JP2002532569A - ポリマー膜薬物貯蔵 - Google Patents
ポリマー膜薬物貯蔵Info
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- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
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- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0448—Drug reservoir
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- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、電気輸送薬物送達装置(１０)の水和可能な薬物貯蔵フィルムおよび水和可能な薬物貯蔵(２４、３０)を含む電気輸送薬物送達システムおよびそのシステムを製造し使用する方法に関係する。本発明の水和可能な貯蔵フィルムは容易に製造され、水および／または薬物溶液を急激に吸収し、良好な水保持および安定性を有する。
Description
【０００１】 関連出願の相互参照 本出願は、１９９８年１２月２２日付け米国仮出願番号６０，１１３，５０９
の優先権を主張する。
の優先権を主張する。
【０００２】 技術分野 本発明は、経皮的薬物送達に関する。より特に、そしてそれに制限されること
なく、本発明は、経皮的薬物送達装置のための薬物貯蔵体として有用となる、薄
い膜の、無水の、水和可能な薬物貯蔵剤に関する。本発明は、水和可能な薬物貯
蔵体を含む経皮的薬物送達システムならびに当該システムの製造および使用のた
めの方法に関する。
なく、本発明は、経皮的薬物送達装置のための薬物貯蔵体として有用となる、薄
い膜の、無水の、水和可能な薬物貯蔵剤に関する。本発明は、水和可能な薬物貯
蔵体を含む経皮的薬物送達システムならびに当該システムの製造および使用のた
めの方法に関する。
【０００３】 背景技術 Dorland's Illustrated Medical Dictionary によると、イオン導入法は、“
治療目的のために体の組織に可溶性塩のイオンの、電流による導入”と定義され
ている。イオン導入装置は、１９００年代初期から知られている。英国特許明細
書番号４１０，００９(１９３４)は、その時点で当分野に知られる初期装置の不
利の１つ、すなわち、患者が電源付近に固定される必要があることを意味する電
流の特別の低電圧(low voltage)電源の必要性を克服したイオン導入装置を記載
する。英国特許明細書の装置は、電極および経皮的に送達される薬剤または薬物
を含む物質からガルヴァーニ電池を形成することにより作成された。当該ガルヴ
ァーニ電池は、イオン導入的な薬剤送達に必要な電流を生じた。そのため、この
移動装置は、実質的に患者の日々の活動を邪魔することなくイオン導入的薬物送
達し得る。
治療目的のために体の組織に可溶性塩のイオンの、電流による導入”と定義され
ている。イオン導入装置は、１９００年代初期から知られている。英国特許明細
書番号４１０，００９(１９３４)は、その時点で当分野に知られる初期装置の不
利の１つ、すなわち、患者が電源付近に固定される必要があることを意味する電
流の特別の低電圧(low voltage)電源の必要性を克服したイオン導入装置を記載
する。英国特許明細書の装置は、電極および経皮的に送達される薬剤または薬物
を含む物質からガルヴァーニ電池を形成することにより作成された。当該ガルヴ
ァーニ電池は、イオン導入的な薬剤送達に必要な電流を生じた。そのため、この
移動装置は、実質的に患者の日々の活動を邪魔することなくイオン導入的薬物送
達し得る。
【０００４】 より最近では、多くの米国特許が、電解質経皮送達分野において発行されてお
り、それは、薬物送達のこの様式に対する新しい興味を示している。例えば、Ve
rnon et al.発行の米国特許番号３，９９１，７５５、Jacobsen et al.発行の米
国特許番号４，１４１，３５９、Wilson et al.発行の米国特許番号４，３９８
，５４５およびJacobsen et al.発行の米国特許番号４，２５０，８７８は、イ
オン導入装置の例およびその幾つかの応用を開示する。当該イオン導入法は、塩
酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン、デキサメタゾンリン
酸ナトリウム、インシュリンおよび多くの他の薬物を含む薬剤または薬物の経皮
的導入に有用であることが発見されている。あるいは、イオン導入の最も普通の
使用は、イオン導入的にピロカルピン塩を送達することによる嚢胞性線維症の診
断のためである。ピロカルピンは、汗の産出(sweat production)を刺激し、次い
でその汗は、回収され、その塩化物含有量を分析し、疾患の存在を検出する。
り、それは、薬物送達のこの様式に対する新しい興味を示している。例えば、Ve
rnon et al.発行の米国特許番号３，９９１，７５５、Jacobsen et al.発行の米
国特許番号４，１４１，３５９、Wilson et al.発行の米国特許番号４，３９８
，５４５およびJacobsen et al.発行の米国特許番号４，２５０，８７８は、イ
オン導入装置の例およびその幾つかの応用を開示する。当該イオン導入法は、塩
酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン、デキサメタゾンリン
酸ナトリウム、インシュリンおよび多くの他の薬物を含む薬剤または薬物の経皮
的導入に有用であることが発見されている。あるいは、イオン導入の最も普通の
使用は、イオン導入的にピロカルピン塩を送達することによる嚢胞性線維症の診
断のためである。ピロカルピンは、汗の産出(sweat production)を刺激し、次い
でその汗は、回収され、その塩化物含有量を分析し、疾患の存在を検出する。
【０００５】 現在知られているイオン導入装置では、少なくとも２つの電極が使用される。
これら電極の両方は、体の皮膚の一部と密接に電気的に接触するように、配置さ
れる。アクティブまたはドナー電極と呼ばれる１つの電極は、イオン物質、薬剤
、薬物前駆体または薬物をイオン導入により体に送達する電極である。カウンタ
ーまたはリターン電極と呼ばれる他の電極は、体を介する電気回路を接続する役
割をする。電極が接触する患者の皮膚と共に、当該回路は、電極を電気的エネル
ギー源、例えばバッテリーにつなぐことにより完成する。例えば、体に送達され
るイオン物質が陽性に荷電しているならば(すなわち、カチオン)、アノードはア
クティブ電極であり、カソードは回路を完成する役割をする。送達されるイオン
性物質が陰性に荷電しているならば(すなわち、アニオン)、カソードはアクティ
ブ電極であり、アノードはカウンター電極となる。
これら電極の両方は、体の皮膚の一部と密接に電気的に接触するように、配置さ
れる。アクティブまたはドナー電極と呼ばれる１つの電極は、イオン物質、薬剤
、薬物前駆体または薬物をイオン導入により体に送達する電極である。カウンタ
ーまたはリターン電極と呼ばれる他の電極は、体を介する電気回路を接続する役
割をする。電極が接触する患者の皮膚と共に、当該回路は、電極を電気的エネル
ギー源、例えばバッテリーにつなぐことにより完成する。例えば、体に送達され
るイオン物質が陽性に荷電しているならば(すなわち、カチオン)、アノードはア
クティブ電極であり、カソードは回路を完成する役割をする。送達されるイオン
性物質が陰性に荷電しているならば(すなわち、アニオン)、カソードはアクティ
ブ電極であり、アノードはカウンター電極となる。
【０００６】 また、アノードおよびカソードの両方を用い、生体に相反する電荷の複数の薬
物を送達し得る。その場合、両方の電極は、アクティブまたはドナー電極とみな
される。例えば、カソードが陰性荷電イオン物質を体に送達し、同時にアノード
は陽性荷電イオン物質を体に送達する。
物を送達し得る。その場合、両方の電極は、アクティブまたはドナー電極とみな
される。例えば、カソードが陰性荷電イオン物質を体に送達し、同時にアノード
は陽性荷電イオン物質を体に送達する。
【０００７】 イオン導入性送達装置が、非荷電薬物または薬剤が体に送達するために使用さ
れ得ることも知られる。これは、電気浸透(electroosmosis)と呼ばれる方法によ
り行われる。電気浸透現象による中性化合物の経皮的送達は、Zeitschrift fur
Biologie, Bd. 8 1, pp 125-140 (1924)中のHermann Reinによって述べられてお
り、電気浸透現象による非イオン性ポリペプチドの経皮的送達は、Sibalis et a
l.,米国特許番号４，８７８，８９２および４，９４０，４５６に述べられてい
る。電気浸透は、ドナー電極による皮膚を介する電場の形成により導入される液
体溶媒(例えば、非電荷薬物または薬剤を含む液体溶媒)の経皮的移入である。同
様に、電気泳動は、電場における溶質および液体溶媒の両方の経皮的移入である
。本明細書で使用する、“電気輸送”および“電解質経皮送達”なる語は、イオ
ン導入、電気浸透および電気泳動に付随する現象による荷電イオンの送達および
非荷電分子の送達の両方を含む。
れ得ることも知られる。これは、電気浸透(electroosmosis)と呼ばれる方法によ
り行われる。電気浸透現象による中性化合物の経皮的送達は、Zeitschrift fur
Biologie, Bd. 8 1, pp 125-140 (1924)中のHermann Reinによって述べられてお
り、電気浸透現象による非イオン性ポリペプチドの経皮的送達は、Sibalis et a
l.,米国特許番号４，８７８，８９２および４，９４０，４５６に述べられてい
る。電気浸透は、ドナー電極による皮膚を介する電場の形成により導入される液
体溶媒(例えば、非電荷薬物または薬剤を含む液体溶媒)の経皮的移入である。同
様に、電気泳動は、電場における溶質および液体溶媒の両方の経皮的移入である
