ES2237193T3 - Deposito para farmacos de pelicula polimerica delgada. - Google Patents
Deposito para farmacos de pelicula polimerica delgada.Info
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Abstract
Depósito de fármacos de película delgada (24) para un dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte que comprende un polímero hidrofílico hidratable, siendo dicha película capaz de formar un hidrogel cuando se pone en contacto con un líquido hidratante, presentando dicha película, cuando se hidrata sustancialmente a un 400% un módulo de corte G¿ de sustancialmente 1 a 100 kPa y en el que dicha película, cuando no está sustancialmente hidratada, es capaz de absorber por lo menos cuatro veces su peso en líquido hidratante dentro de un periodo de sustancialmente 30 minutos, caracterizado porque el polímero comprende hidroxipropilcelulosa o poliuretano.
Description
Depósito para fármacos de película polimérica
delgada.
La presente invención se refiere a la
administración de fármacos por vía transdérmica. Más
particularmente, y sin limitación, la presente invención se refiere
a materiales de depósito para fármacos de película delgada, anhidros
e hidratables útiles como un material de depósito para fármacos para
dispositivos de administración de medicamentos por vía
transdérmica.
La iontoforesis, según el Diccionario Médico
Ilustrado de Dorland, se define por "la introducción, por medio de
corriente eléctrica, de iones de sales solubles en los tejidos del
cuerpo para fines terapéuticos". Los dispositivos iontoforéticos
han sido conocidos desde principios de la década de 1900. La memoria
descriptiva de patente GB nº 410.009 (1934) da a conocer un
dispositivo iontoforético que superó uno de los inconvenientes de
dichos dispositivos anteriores conocidos para la técnica en ese
momento, a saber, el requisito de una fuente de baja tensión (bajo
voltaje) especial de corriente que significaba que el paciente
necesitaba inmovilizarse cerca de dicha fuente. El dispositivo de la
memoria descriptiva de patente británica fue obtenido formando una
pila galvánica a partir de los electrodos y el material que contiene
el medicamento o fármaco que se va a administrar por vía
transdérmica. La pila galvánica producía la corriente necesaria para
la administración iontoforética del medicamento. Este dispositivo
ambulatorio permitió así la administración iontoforética de
medicamentos con una interferencia bastante menor con la actividad
diaria del paciente.
Más recientemente, se han presentado varias
patentes estadounidenses en el campo de la administración
transdérmica electrolítica, indicando un interés renovado por este
modo de administración de medicamentos. Por ejemplo, la patente US
nº 3.991.755 de Vernon et al, la patente US nº 4.141.359 de
Jacobsen et al, la patente US nº 4.398.545 de Wilson y la
patente US nº 4.250.878 de Jacobsen se refieren a ejemplos de
dispositivos iontoforéticos y algunas de sus aplicaciones. El
procedimiento de iontoforesis ha demostrado ser útil en la
administración transdérmica de medicamentos o fármacos, incluyendo
lidocaína, hidrocloruro, hidrocortisona, fluoruro, penicilina,
fosfato sódico de dexametasona, insulina y muchos otros
medicamentos. Quizás el uso más común de la iontoforesis está en el
diagnóstico de la fibrosis cística, administrando, de forma
iontoforética, sales de pilocarpina. La pilocarpina estimula la
producción de sudor; el sudor se recoge luego y se analiza para su
contenido en cloruros, con el fin de detectar la presencia de la
enfermedad.
En dispositivos iontoforéticos actualmente
conocidos, se utilizan al menos dos electrodos. Ambos electrodos
están dispuestos de modo que se produzca un contacto eléctrico
íntimo con alguna parte de la piel del cuerpo. Un electrodo,
denominado el electrodo donante o activo, es el electrodo a partir
del cual la sustancia iónica, el medicamento, el precursor del
fármaco o el propio fármaco se administra en el cuerpo mediante
iontoforesis. El otro electrodo, denominado el electrodo de retorno
o contraelectrodo, sirve para cerrar el circuito eléctrico a través
del cuerpo. En conjunción con la piel del paciente contactada por
los electrodos, el circuito se completa mediante la conexión de los
electrodos a una fuente de energía eléctrica, por ejemplo, una
batería. Por ejemplo, si la sustancia iónica que se va administrar
en el cuerpo presenta cargas positivas (es decir, cationes),
entonces el ánodo será el electrodo activo y el cátodo servirá para
completar el circuito. Si la sustancia iónica a administrar tiene
cargas negativas (es decir, aniones), entonces el cátodo será el
electrodo activo y el ánodo será el contraelectrodo.
Como alternativa, el ánodo y el cátodo se pueden
utilizar para administrar fármacos de carga eléctrica opuesta en el
cuerpo. En tal caso, ambos electrodos se consideran como electrodos
activos o donantes. Por ejemplo, el ánodo puede proporcionar una
sustancia iónica, con cargas positivas, en el cuerpo mientras que el
cátodo puede proporcionar una sustancia iónica, con cargas
negativas, en el cuerpo.
