ES2221228T3 - Formulaciones farmaceuticas a base de hidrogel; dispositivos de administracion de medicamentos y procedimientos. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas a base de hidrogel; dispositivos de administracion de medicamentos y procedimientos.Info
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Abstract
Una formulación farmacéutica de hidrogel, incluyendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento en un hidrogel compuesto de agua y alcohol polivinílico, teniendo dicho alcohol polivinílico un peso molecular medio en viscosidad de entre 10.000 y 400.000, y donde el alcohol polivinílico tiene un grado de hidrólisis Dh de entre 95% y 99, 9% y representa Y% del hidrogel donde Y está entre 10 y 30% en peso, caracterizándose la formulación porque Y y Dh corresponden uno a otro de tal manera que si Dh es mayor que 97, 5%, el hidrogel se prepara usando un procedimiento de congelación-descongelación de ciclo único e Y es mayor o igual que 5Dh-479, o si Dh es inferior a 97, 5%, el hidrogel se prepara usando un procedimiento de congelación-descongelación de ciclos múltiples e Y es mayor o igual que 4, 16Dh-385.
Description
Formulaciones farmacéuticas a base de hidrogel;
dispositivos de administración de medicamentos y procedimientos.
Esta invención se refiere en general a
formulaciones farmacéuticas. Más en concreto, la invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas de hidrogel que son útiles en
varios contextos, incluyendo la administración de medicamento por
electrotransporte. El método también se refiere a métodos para hacer
las formulaciones y a sistemas de administración de medicamentos por
electrotransporte conteniendo las nuevas formulaciones de hidrogel
como depósitos de medicamento. La invención también se refiere a un
método para eliminar sustancialmente la sinéresis en un sistema de
alcohol polivinílico.
La administración de medicamentos a través de la
piel proporciona muchas ventajas; primariamente, tales medios de
administración son una forma cómoda, conveniente y no invasiva de
administrar medicamentos. Se evitan las velocidades variables de
absorción y metabolismo inherentes al tratamiento oral, y también se
eliminan otros inconvenientes inherentes, por ejemplo, irritación
gastrointestinal y análogos. La administración transdérmica de
medicamento también hace posible un alto grado de control sobre
concentraciones en sangre de cualquier medicamento particular.
Sin embargo, muchos medicamentos no son adecuados
para administración transdérmica pasiva de medicamentos a causa de
su tamaño, características de carga iónica e hidrofilicidad. Un
método de superar esta limitación para lograr administración
transdérmica de tales medicamentos es el uso de corriente eléctrica
para transportar activamente medicamentos al cuerpo a través de la
piel intacta. El método de la invención se refiere a tal técnica de
administración, es decir, a administración de medicamento por
"electrotransporte" o "iontoforética".
Aquí los términos "electrotransporte",
"iontoforesis" y "iontoforética" se utilizan para hacer
referencia a la administración transdérmica de agentes
farmacéuticamente activos por medio de una fuerza electromotriz
aplicada a un depósito conteniendo agente. El agente se puede
suministrar por electromigración, electroporación, electroósmosis o
cualquier combinación de las mismas. La electroósmosis también se ha
denominado electrohidroquinesis, electroconvección y ósmosis
inducida eléctricamente. En general, la electroósmosis de una
especie a un tejido resulta de la migración de disolvente en el que
se contiene la especie, como resultado de la aplicación de fuerza
electromotriz al depósito de especie terapéutica, es decir, flujo de
disolvente inducido por electromigración de otras especies iónicas.
Durante el proceso de electrotransporte, se pueden producir algunas
modificaciones o alteraciones de la piel tal como la formación de
poros de existencia transitoria en la piel, también denominada
"electroporación". En el sentido en que se usa aquí, también se
incluye en el término "electrotransporte" el transporte
asistido eléctricamente de especies mejorado por modificaciones o
alteraciones de la superficie corporal (por ejemplo, formación de
poros en la piel). Así, en el sentido en que se usa aquí, los
términos "electrotransporte", "iontoforesis" y
"iontoforética" se refieren a (1) la administración de
medicamentos o agentes cargados por electromigración, (2) la
administración de medicamentos o agentes no cargados por el proceso
de electroósmosis, (3) la administración de medicamentos cargados o
no cargados por electroporación, (4) la administración de
medicamentos o agentes cargados por los procesos combinados de
electromigración y electroósmosis, y/o (5) la administración de una
mezcla de medicamentos o agentes cargados y no cargados por los
procesos combinados de electromigración y electroósmosis.
Los sistemas para administrar medicamentos
ionizados a través de la piel se conocen desde hace algún tiempo. La
memoria descriptiva de la Patente británica número 410.009 (1934)
describe un dispositivo de administración iontoforética que superó
una de las desventajas de los primeros dispositivos, a saber, la
necesidad de inmovilizar al paciente cerca de una fuente de
corriente eléctrica. El dispositivo se realizó formando, a partir de
los electrodos y el material conteniendo el medicamento a
administrar, una pila galvánica que producía la corriente necesaria
para administración iontoforética. Este dispositivo permitió al
paciente desplazarse durante la administración de medicamento y así
requería sustancialmente menos interferencia con las actividades
diarias del paciente que los sistemas previos de administración
iontoforética.
En los dispositivos de electrotransporte
presentes se utilizan al menos dos electrodos. Estos dos electrodos
se disponen de manera que estén en contacto eléctrico íntimo con
alguna porción de la piel del cuerpo. Un electrodo, llamado el
electrodo activo o donante, es el electrodo desde el que se
administra medicamento al cuerpo. El otro electrodo, llamado el
contraelectrodo o electrodo de retorno, sirve para cerrar el
circuito eléctrico a través del cuerpo. En unión con la piel del
paciente, el circuito se termina por la conexión de los electrodos a
una fuente de energía eléctrica, por ejemplo, una batería, y
generalmente a circuitería capaz de controlar la corriente que pasa
a través del dispositivo. Si la sustancia iónica a introducirse en
el cuerpo tiene carga positiva, el electrodo positivo (el ánodo)
será el electrodo activo y el electrodo negativo (el cátodo) servirá
como el contraelectrodo, completando el circuito. Si la sustancia
iónica a administrar está cargada negativamente, el electrodo
catódico será el electrodo activo y el electrodo anódico será el
contraelectrodo.
