바이스의 도식도이다.

도 2 내지 5는 본원 발명의 각각의 양상에 따라 측정된 시험관 내 실험의 결과를 나타내는 그래프이다.

도 1은 본원 발명에 따른 섭취가능한 전기-자극 디바이스 (10)의 도식도이다. 디바이스 (10)는 시그널 조절기 (20), 하나 이상의 전극 (22), 전원 (24) 및 하우징 (26)을 포함한다. 하우징 (26)은, 통상적으로 부드러운 외부 표면을 갖고 디바이스가 위장관을 통해 이동할 때 위장 조직에 대한 손상을 피하도록 형태를 갖춘, 생물적합성의 생물학적으로 불활성인 물질, 예를 들어 스테인리스 스틸 또는 실리콘을 포함한다. 예를 들어, 하우징 (26)은 통상의 약물 캡슐과 유사하게 형태를 취할 수 있다. 디바이스 (10)는 섭취 후 위장관의 정상적인 연동 운동에 의해 위장관을 통해 나아간다. 달리는, 디바이스는, 예를 들어 발명의 배경에서 상술된 하나 이상의 문헌에 기술된 기술을 이용하여, 국소적인 연동파를 조절함으로써 위장관을 통해 이동 속도를 조절한다.

시그널 조절기 (20)는 위장관 벽의 내부 표면에 대해 관내로 전기 시그널을 적용하도록 설정된다. 시그널 조절기 (20)는 국소적 또는 전신적 증상을 치료하기 위해 위장관에서 국소적인 내인적 NO 방출을 유도하도록 시그널을 형성한다. 통상적으로, 시그널은 점막 및 점막하 뉴런 컴플렉스를 자극하여 뉴런 NO 신타제 (nNOS) 및/또는 점막하 내피 NO 신타제 (eNOS)를 활성화시키도록 설정된다. 청구범위를 포함하여 본원에 사용되는 용어 "유도"는 NO 생성을 유도하고 본원에 기술된 기술의 적용의 부재하에서 조차도 발생할 수 있는 NO 생성을 증진시키는 것을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

일부 적용에서, 시그널 조절기 (20)은 단상 또는 이상이고 상대적으로 낮은 듀티 사이클 값 및 낮은 폭을 갖는 펄스발생 DC 트레인 (pulsed DC train)으로서 시그널을 적용한다. 예를 들어, 시그널은 단상의 DC 펄스 트레인의 펄스를 포함할 수 있으며, 각각의 펄스는 약 0.1 내지 1 ms, 예를 들어 약 1 ms의 지속시간, 약 7 내지 약 50 Hz, 예를 들어 약 18 Hz의 주파수를 갖고 약 2 내지 약 7 mA, 예를 들어 약 5 mA의 조절되는 전류를 갖는다. 일부 적용에서, 시그널 조절기 (20)는 목적하는 전압 수준 보다는 목적하는 전류 수준을 전달하도록 전기적 시그널 수송을 조절하게 설정된 회로를 포함한다.

○ 하기와 같이 위장관의 외부에서 유리한 효과를 갖는다:

○ 염증 질환을 치료하기 위한 전신적 소염 효과;

○ 당뇨병의 인슐린 민감성에 대해 유리한 효과.

일부 적용에서, 전원 (24)은 하나 이상의 건전지, 예를 들어 산화은 건전지 또는 작동에 산소가 필요하지 않은 기타 건전지를 포함한다. 다른 적용에서, 전원 (24)은, 예를 들어 인덕션(induction), RF 에너지 또는 초음파 에너지를 사용함으로써, 피검체 신체의 외부에 위치된 전달자로부터 무선으로 전달되는 전력을 수령하도록 설정되는 변환기를 포함한다.

본원 발명의 하나의 양태에서, 시그널 조절기 (20)는 (a) 디바이스 (10) 가까이에 있는 위장관, 및/또는 (b) 위장관 내에 있는 디바이스 (10)의 위치에 대한 변수의 표시를 수령하여 표시에 반응적으로 전기적 시그널을 적용하도록 설정된다. 일부 적용에서, 표시는 디바이스가 소장 또는 대장에 도달했음을 나타낸다.