También es conocido que los dispositivos de
administración iontoforética se pueden utilizar para proporcionar un
agente o fármaco sin cargas eléctricas en el cuerpo. Esta operación
se realiza mediante un proceso denominado electroósmosis. La
administración transdérmica de compuestos neutros gracias al
fenómeno de la electroósmosis, se define en el documento de Hermann
Rein en Zeitschrift für Biologie, vol. 81, páginas
125-140 (1924) y la administración transdérmica de
polipéptidos no iónicos gracias al fenómeno de la electroósmosis se
describe en Sibalis et al., patentes US nº 4.878.892 y nº
4.940.456. La electroósmosis es el flujo transdérmico de un
disolvente líquido (por ejemplo, el agente líquido que contiene el
agente o fármaco sin cargas) que se induce por la presencia de un
campo eléctrico aplicado a través de la piel por el electrodo
donante. Análogamente, la electroforesis es el flujo transdérmico
del soluto y del disolvente líquido en un campo eléctrico. Tal como
aquí se utilizan, los términos "electrotransporte" y
"administración transdérmica electrolítica" abarcan la entrega
de iones cargados así como la entrega de moléculas no cargadas
gracias a los fenómenos asociados de iontoforesis, electroósmosis y
electroforesis.
Los dispositivos de entrega por electrotransporte
suelen necesitar un depósito o fuente del agente beneficioso (que es
preferentemente un agente ionizado o ionizable o un precursor de
dicho agente) para ser entregado o introducido en el cuerpo por
iontoforesis. Ejemplos de dichos depósitos o fuentes de agentes
ionizados o ionizables incluyen una bolsa o cavidad según se
describe en el documento anteriormente mencionado de Jacobsen,
patente US nº 4.250.878, una compresa o esponja porosa según se
revela en Jacobsen et al., patente US nº 4.141.359 o un
cuerpo de gel preformado según se describe en Webster, patente US nº
4.383.529 y Ariura et al., patente US nº 4.474.570. Dichos
depósitos de fármacos están eléctricamente conectados al ánodo o al
cátodo de un dispositivo de electrotransporte para proporcionar una
fuente fija o renovable de uno o más agentes deseados.
Los dispositivos de entrega de electrotransporte,
que son conectables a una superficie de piel y se basan en fluidos
de electrolitos para establecer un contacto eléctrico con dichas
superficies de la piel se pueden dividir en por lo menos dos
categorías. La primera categoría comprende los dispositivos que son
previamente empaquetados con el electrolito líquido contenido en el
receptáculo del electrodo. El segundo tipo de dispositivo utiliza
electrodos en estado seco, cuyos receptáculos o depósitos suelen
rellenarse con electrolito/fármaco líquido inmediatamente antes de
su aplicación al cuerpo. Con ambos tipos de dispositivos, el usuario
experimenta actualmente numerosos problemas que hacen su uso
incómodo y problemático.
Con respecto al dispositivo previamente
rellenado, el almacenamiento es una importe preocupación. Numerosos
fármacos presentan una estabilidad deficiente cuando están en
solución. En consecuencia, la vida en almacenamiento de los
dispositivos de administración de fármacos iontoforéticos
previamente rellenados con dichas soluciones de fármacos es
inadmisiblemente corta. La corrosión de los electrodos y otros
componentes eléctricos es también un posible problema con los
dispositivos previamente llenados. Por ejemplo, el conjunto del
electrodo de retorno suele contener una sal de electrolito tal como
cloruro sódico que, en el transcurso del tiempo, puede causar la
corrosión de materiales metálicos y otros materiales eléctricamente
conductores en el conjunto de los electrodos. Las fugas son otro
problema importante con los dispositivos de administración de
fármacos iontoforéticos, previamente rellenados. Las fugas de
fármaco o electrolito desde el receptáculo del electrodo pueden dar
lugar a un estado inoperativo o defectuoso. Además, dichos
dispositivos previamente rellenados son difíciles de aplicar porque
el sellado protector que cubre la abertura del electrodo y retiene
el fluido dentro de la cavidad del receptáculo debe retirarse de su
aplicación en la piel. Después de la retirada de este sellado
protector, suele producirse un derrame al intentar colocar el
electrodo sobre la piel. Dicho derrame perjudica el contacto
adhesivo deseado del electrodo con la piel y también produce un
vacío en una parte de la cavidad del receptáculo. La consiguiente
pérdida de fluido de electrolito o fármaco tiende a interrumpir el
contacto eléctrico con la placa electródica allí contenida y, en
cualquier caso, perturba la aplicación del gradiente de potencial
uniforme preferido.
Aunque los electrodos en estado seco presentan
numerosas ventajas por su facilidad de almacenamiento, permanecen
varios problemas sin resolver. Por ejemplo, los receptáculos del
fármaco y del electrolito de dicho dispositivo son rellenados, por
los medios convencionales, a través de una abertura antes de la
aplicación del dispositivo a la piel del paciente. Por lo tanto, el
mismo problema de derrame y pérdida de fármaco o electrolito, al
realizar la aplicación, se produce como en el caso del electrodo
previamente llenado.
Con frecuencia, dichos electrodos no están bien
estructurados para desarrollar el flujo de corriente uniforme
adecuado requerido en las aplicaciones de iontoforesis. Dicho flujo
de corriente no uniforme puede resultar de la presencia de bolsas de
aire dentro de la cavidad del receptáculo en la superficie de la
piel. Dichos efectos resultan particularmente molestos en las
aplicaciones de entrega transdérmica electrolítica, donde una
distribución de corriente no uniforme puede dar lugar a una
irritación excesiva de la piel o su "quemadura".
Los hidrogeles han resultado particularmente
preferidos para su uso como la matriz del depósito de fármaco y la
matriz del depósito de electrolito en los dispositivos de entrega de
electrotransporte, en parte debido a su alto contenido en agua de
equilibrio y su capacidad para absorber agua desde el cuerpo.
