PT93934B - Dispositivo e metodo para a libertacao iontoforetica de farmacos - Google Patents

Description

MÉTODO PARA A

LIBERTAÇÃO

TITULAR: ALZA CORPORATION

EPÍGRAFE: DISPOSITIVO E

IONTOFORÉTICA DE

FARMACOS

MEMÓRIA

DESCRITIVA

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção relata um dispositivo e método para a distribuição de um agente transdermicamente ou transmucosamente, por iontoforese. Mais particularmente, esta invenção diz respeito a um dispositivo de libertação iontoforética, a energia eléctrica, contendo uma membrana separadora posicionada entre um reservatório de agente e um eléctrodo no dispositivo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A iontoforese, de acordo com o Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, é definida como sendo a introdução, através de corrente eléctrica, de iões de sais solúveis nos tecidos corporais com fins terapêuticos. São conhecidos dispositivos de distribuição iontoforética, desde princípios do século. A especificação de patente Britânica No 410.009 (1934) descreve um dispositivo iontoforético que veio suprimir

uma das desvantagens dos primeiros dispositivos conhecidos na arte da altura, nomeadamente o requerimento de fonte de corrente de baixa tensão especial (baixa voltagem) , que significava que o paciente teria de ser imobilizado próximo de tal fonte. 0 dispositivo da dita especificação Britânica foi feito pela formação de uma célula galvânica a partir dos eléctrodos e do material contendo o medicamento ou fármaco a ser distribuido transdermicamente. A célula galvânica produzia a corrente necessária para distribuir iontoforeticamente o medicamento. Este dispositivo ambulatório permitia deste modo a libertação iontoforética de fármacos, com uma interferência substancialmente menor nas actividades diárias do paciente.

Mais recentemente, uma série de patentes Norte americanas têm versado no campo da iontoforese, indicando um interesse renovado neste modo de libertação de fármacos . Por exemplo, a Patente Norte Americana No 3,991,755 devida a Vernon et al., a Patente Norte americana No 4,141,359 devida a Jacobsen et al., a Patente Norte Americana No 4,398,545 devida a Wilson, e a Patente Norte Americana No 4,250,878, devida a Jacobsen apresentam exemplos de dispositivos iontoforéticos e algumas das suas aplicações. 0 processo de iontoforese tem-se demonstrado útil na aplicação transdérmica de medicamentos ou drogas incluindo hidrocloreto de lidocaina, hidrocortisona, fluoretos, penicilina, sal de sódio de dexametasona fosfato, insulina e muitas outras drogas. Talvez o uso mais comum da iontoforese seja no diagnóstico de quistos fibrosos pela libertação de sais de pilocarpina iontoforeticamente. A pilocarpina estimula a produção de açúcares; os açúcares sâo

recolhidos e analizados no seu teor de cloretos para detectar a presença da doença.

Nos dispositivos iontoforéticos presentemente conhecidos, são usados pelo menos dois eléctrodos. Estes eléctrodos são ambos dispostos de forma a estarem em contacto intimo com alguma porção do corpo. Um eléctrodo designado activo ou eléctrodo dador, é o eléctrodo do qual a substância iônica, medicamento, percursor de fármaco ou fármaco é enviada para o corpo por electrodifusão. 0 outro eléctrodo designado contra-eléctrodo ou eléctrodo de retorno, serve para fechar o cicuito eléctrico através do corpo. Juntamente com a pele dos pacientes em contacto com os eléctrodos, o circuito é completado pela conexão dos eléctrodos à fonte de energia elêctrica, e.g., uma bateria. Por exemplo, se a substância iônica a ser distribuida para o corpo é carregada positivamente (i.e., um catiâo), então o ânodo será o eléctrodo activo e o cátodo servirá para completar o circuito. Se a substância iônica a ser distribuida está negativamente carregada (i.e., um anião), então o cátodo será o eléctrodo activo e o ânodo e o anodo serâ o contra-eléctrodo.

Alternativamente, tanto o ânodo como o cátodo podem ser usados para distribuir fármacos de cargas opostas para o corpo. Num tal caso, ambos os eléctrodos sâo considerados activos ou dadores. Por exemplo, o ânodo pode distribuir uma substância iônica positivamente carregada para o corpo, enquanto que o cátodo pode distribuir uma substância iônica negativamente carregada para o corpo.

Também se sabe que dispositivos de libertação iontoforética podem ser usados para distribuir fármacos ou agentes nâo carregados para o corpo. Isto é conseguido por um processo chamado electroosmose. Electroosmose é o fluxo transdérmico de um solvente liquido (e.g., o solvente liquido contendo o fârmaco ou o agente), o qual é induzido pela presença de um campo eléctrico através da pele pelo eléctrodo dador. Na teoria, todos os dispositivos de libertação iontoforética exibem um componente de fluxo electroosmótico. No entanto, quando se distribui um iâo do fârmaco carregado, a partir do eléctrodo dador, com carga oposta (i.e., libertação de fârmaco por electrodifusâo), o componente do fluxo electroosmótico é consideravelmente pequeno relativamente ao componente de fluxo de electrodifusâo. Por outro lado, quando se distribui drogas não carregadas a partir de um dispositivo de libertação iontoforética, o componente do fluxo electroosmótico transdérmico torna-se o componente dominante de fluxo, no fluxo transdérmico do fârmaco nâo carregado.

Além disso, os dispositivos iontoforéticos existentes requerem geralmente um reservatório ou fonte do agente benéfico (que é preferencialmente um agente ionizado ou ionizável ou um percussor de tal agente) para ser distribuido iontoforéticamente ou introduzido no corpo. Exemplos de tais reservatórios ou fontes de agentes ionizados ou ionizáveis incluem uma bolsa como descrita’na patente Norte Americana No4,250,878 de Jacobsen, anteriormente mencionada, ou um corpo de gel pré-formado como descrito na patente Norte Americana No4,382,529 de Webster. Tais reservatórios de fârmaco estão ligados electricamente ao ânodo ou ao cátodo de um dispositivo

iontoforético, fornecendo uma fonte fixa ou renovável do agente ou agentes desejados.

Sistemas de electrotransporte tipicos combinam o agente ou fármaco a ser distribuído com outros componentes electrôlitos tais como tampOes, sais e reagentes electroquímicos. Estes componentes electroliticos podem, em alguns casos, reagir directamente com o fármaco ou mudar a composição do reservatório do fármaco, de forma a que a performance do sistema de libertação seja afectada adversamente. Por exemplo, um produto da reacçáo que precipite o fármaco e, subsequentemente, bloqueie e isole a superfície do eléctrodo afectará adversamente a operaçáo do dispositivo. Podem também ocorrer danos na pele devido ao transporte de ióes metálicos produzidos durante a descarga dos eléctrodos.