Los dispositivos de electrotransporte existentes
requieren además un depósito o fuente del agente farmacéuticamente
activo que se ha de administrar o introducir en el cuerpo. Tales
depósitos de medicamento están conectados al ánodo o el cátodo del
dispositivo de electrotransporte para proporcionar una fuente fija o
renovable de una o varias especies o agentes deseados.
La presente invención se refiere en parte a un
nuevo depósito de medicamento para uso en un sistema de
electrotransporte. Un material preferido para depósitos de
medicamento de electrotransporte es alcohol polivinílico; sin
embargo, es sabido que los hidrogeles formados con este polímero son
inestables y experimentan sinéresis, es decir, exudan agua. Esto
hace que el gel se encoja con el tiempo con la formación de una fase
superficial separada, disminuyendo así la duración en almacén de la
formulación.
En la técnica anterior se han intentado métodos
para aliviar la sinéresis. La Patente de Estados Unidos número
4.593.053 de Jevne y otros, por ejemplo, reivindica un gel compuesto
predominantemente de polivinilpirrolidona de peso molecular alto; se
incluye alcohol polivinílico solamente como componente secundario
del gel. Sin embargo, el uso de más de un tipo de polímero en una
formulación de hidrogel puede tener consecuencias indeseables. Por
ejemplo, se puede producir administración no uniforme de un
medicamento dentro del gel si el medicamento se disuelve
preferentemente en uno de los polímeros. La claridad óptica del
hidrogel también puede estar en peligro. Otro acercamiento realizado
para reducir o eliminar la sinéresis es incorporar sustancias
extrañas absorbedoras de humedad en la formulación, por ejemplo,
polímeros superhigroscópicos, resinas sintéticas, ácidos poliméricos
de peso molecular alto y sales ácidas, y alcoholes polihídricos.
Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos número 5.346.935 de
Suzuki y otros, y la Patente de Estados Unidos número 4.978.531 de
Yamazaki y otros. Los aditivos y las impurezas asociadas que tienen
carga iónica pueden interferir con la administración de medicamento
por electrotransporte. Los aditivos también pueden afectar
adversamente a las características de liberación del medicamento del
hidrogel propiamente dicho.
También se han utilizado en sistemas de
administración de medicamentos hidrogeles farmacéuticos de alcohol
polivinílico que están sustancialmente libres de otros polímeros.
Por ejemplo, una matriz de gel fluido mejorada para liberación
transdérmica de trinitroglicerol se describe en la Patente de
Estados Unidos número 4.542.013 de Keith. La matriz contiene dos
especies de alcohol polivinílico que tienen diferentes pesos
moleculares, y glicerol. La matriz se describe como "menos
húmeda" que un preparado comercial de liberación sostenida,
mejorando así el uso del dispositivo transdérmico. La Patente de
Estados Unidos número 4.781.926 de Hyon e Ikeda describe una
formulación farmacéutica de hidrogel de alcohol polivinílico que
tiene un alto contenido de agua al objeto de aumentar el
hinchamiento del estrato córneo y mejorar por ello la permeación del
medicamento a través de la piel. El gel se prepara por un proceso de
congelación-descongelación que requiere
descongelación durante un período superior a 10 horas para obtener
geles mecánicamente fuertes. También se ha usado alcohol
polivinílico para recubrir pelets bioactivos implantables para uso
veterinario; véase la Patente de Estados Unidos número 5.091.185 de
Castillo y otros. Aunque estas referencias se refieren a hidrogeles
de alcohol polivinílico en el contexto farmacéutico, ninguna
resuelve el problema de la sinéresis o proporciona una forma de
eliminar sustancialmente el problema de la sinéresis en
formulaciones farmacéuticas de hidrogel compuestas de geles de
alcohol polivinílico.
Según el mejor entender de los solicitantes, la
invención representa el primer intento exitoso de afrontar la
sinéresis en dicho contexto, y así proporciona un avance importante
en la técnica al permitir la fabricación de hidrogeles
farmacéuticamente estables que tienen una duración en almacén de al
menos dos años.
Un objeto primario de la invención es
proporcionar una formulación farmacéutica de hidrogel de alcohol
polivinílico que es estable a la sinéresis y por consiguiente se
puede almacenar durante al menos seis meses a una temperatura del
orden de 5ºC a 40ºC, típicamente de 20ºC a 40ºC, con poco o nada de
líquido exudado del gel.
Otro objeto de la invención es proporcionar dicha
formulación en forma de un depósito de medicamento para
administración de medicamento por electrotransporte.
Otro objeto de la invención es proporcionar dicha
formulación en forma de un depósito de medicamento para
administración transdérmica pasiva de medicamento.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
dispositivo de administración de medicamento por electrotransporte
conteniendo dicho depósito de medicamento de hidrogel.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
método para eliminar sinéresis en una formulación farmacéutica de
hidrogel de alcohol polivinílico, implicando el método seleccionar
un grado de hidrólisis y porcentaje en peso correspondiente de
alcohol polivinílico en el gel que es eficaz al formar un hidrogel
que es estable a sinéresis.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
método para hacer una formulación farmacéutica de hidrogel de
alcohol polivinílico conteniendo una cantidad terapéuticamente
eficaz de medicamento, implicando el método preparar una solución
acuosa de una cantidad conocida de alcohol polivinílico y una
cantidad terapéutica de medicamento, congelar la solución, y
descongelar la solución congelada durante un período no superior a 5
horas. Otro objeto de la invención proporciona un método adecuado
para preparar formulaciones de hidrogel conteniendo medicamentos
inestables al calor.
Objetos adicionales, ventajas y características
nuevas de la invención se expondrán en parte en la descripción que
sigue, y en parte serán evidentes a los expertos en la materia
después de examinar lo que sigue, o se puede aprender por la
práctica de la invención.
En una realización de la invención, se facilita
una formulación farmacéutica de hidrogel de alcohol polivinílico que
es estable a sinéresis. La formulación implica la selección de un
porcentaje en peso de alcohol polivinílico en el hidrogel que
corresponda al grado de hidrólisis del polímero de alcohol
polivinílico según la reivindicación 1.