。本明細書で使用する、“電気輸送”および“電解質経皮送達”なる語は、イオ
ン導入、電気浸透および電気泳動に付随する現象による荷電イオンの送達および
非荷電分子の送達の両方を含む。
【０００８】 電気輸送送達装置は、一般に、体にイオン導入的に送達または導入される有益
な薬剤(それは、好ましくはイオン化されまたはイオン化され得る薬剤またはそ
の薬剤の前駆体である)の貯蔵体または供給源を必要とする。イオン化されまた
はイオン化され得る薬剤の貯蔵体または供給源の例には、前記のJacobsen, 米国
特許番号４，２５０，８７８に述べられているようなポーチまたは内容物、Jaco
bsen et al., 米国特許番号４，１４１，３５９に開示のような有孔性スポンジ
またはパッドまたはWebster, 米国特許番号４，３８３，５２９およびAriura et
al., 米国特許番号４，４７４，５７０に述べられているような前もって形成さ
れたゲル体が含まれる。その薬物貯蔵体は、電気輸送装置のアノードまたはカソ
ードに電気的に接続しており、１つまたはそれ以上の望ましい薬剤の固定された
または交換可能な供給源を提供する。
な薬剤(それは、好ましくはイオン化されまたはイオン化され得る薬剤またはそ
の薬剤の前駆体である)の貯蔵体または供給源を必要とする。イオン化されまた
はイオン化され得る薬剤の貯蔵体または供給源の例には、前記のJacobsen, 米国
特許番号４，２５０，８７８に述べられているようなポーチまたは内容物、Jaco
bsen et al., 米国特許番号４，１４１，３５９に開示のような有孔性スポンジ
またはパッドまたはWebster, 米国特許番号４，３８３，５２９およびAriura et
al., 米国特許番号４，４７４，５７０に述べられているような前もって形成さ
れたゲル体が含まれる。その薬物貯蔵体は、電気輸送装置のアノードまたはカソ
ードに電気的に接続しており、１つまたはそれ以上の望ましい薬剤の固定された
または交換可能な供給源を提供する。
【０００９】 皮膚表面に取り付けることができ、その皮膚表面と電気的接触を確立するため
の電解液を利用する電気輸送送達装置は、少なくとも２つのカテゴリーに分けら
れ得る。第１のカテゴリーには、電極容器中に含まれる電解液で前もってパッケ
ージされた装置が含まれる。装置の第２番目の型は乾燥状態の電極を使用し、そ
の容器または貯蔵体が生体への適用直前に液体薬物／電解液を常法で充填する。
両方の型の装置において、使用者は、現在、その使用を不便かつ不確かにする多
くの問題を体験している。
の電解液を利用する電気輸送送達装置は、少なくとも２つのカテゴリーに分けら
れ得る。第１のカテゴリーには、電極容器中に含まれる電解液で前もってパッケ
ージされた装置が含まれる。装置の第２番目の型は乾燥状態の電極を使用し、そ
の容器または貯蔵体が生体への適用直前に液体薬物／電解液を常法で充填する。
両方の型の装置において、使用者は、現在、その使用を不便かつ不確かにする多
くの問題を体験している。
【００１０】 前充填型装置では、保存は主要な関心事である。多くの薬物が溶液中では不安
定である。従って、薬物溶液を用いて前充填型イオン導入薬物送達装置の貯蔵寿
命は、容認し難い程に短い。電極および他の電気構成部分の腐食はまた、前充填
型装置に伴う潜在的問題である。例えば、リターン電極アセンブリは、経時的に
電極アセンブリにおける金属性および他の電気的伝導性物質の腐食を引き起こす
、塩化ナトリウムのような電解質塩を通常含む。液漏は、前充填型イオン導入薬
物送達装置に伴う他の深刻な問題である。電極容器からの薬物または電解質の漏
洩は、効果がないかまたは欠陥のある状態となり得る。そのうえ、その前充填型
装置は、電極開口部を覆いそして容器内容物内に液体を保持する保護シールを皮
膚への適用前に取り除かなければならないことから、適用が困難である。この保
護シールの除去後、皮膚上に電極を接触させようとするときにこぼれがしばしば
生じる。そのこぼれは、皮膚への電極の望ましい接着性接触を損い、また、容器
内容物の一部を放出する。薬物または電解液の結果的な喪失は、そこ含まれる電
極プレートとの電気的接触を分断し、他に、適用される好ましい一定の電位差を
阻害する傾向がある。
定である。従って、薬物溶液を用いて前充填型イオン導入薬物送達装置の貯蔵寿
命は、容認し難い程に短い。電極および他の電気構成部分の腐食はまた、前充填
型装置に伴う潜在的問題である。例えば、リターン電極アセンブリは、経時的に
電極アセンブリにおける金属性および他の電気的伝導性物質の腐食を引き起こす
、塩化ナトリウムのような電解質塩を通常含む。液漏は、前充填型イオン導入薬
物送達装置に伴う他の深刻な問題である。電極容器からの薬物または電解質の漏
洩は、効果がないかまたは欠陥のある状態となり得る。そのうえ、その前充填型
装置は、電極開口部を覆いそして容器内容物内に液体を保持する保護シールを皮
膚への適用前に取り除かなければならないことから、適用が困難である。この保
護シールの除去後、皮膚上に電極を接触させようとするときにこぼれがしばしば
生じる。そのこぼれは、皮膚への電極の望ましい接着性接触を損い、また、容器
内容物の一部を放出する。薬物または電解液の結果的な喪失は、そこ含まれる電
極プレートとの電気的接触を分断し、他に、適用される好ましい一定の電位差を
阻害する傾向がある。
【００１１】 乾燥状態の電極は、保存の容易性という多くの利点を有するが、幾つかの問題
も残っている。例えば、その装置の薬物および電解容器は、患者の皮膚への装置
の適用前に開口部を通じて常法によって充填される。そのため、適用に際して薬
物または電解質のこぼれおよび喪失の同様の問題が、前充填型電極と同様生じる
。
も残っている。例えば、その装置の薬物および電解容器は、患者の皮膚への装置
の適用前に開口部を通じて常法によって充填される。そのため、適用に際して薬
物または電解質のこぼれおよび喪失の同様の問題が、前充填型電極と同様生じる
。
【００１２】 しばしば、その電極は、イオン導入の適用に必要な適当な一定の電流を発生す
るようには構築されていない。そのような不定電流は、皮膚表面の容器内容物内
のエアーポケットの発生から生じ得る。その効果は、電解質の経皮送達適用にお
いて特に厄介であり、その場合、不定電流の分布が過剰の皮膚刺激または“灼熱
感”を生じ得る。
るようには構築されていない。そのような不定電流は、皮膚表面の容器内容物内
のエアーポケットの発生から生じ得る。その効果は、電解質の経皮送達適用にお
いて特に厄介であり、その場合、不定電流の分布が過剰の皮膚刺激または“灼熱
感”を生じ得る。
【００１３】 ヒドロゲルは、高い平衡含水量および生体からの水吸収能に一部起因して、電
極輸送送達装置の薬物貯蔵マトリクスおよび電解質貯蔵マトリクスとしての使用
に特に好ましい。加えて、ヒドロゲルは、皮膚および粘膜との良好な生物適合性
を有するという傾向がある。しかし、多くの薬物および特定の電極部分が水存在
下で不安定であるため、前もって水和されたヒドロゲルで形成される薬物貯蔵体
を有する電気輸送薬物送達装置はまた、容認し難い程に貯蔵寿命が短くなり得る
。特に、特定の治療薬剤は、水性環境では室温で限られた貯蔵寿命しか有しない
。顕著な例が、インシュリンおよびプロスタグランジンナトリウム塩(ＰＧＥ１)
である。
極輸送送達装置の薬物貯蔵マトリクスおよび電解質貯蔵マトリクスとしての使用
に特に好ましい。加えて、ヒドロゲルは、皮膚および粘膜との良好な生物適合性
を有するという傾向がある。しかし、多くの薬物および特定の電極部分が水存在
下で不安定であるため、前もって水和されたヒドロゲルで形成される薬物貯蔵体
を有する電気輸送薬物送達装置はまた、容認し難い程に貯蔵寿命が短くなり得る
。特に、特定の治療薬剤は、水性環境では室温で限られた貯蔵寿命しか有しない
。顕著な例が、インシュリンおよびプロスタグランジンナトリウム塩(ＰＧＥ１)
である。
【００１４】 薬物安定性の問題の１つの提唱された解決は、実質的に乾燥または無水状態、
すなわち、非水和可能な状態にある親水性ポリマー薬物および電解質貯蔵体を使
用することである。薬物および／または電解質は、親水性ポリマーと乾燥混合し
、次いで注加または押し出し成形し、水和可能ではあるが水和されていない薬物
または電解質貯蔵体を形成する。別法はまた、溶液またはエマルジョンポリマー
からの水および／または溶媒の蒸発が含まれ、乾燥ポリマー膜を形成する。しか
し、この方法は、エネルギー多用的であり、設備のために多大な資本投資を必要
とする。
すなわち、非水和可能な状態にある親水性ポリマー薬物および電解質貯蔵体を使
用することである。薬物および／または電解質は、親水性ポリマーと乾燥混合し
、次いで注加または押し出し成形し、水和可能ではあるが水和されていない薬物
または電解質貯蔵体を形成する。別法はまた、溶液またはエマルジョンポリマー
からの水および／または溶媒の蒸発が含まれ、乾燥ポリマー膜を形成する。しか
し、この方法は、エネルギー多用的であり、設備のために多大な資本投資を必要
とする。
【００１５】 加えて、従来技術の非水和親水性ポリマー成分は、装置が薬物を送達するよう
に作動可能となる前に先ず充分な量の水を生体から吸収しなければならない。こ
の遅延は、多くの装置を意図された目的に対して不適とすることになる。例えば
、小手術(例えば、ほくろの外科的除去)のための準備において局所麻酔を適用す
るイオン送達装置を用いるとき、外科医および患者は、麻酔薬が十分量送達され
て麻酔が誘導される前に、送達装置の薬物および電解質貯蔵体が十分に水和する
まで待たなければならない。同様の遅延が他の薬物においても生ずる。
に作動可能となる前に先ず充分な量の水を生体から吸収しなければならない。こ
の遅延は、多くの装置を意図された目的に対して不適とすることになる。例えば
、小手術(例えば、ほくろの外科的除去)のための準備において局所麻酔を適用す
るイオン送達装置を用いるとき、外科医および患者は、麻酔薬が十分量送達され
て麻酔が誘導される前に、送達装置の薬物および電解質貯蔵体が十分に水和する
まで待たなければならない。同様の遅延が他の薬物においても生ずる。
【００１６】 これらの困難性に応じて、米国特許番号４，８４２，５７７中のKonno et al.