일부 적용에서, 디바이스 (10)는 디바이스 가까이에 있는 위장관의 변수를 감지하도록 설정된 센서 (30)을 포함한다. 시그널 조절기 (20)는 감지된 생리학적 변수에 대해 반응적으로 전기적 시그널의 적용을 개시 및/또는 종료하도록 설정된다. 일부 적용에서 센서 (30)은:

○ 위장관의 지정된 부위에서 디바이스의 존재를 나타내는 효소에 선택적으로 민감 및/또는 염증 또는 위장 출혈과 같은 병리학적 증상에 민감한 효소 센서;

○ 온도 센서, 예를 들어 염증과 연관된 상승된 온도에 반응하는 센서;

○ pH 센서, 예를 들어 약 4.7 내지 6.5 범위의 특정 pH에 대해 반응하는 pH 센서;

○ 압력 센서;

○ 광학 센서; 또는

○ 글루코스 또는 특정 약물과 같은 위장관에 있는 화학 물질의 농도를 감지하는 화학 센서를 포함한다.

본원 발명의 하나의 양태에서, 센서 (30)는 피검체의 신체의 외부로부터 투사되는 광을 검출하도록 설정된 광학 센서를 포함하며, 시그널 조절기 (20)는 검출에 대해 반응적으로 시그널을 적용한다. 일부 적용에서, 보건의료 작업자들은 시그널 조절기 (20)가 시그널을 적용할 위장관 부분에 가까이 있는 피검체 신체의 외부 표면에 대해 광원을 적용한다. 예를 들어, 보건의료 작업자들은 위장관의 염증부에 가까이 있는 외부 표면에 광원을 적용할 수 있다.

달리 또는 추가로, 디바이스 (10)는 디바이스가 위장관의 특정 부위에 도달할 때 용해되는 환경적으로 민감한 코팅물 (예: pH-민감성 코팅물)을 포함한다. 시그널 조절기 (20)는 코팅물이 용해되는 것을 검출하고 검출물에 대해 반응적으로 시그널을 적용하도록 설정된다.

일부 적용에서, 디바이스 (10)는 위장관 내에 있는 디바이스의 위치를 감지하도록 적응된 위치 센서 (32)를 포함한다. 시그널 조절기(20)는 감지된 위치에 대하여 반응적으로 전기적 시그널의 적용을 개시 및/또는 종료하도록 설정된다.

일부 적용에서, 시그널 조절기 (20)는 타이머를 포함하며, 시그널 조절기는 타이머의 값에 대해 반응적으로 자극의 적용을 개시 및/또는 종료하도록 설정된다. 일부 적용에서, 시그널 조절기(20)는 상술된 표시 중 하나 이상에 대해 반응적으로자극의 적용을 개시하고 타이머에 의해 일정 시간 동안 자극을 적용한다.

본원 발명의 하나의 양태에서, 디바이스 (10)는 위장관에 수송되는 약물을 포함하도록 설정된다. 디바이스는 통상적으로 시그널 조절기 (20)가 위장관에 NO-방출 유도 시그널을 적용할 때에 약물을 방출하도록 설정된다. 통상적으로, 반드시는 아니나, 시그널 조절기 (20)에 의해 적용되는 시그널은 약물의 흡수를 향상시키지 않는다. 일부 적용에서, 약물은 소염제를 포함한다.

도 2 및 도 3은 본원 발명의 양태에 따라 측정되는 시험관 내 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 이들 실험은, 시험관 내 실험으로 래트 공장에서 비-특이적 NOS 억제제인 NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 (L-NAME)에 의해 억제되는, NO-연관된 약물의 투과를 향상시키도록 설정된 전기 시그널의 적용 효과를 평가하였다. NO-방출 전기 시그널 (이하 "NO 시그널")은 변수 (폭 5 mA, 펄스 폭 1 ms, 주파수 18 Hz)로 적용되었다.