Una segunda realización de la invención
proporciona un método de hacer la formulación anterior. El método
implica disolver una cantidad predeterminada de alcohol polivinílico
en un líquido acuoso, combinar la solución polimérica con una
cantidad terapéuticamente eficaz de medicamento y gelificar la
solución por un proceso de
congelación-descongelación en el que la congelación
se efectúa a una temperatura inferior a 0ºC y la descongelación se
realiza durante un período de tiempo de 5 horas o menos. El hidrogel
resultante es mecánicamente fuerte y estable a la sinéresis. La
formulación se puede usar para formar un depósito de medicamento
para administración transdérmica pasiva de medicamentos o para
administración de medicamento por electrotransporte.
Alternativamente, la formulación se puede combinar con un vehículo
farmacéuticamente aceptable adecuado para otros modos de
administración de medicamento. Un método alternativo para incorporar
el medicamento al hidrogel implica formar el gel en ausencia de
medicamento, quitar el agua, e hidratar el gel con una solución
acuosa medicamentosa. Este método es especialmente útil para
medicamentos y/o aditivos de formulación que son sensibles al
calor.
La figura 1 es un gráfico que ilustra la
correlación entre la concentración Y de alcohol polivinílico en un
hidrogel con el grado de hidrólisis D_{h} del polímero, para un
gel preparado usando un procedimiento de
congelación-descongelación de ciclo único.
La figura 2 es un gráfico que ilustra la
correlación entre la concentración Y de alcohol polivinílico en un
hidrogel con el grado de hidrólisis D_{h} del polímero, para un
gel preparado usando un procedimiento de
congelación-descongelación de ciclos múltiples.
La figura 3 es una vista en perspectiva
despiezada de una realización de un sistema de administración de
medicamento por electrotransporte que se puede usar en unión con
hidrogeles hechos como se describe en la presente memoria.
Antes de describir la presente invención con
detalle, se ha de entender que esta invención, a no ser que se
indique lo contrario, no se limita a medicamentos, formas de dosis,
métodos de fabricación particulares, o análogos, puesto que pueden
variar.
Se debe observar que, en el sentido en que se
utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas,
las formas singulares "un", "uno/a" y "el/la"
incluyen múltiples referentes a no ser que el contenido claramente
indique lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un
medicamento" incluye una mezcla de dos o más medicamentos, la
referencia a "un vehículo" incluye la referencia a uno o varios
vehículos, y análogos.
Al describir y reivindicar la presente invención,
se usará la terminología siguiente según las definiciones expuestas
a continuación.
Por el término "agente farmacéuticamente
activo" o "medicamento" en el sentido en que se usa aquí se
entiende cualquier material o compuesto químico que induce un efecto
local o sistémico deseado, y es capaz de administrarse por
electrotransporte. A continuación se expondrán ejemplos de tales
sustancias.
Por el término "hidrogel" en el sentido en
que se usa aquí se entiende un gel que ha tomado agua por
hidratación.
Por el término "grado de hidrólisis" en el
sentido en que se usa aquí se entiende el mol por ciento de grupos
alcohol pendientes presentes en alcohol polivinílico, que se
preparan por hidrólisis de grupos acetato pendientes en un precursor
de acetato de polivinilo.
Por el término "vehículo" en el sentido en
que se usa aquí se entiende un vehículo farmacéuticamente aceptable
adecuado para administración oral, tópica, transdérmica,
transmucósica, vaginal, rectal, o bucal de medicamentos, por
ejemplo, una cápsula, ungüento, crema, gel, aerosol, base de
supositorio, o análogos. Los vehículos se componen de materiales de
origen natural o sintético que son no tóxicos y no interactúan con
otros componentes de la formulación de manera nociva. Los materiales
vehículo adecuados para ser utilizados aquí incluyen agua, silicona,
ceras, gelatina de petróleo, polietilen glicol, propilen glicol,
liposomas, azúcares tal como manitol y lactosa y otros varios
materiales dependiendo, de nuevo, del tipo específico de formulación
usado. El término "vehículo" o "vehículo" en el sentido en
que se usa aquí también se puede referir a estabilizantes,
inhibidores de cristalización u otros tipos de aditivos útiles para
facilitar la administración de medicamentos.
Por el término "sustancialmente libre", como
en una formulación polimérica que está "sustancialmente libre"
de polímeros adicionales, se entiende una formulación polimérica que
contiene menos de aproximadamente 0,1% en peso, preferiblemente
menos de aproximadamente 0,01% en peso, de materiales poliméricos
distintos de alcohol polivinílico, con la posible excepción de
soluciones tampón poliméricas que se pueden usar para estabilización
del pH.
La invención implica en una primera realización
un hidrogel farmacéutico que se compone predominantemente de
polímero de alcohol polivinílico y agua, y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un medicamento. Se puede incluir otros
aditivos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo,
agentes solubilizantes, mejoradores de permeación de tejidos,
estabilizantes, otros agentes tal como agentes antimicrobianos,
antifúngicos y antiinflamatorios, inhibidores de degradación de
medicamentos, modificadores de pH y análogos. Las formulaciones
están sustancialmente libres de otros polímeros conocidos para
mejorar la retención de agua y/o para evitar la sinéresis. Sin
embargo, se contempla que se pueda añadir, si se desea, ácidos
poliméricos o bases para regular el pH de la formulación sin afectar
negativamente a las propiedades del hidrogel.
Se pretende utilizar las formulaciones
farmacéuticas de hidrogel de esta invención como un depósito de
medicamento en sistemas para administración transdérmica pasiva de
medicamentos y administración de medicamento por electrotransporte,
o combinadas con vehículos para otras vías de administración de
medicamentos. Las nuevas formulaciones de hidrogel de alcohol
polivinílico poseen integridad mecánica y estabilidad a la
degradación y sinéresis durante períodos de almacenamiento
prolongados. Otra característica de las formulaciones presentes es
la facilidad de procesabilidad usando técnicas de bombeo
convencionales.
A este respecto, las necesarias características
fisicoquímicas de las formulaciones de hidrogel las determina
primariamente el peso molecular medio en viscosidad de la dispersión
de polímero de alcohol polivinílico y el grado de hidrólisis del
polímero. El alcohol polivinílico con diferentes rangos de peso
molecular y diferentes grados de hidrólisis se puede adquirir de
fuentes comerciales. El alcohol polivinílico utilizado en las
formulaciones farmacéuticas de hidrogel de esta invención tendrá un
peso molecular medio en viscosidad en el rango de aproximadamente
10.000 a 400.000, preferiblemente de 12.000 a 200.000, y muy
preferiblemente de 15.000 a 100.000.