Num dispositivo de libertação iontoforética de fármaco poderá também existir um problema de controle de pH. Os protóes podem ser produzidos no ânodo, e ióes hidróxido podem ser produzidos no cátodo, por electrôlise da água, sob condições que podem existir durante a libertação iontoforética do fármaco. Se os iões produzidos têm a mesma carga que os iões do fármaco, eles competirão com o fármaco pelo transporte para o tecido corporal. No caso de um iáo de um fármaco positivamente carregado o qual é distribuído a partir do conjunto do eléctrodo ânodo, protões tendem a ser produzidos no ânodo pela electrôlise da água:

H2O --> 2H⁺ + 1/2 0 + 2e~. Os protões têm uma mobilidade superior à dos iões positivamente carregados do fármaco, e portanto sáo distribuídos na pele mais facilmente do que os iões do fármaco. 0 aumento da concentração protônica nos tecidos subcutâneos é devida ao aumento do transporte de protões, a partir do conjunto do eléctrodo dador, causada pela produção continua de protões no eléctrodo dador anôdico. A libertação de protões para a pele pode causar uma grave irritação (e.g., queimadura de ácido). 0 pH do reservatório do fármaco é, do mesmo modo, afectado pelo aumento da concentração protônica. Em muitos casos, uma variação do pH pode afectar adversamente a estabilidade do fármaco. Variações no pH do reservatório do fármaco podem alterar drasticamente o rendimento das caracteristicas de transporte do fármaco, bem como causar irritação e danos na pele. Problemas similares podem ocorrer com a produção de iõesde hidróxido no eléctrodo dador catódico, quando se distribui iontoforeticamente um ião do fármaco negativamente carregado.

As membranas selectivamente permeáveis têm sido empregues tanto no conjunto do eléctrodo dador, como no do contra-eléctrodo, em dispositivos de libertação iontoforética. Por exemplo, a patente americana de Sibalis 4,640,689 revela um dispositivo de libertação iontoforética tendo um conjunto do eléctrodo dador com um reservatório de fármaco de dois compartimentos. 0 compartimento inferior contém uma concentração baixa de fármaco, enquanto o compartimento superior contém uma concentração de fármaco elevada. Os dois compartimentos estão separados por uma membrana semipermeável a qual é permeável à passagem de iões do fármaco. A patente Norte americana de Parsi 4,731,049 revela um dispositivo de libertação iontoforética no qual o fármaco ionizado é ligado dentro do reservatório do fármaco, usando uma resina de permuta iónica ou um meio de afinidade para ligandos como a matriz do reservatório do fármaco. Parsi também posiciona uma membrana selectivamente permeável, (e.g. ou uma membrana de permuta iónica ou uma membrana convencional semipermeável do tipo de ultrafiltraçao) entre o reservatório do fármaco e o reservatório electrolitico, no conjunto do eléctrodo dador do dispositivo. Infelizmente, muitas membranas semipermeáveis do tipo de ultrafiltraçao convencionais, do tipo das descobertas por Sibalis e Parsi têm uma resistividade eléctrica elevada (i.e., uma elevada resistência ao transporte de iOes) tornando-as inconvenientes para usar com pequenos dispositivos portáteis de libertação iontoforética, que s3o alimentados por baterias de baixa voltagem (e.g., baterias tendo uma voltagem inferior a cerca 20 volts). Portanto, há uma necessidade de meios melhorados para separar o reservatório de agente e o eléctrodo, e opcionalmente para a separação dos reservatórios de agente e electrolitico, de um conjunto do eléctrodo dador, num dispositivo de libertação iontoforética de agente alimentado electrieamente.

A libertação transdérmica de péptidos e proteínas, incluindo proteínas obtidas por engenharia genética, por iontoforese, tem recebido cada vez mais atençao. De um modo geral, péptidos e proteinas considerados para libertação transdérmica ou através das mucosaa têm um gama de pesos moleculares entre cerca de 500 a 40.000 daltons. Estas substâncias de pesos moleculares elevados sâo grandes demais para se difundirem passivamente através da pele a niveis

terapeuticamente eficazes. Uma vez que muitos péptidos e proteínas transportam uma carga positiva ou uma carga negativa médias e, devido à sua incapacidade de se difundirem passivamente através da pele, sâo considerados os prováveis canditatos para a libertação iontoforética. Infelizmente, os péptidos e as proteínas podem reagir com a superfície do eléctrodo dador e sofrer inativaçao e/ou degradação catalisada por metal. Em adiçao, os péptidos e as proteínas podem adsorver na superfície do eléctrodo, incrementando, por isso, a resistividade do sistema de libertação. Este é um problema particular nos dispositivos convencionais de iontoforese os quais nao proporcionam qualquer meio para a separaçao do reservatório do fármaco do eléctrodo.

Outro problema com os dispositivos de libertação iontoforéticos convencionais é a tendência de materiais carregados , na pele do paciente ou na corrente sanguínea, para serem conduzidos para os conjuntos do eléctrodo dador e do contra-eléctrodo do dispositivo de libertação. Certos materiais, tais como gorduras e lipidos, podem obstruir os eléctrodos e baixar o fluxo transdérmico do agente que está a ser distribuído. Outros materiais, tais como o contra-iao do fármaco ou outro(s) componente(s) no reservatório do fármaco, podem também ter interacções indesejadas com, ou corroer, o próprio material do eléctrodo, comprometendo assim a performance do dispositivo.

DESCOBERTA DA INVENÇÃO

E por isso, um objectivo desta invenção prover um método para aumentar a eficiência de libertação de um dispositivo de libertação iontoforética de agente, alimentado electricamente.

agente do e inibe a

E outro objectivo desta invenção prover um tal método que minimize a energia eléctrica requerida para o dispositivo de libertação iontoforética.

E um outro objectivo desta invenção prover um dispositivo de libertação iontoforética de agente, o qual tem um conjunto do eléctrodo dador incluindo um eléctrodo dador, um reservatório de agente (e.g., fármaco), e opcionalmente um reservatório electrolitico, dispositivo esse que inibe os iOes do agente de interactuarem com o eléctrodo dador, e opcionalmente inibe a passagem de iOes do reservatório para o reservatório de electrôlito passagem de iões electrôlitos, de carga similar à dos iões do agente, do reservatório de electrôlito para o reservatório do agente.

Estes e outros objectivos sáo conseguidos por um dispositivo e método para aumentar a eficiência da libertação de agente de um conjunto eléctrodo dador, de libertação iontoforética do agente, alimentado electricamente. 0 conjunto eléctrodo dador é adaptado para ser colocado na superfície do corpo, tal como uma pele intacta ou uma membrana mucosa, para a libertação iontoforética de um agente benéfico através dela. 0 conjunto eléctrodo dador inclui um reservatório de agente adaptado para ser colocado numa relaçao de transmissão do agente com a superfície do corpo, um eléctrodo dador adaptado para ser ligado electricamente a uma fonte de energia

eléctrica e uma membrana selectivamente permeável intermediária entre o reservatório de agente e o eléctrodo. A membrana é mais permeável à passagem de espécies de peso molecular inferior a um pré-determinado do que à passagem de espécies de peso molecular superior a um pré -determinado. Por outras palavras, a membrana é selectivamente permeável com base no tamanho ou peso molecular das espécies difusiveis. Um agente é seleccionado para libertação a partir do reservatório de agente. 0 agente é capaz de se dissociar em iões e contraiOes de carga oposta.

Num primeiro aperfeiçoamento, a membrana selectivamente permeável está posicionada entre o reservatório de agente e o eléctrodo dador, e está em contacto directo com o eléctrodo dador, de preferência formando um laminado com este. 0 agente e a membrana sao seleccionados de modo que, apôs a dissociação do agente em iOes e contra-iOes de carga oposta, os iOes do agente têm um peso molecular superior a um pré-determinado, e por isso está substancialmente prevenida a sua passagem através da membrana. Preferencialmente, os contra-iOes têm um peso molecular inferior a um prédeterminado, e por isso podem passar facilmente através da membrana.