Además, los hidrogeles tienden a presentar una buena
biocompatibilidad con la piel y con las membranas mucosas. Sin
embargo, puesto que numerosos fármacos y algunos componentes
electródicos son inestables en la presencia de agua, los
dispositivos de entrega de fármaco por electrotransporte, que tienen
un depósito de fármaco formado a partir de un hidrogel prehidratado,
pueden tener también una vida en almacenamiento inadmisiblemente
corta. Particularmente, algunos agentes terapéuticos tienen una vida
en almacenamiento limitada a temperatura ambiente en un entorno
acuoso. Notables ejemplos son la insulina y la sal sódica de
prostaglandina (PGE_{1}).
Una solución propuesta al problema de la
estabilidad del fármaco es utilizar depósitos de fármacos y
electrolitos de polímeros hidrofílicos que estén en un estado
anhidro o prácticamente seco, es decir, en una condición no
hidratada. El fármaco y/o el electrolito se pueden mezclar en seco
con el polímero hidrofílico y luego fundirse o extruirse para formar
un depósito contenedor de fármaco o electrolito no hidratado, aunque
hidratable. Los procedimientos alternativos implican también la
evaporación de agua y/o disolvente desde polímeros en emulsión o
solución para formar una película polimérica seca. Este proceso
requiere un alto consumo de energía y por ello, exige una importante
inversión de capital para equipos.
Además, los componentes poliméricos hidrofílicos
no hidratados de la técnica anterior deben absorber primero
cantidades suficientes de agua desde el cuerpo antes de que el
dispositivo pueda realizar la entrega del fármaco. Este retraso hace
a numerosos dispositivos inadecuados para su finalidad prevista. Por
ejemplo, cuando se utiliza un dispositivo de administración por
iontoforesis para aplicar un anestésico local en preparación para
una cirugía poco importante (por ejemplo, extracción quirúrgica de
una muela), el cirujano y el paciente deben esperar hasta que los
depósitos de fármaco y electrolito del dispositivo de entrega estén
suficientemente hidratados antes de que se administre el anestésico
en cantidades suficientes para inducir la anestesia. Retrasos
similares se encuentran con otros fármacos.
En respuesta a estas dificultades, Konno et
al., en la patente US nº 4.842.577, ilustra en la Figura 4 un
dispositivo de electrotransporte que presenta un filtro de membrana
o capa que contiene un fármaco prácticamente no hidratado y un
depósito de agua separado que está inicialmente sellado de forma
hermética, utilizando una hoja metálica, con respecto a las partes
que contienen fármaco del electrodo. Lamentablemente, este diseño de
electrodo no es solamente difícil de fabricar, sino que también está
sujeto a una fuerte restricción de manipulación. Particularmente,
existe la tendencia a que el precinto de cinta metálica sea
inadvertidamente roto durante la fabricación, embalaje y
manipulación del electrodo. Esto puede tener consecuencias
especialmente graves sobre todo cuando el precinto se rompe durante
la fabricación del dispositivo. Una vez roto el precinto de cierre
hermético, el agua es absorbida al interior del depósito que
contiene el fármaco, lo que puede causar la degradación del fármaco
y/u otros componentes antes de que se utilice el dispositivo.
Dispositivos iontoforéticos hidratables son
conocidos en la técnica del electrotransporte según se da a conocer
en las patentes US nº 5.158.537, nº 5.310.404 y nº 5.385.543. Los
depósitos de estos dispositivos están preferentemente compuestos, al
menos en parte, por un material polimérico hidrofílico, natural o
sintético. Se dan a conocer materiales de los depósitos incluyendo
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y los hidrogeles tales
como polihidroxietilmetacrilato. La matriz del depósito puede
comprender también un polímero hidrofóbico, tal como polibuteranos
para poder mejorar la laminación del depósito para capas adyacentes.
No se dan a conocer las composiciones preferidas de
hidroxipropilcelulosa y de poliuretano hidrofílico.
Además, el documento WO 92/20324 se refiere a
composiciones de hidrogeles de poliuretano para administración de
fármaco iontoforética. Estas composiciones de hidrogeles de
poliuretano se preparan disolviendo un polímero con base de
oxialquileno y parte superior de isocianato. En un primer
disolvente, que comprende un disolvente orgánico aprótico anhidro
para proporcionar una solución prepolimérica. La solución
prepolimérica se mezcla a continuación con un segundo disolvente,
que comprende agua y, de forma opcional, un disolvente orgánico
miscible en agua para obtener una mezcla formadora de hidrogeles,
que luego se permite su curado para obtener una matriz de
hidrogeles. Como alternativa, los hidrogeles pueden prepararse
mezclando el prepolímero con base de oxialquileno y parte superior
de isocianato en un disolvente total que comprende agua y un
disolvente orgánico miscible en agua para obtener la mezcla de
formación de hidrogeles. En las patentes US nº 5.087.242 y nº
5.328.455 se hace referencia a depósitos de fármacos hidratables
adicionales para dispositivos de administración de fármacos
iontoforéticos.
Los componentes de polímeros hidrofílicos de los
materiales de depósitos hidratables de la técnica anterior suelen
exigir una etapa de curado extensivo para procesar los polímeros que
suelen implicar altas temperaturas. Los fármacos termosensibles y/o
excipientes no pueden procesarse a tan altas temperaturas sin
degradación. Además, dicho procesamiento requiere equipos
adicionales de dispensación, fundición y/o curado.