도 2에 나타낸 실험에서, 1 mg/ml의 옥트레오타이드가 래트 공장의 11개 절편에 적용되었다. NO 시그널 단독이 6개의 절편에 적용되고, 1 mM L-NAME 단독이 2개의 절편에 적용되며, NO 시그널 + 1 mM L-NAME이 3개의 절편에 적용되었다. 도 3에 나타낸 실험에서, 1 mg/ml 류프롤라이드가 14개의 래트 공장에 적용되었다. NO 시그널 단독은 3개의 절편에 적용되었고, 1mM L-NAME 단독은 2개의 절편에 적용되었으며, NO 시그널 + 1 mM L-NAME이 3개의 절편에 적용되었고, 처리 없음이 나머지 6개의 절편에 적용되었다.

도면에서 볼 수 있는 바와 같이, NO 시그널의 적용은 약물 침투를 실질적으로 향상시키는 반면, L-NAME는 이러한 향상된 약물 침투를 거의 억제하였다. 이러한 결과는 본원에 기술된 NO 시그널이 NO 방출을 유도하며 전기적으로 자극된 NO 방출이 장 조직에서 전기적으로 자극된 약물 흡수에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.

도 4는 본원 발명에 따라 측정된 시험관 내 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 이 실험에서, 시험관 내에서의 래트 공장의 전기적 자극의 침투-증진 효과는 NO 공여체인 몰시도민 (SIN-IO) (외인성 산화질소)의 효과와 비교되었다. NO 시그널 단독은 래트 공장의 6개 절편에 적용되고, 1 mM SIN-10 단독은 4개의 절편에 적용되며, NO 시그널 + 1 mM SIN-10은 3개의 절편에 적용되고, 처리 없음은 6개의 절편에 적용되었다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, SNIN-10의 존재 하에서 옥트레오타이드의 상피를 통한 (transepithelial) 전달 속도는 동일한 펩타이드의 전기적으로 유도되는 흡수와 유사하였다. 전기적 자극과 SIN-10 인큐베이션의 조합은 전기적 자극 단독으로 달성되는 옥트레오타이드의 향상된 침투를 증대시키지 않았다. 이들 결과는 전기적 자극이 NO 공여체로부터 방출되는 외인성 NO에 의해 달성되는 것과 유사하게 상피를 통한 흡수를 촉진시키는 NO의 내인성 방출을 유도할 수 있다는 것을 나타낸다.

도 5는 본원 발명의 양태에 따라 측정되는 시험관 내 실험의 결과를 나타내는 그래프이다. 이 실험에서, 전기적으로 자극되는 옥트레오타이드 흡수에 있어 뉴런 NO 신타제 (nNOS)의 역할이 강력한 nNOS-선택적 억제제인 (4S)-N-(4-아미노-5-[아미노에틸]아미노펜틸)-N'-니트로구아니딘 (DP3)을 사용하여 조사되었다 [참조: Hah et al., 2001]. NO 시그널 단독은 래트 공장의 6개의 절편에 적용되었고, 120 nM DP3 단독은 3개의 절편에 적용되었으며, NO 시그널 + 120 nM DP3는 4개의 절편에 적용되었다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, DP3의 첨가는 옥트레오타이드의 전기적으로 중재되는 상피를 통한 전달을 실질적으로 억제하였다. 이들 결과는 nNOS가 장 점막 층에 적용되는 전기적 자극을 중재하는 역할을 한다는 것을 나타낸다.

본원 발명의 범위는 하기 특허 출원 (본원의 양도인에게 양도되고, 본원에 참조로 인용됨)에 기술된 양태를 포함한다. 하나의 양태에서, 하기 특허 출원 중 하나 이상에 기술된 기술 및 장치가 본원에 기술된 기술 및 장치와 조합된다:

○ 국제특허출원 제PCT/IL2004/000093호 (출원일: 2004년 1월 29일);

○ US 특허 출원 제10/767,663호 (출원일: 2004년 1월 29일);

○ US 가특허 출원 제60/668,738 (출원일: 2005년 4월 5일);

○ US 특허 출원 제10/838,072호 (출원일: 2004년 5월 3일);

○ US 특허 출원 제10/901,742호 (출원일: 2004년 7월 29일);

○ US 가특허 출원 제60/636,447호 (출원일: 2004년 12월 14일);

○ 국제특허출원 제PCT/IL2005/000301호 (출원일: 2005년 3월 16일);

○ 국제특허출원 제PCT/IL05/01346호 (출원일: 2005년 12월 14일); 및/또는

○ 국제특허출원 제PCT/IL05/01347호 (출원일: 2005년 12월 14일).