は、実質的には水和されていない薬物を含む層または膜フィルターを有する電気
輸送装置およびホイルシートを用い電極の一部を含む薬物から当初は遮断されて
いる独立した水貯蔵体を有する電極輸送装置を図４に開示する。不都合なことに
、この電極設計は、製造が困難であるばかりでなく、厳密な取り扱い制限を受け
る。特に、ホイルシールは電極の製造、包装および取り扱い中に不注意で壊れや
すい。これは、シールが装置の製造中に壊れたときは、特に重大な結果となり得
る。一旦シールが壊れると、水は、装置を使用する前の薬物および／または他の
成分の崩壊の原因となり得る薬物含有貯蔵体中に侵入する。
は、実質的には水和されていない薬物を含む層または膜フィルターを有する電気
輸送装置およびホイルシートを用い電極の一部を含む薬物から当初は遮断されて
いる独立した水貯蔵体を有する電極輸送装置を図４に開示する。不都合なことに
、この電極設計は、製造が困難であるばかりでなく、厳密な取り扱い制限を受け
る。特に、ホイルシールは電極の製造、包装および取り扱い中に不注意で壊れや
すい。これは、シールが装置の製造中に壊れたときは、特に重大な結果となり得
る。一旦シールが壊れると、水は、装置を使用する前の薬物および／または他の
成分の崩壊の原因となり得る薬物含有貯蔵体中に侵入する。
【００１７】 水和可能なイオン導入装置は、米国特許番号５，１５８，５３７、５，３１０
，４０４および５，３８５，５４３(それらはすべて引用によりこの文書に加え
る)に開示のような電気輸送分野において既知である。これらの装置の貯蔵体は
、親水性の、天然または合成ポリマー物質によって少なくとも一部が好ましくは
構成される。ポリヒドロキシエチルメタクリレートのような低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロースおよびヒドロゲルを含む貯蔵材料を開示する。その貯蔵マトリ
クスはまた、隣接層に対し貯蔵体の層状化を促進するため、ポリウレタンのよう
な疎水性ポリマーが含まれ得る。好ましいヒドロキシプロピルセルロースと親水
性ポリウレタン組成物は開示されていない。
，４０４および５，３８５，５４３(それらはすべて引用によりこの文書に加え
る)に開示のような電気輸送分野において既知である。これらの装置の貯蔵体は
、親水性の、天然または合成ポリマー物質によって少なくとも一部が好ましくは
構成される。ポリヒドロキシエチルメタクリレートのような低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロースおよびヒドロゲルを含む貯蔵材料を開示する。その貯蔵マトリ
クスはまた、隣接層に対し貯蔵体の層状化を促進するため、ポリウレタンのよう
な疎水性ポリマーが含まれ得る。好ましいヒドロキシプロピルセルロースと親水
性ポリウレタン組成物は開示されていない。
【００１８】 他に、ＷＯ９２／２０３２４は、イオン導入薬物送達用のポリウレタンヒドロ
ゲル組成物を開示する。これらのポリウレタンヒドロゲル組成物は、無水非プロ
トン性有機溶媒を含む第１溶媒中にイソシアネートでキャップ化したオキシアル
キレンを基本とするポリマーに溶解することによりプレポリマー溶液を調製する
。次いで、このプレポリマー溶媒を、水および所望により水混和性有機溶媒を含
む第２溶媒と混合してヒドロゲル形成混合物を得て、次いで、ヒドロゲルマトリ
クスを生じるまで貯蔵する。別法としてはヒドロゲルを、水および水混和性有機
性溶媒を含む混合溶媒中にイソシアネートキャップ化オキシアルキレンを基本と
するプレポリマーを混合してヒドロゲル形成混合物を得ることにより調製し得る
。イオン導入薬物送達装置用の他の水和可能な薬物貯蔵体は、米国特許番号５，
０８７，２４２および５，３２８，４５５(それらはすべて引用によりこの文書
に加える)に開示されている。
ゲル組成物を開示する。これらのポリウレタンヒドロゲル組成物は、無水非プロ
トン性有機溶媒を含む第１溶媒中にイソシアネートでキャップ化したオキシアル
キレンを基本とするポリマーに溶解することによりプレポリマー溶液を調製する
。次いで、このプレポリマー溶媒を、水および所望により水混和性有機溶媒を含
む第２溶媒と混合してヒドロゲル形成混合物を得て、次いで、ヒドロゲルマトリ
クスを生じるまで貯蔵する。別法としてはヒドロゲルを、水および水混和性有機
性溶媒を含む混合溶媒中にイソシアネートキャップ化オキシアルキレンを基本と
するプレポリマーを混合してヒドロゲル形成混合物を得ることにより調製し得る
。イオン導入薬物送達装置用の他の水和可能な薬物貯蔵体は、米国特許番号５，
０８７，２４２および５，３２８，４５５(それらはすべて引用によりこの文書
に加える)に開示されている。
【００１９】 従来技術の水和可能な貯蔵物質の親水性ポリマー成分は、典型的に高温を含む
ポリマーを処理する広範なキュアステップを典型的に必要とする。熱に敏感な薬
物および／または賦形剤は、崩壊なしにその高温では処置され得ない。更に、そ
の処理は、更に分配、注加および／またはキュアリングの設備を必要とする。
ポリマーを処理する広範なキュアステップを典型的に必要とする。熱に敏感な薬
物および／または賦形剤は、崩壊なしにその高温では処置され得ない。更に、そ
の処理は、更に分配、注加および／またはキュアリングの設備を必要とする。
【００２０】 未水和の親水性ポリマー成分を用いる他の不利な点は、水和の間に電極アセン
ブリの他の部分から剥離する傾向を有することである。例えば、親水性ポリマー
で構成される薬物貯蔵マトリクスまたは電解質貯蔵マトリクスを用いると、マト
リクスは皮膚から水を吸収して膨張し始める。ヒドロゲルの場合、膨張は極めて
著しい。典型的に、薬物または電解質貯蔵体は、電極と、直接接触しているかま
たはイオン的に伝導性の接着物質の薄層を介して接触している。典型的に、電極
は、金属(例えば、金属ホイルまたは支持層上に沈積した金属の薄相)または伝導
性フィルターを含む疎水性ポリマー(例えば、炭素繊維および／または金属粒子
で負荷した疎水性ポリマー)で構成されている。親水性薬物および電解質貯蔵体
とは異なり、電極は水を吸収せず、膨張しない。親水性貯蔵体と電極の異なる膨
張性は、接触表面に沿った剥離を生じる。ひどい場合には、剥離は、電極と薬物
／電解質貯蔵体との間の電気的接触の完全な喪失をもたらし、作動不能の装置を
もたらす。
ブリの他の部分から剥離する傾向を有することである。例えば、親水性ポリマー
で構成される薬物貯蔵マトリクスまたは電解質貯蔵マトリクスを用いると、マト
リクスは皮膚から水を吸収して膨張し始める。ヒドロゲルの場合、膨張は極めて
著しい。典型的に、薬物または電解質貯蔵体は、電極と、直接接触しているかま
たはイオン的に伝導性の接着物質の薄層を介して接触している。典型的に、電極
は、金属(例えば、金属ホイルまたは支持層上に沈積した金属の薄相)または伝導
性フィルターを含む疎水性ポリマー(例えば、炭素繊維および／または金属粒子
で負荷した疎水性ポリマー)で構成されている。親水性薬物および電解質貯蔵体
とは異なり、電極は水を吸収せず、膨張しない。親水性貯蔵体と電極の異なる膨
張性は、接触表面に沿った剥離を生じる。ひどい場合には、剥離は、電極と薬物
／電解質貯蔵体との間の電気的接触の完全な喪失をもたらし、作動不能の装置を
もたらす。
【００２１】 そのため、低温で製造でき、良好な水保持および安定性と共に水および／また
は薬物溶液を急速に吸収し、長期間の貯蔵寿命を有する薬物貯蔵体であって、容
易に製造され、無水性である薬物貯蔵体の必要性がある。
は薬物溶液を急速に吸収し、長期間の貯蔵寿命を有する薬物貯蔵体であって、容
易に製造され、無水性である薬物貯蔵体の必要性がある。
【００２２】 本発明の要旨 よって、本発明の態様は、当初は非水和条件下で製造されるが、安定な薬物を
用いる加工中に急速に水和され得るか、または不安定な薬物の場合生体に適用す
る前に使用者により水和され得る電極部分を含む、薬物含有電気輸送薬物送達装
置を提供する。
用いる加工中に急速に水和され得るか、または不安定な薬物の場合生体に適用す
る前に使用者により水和され得る電極部分を含む、薬物含有電気輸送薬物送達装
置を提供する。
【００２３】 本発明の他の態様は、分解を起すことなく熱に敏感な薬物および／または賦形
剤を溶融混合するために十分な温度で処理し得る電気輸送装置用の水和可能な薬
物貯蔵物質体を提供する。
剤を溶融混合するために十分な温度で処理し得る電気輸送装置用の水和可能な薬
物貯蔵物質体を提供する。
【００２４】 本発明の他の態様は、弾力的であり、密接に接触するため皮膚または他の生体
組織に適合する電気輸送薬物送達装置のための薬物貯蔵フィルムを提供する。