Otro inconveniente de utilizar componentes de
polímeros hidrofílicos no hidratados es que tienen tendencia a
delaminarse desde otras partes del conjunto electródico durante la
hidratación. Por ejemplo, cuando se utilice una matriz del depósito
de fármacos o una matriz del depósito de electrolito, constituida
por un polímero hidrofílico, la matriz comienza a hincharse puesto
que absorbe agua desde la piel. En el caso de hidrogeles, el
hinchamiento es bastante pronunciado. En condiciones normales, el
depósito de fármaco o de electrolito está en contacto directo o en
contacto a través de una capa delgada de un adhesivo iónicamente
conductor, con un electrodo. En condiciones normales, el electrodo
está constituido por metal (p.e., una hoja metálica o una capa
delgada de metal depositada sobre una capa de respaldo) o un
polímero hidrofóbico que contiene una carga conductora (por ejemplo,
un polímero hidrofóbico cargado con fibras de carbono y/o partículas
metálicas. A diferencia de los depósitos de fármaco y electrolito
hidrofílicos, los electrodos no absorben agua y no sufren ningún
hinchamiento. Las diferentes propiedades de hinchamiento de los
depósitos hidrofílicos y los electrodos dan lugar a un deslizamiento
cortante a lo largo de su superficie de contacto. En casos graves,
el deslizamiento puede dar lugar a la pérdida completa de contacto
eléctrico entre el electrodo y el depósito de fármaco/electrolito
dando lugar a un dispositivo inoperable.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad
de un depósito de fármaco anhidro, de fácil fabricación, con una
vida de almacenamiento prolongada, que pueda fabricarse a más bajas
temperaturas y que proporcione una inhibición rápida de solución de
fármaco y/o agua con buenas propiedades de estabilidad y retención
de agua.
En consecuencia, un aspecto de la presente
invención es proporcionar un conjunto electródico para uso en un
dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte, que
se fabrique en una condición no hidratada inicialmente libre, pero
que pueda hidratarse rápidamente durante el procesamiento con
fármacos estables o hidratarse por el usuario final con fármacos
inestables antes de su colocación en el cuerpo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
material de depósito de fármaco hidratable para un dispositivo de
electrotransporte que se puede procesar a temperaturas suficientes
para la mezcla fundida de fármacos termosensibles y/o excipientes
sin causar su degradación.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
películas de depósitos de fármacos para dispositivos de
administración de fármaco de electrotransporte, que sean flexibles y
conformables para la piel u otro tejido corporal con el fin de
obtener un contacto íntimo entre ellos.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
películas de depósitos de fármacos hidratables para dispositivos de
administración de fármaco de electrotransporte, que resuelven los
problemas asociados con los depósitos de fármacos hidratables de la
técnica anterior.
Según la presente invención, se obtiene un
depósito de fármaco de película delgada para un dispositivo de
administración de fármaco de electrotransporte que comprende un
polímero hidrofílico hidratable, siendo dicha película capaz de
formar un hidrogel cuando se pone en contacto con un líquido
hidratante, teniendo dicha película, cuando se hidrata a
sustancialmente un 400%, un módulo de corte G' sustancialmente
entre 1 y 100 kPa y en el que dicha película, cuando está
esencialmente no hidratada, es capaz de absorber por lo menos
sustancialmente cuatro veces su peso en líquido hidratante en un
periodo de sustancialmente 30 minutos, con la característica de que
el polímero comprende poliuretano o hidroxipropilcelulosa.
Éstos y otros aspectos de la presente invención
se pondrán de manifiesto haciendo referencia a los dibujos y la
descripción detallada proporcionada a continuación.
Los objetivos y ventajas de la presente invención
se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción
detallada de sus realizaciones preferidas en relación con los
dibujos adjuntos, en los que las referencias numéricas similares
designan elementos similares y en los que:
la Figura 1 es una vista lateral esquemática de
un dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte
ejemplar que comprende la presente invención;
la Figura 2 es un trazado que ilustra el flujo de
LHRH y de fentanilo desde películas según esta invención.
Según la presente invención, se proporcionan
películas hidratables, tales como el depósito de fármaco para un
dispositivo de administración de fármaco de electrotransporte. Las
películas de la invención son preferentemente flexibles y
conformables y proporcionan una inhibición rápida de una solución de
fármaco y/o líquido hidratante. Las películas pueden retener
preferentemente solución de fármaco durante períodos de hasta 2
años, sin sineresis ni pérdida de estabilidad. La solución de
fármaco puede ser objeto de inhibición en la película durante el
procesamiento y la película inflada o de gel resultante se utiliza
como un depósito de fármaco en un dispositivo de electrotransporte o
el fármaco puede incorporarse en la película como un componente
sólido o líquido durante el procesamiento, formando así parte del
dispositivo de electrotransporte en el que el usuario final realiza
la inhibición de una cantidad calculada de agua o mezcla de
agua-excipiente para formar el depósito de fármaco
inmediatamente antes de su activación.
Como alternativa, pueden fabricarse dispositivos
sin ninguna solución de fármaco, que luego es embebida en el
depósito del fármaco inmediatamente antes de su uso.