당업자라면 본원 발명이 상기에서 특별히 나타내거나 기술된 것에 제한되지 않는다는 것을 알 수 있을 것이다. 오히려, 본원 발명의 범위는 상술된 다양한 특징들의 조합 및 서브조합 모두를 포함하며, 또한 선행기술에서 기술된 바 없는 변형 및 변화도 포함하며, 이는 전술한 바로부터 당업자가 인지할 수 있을 것이다.

Claims

2개 이상의 전극; 및

피검체의 위장관(GI) 벽의 내부 표면에 전기적 시그널을 적용하도록 상기 전극을 구동시키고 위장관에서 산화질소 (NO)의 국소적인 내인적 방출을 유도하도록 시그널을 형성하게 설정되는, 시그널 조절기를 포함하는, 섭취가능한 디바이스를 포함하는 장치.
제1항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 점막 뉴런 컴플렉스 및 점막하 뉴런 컴플렉스로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 위장관의 뉴런 컴플렉스를 자극하도록할 시그널을 형성하게 설정되는 장치.
제1항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 2 내지 7 mM의 폭을 갖는 시그널을 적용하도록 전극을 구동시키게 설정되는 장치.
제1항에 있어서, 상기 장치가 위장관의 특정 부위에 도달할 때 용해되는 환경적으로 민감한 코팅물을 포함하고, 상기 시그널 조절기가 코팅물이 용해되었음을 검출하여 검출물에 대해 반응적으로 전극을 구동시키게 설정되는 장치.
제1항에 있어서, 상기 장치가 피검체의 신체의 외부로부터 투사되는 광을 검 출하도록 설정된 광학 센서를 포함하고, 상기 시그널 조절기가 검출물에 대해 반응적으로 전극을 구동시키는 것을 개시하도록 설정되는 장치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 양 전극간의 전압 강하가 0.4 내지 8.4 볼트이도록 전극을 구동시키게 설정되는 장치.
제6항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 양 전극간의 전압 강하가 1 내지 3 볼트이도록 전극을 구동시키게 설정되는 장치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 7 내지 30 Hz의 특징적인 주파수를 갖는 시그널을 적용하도록 전극을 구동시키게 설정되는 장치.
제8항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 10 내지 30 Hz의 특징적인 주파수를 갖는 시그널을 적용하도록 전극을 구동시키게 설정되는 장치.
제9항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 10 내지 20 Hz의 특징적인 주파수를 갖는 시그널을 적용하도록 전극을 구동시키게 설정되는 장치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디바이스가 디바이스의 가 까이에 있는 위장관의 특성을 검출하여 이 특성에 반응적으로 센서 시그널을 발생시키도록 설정된 센서를 포함하고, 상기 시그널 조절기가 센서 시그널에 대해 반응적으로 전극을 구동시키는 것을 개시하도록 설정되는 장치.
제11항에 있어서, 상기 특성이 위장관의 염증을 포함하고, 상기 센서가 염증을 검출하여 이에 대해 반응적으로 센서 시그널을 발생시키도록 설정되는 장치.
제12항에 있어서, 상기 센서가 염증을 검출하도록 설정된 광학 센서를 포함하는 장치.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시그널 조절기가 위장관 내에 있는 디바이스의 배치에 대한 표시를 수령하고 이 표시에 반응적으로 전극을 구동시키는 것을 개시하도록 설정되는 장치.
제14항에 있어서, 상기 장치가 위장관에서의 디바이스의 지속 시간에 대해 반응적으로 표시를 발생시키도록 설정된 타이머를 포함하는 장치.