Num segundo aperfeiçoamento, a membrana selectivamente permeável está igualmente posicionada entre o reservatório de agente e o eléctrodo dador e está em contacto directo com o eléctrodo dador, de preferência formando um laminado com este. Os iões do agente que estão a ser distribuidos a partir do dispositivo têm um baixo peso molecular e, de acordo com isso, sáo difíceis de conter usando os tipos de tamanho de exclusão conhecidos das membranas selectivamente permeáveis. Em tal caso, 0 agente e a membrana sáo seleccionados de modo que, apôs a dissociação do agente em iões e contra-iOes de carga oposta, os contraiOes têm um peso molecular superior a um pré-determinado, e por isso está substancialmente prevenida a sua passagem através da membrana. Neste aperfeiçoamento, pelo menos a membrana e, preferencialmente, tanto a membrana como o reservatório de agente sáo mantidos em condiçOes substancialmente secas antes da operaçáo do dispositivo. Pela manutenção da membrana em condiçOes de secura, os iOes do agente de baixo peso molecular sáo capazes de atravessar a partir do reservatório de agente para e através da membrana selectivamente permeável,onde eles poderiam ter reacçOes indesejáveis com o eléctrodo. Na operaçáo, o reservatório de agente e a membrana sáo hidratados e colocados de modo a transmitir uma relaçáo do agente com uma superfície do corpo e logo a seguir, o dispositivo começa a passar corrente. Assim que a corrente flui através do dispositivo, os iOes do agente sáo deslocados a partir do reservatório para o corpo. Os contra-iOes sáo substancialmente incapazes de passar através da membrana selectivamente permeável por causa do seu tamanho.

Num terceiro aperfeiçoamento, um reservatório de electrólito está posicionado intermediariamente ao eléctrodo e à membrana selectivamente permeável. Um electrólito é seleccionado para o reservatório o qual é capaz de se dissociar em iOes de electrólito de carga positiva e negativa.

Neste aperfeiçoamento, o agente, o electrólito e a membrana, sao seleccionados de modo a que na dissociação do agente em iOes do agente e contra-iOes de carga oposta, os iões do agente têm um peso molecular superior a um pré-determinado, e por isso está substancialmente prevenida a sua passagem através da membrana. Os contra-iOes têm um peso molecular inferior a um pré-determinado, e por isso podem passar facilmente através da membrana. 0 electrólito é seleccionado de modo a que, na dissociação do electrólito em iões carregados positiva e negativaraente, os iOes electrólitos de carga similar à dos iões do agente têm um peso molecular superior a um pré-determinado, e por isso está substancialmente prevenida a sua passagem através da membrana.

Num quarto aperfeiçoamento, um reservatório de electrólito está igualmente numa posição intermédia entre o eléctrodo e a membrana selectivamente permeável. Os iões do agente que estão a ser distribuídos a partir do dispositivo têm um baixo peso molecular e, de acordo com isso, sao difíceis de conter usando os tipos de tamanho de exclusão conhecidos das membranas selectivamente permeáveis. 0 agente, o electrólito e a membrana sao seleccionados de modo em que na dissociação, os contra-iOes do agente têm um peso molecular superior a um pré-determinado, e por isso está substancialmente prevenida a sua passagem através da membrana. 0 electrólito é seleccionado de modo a que na dissociação, os iões electrólitos de carga similar à dos iOes do agente têm um peso molecular inferior a um pré-determinado, e por isso, podem passar facilmente através da membrana. Os iões —r electrólitos de carga similar à dos contra-iOes têm um peso molecular superior a um pré-determinado, e por isso está substancialmente impedida a sua passagem através da membrana. Neste aperfeiçoamento, pelo menos a membrana e, preferencialmente toda a membrana, o reservatório de agente e o reservatório electrôlito sao mantidos em condiçóes substancialmente secas antes da operação do dispositivo. Por manutenção da membrana em condiçóes de secura, os iões do agente de baixo peso molecular são incapazes de difundir, a partir do reservatório de agente, através da membrana e para o reservatório electrôlito, onde poderiam interactuar indesejavelmente com o eléctrodo. 0 dispositivo é colocado em operação por hidratação da membrana, do reservatório de agente, do reservatório electrôlito, e colocando o reservatório de agente de modo a transmitir uma relaçao do agente com uma superfície do corpo. Logo apôs, o dispositivo começa a passar corrente. Assim que a corrente flui, os ióes electrólitos tendo uma carga similar à dos ióes de agente, sao transportados, a partir do reservatório de electrôlito, através da membrana selectivamente permeável, para o reservatório de agente. Simultaneamente, os ióes de agente sSo descarregados a partir do reservatório de agente para o corpo. Nem os contra-iOes nem os ióes electrólitos tendo uma carga similar à dos contra-iOes, sâo capazes de passar através da membrana semi-permeável devido ao seu elevado peso molecular.

Preferenciamente, em todos os quatro aperfeiçoamentos a membrana é também substancialmente impermeável a um material do corpo, o qual tem uma tendência para ser conduzido para o conjunto eléctrodo invertendo iontoforese, durante a operação do dispositivo. Uma vez que a membrana está posicionada entre o eléctrodo e o corpo, a membrana inibe a passagem de material do corpo, o qual poderia causar, de outro modo, obstrução do eléctrodo.

Num quinto aperfeiçoamento, o dispositivo de libertação iontoforética de agente electricamente alimentado, inclui um conjunto eléctrodo dador, um conjunto contraeléctrodo e uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser electricamente ligada ao conjunto eléctrodo dador e conjunto contra-eléctrodo. 0 conjunto eléctrodo dador compreende um reservatório de agente, para conter o agente e o qual é adaptado para ser colocado de modo a transmitir a relaçao do agente com a superfície do corpo, tal como a pele intacta ou uma membrana mucosa. 0 agente é capaz de se dissociar em iões de agente e contra-ióes de carga oposta. 0 conjunto eléctrodo dador também inclui um eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligado à fonte de energia eléctrica. Uma membrana selectivamente permeável contendo um agente quelante é posta numa posição intermédia, entre o eléctrodo e o reservatório de agente. 0 agente quelante na membrana é capaz de aprisionar os ióes tendo uma carga similar â carga dos iOes de agente, mas nao consegue quelar ou impedir a permeabilizaçao dos ióes tendo carga oposta. Isto faz com que a membrana seja permeável a espécies tendo uma carga similar à dos contra-iões, e substancialmente menos permeável a espécies tendo uma carga similar à dos iões do agente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um corte esquemático de um aperfeiçoamento de um dispositivo de libertação iontoforética de um agente benéfico, de acordo com a presente invenção;

A Figura 2 é um corte esquemático de outro aperfeiçoamento dum dispositivo de libertação iontoforética, de acordo com a presente invenção;

A Figura 3 é um corte esquemático de um outro aperfeiçoamento de um dispositivo de libertação iontoforética, de acordo com a presente invenção; e

A Figura 4 é um corte esquemático de um outro aperfeiçoamento de um dispositivo de libertação iontoforética, de acordo com a presente invenção.

FORMAS DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO

A Figura 1 é um corte esquemático de um dispositivo de libertação iontoforética 10 para distribuir um agente benéfico através duma superfície do corpo 22. A superfície do corpo 22 é, tipicamente, pele intacta ou membrana mucosa. O dispositivo de libertação iontoforética 10 inclui um conjunto eléctrodo dador 8 e um conjunto contra-eléctrodo 9. Os conjuntos eléctrodo 8 e 9 estão ligados em série com uma fonte de energia eléctrica 27, a qual é tipicamente uma ou mais bateria(s) de baixa voltagem, e um circuito de controle opcional 19 o qual é descrito aqui posteriormente em maior detalhe. Quando o dispositivo 10 está em armazenamento, não há fluxo de corrente porque o dispositivo não forma um circuito fechado.