Al preparar hidrogeles de alcohol polivinílico
que son estables a sinéresis en almacenamiento prolongado (es decir,
al menos 6 meses a una temperatura de almacenamiento del orden de
aproximadamente 5ºC a 40ºC, típicamente 20ºC a 40ºC), el porcentaje
en peso de alcohol polivinílico en el hidrogel, Y, se selecciona de
manera que corresponda al grado de hidrólisis del polímero, D_{h}.
Cuando el D_{h} es del rango de aproximadamente 95% a 99,9%, Y es
del rango de aproximadamente 10% en peso a 30% en peso.
Preferiblemente, D_{h} es del orden de aproximadamente 96% a 99% e
Y es del orden de aproximadamente 12% en peso a 25% en peso.
Las formulaciones farmacéuticas de hidrogel de
esta invención se preparan por procedimientos de
congelación-descongelación de ciclo único o de
ciclos múltiples. Se prefiere el procedimiento de ciclo único porque
se puede realizar con retardo y manipulación mínimos y es capaz de
formar geles sin sinéresis mecánicamente estables. El método
siguiente es útil para preparar formulaciones de hidrogel
conteniendo agentes farmacéuticos estables al calor. Una solución
acuosa de alcohol polivinílico se prepara calentando una cantidad
predeterminada del polímero en un disolvente acuoso a una
temperatura superior a 60ºC durante un tiempo suficiente para
disolver el polímero, típicamente 90ºC durante 1,5 horas. La
solución de alcohol polivinílico se combina con una cantidad
terapéuticamente eficaz de medicamento y otros aditivos deseados, y
después se congela a una temperatura inferior a 0ºC durante un
tiempo suficiente para congelar completamente la solución acuosa.
Típicamente, la congelación se realiza durante una o varias horas a
temperaturas del orden de aproximadamente -10ºC a -35ºC. La solución
congelada se puede descongelar a aproximadamente 5ºC a 10ºC,
típicamente 5ºC, durante 1 a 5 horas.
El ciclo de
congelación-descongelación se puede repetir,
dependiendo del valor de D_{h}, al menos una vez y hasta
12-15 veces o más. La preparación de geles de
alcohol polivinílico por ciclos de
congelación-descongelación se ha descrito, por
ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos números 4.524.064,
4.664.857 y 4.925.603 de Nambu, 4.735.097 de Tanabe y otros,
4.808.353 de Nambu y otros, 4.988.771 de Ikeda y otros, y 5.141.973
de Kobayashi y otros.
Para calcular los valores Y específicos para
cualquier D_{h} dado, hay que tener en cuenta el número de ciclos
de congelación-descongelación implicados en la
preparación del hidrogel. A valores D_{h} más altos, es decir, al
trabajar con un grado de hidrólisis superior a aproximadamente 97,5%
en peso, se utiliza un procedimiento de
congelación-descongelación de ciclo único en cuyo
caso la concentración Y deberá ser como mínimo igual a
5D_{h}-479, para obtener un gel aceptable. A
valores D_{h} más bajos, es decir, de menos de aproximadamente
97,5% en peso, se utilizan procedimientos de
congelación-descongelación de ciclos múltiples (que
implican al menos seis y preferiblemente doce o más ciclos), en cuyo
caso la concentración Y deberá ser como mínimo igual a
4,16D_{h}-385. Los inventores de la presente
invención han hallado ahora que trabajar dentro de estos parámetros
da lugar a geles que tienen buena duración en almacén y estabilidad,
y que trabajar fuera de estos parámetros da origen a geles que
tienen sinéresis y no tienen una duración en almacenamiento o
estabilidad aceptable. Dichas relaciones se ilustran en los gráficos
de las figuras 1 y 2. La figura 1 pertenece a geles preparados
usando un procedimiento de
congelación-descongelación de ciclo único; la figura
2 pertenece a geles preparados usando un procedimiento de ciclos
múltiples. En cada caso, para un D_{h} dado, el valor "Y"
deberá estar por encima de la línea mostrada para producir un gel
estable. Trabajar "por debajo de la línea" dará lugar a geles
inestables que tienen sinéresis.
El método de la invención puede implicar
alternativamente preparar un hidrogel de alcohol polivinílico sin el
agente terapéutico a administrar, en particular cuando un
medicamento u otro componente de la formulación es sensible al
calor. El hidrogel se puede preparar como se ha descrito
anteriormente, deshidratar bajo vacío, y rehidratar añadiendo al
hidrogel secado una solución acuosa del medicamento y otros
componentes deseados.
Naturalmente, el hidrogel conteniendo medicamento
se puede deshidratar y almacenar como geles secados, o dividir en
porciones y rehidratar antes del empaquetado.
Las formulaciones farmacéuticas de hidrogel de la
invención se utilizan típicamente en forma de un depósito de
medicamento en administración transdérmica/transmucósica pasiva de
medicamento o sistemas de administración de medicamentos por
electrotransporte. Los expertos en la materia apreciarán que las
formulaciones de la invención descritas en la presente memoria se
pueden combinar con vehículos adecuados para preparar formas
alternativas de dosis de medicamento (por ejemplo, cápsula oral,
pomada tópica, supositorios rectales y/o vaginales, parches bucales,
o un aerosol).
Para administración oral, la formulación de
hidrogel se encapsula preferiblemente con un recubrimiento
retardante, por ejemplo, un polímero bioerosionable. A la disolución
o erosión del material encapsulante, el núcleo de hidrogel queda
expuesto y el medicamento contenido dentro del gel se puede liberar
para adsorción entérica. Se puede seleccionar materiales
bioerosionables de recubrimiento de varios polímeros naturales y
sintéticos, dependiendo del agente a recubrir y las características
de liberación deseadas. Los materiales de recubrimiento ejemplares
incluyen gelatinas, cera carnauba, shellacs, etilcelulosa, acetato
ftalato de celulosa o acetato butirato de celulosa. La liberación
del agente se controla regulando el grosor y la velocidad de
disolución del recubrimiento polimérico.
Para administración tópica, transdérmica o
transmucósica de medicamentos, el hidrogel se dispersa
preferiblemente uniformemente en un ungüento, gel o crema. Se
conocen métodos para preparar estas composiciones farmacéuticas, o
serán evidentes a los expertos en la materia. Véase, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. (Easton, PA:
Mack Publishing Company, 1990).