Con referencia a los dibujos, el dispositivo de
administración de electrotransporte 10 comprende un conjunto de
electrodo donante 12 y un conjunto de contraelectrodo 14. El
conjunto del electrodo donante 12 y el conjunto del contraelectrodo
14 están físicamente unidos a un aislados 16 y forman una unidad
autónoma única. El aislador 16 impide que los conjuntos electródicos
12 y 14 cortocircuiten el cuerpo impidiendo el transporte eléctrico
y/o de iones entre los conjuntos electródicos 12 y 14. Los conjuntos
electródicos 12 y 14 están conectados en serie mediante conductores
eléctricos adecuados como es conocido en esta técnica, tales como
hojas metálicas, alambres, circuitos impresos o películas
eléctricamente conductoras (no ilustradas), por una fuente de
alimentación eléctrica. La fuente de alimentación y los conductores
eléctricos se ilustran, de forma esquemática, como la capa 18. La
fuente de alimentación utilizada para el dispositivo de alimentación
de potencia 10 suele ser una o más baterías de baja tensión. Una
capa de respaldo impermeable al agua 20 puede cubrir preferentemente
la capa 18 con sus componentes eléctricos asociados.
El conjunto del electrodo donante 12 suele
comprender una capa electródica 22 y una capa de depósito 24 que
contiene el agente beneficioso para administrarse por medios
iontoforéticos mediante el dispositivo 10. Una capa de membrana
controladora del caudal de paso 26 puede, disponerse de forma
opcional entre la capa de depósito 24 y la superficie del cuerpo
para impedir la administración de agente a la superficie del cuerpo
cuando el dispositivo esté desconectado. El conjunto del
contraelectrodo 14 entra en contacto con la superficie del cuerpo en
un lugar separado del conjunto electródico 12. El conjunto del
contraelectrodo 14 comprende una capa electródica 28 y una capa de
depósito 30. El dispositivo 10 puede adherirse a la superficie del
cuerpo por medio de capas adhesivas conductoras de iones 32, 34.
Como alternativa a las capas adhesivas conductoras de iones 32, 34,
ilustradas en la Figura 1, el dispositivo 10 puede adherirse a la
superficie del cuerpo utilizando un elemento de superposición
adhesivo. Se puede emplear cualquiera de los elementos de
superposición adhesivos convencionales utilizados para fijar los
dispositivos de administración transdérmica pasivos a la piel.
Cuando se usa en relación con el depósito 24 o el
conjunto electródico 12, el término "agente" se refiere a
agentes beneficiosos, tales como medicamentos, dentro de la clase
que puede administrarse a través de la superficie del cuerpo. La
expresión "fármaco" está previsto que tenga una amplia
interpretación como cualquier sustancia terapéuticamente activa que
se administra a un organismo viviente para obtener un efecto
deseado, normalmente beneficioso. En general, esto comprende los
agentes terapéuticos en la totalidad de las más importantes áreas
terapéuticas, incluyendo, sin limitación,
anti-infecciosos tales como antibióticos y agentes
antivirales, analgésicos y combinaciones analgésicas, anestésicos,
anoréxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos,
antidepresivos, agentes antidiabéticos, antidiarreicos,
antihistamínicos, agentes anti-inflamatorios,
preparaciones antimigrañas, preparaciones de enfermedades de
antiemoción, antinauseantes, antineoplásticos, fármacos contra el
antiparkisonismo, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos,
antiespasmódicos, incluyendo gastrointestinales y urinarios,
anticolinérgicos, simpatomiméticos, derivados de la xantina,
preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueadores de canales de
calcio, beta-bloqueadores, antiarrítmicos,
antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, incluyendo
generales, coronarios, periféricos y cerebrales, estimulantes del
sistema nervioso central, preparativos para tos y resfriados,
descongestivos, diagnósticos, hormonas, hipnóticos,
inmunosupresivos, relajantes musculares, parasimpatolíticos,
parasimpatomiméticos, proteínas, péptidos, psicoestimulantes,
sedativos y tranquilizadores.
El presente sistema de administración de
electrotransporte resulta de especial utilidad en la administración
controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas, macromoléculas y
otros fármacos que tienen tendencia a ser inestables, hidrolizados,
oxidizados, desnaturalizados o de cualquier otro modo declarados en
la presencia del líquido, tal como agua, que es necesario para
realizar la iontoforesis. Por ejemplo, se pueden hidrolizar en agua
fármacos que contengan un enlace de éster (es decir, esteroides) o
un enlace de amida (es decir, péptidos) pueden ser hidrolizados en
agua. Ejemplos concretos de fármacos que pueden llegarse a degradar
en presencia de agua incluyen catecoles, tales como apomorfina y
epinefrina, salbutamol, sulfidrilos, tales como captopril,
nifedipina y péptidos, tales como VIP e insulina. Ejemplos de otros
péptidos y proteínas que se pueden suministrar utilizando el
dispositivo de la presente invención se indican con particularidad
en la patente US nº 5.158.537 emitida para Haak et al.
Los agentes preferidos para los dispositivos de
administración de electrotransporte comprenden fentanilo, LHRH
(Hormona liberadora de la hormona luteinizante) y sus análogos, así
como insulina.
Cuando el dispositivo 10 está en condiciones de
almacenamiento, ninguna corriente fluye porque el dispositivo no
forma un circuito cerrado. Cuando el dispositivo es activado y
colocado sobre la piel con membrana mucosal de un paciente y los
conjuntos electródicos 12 y 14 están suficientemente hidratados para
permitir el flujo de iones a través de las diversas capas de los
conjuntos electródicos, el circuito entre los electrodos se cierra y
la fuente de alimentación comienza a suministrar corriente a través
del dispositivo y a través del cuerpo del paciente. Los conjuntos
del electrodo donante y del contraelectrodo 12 y 14 suelen estar
provistos de un forro de liberación desprendible (no ilustrado) que
se retira antes de la aplicación de los conjuntos electródicos a la
superficie del cuerpo. En algunos casos, también puede ser deseable
para el suministro del agente beneficioso a través del dispositivo
10 que se controle por el usuario mediante un conmutador accionado
por el propio usuario (no ilustrado).