Os conjuntos eléctrodo dador e contra-eléctrodo 8 e 9 incluem, normalmente, uma pelicula de protecção exfoliâvel, nSo mostrado, o qual é removido antes da aplicaçao dos conjuntos eléctrodos 8 e 9 à superfície do corpo 22. A combinação das áreas de contacto com a pele dos conjuntos eléctrodos 8 e 9 pode variar desde menos de 1 cm² até maior do que 200 cm². O dispositivo médio 10, no entanto, terá conjuntos eléctrodo com uma área combinada de contacto com a pele dentro dagama de, aproximadamente, 5-50 cm².

conjunto eléctrodo dador 8 inclui um eléctrodo dador 11, um reservatório de electrôlito 13, uma membrana separadora selectivamente permeável 14, e um reservatório de agente 15. O reservatório de agente 15 contém um agente benéfico, o qual é capaz de se dissociar em iOes do agente ( cujos iões sâo para ser distribuidos iontoforeticamente pelo dispositivo 10) e contra-iOes de carga oposta. 0 conjunto eléctrodo dador 8 adere à superfície do corpo 22 por meio de uma camada adesiva condutora de iOes 17.

O dispositivo 10 inclui um conjunto contra-eléctrodo 9, o qual está colocado na superfície do corpo 22, num local afastado do conjunto eléctrodo dador 8. 0 conjunto contraeléctrodo 9 inclui um contra-eléctrodo 12 e um reservatório de electrôlito 16. 0 conjunto contra-eléctrodo 9 adere à superfície do corpo 22 por meio de uma camada adesiva condutora de iões 18.

Quando o dispositivo 10 é colocado na pele de um paciente, o circuito entre os eléctrodos é fechado e a fonte começa a distribuir corrente através do dispositivo e através do corpo do paciente. Pelo menos uma parte da corrente, e, preferencialmente, uma grande proporção de corrente é transportada por iOes de agente distribuidos a partir do conjunto eléctrodo dador 8, para a pele 22. A fracção de corrente transportada por uma espécie iónica particular j é chamada o número de transferência da espécie j e pode ser expresso matemáticamente como:

ⁱj^/i onde:

i = densidade total de corrente; e ij = densidade de corrente transportada pelas espécies iónicas j.

Os dispositivos da presente invenção aumentam o número de transferência do agente ionizado, incrementando assim a eficiência de libertação do agente pelo dispositivo.

Os eléctrodos 11 e 12 podem ser folhas de metal, e.g. folhas de prata, alumínio ou zinco ou uma matriz polimérica carregada com pó de metal, grafite em pó, fibras de carbono ou outro material condutor, electricamente conveniente. Outros numerosos materiais de eléctrodos são bem conhecidos na arte e descobertos, por exemplo, na patente Norte Americanas nos 4.474.570 e 4.557.723, ambas as quais são aqui incorporadas para referência.

Como alternativa a uma bateria como a fonte de energia 27, o dispositivo 10 pode ser accionado por um par galvânico formado pelo eléctrodo dador 11 e pelo contraeléctrodo 12, sendo composto de pares electroquimicos dissimilares, e sendo colocado em contacto eléctrico um com outro. Materiais tipicos incluem um eléctrodo dador 11 de zinco e um contra-eléctrodo 12 de prata/cloreto de prata. Uma célula galvânica de Zn-Ag/AgCl produz um potencial eléctrico de cerca 1.0 volt.

reservatório de electrôlito 16 contém espécies de electrôlitos convenientes, farmacologicamente aceitáveis, os quais sâo capazes de se dissociar, quando que o reservatório 16 fica hidratado, em catiOes e aniOes de peso molecular apropriado. No dispositivo ilustrado na Figura 1, o peso molecular das espécies de electrôlitos, no reservatório 16, nâo é critico. De acordo com isto, as espécies de electrôlitos podem ser seleccionadas a partir de qualquer sal farmacologicamente aceitável. Nos sais convenientes incluem-se cloreto de sódio, sais de metais alcalinos e sais de metais alcalino-terrosos tais como cloretos, sulfatos, nitratos, carbonatos, fosfatos e sais orgânicos tais como ascorbatos, citratos, acetatos e misturas dos mesmos. 0 reservatório 16 pode também conter um agente tampão. 0 cloreto de sódio é um electrôlito conveniente quando o contra-eléctrodo 12 é o cátodo e é composto por prata/cloreto prata, opcionalmente com um tampão de fosfato de sódio.

A membrana selectivamente permeável 14 é mais permeável a iOes de peso molecular inferior a um pré-determinado, do que a iões de peso molecular superior a um pré-determinado, sob as condiçOes de operação do dispositivo libertação iontoforética. Então, a membrana 14 é permeável a iões tendo um peso molecular inferior a um pré-determinado e permite que tais iOes passem livremente através da membrana, mas é substancialmente menos permeável a iOes tendo um peso molecular superior a um pré-determinado e previne, substancialmente, a passagem de tais iOes de elevado peso molecular. E necessário ter em mente que nenhuma membrana tem uma selectividade perfeita e a passagem de pequenas quantidades de iões, tendo um peso molecular superior a um pré-determinado, é inevitável. As características do tamanho de exclusão da membrana 14 podem ser expressas em termos de raz3o de massa, R_mass' ^a Qual é definida como se segue:

^Mperm ^mass ⁼ _ ^Mres onde:

Mperm ^{é a} massa das espécies de agente j que passam através da membrana, durante o tempo de operação do dispositivo; e

M_res é a massa total de espécies de agente j contidas inicialmente no reservatório de agente.

Em geral, a membrana selectivamente permeável deve exibir , uma razao de massa, Rm_ass, inferior a cerca de 0,3 e preferencialmente inferior a cerca de 0,1.

Em adiçao à inibição da passagem de iOes do fármaco seleccionados, contra-iOes e/ou ióes electrôlitos, o separador de membrana 14 deve ter uma queda de voltagem suficientemente baixa, através da membrana, para ser capaz de transportar uma fonte de energia de baixa voltagem, tal como uma ou mais baterias de baixa voltagem, para distribuir quantidades terapeuticamente efectivas do agente benéfico, através da pele ou mucosa de um paciente. A membrana 14 deve exibir uma área de resistência inferior a 50 kohm.cm², preferencialmente inferior a cerca de 5 kohm.cm² e mais preferivelmente inferior a cerca de 1 kohm.cm². A área de resistência da membrana é determinada medindo-se a queda de voltagem através da membrana enquanto passa um fluxo de densidade de corrente directa de 100 μΑ/cm². A resistência é então calculada usando-se a Lei de Ohm, i.e., R = V/i. Por exemplo, se a densidade de corrente de 100 μΑ/cm² produz uma queda de potencial de 100 mV, a àrea de resistência da membrana é 1 kohm.cm².