Para administración vaginal o rectal de
medicamentos, la composición farmacéutica de hidrogel se formula
preferiblemente como un supositorio. El supositorio se puede formar
incluyendo la formulación de hidrogel en una base central hueca. Se
puede usar bases tanto lipófilas como hidrófilas, dependiendo de los
agentes activos utilizados en la formulación y el perfil deseado de
liberación del medicamento. La formulación de supositorios adecuados
para uso vaginal y/o rectal está dentro de los conocimientos
generales de la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas de hidrogel de la
invención también se pueden administrar como un aerosol. Los
aerosoles para enfermedades de las vías respiratorias se administran
generalmente por vía oral, mientras que la administración nasal se
prefiere para problemas nasales específicos y para administración de
medicamentos que están sometidos a degradación si se toman
oralmente.
También se puede formar micropartículas de
hidrogel adecuadas para administración por aerosol usando técnicas
conocidas por los expertos en la materia de la formulación
farmacéutica y/o descritas en los textos pertinentes y demás
literatura. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences, citado anteriormente, en el Capítulo 92
("Aerosoles"). Las formulaciones de aerosol contendrán las
micropartículas de hidrogel, vehículos o excipientes adecuados,
inhalantes, y análogos, y se administran típicamente usando
dispositivos dosificadores.
Las formas de dosis bucal de la formulación
farmacéutica de hidrogel de la invención se prefieren para
medicamentos que se degradan ampliamente por metabolismo de primera
pasada en el hígado y para medicamentos que son susceptibles de
modificación en el entorno de bajo pH del estómago o por enzimas en
el tracto gastrointestinal (por ejemplo, péptidos y proteínas). Para
administración bucal de medicamentos, el hidrogel se puede
incorporar en parches laminados para introducción dentro de la boca,
en parches adhesivos para administración a la cavidad bucal, o se
pueden usar en forma de un depósito de medicamento en un sistema de
administración transdérmica/transmucósica tal como se describe más
adelante.
En un sistema de administración
transdérmica/transmucósica pasiva de medicamentos, el depósito de
medicamento de hidrogel se intercala entre una capa superior de
soporte y un adhesivo de contacto con la piel en una estructura
laminada a fijar a la piel o superficie mucosal. La estructura
laminada puede contener un depósito único, o puede contener
múltiples depósitos. La capa de soporte en estos laminados, que
sirve como la superficie superior del dispositivo, funciona como el
elemento estructural primario de la estructura laminada y
proporciona al dispositivo gran parte de su flexibilidad. El
material para el material de refuerzo se deberá seleccionar de
manera que sea sustancialmente impermeable al medicamento y a
cualesquiera otros componentes de la composición conteniendo
medicamento, impidiendo así la pérdida de cualesquiera componentes a
través de la superficie superior del dispositivo. La capa de
refuerzo puede ser oclusiva o no oclusiva, dependiendo de si es
deseable que la piel se hidrate durante la administración de
medicamento. El refuerzo se hace preferiblemente de una hoja o
película de un material elastomérico preferiblemente flexible. Los
ejemplos de polímeros adecuados para la capa de soporte incluyen
polietileno, polipropileno, poliésteres, y análogos.
Durante el almacenamiento y antes del uso, la
estructura laminada incluye un recubrimiento de desprendimiento.
Inmediatamente antes del uso, se quita esta capa del dispositivo
para exponer su superficie basal, el depósito de medicamento o una
capa adhesiva de contacto separada, de manera que el sistema se
pueda fijar a la piel. El recubrimiento de desprendimiento se deberá
hacer de un material impermeable al medicamento/vehículo. Tales
dispositivos se puede fabricar usando técnicas convencionales,
conocidas en la técnica.
Como con otras formulaciones tópicas de la
invención, la composición de medicamento contenida dentro de los
depósitos de medicamento de estos sistemas laminados puede contener
varios componentes. Otros componentes que pueden estar presentes
incluyen conservantes, estabilizantes, surfactantes, y análogos.
Las formulaciones tópicas y los sistemas
laminados de administración de medicamentos pueden contener además
un mejorador de permeación a través de la piel. Es decir, dado que
la permeabilidad inherente de la piel a algunos medicamentos puede
ser demasiado baja para permitir que pasen niveles terapéuticos del
medicamento a través de un área de dimensiones razonables de piel
sin romper, hay que administrar conjuntamente un mejorador de
permeación a través de la piel con tales medicamentos. Los
mejoradores adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por
ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetil formamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido
(C_{10}MSO), alcanodioles de C_{2}-C_{6}, y
las 1-
azaciclo-heptan-2-onas
sustituidas, en particular
1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona
(que se puede adquirir bajo la marca comercial Azone® de Whitby
Research Incorporated, Richmond, VA), alcoholes, y análogos.
Como se ha indicado anteriormente, los
medicamentos útiles en conexión con la presente invención incluyen
cualquier compuesto farmacéutico o químico que sea capaz de ser
administrado por administración transdérmica o transmucósica pasiva
o por electrotransporte. En general, esto incluye agentes en las
principales zonas terapéuticas incluyendo, aunque sin limitación,
antiinfecciosos tal como antibióticos y agentes antivirales,
analgésicos incluyendo fentanil, sufentanil, buprenorfina y
combinaciones analgésicas, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos,
agentes antiasmáticos tal como terbutalina, anticonvulsivos,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antidiarréicos,
antihistaminas, agentes antiinflamatorios, preparaciones
antimigraña, preparaciones antienfermedad del movimiento tal como
escopolamina y ondansetron, antinauseosos, antineoplásicos,
medicamentos antiparkinsonismo, antipruríticos, antipsicóticos,
antipiréticos, antiespasmódicos, incluyendo anticolinérgicos
gastrointestinales y urinarios, simpatomiméticos, derivados de
xantina, preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueantes de
los canales de calcio tal como nifedipina,
beta-bloqueantes, beta-agonistas tal
como dobutamina y ritodrina, antiarrítmicos, antihipertensivos tal
como atenolol, inhibidores ACE tal como rinitidina, diuréticos,
vasodilatadores, incluyendo generales, coronarios, periféricos y
cerebrales, estimulantes del sistema nervioso central, preparaciones
contra la tos y el resfriado, descongestionantes, diagnósticos,
hormonas tal como hormona paratiroidea, bisfosforiatos, hipnóticos,
inmunosupresores, relajantes musculares,
para-simpatolíticos, parasimpatomiméticos,
prostaglandinas, psicoestimulantes, sedantes y tranquilizantes. La
invención también es útil en unión con la administración por
electrotransporte de proteínas, péptidos y sus fragmentos,
naturales, sintetizados químicamente o producidos de forma
recombinante.