Según la presente invención, el depósito donante
24 es preferentemente una película de polímero hidrofílico anhidro
que contiene un agente terapéutico. El depósito se mantiene en un
estado seco para almacenamiento y puede hidratarse luego cuando esté
preparado para el uso. La hidratación de la película de depósito
hidrofílico puede producirse de cualquier manera conocida, según se
describe con más detalle a continuación y según se describe en las
patentes antedichas.
Preferentemente, las películas según la presente
invención son delgadas, flexibles y conformables para proporcionar
un contacto íntimo con una superficie corporal, son capaces de una
hidratación rápida y también pueden liberar un agente desde el
depósito a caudales suficientes para conseguir flujos de agente
transdérmicos terapéuticamente efectivos. Los márgenes
composicionales de los polímeros utilizados para preparar las
películas de esta invención permiten esta combinación imprevista de
propiedades. Las películas de la presente invención se fabrican a
partir de polímeros con base hidrofílica y excipientes opcionales
tales como aditivos higroscópicos para mejorar la cinética de la
solución de fármacos y/o absorción de agua y/o plastificadores para
servir de ayuda en el procesamiento de masa fundida así como para
hacer la película más flexible después de embeberse con la solución
de fármaco. Las películas no necesitan ningún enlace cruzado aunque
es posible su presencia. Las películas de depósitos hidratables,
según la presente invención, deben absorber por lo menos 4 veces su
peso en agua dentro de un período de 30 minutos, preferentemente de
4 a 25 veces su peso en agua transcurridos 20 minutos, mientras
mantienen sus propiedades mecánicas.
Las películas comprenden un módulo de corte G'
(0,1 Hz) dentro del intervalo de aproximadamente entre 1 y 100 kPa,
preferentemente entre 1 y 20 kPa, cuando hay una hidratación
aproximada del 400% para proporcionar la flexibilidad y la
conformabilidad deseadas. Preferentemente, las películas son capaces
de absorber aproximadamente entre 400 y 800% de su peso en agua, más
preferentemente entre 500 y 700% transcurridos aproximadamente 30
minutos y preferentemente transcurridos 20 minutos y más
preferentemente transcurrido aproximadamente 1 minuto. El polímero
base para las películas son poliuretanos hidrofílicos o
hidroxipropilcelulosa (HPC). Más preferentemente, las películas son
películas de poliuretano con base de enlaces de glicol y
disocianato/poliglicol, en donde el glicol es glicol de
polietileno.
No se necesitan aditivos para las películas de
poliuretano preferidas para poder alcanzar la flexibilidad y tasa de
absorción deseadas. Las películas de poliuretano preferidas, según
esta invención, son poliuretanos obtenidos por reacción del
polietilenglicol con diisocianatos y butanodiol e incluyen los
poliuretanos Tecogel® fabricados por Thermedics of Woburn, MA, tales
como las series de Tecogel-500 y
Tecogel-2000. La cantidad relativa de
polietilenglicol respecto a los demás componentes se ajusta
preferentemente entre 60 y 95% y más preferentemente en torno al 70
a 90% del peso total de la matriz seca. Según otra realización, se
utiliza con las mismas proporciones una mezcla de óxido de
polietileno y polietilenglicol con el poliuretano.
Otros polímeros hidrofílicos, tales como óxido de
polipropileno y óxido de polietileno, por separado o en cualquier
posible combinación con polietilenglicol, se pueden utilizar en
lugar del polietilenglicol solo, cuando se sintetiza el
poliuretano.
Para las películas de HPC de esta invención, se
pueden necesitar aditivos para hacer la película de HPC flexible y
absorbente. Preferentemente, las películas de HPC hidratables, según
esta invención, comprenden (en porcentaje en peso) entre 50 y 90% de
HPC, tales como el grado HF de Klucel® de Aqualon,
10-30% de gel de sílice o Sephadex® y
5-30% de plastificador, tal como glicerina,
propilenglicol o polietilenglicol, por ejemplo.
Según otra realización preferida, por lo menos
una capa de gasa difusora, constituida por un material hidrofílico,
se añade a por lo menos una superficie de la capa de película
hidratable. Según esta realización, una capa de gasa se puede
colocar sobre una superficie de la capa de película hidratable o
bien, interpuesta entre dos capas de películas hidratables. Como
alternativa, se pueden emplear múltiples capas repetitivas de
película hidratable y capas de gasa, según esta realización, de modo
que formen, por ejemplo, un conjunto que comprende película
hidratable/gasa/película hidratable/gasa/película hidratable. Los
conjuntos de depósitos, según esta realización, proporcionan una
integridad mecánica adicional y/o mayores tasas de hidratación.
Además, la capa de gasa proporciona una superficie que puede
laminarse para un electrodo. Según esta realización, la cinética de
absorción de agua se puede incrementar a menos de unos minutos,
preferentemente menos de 1 minuto. La gasa es un material
hidrofílico que incluye, sin limitación, telas no tejidas o
materiales de tejido tales como Rayon®, mezclas de Rayon®/Poliéster
o espuma de alcohol de polivinilo.