組織に適合する電気輸送薬物送達装置のための薬物貯蔵フィルムを提供する。
【００２５】 また、本発明の他の態様は、従来技術の水和可能な薬物貯蔵体に伴う問題を克
服する電気輸送薬物送達装置のための水和可能な薬物貯蔵体フィルムを提供する
。
服する電気輸送薬物送達装置のための水和可能な薬物貯蔵体フィルムを提供する
。
【００２６】 これら本発明の態様および他の態様は、以下の図面および詳細な説明から明白
となる。
となる。
【００２７】 図面の簡単な説明 本発明の目的および利点は、好ましい態様の下記詳細な説明と対応する図面か
ら明白となる。そこでは、類似の数字は類似の要素を示す。 図１は、本発明の典型的な電極輸送薬物送達装置の側面図の概要である。 図２は、本発明のフィルムからのＬＨＲＨよびフェンタニールの移入を描くプ
ロットである。
ら明白となる。そこでは、類似の数字は類似の要素を示す。 図１は、本発明の典型的な電極輸送薬物送達装置の側面図の概要である。 図２は、本発明のフィルムからのＬＨＲＨよびフェンタニールの移入を描くプ
ロットである。
【００２８】 本発明の詳細な説明 本発明により、電気輸送薬物送達装置のための薬物貯蔵体として特に十分に適
する水和可能なフィルムを提供する。本発明のフィルムは柔軟であり、適合性が
あり、水和する液体および／または薬物溶液を素早く吸収する。当該フィルムは
、離液および安定性の喪失なしに２年までの期間、薬物溶液を維持し得る。薬物
溶液は加工中にフィルムに吸収され、生じたゲルまたは膨張したフィルムは電気
輸送装置において薬物貯蔵として使用され、または薬物は加工中に固体または液
体成分としてフィルム中に導入され得、次いで、最終使用者が水または水賦形剤
混合物の量を計算して吸収させ、活性化直前に薬物貯蔵体を形成して電気輸送装
置の一部を形成する。他の態様により、装置は、任意の薬物溶液なしに製造され
、次いで、薬物溶液は使用直前に薬物貯蔵に吸収させる。
する水和可能なフィルムを提供する。本発明のフィルムは柔軟であり、適合性が
あり、水和する液体および／または薬物溶液を素早く吸収する。当該フィルムは
、離液および安定性の喪失なしに２年までの期間、薬物溶液を維持し得る。薬物
溶液は加工中にフィルムに吸収され、生じたゲルまたは膨張したフィルムは電気
輸送装置において薬物貯蔵として使用され、または薬物は加工中に固体または液
体成分としてフィルム中に導入され得、次いで、最終使用者が水または水賦形剤
混合物の量を計算して吸収させ、活性化直前に薬物貯蔵体を形成して電気輸送装
置の一部を形成する。他の態様により、装置は、任意の薬物溶液なしに製造され
、次いで、薬物溶液は使用直前に薬物貯蔵に吸収させる。
【００２９】 図面を参照すると、電気輸送送達装置１０には、ドナー電極アセンブリ１２お
よびカウンター電極アセンブリ１４が含まれる。ドナー電極アセンブリ１２およ
びカウンター電極アセンブリ１４は、物理的に絶縁体１６に接着し、単独完全ユ
ニットを形成する。絶縁体１６は、電極アセンブリ１２と１４の間の電気的およ
び／またはイオン輸送を防止することにより生体での短循環から電極アセンブリ
１２および１４を妨げる。電極アセンブリ１２および１４は、電力源と、金属ホ
イル、ワイヤ、プリント回路、または電気的伝導性フィルム(示さず)のような当
分野に既知の適当な電気的導体により、直列につなぐ。当該電源および電気的導
体を層１８のように概要的に示す。電源装置１０に使用する電源は、典型的には
１つまたはそれ以上の低電圧のバッテリーである。水不浸透性支持体層２０は、
関連電気部分と共に層１８を好ましくは覆う。
よびカウンター電極アセンブリ１４が含まれる。ドナー電極アセンブリ１２およ
びカウンター電極アセンブリ１４は、物理的に絶縁体１６に接着し、単独完全ユ
ニットを形成する。絶縁体１６は、電極アセンブリ１２と１４の間の電気的およ
び／またはイオン輸送を防止することにより生体での短循環から電極アセンブリ
１２および１４を妨げる。電極アセンブリ１２および１４は、電力源と、金属ホ
イル、ワイヤ、プリント回路、または電気的伝導性フィルム(示さず)のような当
分野に既知の適当な電気的導体により、直列につなぐ。当該電源および電気的導
体を層１８のように概要的に示す。電源装置１０に使用する電源は、典型的には
１つまたはそれ以上の低電圧のバッテリーである。水不浸透性支持体層２０は、
関連電気部分と共に層１８を好ましくは覆う。
【００３０】 ドナー電極アセンブリ１２には、典型的に、装置１０によりイオン導入的に送
達される有益な薬剤を含む電極層２２および貯蔵層２４が含まれる。速度制御膜
層２６は、所望により、当該装置の電源が切断されているとき体表面に薬剤を送
達することを防止するため、貯蔵層２４と体表面との間に位置し得る。カウンタ
ー電極アセンブリ１４は、電極アセンブリ１２とは離れた位置の体表面と接触す
る。カウンター電極アセンブリ１４には、電極層２８および貯蔵層３０が含まれ
る。装置１０は、イオン伝導性接着層３２、３４により体表面に接着し得る。図
１に示すイオン伝導性接着層３２、３４の代わりとして、装置１０は、接着性オ
ーバーレイを使用し体表面に接着し得る。皮膚への受動経皮送達装置の確保に使
用する任意の通常の接着性オーバーレイが本発明で使用され得る。
達される有益な薬剤を含む電極層２２および貯蔵層２４が含まれる。速度制御膜
層２６は、所望により、当該装置の電源が切断されているとき体表面に薬剤を送
達することを防止するため、貯蔵層２４と体表面との間に位置し得る。カウンタ
ー電極アセンブリ１４は、電極アセンブリ１２とは離れた位置の体表面と接触す
る。カウンター電極アセンブリ１４には、電極層２８および貯蔵層３０が含まれ
る。装置１０は、イオン伝導性接着層３２、３４により体表面に接着し得る。図
１に示すイオン伝導性接着層３２、３４の代わりとして、装置１０は、接着性オ
ーバーレイを使用し体表面に接着し得る。皮膚への受動経皮送達装置の確保に使
用する任意の通常の接着性オーバーレイが本発明で使用され得る。
【００３１】 貯蔵体２４または電極アセンブリ１２との関係で使用するとき、“薬剤”なる
語は、体表面を介し送達され得る群の、薬物のような、有益な薬剤をいう。“薬
物”なる表現は、望ましい、通常有益な効果を生ずる生体に送達される任意の治
療的に活性な物質として広い解釈を有することを目的とする。通常、これには、
抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染薬、鎮痛薬および鎮痛化合物、麻酔
薬、食欲抑制剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止
瀉薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、乗物酔治療薬、制嘔吐薬、抗悪
性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、消化管および泌
尿器を含む鎮痙薬、抗コリン薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カルシウ
ムチャネルブロッカー、ベータブロッカーを含む心血管製剤、抗不整脈薬、血圧
降下薬、利尿薬、全身、冠血管、末梢および大脳を含む血管拡張薬、中枢神経系
刺激薬、咳および感冒薬、鬱血除去薬、診断薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制薬
、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経刺激薬、タンパク質、ペプチド、覚
醒剤、鎮静薬ならびに精神安定薬を含むがこれらに限らない主な治療領域のすべ
てにおける治療薬剤が含まれる。
語は、体表面を介し送達され得る群の、薬物のような、有益な薬剤をいう。“薬
物”なる表現は、望ましい、通常有益な効果を生ずる生体に送達される任意の治
療的に活性な物質として広い解釈を有することを目的とする。通常、これには、
抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染薬、鎮痛薬および鎮痛化合物、麻酔
薬、食欲抑制剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止
瀉薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、乗物酔治療薬、制嘔吐薬、抗悪
性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、鎮痒薬、抗精神病薬、解熱薬、消化管および泌