Medicamentos de especial interés son alniditan
((-)-(R)-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-N'-(1,4,5,6-tetrahidropirimidinil)-1,3-propano-diamina
dihidrocloruro) y su análogos, que son útiles como agentes
antimigraña y se ha hallado que son especialmente adecuados para
administración por electrotransporte. Más información concerniente a
tales agentes se puede hallar en la Publicación PCT nº W093/17017
(DeBruyn y otros).
Como se ha indicado anteriormente, la invención
tiene especial utilidad en la administración controlada de péptidos,
polipéptidos, proteínas, y otras especies. Estas sustancias tienen
típicamente un peso molecular de al menos aproximadamente 300
Daltons, y tienen más típicamente un peso molecular de al menos
aproximadamente 300 a 40.000 Daltons. Los ejemplos específicos de
péptidos y proteínas en esta banda de tamaño incluyen, sin
limitación, LHRH, análogos de LHRH tal como goserrelina,
buserrelina, gonadorrelina, nafarrelina y leuprólido, GHRH, GHRF,
insulina, insulotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRH,
NT-36 (nombre químico:
[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]
carbonil]-L-histidil-L-prolinamida),
lipresina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de
desmopresina, etc), luteoides del folículo, ANF, factores de
crecimiento tal como factor de liberación del factor de crecimiento
(GFRF), \betaMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina,
factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparraginasa, sulfato
de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina
coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol
(inhibidor de agregación de plaquetas), glucagón, HCG, hirulog,
hialuronidasa, interferon, interleucinas, menotropinas
(urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador
plasminogénico tisular, uroquinasa, vasopresina, desmopresina,
análogos de ACTH, ANP, inhibidores de aclaramiento de ANP,
antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona
antidiurética, antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredasa, CSIs,
encefalinas, fragmentos FAB, supresores peptídicos IgE,
IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes
de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la
hormona paratiroidea, antagonistas de la prostaglandina,
pentigetido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosín
alfa-1, trombolíticos, TNF, vacunas, análogos de
antagonista de vasopresina, antitripsina alfa-1
(recombinante), y TGF-beta.
Los agentes adicional incluyen fentanil
hidrocloruro, pilocarpina nitrato, lidocaína hidrocloruro, derivados
de hidrocortisona, salicilato de sodio, ácido acético, anión
fluoruro, litio, antibióticos tal como penicilina y cefalosporina y
dexametasona fosfato sódico, hidromorfona, sales de diazepam,
agentes antihipertensivos, agentes broncodilatadores, hormona
peptídica y agentes reguladores y proteínas.
Los medicamentos divalentes y polivalentes
incluyen, aunque sin limitación, alniditan, explicado anteriormente,
así como talipexol dihidrocloruro, carpipramina dihidrocloruro,
histamina dihidrocloruro, proflavina dihidrocloruro y gusperimus
trihidrocloruro.
Quienes trabajan en esta materia apreciarán que
la presente invención se puede usar en unión con una amplia variedad
de sistemas de administración de medicamentos por electrotransporte,
dado que la invención no se limita de ningún modo a este respecto.
Como ejemplos de sistemas de administración de medicamentos por
electrotransporte, se puede consultar las Patentes de Estados Unidos
números 5.147.296 de Theeuwes y otros, 5.080.646 de Theeuwes y
otros, 5.169.382 de Theeuwes y otros, y 5.169.383 de Gyory y
otros.
La figura 3 ilustra un dispositivo representativo
de administración por electrotransporte que se puede usar en unión
con el método presente. El dispositivo 10 incluye una envoltura
superior 16, un conjunto de placa de circuitos 18, una envoltura
inferior 20, electrodo de ánodo 22, electrodo de cátodo 24, depósito
de ánodo 26, depósito de cátodo 28 y adhesivo compatible con la piel
30. La envoltura superior 16 tiene alas laterales 15 que contribuyen
a mantener el dispositivo 10 en la piel del paciente. La envoltura
superior 16 se compone preferiblemente de un elastómero moldeable
por inyección (por ejemplo, etileno acetato de vinilo). El conjunto
de placa de circuitos impresos 18 incluye un circuito integrado 19
acoplado a componentes discretos 40 y una batería 32. El conjunto de
placa de circuitos 18 está unido a la envoltura 16 por postes (no
representados en la figura) que pasan a través de agujeros 13a y
13b, calentándose/fundiéndose los extremos de los postes para
piquetear por calor el conjunto de placa de circuitos 18 a la
envoltura 16. La envoltura inferior 20 está unida a la envoltura
superior 16 por medio de adhesivo 30, adhiriéndose la superficie
superior 34 del adhesivo 30 a la envoltura inferior 20 y la
envoltura superior 16 incluyendo las superficies inferiores de las
alas 15.
En el lado inferior del conjunto de placa de
circuitos 18 se muestra (parcialmente) una batería de pila de botón
32. También se puede emplear otros tipos de baterías para alimentar
el dispositivo 10.
El dispositivo 10 se compone en general de
batería 32, circuitería electrónica 19, 40, electrodos 22, 24, y
depósitos de medicamento/sustancia química 26, 28, todos los cuales
se integran en una unidad autónoma. Las salidas (no representadas en
la figura) del conjunto de placa de circuitos 18 hacen contacto
eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de agujeros 23, 23' en
las depresiones 25, 25' formadas en la envoltura inferior 20, por
medio de tiras adhesivas conductoras eléctricas 42, 42'. A su vez,
los electrodos 22 y 24 están en contacto mecánico y eléctrico
directo con los lados superiores 44', 44 de los depósitos de
medicamento 26 y 28. Los lados inferiores 46', 46 de los depósitos
de medicamento 26, 28 contactan la piel del paciente a través de los
agujeros 29', 29 en el adhesivo 30.