La solución de fármacos se puede embeber en la
película durante el procesamiento. La formación de las películas de
depósitos de polímeros/fármacos terapéuticos hidrofílicas pueden
comprender la disolución del agente terapéutico en medio acuoso o
una mezcla de agua/disolvente orgánico para poder obtener una
solución de baja viscosidad. Un disolvente adecuado puede comprender
agua, etanol, isopropanol o una combinación de agua y un disolvente
orgánico. La solución de fármacos puede prepararse a temperatura
ambiente o a menos de la temperatura ambiente para moléculas
termosensibles. Además, las soluciones de fármacos se pueden mezclar
con un equipo mezclador de corte relativamente bajo que
esencialmente impide la degradación de las moléculas sensibles al
corte.
Una vez preparada, la solución del agente
terapéutico se puede aplicar a la superficie de una película
polimérica hidrofílica seleccionada. El término hidrofílico dentro
de los términos de la presente invención incluye todos los polímeros
que presentan una tasa de absorción de líquido generalmente de 1 a
10 \mul/cm^{2}/seg. o mayor. La película se puede desenrollar
desde un cilindro y cortarse por matriz en la forma y tamaño
adecuado. La solución de fármacos se puede dispensar a continuación
en la película en línea. Transcurrido un período de tiempo adecuado
para la absorción de la solución de fármaco en la película (máximo
de 10-20 minutos), la película se puede cubrir con
un forro y a continuación proceder a la siguiente etapa. No se
necesita ninguna intervención del usuario final.
Como alternativa, el fármaco se puede incorporar
en la película como un componente sólido y/o líquido durante el
procesamiento y posteriormente se hace parte de un dispositivo de
electrotransporte. El usuario final puede embeber a continuación una
cantidad previamente seleccionada de agua o de una mezcla de
agua/excipiente para hidratar la película inmediatamente antes de su
uso.
El agente puede dispersarse y/o disolverse
primero en el material del depósito de fármacos, mediante su mezcla
y más adelante la película puede ser objeto de extrusión. El
fabricante o usuario final puede añadir luego suficiente agua (u
otro líquido hidratante adecuado) para obtener una mezcla de
polímero/fármaco inflado para contacto íntimo con la piel. Como
alternativa, el usuario final puede incorporar la solución de
fármacos en lugar del líquido hidratante, en cuyo caso el
dispositivo se proporciona inicialmente libre de agente. Por
supuesto, otras fuentes de material hidratante podrían utilizarse
también, tales como, por ejemplo, una bolsa de líquido según se da a
conocer en la patente US nº 5.158.537 o un paso de
líquido según se describe en la patente US nº 5.385.543.
La solución se puede aplicar a la película
polimérica hidrofílica utilizando una diversidad de técnicas
incluyendo la pulverización, BioDot o cualquier otro tipo de
dispensación micrométrica, inmersión, dosificación volumétrica u
otra tecnología de recubrimiento adecuada. Líquidos de baja
viscosidad, tales como la solución de agente terapéutico, son fácil
y reproduciblemente dispensados con una bomba de dosificación
volumétrica.
Las dimensiones globales de las películas
anhidras variarán, por supuesto, dependiendo del agente terapéutico
y de su cantidad que contenga, pero en general, las películas
anhidras en el orden de magnitud de 1 a 12 cm^{2} serán cortadas
para su colocación en los depósitos adecuados del sistema de
electrotransporte.
Por lo tanto, la preparación de la película de
agente terapéutico/polímero hidrofílico proporciona una matriz
polimérica seca que mejora la estabilidad del almacenamiento de
moléculas de fármaco que no poseen una estabilidad a largo plazo en
un entorno acuoso. En el estado anhidro, la matriz polimérica
preferentemente tiene una vida en almacenamiento prolongada y no
está sometida a los inconvenientes y problemas encontrados con el
almacenamiento de agentes terapéuticos sensibles al agua.
La membrana de agente terapéutico/compuesto
hidrofílico es preferentemente muy delgada, en general en el orden
de magnitud de dos a sesenta mils (50,8 micrones a 1524 micrones) y
más preferentemente de 6 a 30 mils (152,4 micrones a 762 micrones).
La tasa de hidratación obtenida es, por lo tanto, rápida. Por
consiguiente, el electrotransporte del agente terapéutico no se
retrasa como en los dispositivos de la técnica anterior.
Preferentemente, la membrana hidratada permanece también firmemente
adherida al hidrogel, lo que es debido en parte a la estabilidad
dimensional de la película hidratada. Según las realizaciones en las
que se utiliza una capa de gasa, el espesor combinado de las capas
de película hidratante y la capa de gasa es preferentemente de 2 a
60 mils (50,8 micrones a 1524 micrones) y más preferentemente, 6 a
30 mils (152,4 micrones a 762 micrones).