Qualquer membrana selectivamente permeável conhecida, com base no tamanho ou peso molecular das espécies que a atravessam, pode ser potencialmente usada como a membrana 14 ou 14a. A membrana pode também ser de um material homogéneo ou nSo homogéneo incorporando, por exemplo agentes constituídos de poros, solúveis na água, tais como polietileno glicol. Materiais apropriados para a constituição das membranas 14 e 14a incluem, sem limitaçOes, policarbonatos, i.e., poliésteres lineares de ácidos carbónicos, nos quais os grupos carbonato se repetem na cadeia do polímero devido à fosfogenaçao de um dihidroxi aromático como o bisfenol A, cloretos de polivinilo, poliamidas tais como polihexametileno adipamida e outras poliamidas vulgarmente conhecidas como nylon, copolimeros modacrilicos tais como os formados por

-tcloreto de polivinilo e acrilonitrilo, e copolímeros de ácido estireno-acrilico, polisulfonas tais como aquelas caracterizadas por grupos difenileno sulfona na sua cadeia linear, polímeros halogenados tais como fluoreto de polivinildeno e fluoreto de polivinilo, policloroéteres e poliéteres termoplásticos, polímeros acetálicos tais como poliformaldeido, resinas acrílicas tais como poliacrilonitrilo, polimetil metacrilato e poli n-butil metacrilato, poliuretanos, poliimidas, polibenziminazois, acetato de polivinil, poliésteres aromáticos e alifáticos, ésteres celulósicos tais como triacetato de celulose, celulose, colódio, resinas de époxidos, poliolefinas tais como polietileno e polipropileno, borracha porosa poli(óxido de etileno) de ligaçao cruzada, polivinil pirrolidona de ligaçao cruzada, poli(vinil álcool) de ligaçao cruzada; derivados de poliestireno tais como poli(estireno sulfato de sódio) e cloreto de polivinilbenziltrimetil-amónio, poli(hidroxietilmetacrilato), poli(éter isobutilvinilico), poliisoprenos, polialcenos, copolímeros de acetato de etilenovinilo, tais como os descritos na Patente Norte Americana No.4,144,317, aqui incluida para referência, óxidos de polietileno tais como Polyox fabricado pela Union Carbide of New York, NY, ou combinaçOes de Polyox^S) com ácido poliacrilico ou Carbopol^), derivados celulósicos tais como hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, pectina, amido, pastilha de guar, pastilha de semente de alfarroba, e semelhantes, juntamente com combinaçOes destas. Esta lista é meramente exemplificativa dos materiais apropriados para uso nesta invenção. Uma lista mais extensa poderã ser encontrada em J.R.Scott & W.J.Roff,

Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971), e em patentes revelando materiais próprios para a manufactura de membranas

microporosas tais como	a patente Norte	Americana	No3,797,494,
aqui incluida	para referência. Preferivelmente, as membranas
separadoras 14 e 14a	têm um teor de equilibrio	em agua de
cerca de 0,1	a 3 0 % em	peso , de preferência cerca	de 1 a 20%
em peso. Um material	a salientar, para	ι a membrana	, é acetato
de celulose com 20% em peso de agente	constituido	de poros,
tal como polietilenoglicol com um peso	molecular no intervalo
de 400 a 8000	. Exemplos específicos de	! membranas	preferidas
estão na lista	abaixo:	TABELA I
Membrana/c ompo s iç ao 4.	Peso molecular corte(daltons)	Espessura (mils)	Resistência (Rohm.cm2)
CA 398-10 com PEG 400	5%	<300	2.8	8.4
CA 398-10 com PEG 400	10%	<300	3.0	2.3
CA 398-10 com PEG 400	15%	<300	3.9	1.2
CA 398-10 com PEG 3350	10%	<300	5.9	1.8
CA 398-10 com PEG 3350	15%	<300	5.9	3.9
CA 398-10 com PEG 8000	12.5%	<300	3.8	3.6
CA 398-10 com PEG 8000	15%	<300	4.0	2.4
CA 398-10 com PEG 8000	17.5%	<300	4.3	4.5

Spectrapoi®** celu- 500 a 10θ <1 lose natural ★

resina de acetato de celulose com 39.8% de substituição por triacetato e vendida por FMC Corp. of Philadelphia, PA * ★ vendida por Medicai industries, Inc, of Los Angeles, CA.

⁺ polietilenoglicol vendido por Union Carbide, of Long Beach, CA.

A figura 2 ilustra outro dispositivo de libertação iontoforética designado pelo algarismo 20. Tal como o dispositivo 10, o dipositivo 20 também contém uma fonte de energia eléctrica 27 (e.g., uma bateria) e um circuito de controlo optional 19. No entanto, no dispositivo 20 , estão ligados o conjunto de elêctrodo dador 8 e o conjunto do contra-eléctrodo 29, a um isolador 26, e formam uma unidade autónoma única. 0 isolador 26 desempenha a função de evitar que o dispositivo entre em curto-circuito, evitando o transporte directo de iões, do conjunto de elêctrodo dador 8 para o conjunto de contra-eléctrodo 29, sem que estes iOes sejam transportados através da superfície do corpo 22. O isolador 26 é preferivelmente formado por material polimérico, n3o condutor e hidrofóbico que é impermeável tanto à passagem de iOes como de água. Salientam-se como materiais isoladores acetato de etilenovinilo nao poroso e pastilhas compactas de plástico esponjoso. 0 conjunto de elêctrodo dador 8 tem uma estrutura idêntica ao conjunto 8 no dispositivo 10 (Figura 1). 0 conjunto de contra elêctrodo 29 (Figura 2) inclui um contra elêctrodo 12, um reservatório de electrólito 16, um reservatório de agente 25 e um separador de membrana selectivamente permeável 14a. Por isso, neste aperfeiçoamento, tanto o conjunto do eléctrodo dador 8 como o conjunto do contra eléctrodo 29 podem ser usados para distribuir, iontoforeticamente, agentes benéficos, através da superfície do corpo 22. Por exemplo, ides de agente positivos podem ser distribuídos através da superfície do corpo 22, a partir do conjunto do eléctrodo ânodo, enquanto que iOes de agente negativos podem ser distribuídos a partir do conjunto do eléctrodo cátodo. Alternativamente, fármacos neutros podem ser introduzidos, a partir de outro conjunto de eléctrodo, por electroosmose.

Como alternativa ao alinhamento paralelo do conjunto do eléctrodo dador 8, o isolador 26 e o conjunto do contra-eléctrodo 29, mostrado na Figura 2, os conjuntos de eléctrodos podem ser alinhados concentricamente com o conjunto de contra-eléctrodo, centralmente posicionado, rodeado pelo isolador 26 e pelo conjunto do eléctrodo dador. Os conjuntos de eléctrodos podem, se desejado, ser invertidos com o conjunto do contra eléctrodo, rodeando o conjunto do eléctrodo dador centralmente posicionado. 0 alinhamento concêntrico dos conjuntos de eléctrodos pode ser circular, elíptico, rectangular ou qualquer uma variedade de configuraçOes geométricas.

A Figura 3 ilustra outro dispositivo de libertação iontoforética designado pelo algarismo 30. 0 dispositivo 30 é substancialmente o mesmo do que o dispositivo 10 ilustrado na Figura 1 com a excepção que se segue. No dispositivo 30, o conjunto do eléctrodo dador 8 contém um reservatório nâo electrólito 13. Então, a membrana selectivamente permeável 14 está em contacto directo com o eièctrodo dador 11.