El dispositivo 10 tiene opcionalmente una
característica que permite al paciente autoadministrarse una dosis
de medicamento por electrotransporte. Al pulsar el interruptor de
botón pulsador 12, la circuitería electrónica en el conjunto de
placa de circuitos 18 suministra una corriente CC predeterminada al
electrodo/depósitos 22, 26 y 24, 28 durante un intervalo de
administración de longitud predeterminada. El interruptor de botón
pulsador 12 está situado convenientemente en el lado superior del
dispositivo 10 y se acciona fácilmente a través de la ropa. Se
utiliza preferiblemente una doble pulsación del interruptor de botón
pulsador 12 dentro de un período de tiempo breve, por ejemplo, tres
segundos, para activar el dispositivo para administrar medicamento,
minimizando por ello la probabilidad de accionamiento accidental del
dispositivo 10. Preferiblemente, el dispositivo transmite al usuario
una confirmación visual y/o audible del inicio del intervalo de
administración de medicamento por medio del LED 14 que se ilumina
y/o una señal sonora audible, por ejemplo, de un "zumbador". Se
administra medicamento a través de la piel del paciente por
electrotransporte, por ejemplo, en el brazo, durante el intervalo de
administración predeterminado.
El electrodo anódico 22 se compone
preferiblemente de plata y el electrodo catódico 24 se compone
preferiblemente de cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 se
componen preferiblemente de materiales de polímero de hidrogel. Los
electrodos 22, 24 y los depósitos 26, 28 son retenidos por la
envoltura inferior 20.
El interruptor de botón pulsador 12, la
circuitería electrónica en el conjunto de placa de circuitos 18 y la
batería 32 "se sellan" con adhesivo entre la envoltura superior
16 y la envoltura inferior 20. La envoltura superior 16 se compone
preferiblemente de caucho u otro material elastomérico. La envoltura
inferior 20 se compone preferiblemente de un material laminar
plástico o elastomérico (por ejemplo, polietileno) que se puede
moldear fácilmente para formar depresiones 25, 25' y cortar para
formar agujeros 23, 23'. El dispositivo montado 10 es
preferiblemente resistente al agua (es decir, a prueba de
salpicaduras) y es muy preferiblemente estanco al agua. El sistema
tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo
por ello libertad de movimiento a, y alrededor de, el lugar de uso.
Los depósitos 26 y 28 están situados en el lado del dispositivo 10
en contacto con la piel y están separados suficientemente para
evitar el cortocircuito eléctrico accidental durante la manipulación
normal y el uso.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del
cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) por medio de un adhesivo
periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado 36 de contacto
con el cuerpo. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que
garantizan que el dispositivo 10 permanezca en posición en el cuerpo
durante la actividad normal del usuario, y permite, no obstante, la
extracción razonable después del período predeterminado de uso (por
ejemplo, 24 horas). El lado superior adhesivo 34 se adhiere a la
envoltura inferior 20 y retiene los electrodos y depósitos de
medicamento dentro de la depresión de envoltura 25, 25' además de
retener la envoltura inferior 20 unida a la envoltura superior
16.
Los depósitos 26 y 28 incluyen una matriz de gel,
constando al menos uno de los depósitos de la formulación de
hidrogel de la invención. Se puede usar concentraciones de
medicamento del orden de aproximadamente 1 x 10^{-4} M a 1,0 M o
más, prefiriéndose las concentraciones de medicamento en la porción
inferior del rango.
Se prepararon soluciones acuosas de 15%, 17% y
20% en peso de alcohol polivinílico (Mowiol 28-99,
obtenido de Hoechst-Celanese Corporation, Specialty
Chemicals Group, Charlotte, MC; el grado de hidrólisis era 99,2%)
añadiendo una cantidad calculada del polvo seco de alcohol
polivinílico a un recipiente de mezcla (capacidad aproximadamente
100 cm^{3}) y disolviéndolo lentamente en agua. El tamaño total
del lote de cada mezcla, incluyendo agua y alcohol polivinílico, era
70 gramos. El recipiente estaba equipado con una tapa con un agujero
para acomodar un eje de agitación. El eje de agitación con pala de
teflón se conectó a un motor capaz de girar en las direcciones hacia
la derecha y hacia la izquierda a velocidades variables. El
recipiente estaba provisto de camisa, y se hizo circular aceite de
silicona a través de la camisa para controlar la temperatura.
Después de añadir el polvo de alcohol polivinílico y agua al
recipiente, se puso la tapa, se activó el motor del eje y se inició
la circulación del aceite calentado. La temperatura del aceite se
elevó a 90ºC con agitación continuada de la mezcla. Después de que
la temperatura llegase a 90ºC, se continuó la mezcla durante 45
minutos, punto en el que la mezcla era homogénea y clara.
Al final del procedimiento de mezcla descrito en
la sección A, la solución se enfrió a temperatura ambiente. Después
se transfirió a cavidades de espuma previamente preparadas para el
curado por congelación-descongelación. Cada cavidad
de espuma tenía un diámetro de 1,9 cm (0,75 pulgada), un grosor de
1,0 mm (40 milésimas de pulgada), y una cubierta pelicular de
tereftalato de polietileno siliconizado (PET) para evitar la
contaminación y la pérdida de humedad por evaporación. El peso
típico de la solución oscilaba entre 500 y 600 mg. Las soluciones se
congelaron después a -20ºC durante 1 hora y descongelaron a 5ºC
durante 1 hora, en un Bemco Freezer Oven (Bemco Inc., Simi Valley
Calif.). Este ciclo de congelación-descongelación se
repitió doce veces para algunas muestras (véase la figura 2). Sin
embargo, para otras muestras, solamente se utilizó un ciclo de
congelación-descongelación (véase la figura 1). En
este último caso, las condiciones de
congelación-descongelación eran ligeramente
diferentes, exponiéndose las muestras a -20ºC durante 12 horas y
descongelándose a temperatura ambiente (sacándolas del congelador)
durante unas pocas horas. El mantenimiento de las muestras durante
un tiempo prolongado a la temperatura de congelación no cambió el
módulo, la resistencia o características de sinéresis de los geles.
Se adoptó este procedimiento por razones de conveniencia al curar
gran número de muestras.
Se pesó cada muestra de gel curado, en su cavidad
individua de espuma, en un tiempo t=0. Después se envejecieron en
condiciones diferentes: 25ºC y 40ºC, tomándose muestras a 1 semana,
3 semanas, 5 semanas, 10 semanas, 15 semanas y 27 semanas. En cada
punto del tiempo, la muestra se sacó rápidamente de la envoltura de
espuma, secó con un paño y pesó rápidamente. Cada punto de tiempo
implicó una media de cuatro pesajes de muestra en cada condición. El
cambio de peso se calculó a partir de los pesos final e inicial,
como porcentaje del peso inicial. Para las muestras que
experimentaron 12 ciclos de
congelación-descongelación, solamente se utilizó la
condición de temperatura a 40ºC para envejecimiento.