Se realizaron estudios in vitro en células
de electrotransporte de 2 compartimentos. Cada célula consistía en
una carcasa de donante suficientemente gruesa para contener el
hidrogel inflado y un compartimento de receptor de 450 \mul
provisto de una rejilla circular de polipropileno para impedir el
arqueamiento de la piel en el compartimento receptor. El electrodo
anódico era de hoja de plata y el electrodo catódico era un
compuesto de cloruro de plata/PIB. Para determinar si los orificios
o desgarros estaban presentes en la epidermis de un cadáver humano,
se recogió una muestra inicial después de un tiempo de equilibrado
sin corriente aplicada y se analizó mediante HPLC (Cromatografía
Líquida de Alta Resolución). Fue designada una célula como causante
de fugas si el fármaco estaba presente en la muestra del receptor de
punto de tiempo pasivo. El caudal de la solución tampón del receptor
era 250 \mul/h y los vasos de precipitados que recogen la solución
del receptor (dilución 1:10 de solución tampón salina de fosfato de
Dulbeco) eran cambiados cada 1,92 horas mediante una fracción que se
mantenía a 4ºC. Fueron cortados con matriz y pesados discos de 7,9
mm (5/16'') de diámetro de hidrogel (Tecogel 1000S, Thermedics,
Woburn MA), con un espesor de 20 mils (508 micrones). Los discos se
dispusieron a continuación en la carcasa de donante y se hidrataron
con 2,5 veces su peso en solución de fármacos. La solución de
fármaco LHRH presentaba una concentración de 15 mM. Las soluciones
de fentanilo se obtuvieron con suficiente HCl de fentanilo para
proporcionar una concentración del fármaco final en el hidrogel del
2% en peso. Transcurrido un período de decantación de 10 minutos, se
aplicó un forro de PET a la carcasa para impedir una evaporación
adicional. Se permitió que los discos se hidrataran aproximadamente
30 minutos antes de realizar las pruebas del flujo.
Puesto que LHRH y fentanilo presentan cargas
positivas en el margen del pH estudiado (pH 5-8 para
LHRH, pH 4-6,5 para fentanilo), solamente se
realizaron experimentos de impulsión anódica; es decir, se aplicó
corriente eléctrica de modo que el donante fuera anódicamente
polarizado con respecto al receptor. Todos los estudios se
realizaron a una temperatura de 32ºC mantenida por bloques térmicos
de aluminio y controladores con por lo menos tres réplicas por
condición. Cada célula estaba conectada en serie a una fuente de
corriente constante ajustada para obtener una densidad de corriente
de 100 \muA/cm^{2} y la caída de tensión a través de la célula
fue medida y registrada cada 20 minutos.
En la Figura 2 se ilustran los resultados de las
medidas de flujos para LHRH y fentanilo.
Claims (14)
1. Depósito de fármacos de película delgada (24)
para un dispositivo de administración de fármaco de
electrotransporte que comprende un polímero hidrofílico hidratable,
siendo dicha película capaz de formar un hidrogel cuando se pone en
contacto con un líquido hidratante, presentando dicha película,
cuando se hidrata sustancialmente a un 400% un módulo de corte G' de
sustancialmente 1 a 100 kPa y en el que dicha película, cuando no
está sustancialmente hidratada, es capaz de absorber por lo menos
cuatro veces su peso en líquido hidratante dentro de un periodo de
sustancialmente 30 minutos, caracterizado porque el
polímero comprende hidroxipropilcelulosa o poliuretano.
2. Película según la reivindicación 1, en la que
dicha película es capaz de absorber sustancialmente de cuatro veces
a sustancialmente veinticinco veces su peso de líquido hidratante en
un periodo de sustancialmente 20 minutos.
3. Película según la reivindicación 1 ó 2, en la
que dicho polímero comprende hidroxipropilcelulosa y dicha película
comprende entre 5 y 30% en peso de plastificador, entre 10 y 30% en
peso de aditivo higroscópico y entre 50 y 90% en peso de
hidroxipropilcelulosa.
4. Película según la reivindicación 1 ó 2, en la
que dicho polímero comprende poliuretano y sustancialmente de 60% en
peso a 95% en peso de la estructura covalente del polímero de
poliuretano que se deriva del polietilenglicol.
5. Película según la reivindicación 4, en la que
sustancialmente entre 80% en peso y 90% en peso de la estructura
covalente del polímero de poliuretano se deriva del
polietilenglicol.
6. Película según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende gel de sílice como un
aditivo higroscópico.
7. Película según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende un plastificador
seleccionado de entre uno o más compuestos del grupo constituido por
propilenglicol, polietilenglicol y
glicerol.
glicerol.
8. Película según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicho módulo de corte
hidratado es sustancialmente 1 kPa a sustancialmente 20 kPa.
9. Película según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el espesor de dicha película
está comprendido entre sustancialmente 50,8 micrones y
sustancialmente 1524 micrones.
10. Película según la reivindicación 9, en la que
el espesor de dicha película está comprendido entre sustancialmente
152,4 micrones y sustancialmente 762 micrones.
11. Conjunto electródico en estado seco
multilaminado (12) para un dispositivo de administración de agente
transdérmico electrolítico (10), comprendiendo dicho conjunto
electródico:
una capa de depósito (24) que comprende una
matriz hidratable sustancialmente no hidratada que contiene un
agente que debe suministrarse, estando la capa de depósito adaptada
para disponerse en relación de transmisión de agente con una
superficie corporal y
una capa electródica (22) en contacto eléctrico
con la capa de depósito y una fuente de alimentación eléctrica
(18),
en el que dicha matriz hidratable comprende una
película polimérica hidrofílica hidratable según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores.
12. Conjunto electródico según la reivindicación
11, que comprende además una segunda matriz hidratable y una capa de
gasa dispuesta entre las dos matrices hidratables.
13. Conjunto electródico según la reivindicación
12, que comprende además por lo menos un par de una matriz
hidratable y una capa de gasa en el que dicha capa de gasa está
dispuesta entre dos matrices hidratables.
14. Conjunto electródico según la reivindicación
12 ó 13, en el que cada matriz hidratable está realizada
sustancialmente en el mismo material.
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