A Figura 4 ilustra ainda outro dispositivo de libertação iontoforética designado pelo algarismo 40. 0 dispositivo 40 é substancialmente idêntico ao dispositivo 20 ilustrado na Figura 2 com as excepçOes que se seguem. O eièctrodo dador 8 do dispositivo 40 contém um reservatório nâo electrólito 13 , e o conjunto de contra eièctrodo 29 contém um reservatório nâo electrólito 16. Então, no dispositivo 40, o separador de membrana selectivamente permeável 14 está em contacto directo com o eièctrodo 11, enquanto que o separador de membrana selectivamente permeável 14a está em contacto directo com o eièctrodo 12.

Opcionalmente, é fornecido um circuito de controlo 19. O circuito de controlo 19 pode ter a forma de um interruptor para libertação on demand- quando necessário de fármaco (e.g., paciente controlado por um analgésico para controlo da dor), um temporizador, uma resistência eléctrica fixa ou variável, um controlador que liga e desliga automaticamente o dispositivo, à periodicidade desejada, de modo a combinar os padróes naturais ou semelhantes, do corpo, ou outro dispositivo de controlo electrónico, mais sofisticado, conhecido no ramo. Por exemplo, pode ser desejável, para o distribuidor, um nivel constante prédeterminado de corrente a partir do dispositivo 10, até a um nivel constante de uma corrente que garanta que o fármaco ou agente seja distribuído através da pele a uma velocidade constante. 0 nivel de corrente pode ser controlado por uma variedade de dispositivos conhecidos, por exemplo, uma resistência ou um circuito simples que empregue uma resistência e um transistor de efeito de campo. O circuito de controle 19 pode também incluir um circuito integrado o qual pode ser designado para controlar a dosagem do agente benéfico, ou mesmo para responder a um sensor de sinais, de modo a regular a dosagem para manter um regime prédeterminado de dosagem. Um circuito relativamente simples pode controlar a corrente em função do tempo, e, se desejado, gerar uma corrente complexa em forma de ondas, tais como impulsos ou ondas sinusoidais. Em adiçao, o circuito de controlo 19 pode empregar um sistema bio-retroactivo com monitores de biosinal, os quais provêm uma determinação da terapia, e ajustamse de acordo com a libertação do fármaco. Um exemplo tipico é a monitorização do nivel de açúcar no sangue para administração controlada de insulina a pacientes diabéticos.

De acordo com o primeiro aperfeiçoamento da presente invenção, o conjunto do eléctrodo dador 8 inclui um eléctrodo dador 11 e um reservatório de agente 15, estando o eléctrodo 11 e o reservatório 15 separados por uma membrana selectivamente permeável 14 (i.e., o conjunto do eléctrodo dador 8 tem a configuração mostrada nas Figuras 3 e 4). 0 agente e a membrana 14 s3o seleccionados para que os iões de agente tenham um peso molecular superior a um prédeterminado, e os contra-iOes tenham um peso molecular inferior a um pré-determinado. Então, a membrana 14 inibe os iOes de agente de passarem do reservatório de agente 15 para e através da membrana 14, onde, caso contrário, eles poderiam ter reacções adversas com o eléctrodo 11 e/ou com outras espécies iônicas presentes no reservatório de electrólito 13.

De acordo com o segundo aperfeiçoamento da presente invenção, o conjunto do eléctrodo dador 8 inclui um eléctrodo dador 11 e um reservatório de agente 15, estando o eléctrodo 11 e o reservatório 15 separados por uma membrana selectivamente permeável (i.e., o conjunto do eléctrodo dador 8 tem a configuração mostrada nas Figuras 3 e 4). 0 agente e a membrana 14 sflo seleccionados para que os contra-iOes de agente tenham um peso molecular superior a um pré-determinado, enquanto os iões de agente têm um peso molecular inferior a um pré-determinado. Este aperfeiçoamento é usado para distribuir iOes de agente tendo um peso molecular que seja demasiado baixo para ser contido usando-se tamanhos de exclusão conhecidos do tipo das membranas selectivamente permeáveis. 0 tipo de tamanho de exclusão das membranas geralmente nSo consegue inibir a passagem de espécies iónicas, tendo um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons, sem aumentar a área de resistência da membrana a um nivel inaceitável (i.e., a um nivel significativamente acima de 50 kohm.cm²). Entáo, quando se distribuem pequenos iOes móveis (i.e., iOes de agente tendo um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons), de acordo com a presente invenção, o agente é seleccionado de modo a que os contra-iOes tenham um peso molecular superior a um pré determinado. No segundo aperfeiçoamento, a membrana selectivamente permeável, e preferencialmente, tanto o reservatório de agente como a membrana selectivamente permeável sao mantidas em condiçóes subtancialmente desidratadas até ao uso. Pela manutenção da —r membrana em condições de desidratação, as espécies iónicas sâo incapazes de passar através da membrana, antes da colocação no corpo. Uma vez que o reservatório de agente é colocado em relaçao transmissora de agente com a superfície do corpo, e o reservatório de agente e a membrana tornam-se suficientemente hidratadas, o dispositivo inicia a passagem de corrente. As condições iniciais n3o hidratadas da membrana, em combinação com o campo eléctrico imposto através da membrana, após a hidratação, inibem a passagem dos iões de agente de baixo peso molecular, a partir do reservatório de agente na, e através da membrana, onde eles podem ter interacções indesejáveis com o eléctrodo 11. De acordo com o terceiro aperfeiçoamento da presente invenção, o conjunto eléctrodo dador 8 inclui um eléctrodo dador 11, um reservatório de agente 15 e um reservatório de electrólito 13, estando os reservatórios 13 e 15 separados por uma membrana selectivamente permeável 14 (i.e., o conjunto eléctrodo dador 8 tem a configuração mostrada nas Figuras 1 e 2). 0 agente e a membrana 14 sao seleccionados de modo a que os iões de agente tenham um peso molecular superior a um pré-determinado, e os contra-iões tenham um peso molecular inferior a um pré-determinado. 0 eléctrolito é seleccionado de modo a que os seus iões, tendo uma carga similar à dos iões do agente, tenham um peso molecular superior a um pré-determinado. Desta maneira, tanto os iões do agente como os do electrólito tendo a mesma carga dos iões do agente, sao inibidos de passarem através da membrana 14. Então, a membrana 14 inibe os iões do agente de passarem do reservatório de agente 15 para o reservatório de s

electrólito 13, onde eles podem ter outras reacçOes adversas com o eléctrodo 11 e/ou com outras espécies iônicas, presentes no reservatório de electrólito 13. De forma semelhante, ióes de electrólito, no reservatório de electrólito 13, tendo uma carga similar à dos ióes do agente, são inibidos de passarem através da membrana 14 para o reservatório de agente 15, onde eles poderão competir, indesejavelmente, com os ioes do agente para libertação através da superfície do corpo 22 e baixaria o número de transferência de ióes do agente, baixando, desse modo, a eficiência de libertação de agente do dispositivo.