尿器を含む鎮痙薬、抗コリン薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カルシウ
ムチャネルブロッカー、ベータブロッカーを含む心血管製剤、抗不整脈薬、血圧
降下薬、利尿薬、全身、冠血管、末梢および大脳を含む血管拡張薬、中枢神経系
刺激薬、咳および感冒薬、鬱血除去薬、診断薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制薬
、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経刺激薬、タンパク質、ペプチド、覚
醒剤、鎮静薬ならびに精神安定薬を含むがこれらに限らない主な治療領域のすべ
てにおける治療薬剤が含まれる。
【００３２】 本発明の電気輸送送達システムは、イオン導入を電導する必要のある水のよう
な液体の存在下、不安定で、加水分解され、酸化され、変性されるか、または他
に分解する傾向にあるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、巨大分子および他
の薬物の送達の制御に特に有用である。例えば、エステル結合(すなわち、ステ
ロイド)またはアミド結合(すなわち、ペプチド)の何れかを含む薬物は水中で加
水分解され得る。水の存在下で分解し得る薬物の特定の例には、アポモルヒネお
よびエピネフリンのようなカテコール、サルブタモール、カプトプリルのような
メルカプト、ニフェジピンおよびＶＩＰおよびインシュリンのようなペプチドが
含まれる。本発明の装置を使用して送達し得る他のペプチドおよびタンパク質の
例は、特にHaakらが発行し、本譲受人に譲渡された米国特許番号５，１５８，５
３７に開示されている(その内容すべてを引用によりこの文書に加える)。本発明
の電気輸送送達のための好ましい薬剤には、フェンタニール、ＬＨＲＨおよびそ
の類似体、およびインシュリンが含まれる。
な液体の存在下、不安定で、加水分解され、酸化され、変性されるか、または他
に分解する傾向にあるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、巨大分子および他
の薬物の送達の制御に特に有用である。例えば、エステル結合(すなわち、ステ
ロイド)またはアミド結合(すなわち、ペプチド)の何れかを含む薬物は水中で加
水分解され得る。水の存在下で分解し得る薬物の特定の例には、アポモルヒネお
よびエピネフリンのようなカテコール、サルブタモール、カプトプリルのような
メルカプト、ニフェジピンおよびＶＩＰおよびインシュリンのようなペプチドが
含まれる。本発明の装置を使用して送達し得る他のペプチドおよびタンパク質の
例は、特にHaakらが発行し、本譲受人に譲渡された米国特許番号５，１５８，５
３７に開示されている(その内容すべてを引用によりこの文書に加える)。本発明
の電気輸送送達のための好ましい薬剤には、フェンタニール、ＬＨＲＨおよびそ
の類似体、およびインシュリンが含まれる。
【００３３】 装置１０が保存状態にあるとき、当該装置が閉回路を形成しないため電流は流
れない。当該装置が作動し、患者の皮膚または粘膜上に置かれ、そして電極アセ
ンブリ１２および１４が十分に水和され、電極アセンブリの種々の層を介してイ
オンが流れるとき、電極間の回路は閉じており、電源は、装置を介し、および患
者の体を介し電流を送達し始める。ドナーおよびカウンター電極アセンブリ１２
および１４は、通常、体表面に電極アセンブリを適用する前に取り除くリリース
ライナー(示さず)を含む。特定の例において、ユーザー始動スイッチ(示さず)を
介してユーザーにより制御されることは、装置１０を介する有益な薬剤送達に望
ましい。
れない。当該装置が作動し、患者の皮膚または粘膜上に置かれ、そして電極アセ
ンブリ１２および１４が十分に水和され、電極アセンブリの種々の層を介してイ
オンが流れるとき、電極間の回路は閉じており、電源は、装置を介し、および患
者の体を介し電流を送達し始める。ドナーおよびカウンター電極アセンブリ１２
および１４は、通常、体表面に電極アセンブリを適用する前に取り除くリリース
ライナー(示さず)を含む。特定の例において、ユーザー始動スイッチ(示さず)を
介してユーザーにより制御されることは、装置１０を介する有益な薬剤送達に望
ましい。
【００３４】 本発明により、ドナー貯蔵体２４は、治療薬を含む無水親水性ポリマーフィル
ムである。貯蔵体は、保存のために乾燥状態に維持され、次いで、使用のため用
意するとき水和される。親水性貯蔵フィルムの水和は、更なる以下の詳細に記載
のように、および上記引用の特許に記載のように、任意の既知の方法で起る。
ムである。貯蔵体は、保存のために乾燥状態に維持され、次いで、使用のため用
意するとき水和される。親水性貯蔵フィルムの水和は、更なる以下の詳細に記載
のように、および上記引用の特許に記載のように、任意の既知の方法で起る。
【００３５】 本発明のフィルムは薄く、柔軟であり、そして適合性があり、体表面との密接
な接触を提供し、急速な水和が可能であり、また薬剤の治療的に有効な経皮移入
を達成するのに十分な速さで貯蔵体から薬剤を放出することができる。本発明の
フィルム作成に使用するポリマーの組成範囲は、性質のこの非予測的組合せを可
能とする。本発明のフィルムは、薬物溶液および／または水吸収の動態学を改善
する、吸湿性添加剤のような親水性ベースのポリマーおよび所望の賦形剤、およ
び／または融解工程を助ける可塑剤から製造され、薬物溶液が吸収された後フィ
ルムはより柔軟となる。当該フィルムは架橋可能であるけれども、架橋する必要
はない。本発明の水和可能な貯蔵体フィルムは、機構上の性質を維持すると同時
に水中でその重量の少なくとも１．５倍、好ましくは約４−２５倍吸収しなけれ
ばならない。
な接触を提供し、急速な水和が可能であり、また薬剤の治療的に有効な経皮移入
を達成するのに十分な速さで貯蔵体から薬剤を放出することができる。本発明の
フィルム作成に使用するポリマーの組成範囲は、性質のこの非予測的組合せを可
能とする。本発明のフィルムは、薬物溶液および／または水吸収の動態学を改善
する、吸湿性添加剤のような親水性ベースのポリマーおよび所望の賦形剤、およ
び／または融解工程を助ける可塑剤から製造され、薬物溶液が吸収された後フィ
ルムはより柔軟となる。当該フィルムは架橋可能であるけれども、架橋する必要
はない。本発明の水和可能な貯蔵体フィルムは、機構上の性質を維持すると同時
に水中でその重量の少なくとも１．５倍、好ましくは約４−２５倍吸収しなけれ
ばならない。
【００３６】 特に好ましい実施態様により、当該フィルムは、望ましい柔軟性および適合性
を提供するために約４００％の水和であるとき、約１−１００ｋＰａ、好ましく
は１−２０ｋＰａの範囲内の剪断弾性係数、Ｇ'(０．１Ｈｚ)を有する。本実施
態様のフィルムは、約３０分内に、好ましくは約２０分内、最も好ましくは約１
分内に水中で自ずから重量の約４００−８００％、好ましくは約５００−７００
％を吸収することができる。当該フィルムのベースポリマーは、親水性ポリウレ
タンまたはヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)である。最も好ましくは、当
該フィルムは、ジイソシアネート／ポリグリコールおよびグリコール結合を基礎
としたポリウレタンフィルムであり、この場合、グリコールはポリエチレングリ
コールである。
を提供するために約４００％の水和であるとき、約１−１００ｋＰａ、好ましく
は１−２０ｋＰａの範囲内の剪断弾性係数、Ｇ'(０．１Ｈｚ)を有する。本実施
態様のフィルムは、約３０分内に、好ましくは約２０分内、最も好ましくは約１
分内に水中で自ずから重量の約４００−８００％、好ましくは約５００−７００
％を吸収することができる。当該フィルムのベースポリマーは、親水性ポリウレ
タンまたはヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)である。最も好ましくは、当
該フィルムは、ジイソシアネート／ポリグリコールおよびグリコール結合を基礎
としたポリウレタンフィルムであり、この場合、グリコールはポリエチレングリ
コールである。
【００３７】 添加剤は、望ましい吸収速度および柔軟性を達成するためには、好ましいポリ
ウレタンフィルムでは必要でない。本発明の好ましいポリウレタンフィルムは、
ポリエチレングリコールをジイソシアネートおよびブタンジオールと反応させる
ことにより作成したポリウレタンであり、Tecogel-500およびTecogel-2000シリ
ーズのようなWoburn, MAのThermedicsにより製造されるTecogel(登録商標)ポリ