Como norma, los hidrogeles comerciales de alcohol
polivinílico utilizados como depósitos de medicamento en un
dispositivo de administración de medicamento no deberán exhibir una
pérdida de peso superior a 10% después de dos años a temperatura
ambiente. La prueba de duración de dos años en almacén se estima
comúnmente midiendo la pérdida de peso durante períodos de tiempo
más cortos a temperaturas más altas que la ambiente. En estas
pruebas, los geles preparados como se ha descrito anteriormente se
sometieron a temperaturas de 40ºC durante aproximadamente seis meses
(es decir, 27 semanas) como una estimación de la pérdida de peso que
se consideraría similar a la de geles envejecidos durante dos años a
25ºC. Por lo tanto, para que una muestra de gel se considere estable
durante dos años a temperatura ambiente, la pérdida de peso de gel
después de seis meses a 40ºC deberá ser inferior a 10% en peso. Los
resultados obtenidos son los siguientes:
Claims (18)
1. Una formulación farmacéutica de hidrogel,
incluyendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento en
un hidrogel compuesto de agua y alcohol polivinílico, teniendo dicho
alcohol polivinílico un peso molecular medio en viscosidad de entre
10.000 y 400.000, y donde el alcohol polivinílico tiene un grado de
hidrólisis D_{h} de entre 95% y 99,9% y representa Y% del hidrogel
donde Y está entre 10 y 30% en peso, caracterizándose la
formulación porque Y y D_{h} corresponden uno a otro de tal manera
que si D_{h} es mayor que 97,5%, el hidrogel se prepara usando un
procedimiento de congelación-descongelación de ciclo
único e Y es mayor o igual que 5D_{h}-479, o si
D_{h} es inferior a 97,5%, el hidrogel se prepara usando un
procedimiento de congelación-descongelación de
ciclos múltiples e Y es mayor o igual que
4,16D_{h}-385.
2. La formulación de la reivindicación 1, donde Y
es inferior a la solubilidad del alcohol polivinílico en el hidrogel
a la temperatura de almacenamiento.
3. La formulación de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, donde D_{h} es del orden de 96% a 99% e Y está
en el rango de 12 a 25% en peso.
4. La formulación de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que está sustancialmente libre de materiales
poliméricos distintos de alcohol polivinílico.
5. La formulación de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el alcohol polivinílico tiene un peso
molecular medio en viscosidad del orden de 12.000 a 200.000.
6. La formulación de la reivindicación 5, donde
el alcohol polivinílico tiene un peso molecular medio en viscosidad
del orden de 15.000 a 100.000.
7. La formulación de la reivindicación 1, en
forma de un depósito de medicamento para administración de
medicamento por electrotransporte o administración transdérmica
pasiva de medicamentos.
8. Un sistema de administración de medicamentos
que incluye la formulación de las reivindicaciones 1 a 7 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El sistema de administración de medicamentos
de la reivindicación 8, donde el vehículo es adecuado para
administración oral, y el sistema tiene forma de cápsula; donde el
vehículo es adecuado para administración tópica, transdérmica o
transmucósica de medicamentos, y el sistema tiene forma de un
ungüento, gel o crema; el vehículo es adecuado para administración
vaginal o rectal de medicamentos, y el sistema tiene forma de
supositorio; o el vehículo es adecuado para administración bucal de
medicamentos, y el sistema incluye una forma de dosis bucal.
10. El sistema de administración de medicamentos
de la reivindicación 8, en forma de un aerosol.
11. Un dispositivo de administración de
medicamento por electrotransporte (10) incluyendo un electrodo
donante (22), un contraelectrodo (24), y una fuente de corriente
eléctrica (32) adaptada para conectarse eléctricamente al electrodo
donante (22) y el contraelectrodo (24), teniendo el electrodo
donante (22) un depósito de medicamento de hidrogel (26) conectado
al mismo, donde el depósito (26) incluye la formulación farmacéutica
de hidrogel de la reivindicación 1 a 7.
12. Un método para eliminar sinéresis en una
formulación farmacéutica de hidrogel incluyendo una cantidad
terapéuticamente eficaz de un medicamento en un hidrogel incluyendo
mezclar dicho medicamento con un hidrogel como se describe en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. Un método para hacer una formulación
farmacéutica de hidrogel como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 incluyendo:
a) preparar una solución acuosa conteniendo una
cantidad predeterminada de dicho alcohol polivinílico;
b) combinar una formulación farmacéutica
conteniendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento
con la solución acuosa preparada en el paso a);
c) congelar la solución del paso b) a una
temperatura inferior a aproximadamente 0ºC; y
d) descongelar la solución congelada durante un
período de tiempo no superior a cinco horas.
14. El método de la reivindicación 13, donde el
paso d) se realiza durante un período de tiempo no superior a una
hora.
15. El método de la reivindicación 13, donde
D_{h} es mayor que aproximadamente 97,5% y el hidrogel se prepara
usando un procedimiento de
congelación-descongelación de ciclo único.
16. El método de la reivindicación 13, donde
D_{h} es menos de aproximadamente 97,5% y el hidrogel se prepara
usando un procedimiento de
congelación-descongelación de ciclos múltiples.
17. Un método para hacer una formulación
farmacéutica, incluyendo los pasos de:
a) preparar una solución acuosa conteniendo una
cantidad predeterminada de alcohol polivinílico para obtener un
hidrogel de alcohol polivinílico, donde el alcohol polivinílico es
según la reivindicación 1;
b) quitar agua excesiva del hidrogel de alcohol
polivinílico, para producir un hidrogel secado; y
c) añadir una solución acuosa de un medicamento
al hidrogel secado del paso (b).
18. Un método para hacer una formulación
farmacéutica, incluyendo los pasos de:
preparar una solución acuosa conteniendo un
medicamento y una cantidad predeterminada de alcohol polivinílico,
para obtener un hidrogel conteniendo medicamento, donde el alcohol
polivinílico es según la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US987372 | 1997-12-09 | ||
| US08/987,372 US6039977A (en) | 1997-12-09 | 1997-12-09 | Pharmaceutical hydrogel formulations, and associated drug delivery devices and methods |
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