De acordo com o quarto aperfeiçoamento da presente invenção, o conjunto eléctrodo dador 8 inclui um eléctrodo dador 11, um reservatório de agente 15 e um reservatório de electrólito 13, sendo os reservatórios 13 e 15 separados por uma membrana selectivamente permeável 14 (i.e., o conjunto eléctrodo dador 8 tem a configuração mostrada nas Figuras 1 e 2). 0 agente e a membrana 14 são seleccionados de modo a que os ióes do agente tenham um peso molecular inferior a um prédeterminado , e os contra-ióes tenham um peso molecular ) superior a um pré-determinado. Este quarto aperfeiçoamento da invenção é útil para a libertação de ióes do agente tendo um peso molecular baixo demais para ser contido usando os tipos de tamanho de exclusão conhecidos, de membranas selectivamente permeáveis. 0 tipo de tamanho de exclusão das membranas são geralmente incapazes de inibir a passagem de espécies iónicas tendo um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons, sem aumentar a área de resistência da membrana a um nivel inaceitável (i.e., a um nivel significativamente acima de 50 kohm.cm²). Quando se distribui pequenos iões do agente móveis (i.e., iões do agente tendo um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons), de acordo com a presente invenção, o agente é seleccionado de modo a que os contra-iões tenham um peso molecular superior a um pré-determinado. Além disso, o electrólito ê seleccionado de modo a que os iOes de electrólito, de carga similar à dos iões do agente, tenham um peso molecular inferior a um pré-determinado, enquanto que os iões de electrólitos, de carga similar à dos contra-iões, tenham um peso molecular superior a um pré-determinado. No quarto aperfeiçoamento da invenção, pelo menos a membrana, e, preferencialmente, tanto a membrana como o reservatório de agente, são mantidos em condições substancialmente não hidratadas, até estarem colocados na superfície do corpo. As condiçoes inicias desidratadas da membrana, em combinação com o campo elêctrico imposto através da membrana após a hidratação, inibem a passagem de iOes do agente de baixo peso molecular, a partir do reservatório de agente na, e através da membrana, onde os mesmos poderiam ter interações indesejáveis com o eléctrodo 11. Nestes aperfeiçoamentos da presente invenção, na qual a membrana selectivamente permeável 14 necessita ser mantida em condições substancialmente desidratas até estarem colocadas no corpo, o termo desidratado significa que há solvente insuficiente contido na membrana para permitir que espécies iónicas se venham a dissolver no solvente e transportadas através da membrana 14. Na maioria dos casos, o solvente será a água. No entanto, os termos hidratado e desidratado são extensos o bastante para

incluir o uso de solventes diferentes da água (i.e.,não aquosos).

IOes convenientes de elevado peso molecular, para uso na presente invenção, devem ter um peso molecular de, pelo menos, 100 daltons, preferencialmente superior a cerca de 300 daltons, e boa solubilidade no solvente (e.g., água) usado no dispositivo. Exemplos específicos de ióes de elevado peso molecular incluem-se a seguir:

TABELA II

IOes de elevado peso molecular	peso molecular (daltons)	tipo
tetraetilamónio tetrabutilamónio	130 242	catião catião
colestiramina	>100.000	catião
carbonatos de dextrano	5.000 a 500.000	catião
estirenos aminados	500 a 100.000	catião
polivinilimina	500 a 100.000	catião
polietilenoimina	500 a 100.000	catião
poli(vinil 4-alquil piridinio)	500 a 100.000	catião
poli(metileno-N,Ndimetil-piperidinio)	500 a 100.000	catião
poli(vinilbenziltrimetil amónio)	500 a 100.000	catião
poliacrilatos	500 a 100.000	anião
polimetacrilatos	500 a 100.000	anião
sulfonatos de polistireno	500 a 100.000	anião

gluconato	195	anião
hialuronato	>100.000	anião
alginato	240.000	anião
sulfato de dodecano	265	anião
tartarato	171	anião
sulfato de tetradecano	293	anião
sulfatos de	5.000 a 500.000	anião

dextrano

IOes convenientes de baixo peso molecular, para uso na presente invenção, incluem iOes de metais alcalinos, tais como iões de sódio, potássio e litio; iões metálicos alcalinoterrosos, tais como iOes de magnésio, cálcio e bário; iOes halogénios tais como iões fluoreto, cloreto, brometo e iodeto; bem como iões amónio, fosfato, sulfato, perclorato, carbonato, citrato, acetato, benzoato, oxalato e borato. De entre estes são preferidos os iOes de sódio, potássio e cloreto.

De acordo com o quinto aperfeiçoamento da presente invenção, o dispositivo de libertação iontoforética de agente, alimentado electricamente, pode ter uma estrutura como a apresentada em qualquer das Figuras 1, 2, 3 ou 4. No quinto aperfeiçoamento, a membrana selectivamente permeável 14, intermediária entre o eléctrodo 11 e o reservatório 15 (ou a membrana selectivamente permeável 14a, intermediária entre o eléctrodo 12 e o reservatório 25) é selectivamente permeável, com base na carga das espécies difusiveis. Neste aperfeiçoamento, a membrana 14 contém um agente quelante capaz de captar iOes com carga semelhante à dos ióes do agente, mas η3ο capta ou impede a passagem de iões de carga oposta. Assim, a membrana é permeável a espécies com carga semelhante à dos contra-iOes, mas é substancialmente menos permeável a espécies com carga semelhante à dos iões do agente. Este aperfeiçoamento é particularmente útil quando o eléctrodo dador é, pelo menos em parte, composto de um metal oxidável que é oxidado durante a operação do dispositivo, para formar iões metálicos. Assim, o agente quelante actua para captar os iões do metal, produzidos durante a descarga do eléctrodo. Isto é particularmente desejável quando os iões do metal têm a capacidade de danificar a pele ou a superfície corporal. A membrana contendo agente quelante é composta preferencialmente por um hidrogel. 0 hidrogel pode ser de materiais em diferentes estados incluindo, sem limitações, polivinilálcool, poliacrilamida, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, ácido poliacrilico, polivinilpirrolidona, hidroxietilmetacrilato, albumina, gelatina e polimeros celulósicos. Agentes quelantes apropriados incluem, sem limitações, ácido etilenodiamina tetraacéptico (EDTA) e resinas quelantes tais como Chelex 100 vendida pelos laboratórios Bio-Rad. Outros agentes quelantes apropriados sao discutidos em profundidade em Martin, Swarbrick e Cammarata , Physical Pharmacy, 3a edicçao (1983).

Esta invenção tem utilidade no que diz respeito à libertação de fármacos pertencentes à vasta gama dos normalmente distribuidos através da superfície corporal, incluindo pele intacta, membranas mucosas e unhas. As expressões agente e fármaco, como aqui usados, sao intermutáveis, e pretende-se que sejam interpretados no seu sentido mais lato, como substâncias terapeuticamente activas as quais sâo distribuidas num organismo vivo, com o objectivo de produzir um efeito desejado e usualmente benéfico. Em geral, estas incluem agentes terapêuticos em todas as grandes áreas terapêuticas, sem no entanto estarem limitados a estas, anti-infecciosos tais como os antibióticos e agentes antivirais, analgésicos e combinações de analgésicos, anestésicos, anorexigénios, antiartrlticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivantes, antidepressivos, agentes anti-diabéticos, antidiarreicos, antihistaminicos, agentes anti-inflamatórios, preparações para o tratamento da enxaqueca, preparações de combate à doença da motilidade, antiemiticos tais como metoclopramida, antineoplásicos, antipruriginosos antiespasmódicos, incluindo gastrointestinais e urinários, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, derivados da xantina, preparações cardiovasculares incluindo os bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, antiarritmicos, antihipertensores, diuréticos, vasodilatadores, incluindo gerais, coronários, periféricos e cerebrais, estimulantes do sistema nervoso central, preparações antitússicas, descongestionantes, testes diagnósticos, hormonas, hipnóticos, imunosupressores, relaxantes musculares, parasimpaticoliticos, parasimpaticomiméticos, proteinas, péptidos, polipéptidos e outras macromoléculas, incluindo péptidos e proteinas produzidos por engenharia genética, psicoestimulantes, antinausentes, fármacos anti-parkinsonianos, , antipsicóticos, antipiréticos,

sedativos e tranquilizantes.