ウレタンが含まれる。他の成分に対するポリエチレングリコールの相対量は、乾
燥マトリクスの総重量の６０−９５％、好ましくは約７０−９０％に調節する。
他の実施態様により、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールとポ
リウレタンとの混合は同じ割合で使用する。
ウレタンフィルムでは必要でない。本発明の好ましいポリウレタンフィルムは、
ポリエチレングリコールをジイソシアネートおよびブタンジオールと反応させる
ことにより作成したポリウレタンであり、Tecogel-500およびTecogel-2000シリ
ーズのようなWoburn, MAのThermedicsにより製造されるTecogel(登録商標)ポリ
ウレタンが含まれる。他の成分に対するポリエチレングリコールの相対量は、乾
燥マトリクスの総重量の６０−９５％、好ましくは約７０−９０％に調節する。
他の実施態様により、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールとポ
リウレタンとの混合は同じ割合で使用する。
【００３８】 ポリプロピレンオキシドおよびポリエチレンオキシドのような他の親水性ポリ
マーは、単独またはポリエチレングリコールとの任意の可能な組合せでポリウレ
タンを合成する際、ポリエチレングリコール単独の代わりに使用され得る。
マーは、単独またはポリエチレングリコールとの任意の可能な組合せでポリウレ
タンを合成する際、ポリエチレングリコール単独の代わりに使用され得る。
【００３９】 本発明のＨＰＣフィルムの場合、添加剤は、ＨＰＣフィルムを柔軟にし、吸収
性とするために必要である。好ましくは、本発明の水和可能なＨＰＣフィルムは
、Aqualon、１０−３０％のシリカゲルまたはSephadex(登録商標)のKlucel(登録
商標)HFグレードのような５０−９０％のＨＰＣ(重量％により)を含み、例えば
グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような５−
３０％の可塑剤を含む。
性とするために必要である。好ましくは、本発明の水和可能なＨＰＣフィルムは
、Aqualon、１０−３０％のシリカゲルまたはSephadex(登録商標)のKlucel(登録
商標)HFグレードのような５０−９０％のＨＰＣ(重量％により)を含み、例えば
グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような５−
３０％の可塑剤を含む。
【００４０】 他の好ましい態様により、親水性物質を含む少なくとも１つのスクリム層を水
和可能なフィルム層の少なくとも１つの表面に加える。この実施態様により、ス
クリム層は、水和可能なフィルム層の何れかの表面に置かれ得るか、または２つ
の水和可能なフィルム層間に挿入され得る。他に、水和可能なフィルムおよびス
クリム層の多重反復層を、例えば水和可能なフィルム／スクリム／水和可能なフ
ィルム／スクリム／水和可能なフィルムを含むアセンブリを形成するように本実
施態様により使用し得る。本実施態様の貯蔵体アセンブリは更なる機械的完全性
および／または増大された水和率を提供する。更にスクリム層は、電極にラミネ
ートし得る表面を提供する。本実施態様により、水吸収動力学は、数分未満、好
ましくは１分未満に増大し得る。当該スクリムは、Rayon(登録商標)のような編
み合されていない布または織物物質、Rayon(登録商標)／Polyester混合、または
ポリビニルアルコール・フォームを含むがこれらに限らない親水性物質である。
和可能なフィルム層の少なくとも１つの表面に加える。この実施態様により、ス
クリム層は、水和可能なフィルム層の何れかの表面に置かれ得るか、または２つ
の水和可能なフィルム層間に挿入され得る。他に、水和可能なフィルムおよびス
クリム層の多重反復層を、例えば水和可能なフィルム／スクリム／水和可能なフ
ィルム／スクリム／水和可能なフィルムを含むアセンブリを形成するように本実
施態様により使用し得る。本実施態様の貯蔵体アセンブリは更なる機械的完全性
および／または増大された水和率を提供する。更にスクリム層は、電極にラミネ
ートし得る表面を提供する。本実施態様により、水吸収動力学は、数分未満、好
ましくは１分未満に増大し得る。当該スクリムは、Rayon(登録商標)のような編
み合されていない布または織物物質、Rayon(登録商標)／Polyester混合、または
ポリビニルアルコール・フォームを含むがこれらに限らない親水性物質である。
【００４１】 本発明はまた、本発明の薬物貯蔵体フィルムを含む装置の製造の方法を目的と
する。１つの実施態様によると、薬物溶液は加工の間にフィルムに吸収され得る
。本発明のこの実施態様による親水性治療薬物／ポリマー貯蔵フィルムの形成に
は、低粘性溶液を得るため、水性媒体または水／有機溶媒中への治療薬剤の溶解
を含む。適当な溶媒には、水、エタノール、イソプロパノールまたは水および有
機溶媒の混合が含まれる。当該薬物溶液は、熱感受性分子のために室温または室
温未満で調製し得る。加えて、薬物溶液は、シェア鋭敏性分子の実質的な崩壊を
防止する比較的低いシェア混合装置で混合され得る。
する。１つの実施態様によると、薬物溶液は加工の間にフィルムに吸収され得る
。本発明のこの実施態様による親水性治療薬物／ポリマー貯蔵フィルムの形成に
は、低粘性溶液を得るため、水性媒体または水／有機溶媒中への治療薬剤の溶解
を含む。適当な溶媒には、水、エタノール、イソプロパノールまたは水および有
機溶媒の混合が含まれる。当該薬物溶液は、熱感受性分子のために室温または室
温未満で調製し得る。加えて、薬物溶液は、シェア鋭敏性分子の実質的な崩壊を
防止する比較的低いシェア混合装置で混合され得る。
【００４２】 一旦、調製すると、治療薬の溶液は選択親水性ポリマーフィルムの表面に適用
される。本発明の語句内の親水性には、通常１−１０μｌ／ｃｍ２／ｓｅｃまた
はそれを超える液体吸収率を有するすべてのポリマーが含まれる。当該フィルム
は、ロールから解かれ、適当な大きさおよび形に形抜きされる。次いで薬物溶液
をフィルムにライン状に分配する。薬物溶液のフィルムへの吸収に適当な時間後
(最大１０−２０分)、当該フィルムは、ライナーで覆われ、次いで次の段階に進
む。最終消費者の介入は必要ない。
される。本発明の語句内の親水性には、通常１−１０μｌ／ｃｍ２／ｓｅｃまた
はそれを超える液体吸収率を有するすべてのポリマーが含まれる。当該フィルム
は、ロールから解かれ、適当な大きさおよび形に形抜きされる。次いで薬物溶液
をフィルムにライン状に分配する。薬物溶液のフィルムへの吸収に適当な時間後
(最大１０−２０分)、当該フィルムは、ライナーで覆われ、次いで次の段階に進
む。最終消費者の介入は必要ない。
【００４３】 他の態様により、薬物は、電気輸送装置の加工および実質的な製造部分の間の
固体および／または液体成分としてフィルムに組み込まれる。次いで、当該最終
消費者は、使用直前にフィルムを水和させるために前もって決定しておいた量の
水または水／賦形剤混合物を吸収させる。この実施態様により、薬剤は、最初に
分散され、および／または混合することにより薬物貯蔵物質に溶解され、その後
当該フィルムを成形する。この実施態様では、当該製造者または最終消費者は、
十分な水(または他の適当な水和性液体)を加え、皮膚に密接するための膨張薬物
／ポリマー混合物を作成する。他に、最終使用者は、水和性液体の代わりに薬物
溶液を組み込むことができ、その場合、当該装置は最初に薬剤なしとして提供さ
れる。水和物質の他の供給源はまた、もちろん、例えば米国特許番号５，１５８
，５３７で述べられたような液体ポーチ、または米国特許番号５，３８５，５４
３に述べられてような液体通路のように(それらは引用によりこの文書に加える)
、本発明において使用され得る。
固体および／または液体成分としてフィルムに組み込まれる。次いで、当該最終
消費者は、使用直前にフィルムを水和させるために前もって決定しておいた量の
水または水／賦形剤混合物を吸収させる。この実施態様により、薬剤は、最初に
分散され、および／または混合することにより薬物貯蔵物質に溶解され、その後
当該フィルムを成形する。この実施態様では、当該製造者または最終消費者は、
十分な水(または他の適当な水和性液体)を加え、皮膚に密接するための膨張薬物
／ポリマー混合物を作成する。他に、最終使用者は、水和性液体の代わりに薬物
溶液を組み込むことができ、その場合、当該装置は最初に薬剤なしとして提供さ
れる。水和物質の他の供給源はまた、もちろん、例えば米国特許番号５，１５８
，５３７で述べられたような液体ポーチ、または米国特許番号５，３８５，５４
３に述べられてような液体通路のように(それらは引用によりこの文書に加える)
、本発明において使用され得る。
【００４４】 当該溶液は、スプレイング、BioDotまたは任意の他の型のマイクロメーターデ
ィスペンシング、ディッピング、体積測定、または他の適当な被覆技術を含む種
々の技術を使用して親水性ポリマーフィルムに適用し得る。治療薬剤溶液のよう
な低粘性液体は、体積測定ポンプで容易にそして再現可能に分配される。
ィスペンシング、ディッピング、体積測定、または他の適当な被覆技術を含む種
々の技術を使用して親水性ポリマーフィルムに適用し得る。治療薬剤溶液のよう
な低粘性液体は、体積測定ポンプで容易にそして再現可能に分配される。
【００４５】 無水性フィルムの全体の大きさは、もちろん、治療薬剤およびそこに含まれる
その量に応じて変化するが、通常、１から１２ｃｍ２のオーダーの無水フィルム
は、電気輸送システムの適当な貯蔵中への配置のためにカットされる。
その量に応じて変化するが、通常、１から１２ｃｍ２のオーダーの無水フィルム
は、電気輸送システムの適当な貯蔵中への配置のためにカットされる。
【００４６】 そのため、治療薬剤／親水性ポリマーフィルムの調製は、水性環境下で長期の
安定性を有しない薬物分子の保存安定性を促進する乾燥ポリマーマトリクスを提
供する。無水状態では、ポリマーマトリクスは長期の貯蔵寿命を有し、水鋭敏性
治療剤の保存中に生ずる不利な点および問題は生じない。
安定性を有しない薬物分子の保存安定性を促進する乾燥ポリマーマトリクスを提
供する。無水状態では、ポリマーマトリクスは長期の貯蔵寿命を有し、水鋭敏性
治療剤の保存中に生ずる不利な点および問題は生じない。
【００４７】 本発明の治療剤／親水性膜は、非常に薄く、通常２から６０ミル(５０．８ミ
クロンから１５２４ミクロン)、より好ましくは６から３０ミル(１５２．４ミク
ロンから７６２ミクロン)のオーダーである。従って、本発明で得られた水和の
速さは速い。そのため、治療剤の電気輸送は、従来技術の装置のように遅延しな
い。水和した膜はまた、ヒドロゲルに確実に接着し続け、それは水和したフィル
ムの立体安定性に部分的に起因する。スクリム層を使用する実施態様により、水
和可能なフィルム層およびスクリム層の組合せた厚さは、約２−６０ミル(５０
．８ミクロンから１５２４ミクロン)、好ましくは６−３０ミル(１５２．４ミク
ロンから７６２ミクロン)である。
クロンから１５２４ミクロン)、より好ましくは６から３０ミル(１５２．４ミク
ロンから７６２ミクロン)のオーダーである。従って、本発明で得られた水和の
速さは速い。そのため、治療剤の電気輸送は、従来技術の装置のように遅延しな
い。水和した膜はまた、ヒドロゲルに確実に接着し続け、それは水和したフィル
ムの立体安定性に部分的に起因する。スクリム層を使用する実施態様により、水
和可能なフィルム層およびスクリム層の組合せた厚さは、約２−６０ミル(５０
．８ミクロンから１５２４ミクロン)、好ましくは６−３０ミル(１５２．４ミク
ロンから７６２ミクロン)である。
【００４８】 実施例１ インビトロの試験は、２区分の電気輸送セル中で行われた。各セルは、膨張し
たヒドロゲルを含むのに充分な厚さのドナーハウジングを皮膚のしなりを防ぐ環
状ポリプロピレングリッドを装着した４５０μｌのレセプター区分とから構成さ
れた。アノード電極は銀ホイルであり、カソード電極は塩化銀／ＰＩＢ混合物で
あった。ヒトの死体から得た表皮に孔または裂け目が存在するかどうか調べるた
め、平衡時間後電流を通じる前の初期サンプルを回収し、ＨＰＬＣで分析した。
セルは、受動時点のレセプターサンプル(passive time point receptor sample)
中に薬剤が存在するならば、漏洩に指定した。レセプター緩衝液の流速は２５０
μｌ／ｈｒであり、レセプター溶液(１：１０希釈のDulbeco's リン酸生理食塩
緩衝液)を回収するバイアルを、４℃に維持した画分により１．９２時間毎に変
えた。
たヒドロゲルを含むのに充分な厚さのドナーハウジングを皮膚のしなりを防ぐ環
状ポリプロピレングリッドを装着した４５０μｌのレセプター区分とから構成さ
れた。アノード電極は銀ホイルであり、カソード電極は塩化銀／ＰＩＢ混合物で
あった。ヒトの死体から得た表皮に孔または裂け目が存在するかどうか調べるた
め、平衡時間後電流を通じる前の初期サンプルを回収し、ＨＰＬＣで分析した。
セルは、受動時点のレセプターサンプル(passive time point receptor sample)
中に薬剤が存在するならば、漏洩に指定した。レセプター緩衝液の流速は２５０
μｌ／ｈｒであり、レセプター溶液(１：１０希釈のDulbeco's リン酸生理食塩
緩衝液)を回収するバイアルを、４℃に維持した画分により１．９２時間毎に変
えた。
【００４９】 ２０ミル(５０８ミクロン)の厚さであるヒドロゲルの５／１６''直径ディスク
(Tecogel 1000S、Thermedics、Woburn MA)を型抜きし、重さを計った。次いで、
当該ディスクをドナーハウジング中に置き、２．５倍の重量の薬物溶液で水和し
た。ＬＨＲＨ薬物溶液の濃度１５ｍＭであった。フェンタニール溶液は、ヒドロ
ゲル中の最終薬物濃度を２重量％とするのに充分な量のフェンタニールＨＣｌで
調製した。１０分間静置した後、更なる蒸発を防止するため、ＰＥＴ膜をハウジ
ングに適用した。当該ディスクは、移入試験を実施する前に約３０分間水和させ
た。
(Tecogel 1000S、Thermedics、Woburn MA)を型抜きし、重さを計った。次いで、
当該ディスクをドナーハウジング中に置き、２．５倍の重量の薬物溶液で水和し
た。ＬＨＲＨ薬物溶液の濃度１５ｍＭであった。フェンタニール溶液は、ヒドロ
ゲル中の最終薬物濃度を２重量％とするのに充分な量のフェンタニールＨＣｌで
調製した。１０分間静置した後、更なる蒸発を防止するため、ＰＥＴ膜をハウジ
ングに適用した。当該ディスクは、移入試験を実施する前に約３０分間水和させ
た。
【００５０】 ＬＨＲＨおよびフェンタニールは、試験されたｐＨ範囲(ＬＨＲＨの場合ｐＨ
５−８、フェンタニールの場合ｐＨ４−６．５)では陽性に荷電しているため、
アノード駆動実験(anodic drive experiment)のみを行った。すなわち、ドナー
がレセプターに対してアノード的に分極するように電流を適用した。すべての試
験は、アルミニウムのヒートブロックおよびコントローラーにより３２℃に維持
し、各条件あたり少なくとも３回繰返した。各セルは、電流密度１００μＡ／ｃ
ｍ２を得るようセットした一連の定常電流電源に直列に接続し、そして各セルに
おける電圧降下を測定し、２０分毎に記録した。
５−８、フェンタニールの場合ｐＨ４−６．５)では陽性に荷電しているため、
アノード駆動実験(anodic drive experiment)のみを行った。すなわち、ドナー
がレセプターに対してアノード的に分極するように電流を適用した。すべての試
験は、アルミニウムのヒートブロックおよびコントローラーにより３２℃に維持
し、各条件あたり少なくとも３回繰返した。各セルは、電流密度１００μＡ／ｃ
ｍ２を得るようセットした一連の定常電流電源に直列に接続し、そして各セルに
おける電圧降下を測定し、２０分毎に記録した。
【００５１】 ＬＨＲＨおよびフェンタニールの移入結果を図２に示す。
【００５２】 本発明は、好ましい実施態様に関し詳細に述べるが、本発明から解離すること
なく、種々の変化および修飾を行うことができ、均等物を用いことができること
は、当業者に明白である。
なく、種々の変化および修飾を行うことができ、均等物を用いことができること
は、当業者に明白である。
【図１】 図１は、本発明の典型的な電極輸送薬物送達装置の側面図の概要
である。
である。
【図２】 図２は、本発明のフィルムからのＬＨＲＨおよびフェンタニール
の移入を描くプロットである。
の移入を描くプロットである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｊ 5/18 ＣＥＰ Ｃ０８Ｊ 5/18 ＣＦＦ ＣＦＦ Ｃ０８Ｋ 3/36 Ｃ０８Ｋ 3/36 5/053 5/053 Ｃ０８Ｌ 1/28 Ｃ０８Ｌ 1/28 71/02 71/02 75/08 75/08 Ａ６１Ｊ 1/00 ３３１Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イーライ・ジェイ・ゴールドマン アメリカ合衆国94306カリフォルニア州パ ロ・アルト、マタデロ・アベニュー529番、 アパートメント・ナンバー１ (72)発明者 ステファヌス・プドジジャント アメリカ合衆国94587カリフォルニア州ユ ニオン・シティ、ウィンドフラワー・レイ ン34568番 Ｆターム(参考） 4C053 BB07 BB32 HH01 4C076 AA72 BB31 EE22 EE32 FF31 4F071 AA09 AA47 AA53 AB26 AC05 AE04 AE22 AF04 AF20Y AH19 BC01 BC12 4J002 AB031 CH022 CK041 DJ016 EC046 EC056 FD023 FD026 FD206 GB01
Claims (28)
- 【請求項１】 水和可能な、親水性ポリマーを含む電気輸送薬物送達装置の
ための薄層フィルム薬物貯蔵体であって、当該フィルムは水和性液体と接触して
置かれるときヒドロゲルを形成し得、当該フィルムは約４００％で水和されたと
き約１−１００ｋＰａの剪断弾性係数Ｇ'を有し、そして、当該フィルムは実質
的に水和されていないとき約３０分以内に水和性液体中においてその重量の少な
くとも約４倍を吸収し得る、薄層フィルム薬物貯蔵体。 - 【請求項２】 当該フィルムが、約２０分間でそれ自体の重量の約４倍から
約２５倍の水和性液体を吸収する、請求項１記載のフィルム。 - 【請求項３】 当該ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請
求項１記載のフィルム。 - 【請求項４】 当該フィルムが、５−３０ｗｔ％の可塑剤、１０−３０ｗｔ
％の吸湿性添加剤、および５０−９０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースを
含む、請求項３記載のフィルム。 - 【請求項５】 当該可塑性添加剤がシリカゲルを含む、請求項４記載のフィ
ルム。 - 【請求項６】 当該可塑剤が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールおよびグリセロールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含
む、請求項４記載のフィルム。 - 【請求項７】 当該ポリマーが、ポリウレタンを含む、請求項１記載のフィ
ルム。 - 【請求項８】 ポリウレタンポリマーの共有結合構造の約６０ｗｔ％から約
９５ｗｔ％が、ポリエチレングリコールに由来する、請求項７記載のフィルム。 - 【請求項９】 ポリウレタンポリマーの共有結合構造の約８０ｗｔ％から約
９０ｗｔ％が、ポリエチレングリコールに由来する、請求項８記載のフィルム。 - 【請求項１０】 当該水和した剪断弾性係数が約１ｋＰａから約２０ｋＰａ
である、請求項１記載のフィルム。 - 【請求項１１】 当該フィルムの厚さが、約５０．８ミクロンから約１５２
４ミクロンの間である、請求項１記載のフィルム。 - 【請求項１２】 当該フィルムの厚さが、約１５２．４ミクロンから約７６
２ミクロンの間である、請求項１１記載のフィルム。 - 【請求項１３】 電解質経皮薬剤送達装置の多重層乾燥状態電極アセンブリ
であって、 送達される薬剤を含む実質的に水和されていない水和可能なマトリクスを含む
貯蔵層であって、体表面と薬剤送達の関係に置かれるように適用される貯蔵層、
および 貯蔵層と電源の両方と電気的接触状態にある電極層 を含み、 この場合、当該水和可能なマトリクスは水和可能な、親水性ポリマーフィルム
を含み、当該フィルムは水和性液体と接触して置かれるときヒドロゲルを形成し
得、当該フィルムは約４００％に水和されたとき約１−１００ｋＰａの水和した
剪断弾性係数Ｇ'を有し、そして、当該フィルムは実質的に水和されていないと
き約３０分以内に水和性液体中においてその重量の少なくとも約４倍を吸収し得
る、 電極アセンブリ。 - 【請求項１４】 当該フィルムは、約２０分間で水和性液体中においてその
重量の約４倍から約２５倍吸収する、請求項１３記載の電極アセンブリ。 - 【請求項１５】 当該ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースを含む、
請求項１３記載の電極アセンブリ。 - 【請求項１６】 当該フィルムが、５−３０ｗｔ％の可塑剤、１０−３０ｗ
ｔ％の吸湿性添加剤、および５０−９０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース
を含む、請求項１５記載の電極アセンブリ。 - 【請求項１７】 当該可塑性添加剤がシリカゲルを含む、請求項１６記載の
電極アセンブリ。 - 【請求項１８】 当該可塑剤が、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コールおよびグリセロールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を
含む、請求項１６記載の電極アセンブリ。 - 【請求項１９】 当該ポリマーが、ポリウレタンを含む、請求項１３記載の
電極アセンブリ。 - 【請求項２０】 ポリウレタンの共有結合構造の約６０ｗｔ％から約９５ｗ
ｔ％が、ポリエチレングリコールに由来する、請求項１９記載の電極アセンブリ
フィルム。 - 【請求項２１】 ポリウレタンの共有結合構造の約８０ｗｔ％から約９０ｗ
ｔ％が、ポリエチレングリコールに由来する、請求項２０記載の電極アセンブリ
。 - 【請求項２２】 当該剪断弾性係数Ｇ'が約１ｋＰａから約２０ｋＰａの間
である、請求項１３記載の電極アセンブリ。 - 【請求項２３】 当該フィルムの厚さが、約５０．８ミクロンから約１５２
４ミクロンの間である、請求項１３記載の電極アセンブリ。 - 【請求項２４】 当該フィルムの厚さが、約１５２．４ミクロンから約７６
２ミクロンの間である、請求項２３記載の電極アセンブリ。 - 【請求項２５】 第２の水和可能なマトリクスおよび２つの水和可能なマト
リクスの間に位置するスクリム層を更に含む、請求項１３記載の電極アセンブリ
。 - 【請求項２６】 水和可能なマトリクスと、２つの水和可能なマトリクスの
間に位置するスクリム層の少なくとも１対を更に含む、請求項２５記載の電極ア
センブリ。 - 【請求項２７】 各水和可能なマトリクスが、実質的に同じ物質で製造され
る、請求項２５記載の電極アセンブリ。 - 【請求項２８】 各水和可能なマトリクスが、実質的に同じ物質で製造され
る、請求項２６記載の電極アセンブリ。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11350998P | 1998-12-22 | 1998-12-22 | |
| US60/113,509 | 1998-12-22 | ||
| PCT/US1999/029727 WO2000037138A1 (en) | 1998-12-22 | 1999-12-15 | Thin polymer film drug reservoirs |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002532569A true JP2002532569A (ja) | 2002-10-02 |
| JP2002532569A5 JP2002532569A5 (ja) | 2006-10-05 |
Family
ID=22349859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000589245A Pending JP2002532569A (ja) | 1998-12-22 | 1999-12-15 | ポリマー膜薬物貯蔵 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6275728B1 (ja) |
| EP (1) | EP1140281B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002532569A (ja) |
| KR (1) | KR100636585B1 (ja) |
| AT (1) | ATE289214T1 (ja) |
| AU (1) | AU1939700A (ja) |
| CA (1) | CA2356197C (ja) |
| DE (1) | DE69923786T2 (ja) |
| DK (1) | DK1140281T3 (ja) |
| ES (1) | ES2237193T3 (ja) |
| HK (1) | HK1040943B (ja) |
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