E preferivel utilizar um sal, do fármaco ou agente a ser distribuído, solúvel em água.

Os aperfeiçoamentos da presente invenção, que utiliza iões de agentes com peso molecular elevado, (e cujos iOes agentes sâo por isso inibidos de atravessar as membranas selectivamente permeáveis 14 e 14a), sâo particularmente úteis no controlo de libertação de péptidos polipéptidos, proteinas e outras macromoléculas que têm tipicamente um peso molecular de, pelo menos, cerca de 300 daltons e, mais tipicamente, um peso molecular numa gama de cerca de 300 a 40000 daltons. Exemplos específicos de péptidos e proteinas nesta gama de tamanhos incluem, sem limitações, LHRH, análogos do LHRH tais como buserelina, gonadorelina, naferelina e insulina, heparina, calcitonina, endorfina, (nomenclatura quimica: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-Lhistidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas da glândula pituitária (e.g., HGH, HMG, HCG, acetato de desmopressina, etc...). foliculos luteinicos, aANF, factor de libertação do factor de crescimento (GFRF), 3MSH, somatostatina, bradiquinina, somatotrofina, factor de crescimento derivado de plaquetas, asparaginase, sulfato de bleomicina, quimiopapaina, colecistoquinina, gonadotrofina coriônica, corticotrofina (ACTH), eritropoeitina, epoprostenol (inibidor da agregação plaquetária), glucagon, hialuronidase, interferon, interleucina-2, menotrofinas (e.g., urofolitrofinas (FSH) e LH), oxitocina, estreptoquinase, activador do plasmogénio tecidular, uroquinase, vasopressina, análogos da ACTH, ANP, leuprolina, TRH, NT-36 inibidores da clearence da ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas das hormonas antidiuréticas, antagonistas das hormonas antidiuréticas, antagonistas da bradiquinina, CD4, ceredase, CSF's, encefalinas, fragmentos de FAB, GHRH, supresores de péptido IgE, IGF-1, factores neurotrôficos, hormona paratiroide e agonistas, antagonistas da hormona da paratiroide, antagonistas da prostanglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inibidores da renina, timosina alfa-1, tromboliticos, TNF, vacinas, análogos dos antagonistas da vasopressina, anti-tripsina alfa-1 (recombinante) e interferon.

Como alternativa às camadas adesivas condutoras de iões, 17 e 18, representadas nas Figuras 1-4, os reservatórios de agentes 15 e 25 e o reservatório de electrólito 16 podem conter matrizes auto-aderentes. Os materiais apropriados para matrizes auto-aderentes incluem, sem limitação, copolímeros de bloco de poli(estireno-butadieno) e poli(estireno-isoprenoestireno) e copolímeros de poliisobutileno de elevado e baixo peso molecular. Outros materiais apropriados para matrizes auto-aderentes sào descritos nas patentes Norte Americanas nos 4,391,278, 4,474,570, 4,593,053, 4,702,732 e 4,820,263 que sSo aqui incluídas para referência. Usando um reservatório de agentes ou de electrólito, auto aderente, as propriedades adesivas da matriz de polimeros podem ser realçadas adicionando um ligante resinoso. Exemplos de ligantes apropriados incluem os vendidos por Hercules, Inc.de Wilmigton, DE com as marcas comerciais Stabilite Ester #5 e #10, Regal-Rez e Piccotac. Além disso, a matriz pode conter um agente reolôgico, como o óleo mineral ou a silica.

Como alternativa às camadas adesivas, condutoras de iões 17 e 18, apresentadas nas Figuras 1-4 , os dispositivos de libertação iontoforética 10, 20, 30 e 40 podem aderir à pele usando um revestimento adesivo. Qualquer dos revestimentos adesivos convencionais utilizados para fixar dispositivos de libertação passiva transdérmica , para a pele, podem ser utilizados.

Os reservatórios de agentes 15 e 25, e os reservatórios de electrólito 13 e 16, podem ser uma estrutura de matriz de polimero , formada misturando o agente, o fármaco , os electrólitos, ou outros componentes desejados, com o polimero, e formando a matriz (e.g., como uma pelicula) fundindo sob pressão, moldando em solvente ou por extrusao, por exemplo. O carregamento de fármaco e/ou electrólito, na matriz de polimero, é de, geralmente cerca de 20 a 95% em peso, preferencialmente de 30 a 80% em peso, e ainda mais preferivelmente de 30 a 60% em peso.

Entre os polímeros apropriados para uso como matriz dos reservatórios 13, 15, 16 e 25 incluem-se, sem limitação, polietileno, polipropileno, poliisoprenos e polialcenos, borrachas, copolimeros como Kraton acetato de polivinilo, copolimeros de etileno vinil acetato, poliamidas, poliuretanos, cloreto de polivinilo, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, etilcelulose, acetato de celulose, etileno acetato de vinilo, poliuretano, nylons e combinações destes. A matriz pode ser de ligações cruzadas com os componentes tal como a matriz silástica, ou os polímeros podem ser pré-fabricados e sorvidos com os componentes das soluçOes como é o caso da celulose, almofadas de fibras tecidulares e esponjas.

A matriz dos reservatórios 13, 15, 16 e 25 pode ser alternativamente formada por um polímero hidrofílico, o qual é intumescivel ou solúvel em água, e.g., os hidrogeis. Exemplos de polímeros hidrofilicos apropriados incluem álcoois de polivinilo, poliacrilatos, óxidos de polietileno, Polyox ®, Polyox® ligado com ácido poliacrilico ou Carbopol®, derivados celulósicos como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, peptina, amido, pastilha de guar, pastilha de feijão de alfarroba e semelhantes, juntamente com ligas destes. Além do agente, fármaco ou electrólito, os reservatórios 13, 15 e 16 podem também conter outros materiais convencionais tais como corantes, pigmentos, enchimentos inertes, plastificantes e outros excipientes.

Tendo assim descrito, na generalidade, a invenção da requerente, os exemplos que se seguem irao certamente ilustrar certos aperfeiçoamentos preferidos do dispositivo de libertação iontoforética da presente invenção.

EXEMPLO 1

Um dispositivo para distribuir metoclopramida iontoforéticamente é construído do seguinte modo. 0 conjunto eléctrodo dador tem uma estrutura multilaminada incluindo um eléctrodo dador de folha de zinco, um reservatório de — -

electrôlito, baseado em óxido de polietileno, uma membrana de acetato celulose selectivamente permeável, e um reservatório de fármaco baseado em polivinilpirrolidona.

reservatório de fármaco é constituido por liga seca de 65 partes, em peso, de polivinilpirrolidona pulverizada, tendo um peso molecular médio de 360000 (PVP-K90 manufacturado por GAF Corporation), e 35 partes em peso de metoclopramida HC1 a 65°C, usando um misturador Brabender. A mistura é extrudida para uma folha de mais de 6 mils (0,1524 cm) de espessura, e é cortada uma secção quadrada com uma área de 5 cm².

Um reservatório de electrôlito é feito ligando, a seco, 70 partes em peso de óxido de poietileno (Polyox ®, manufacturado pela Union Carbide of New York, NY), e 30 partes em peso de sal de cloreto de colestiramina. 0 catiao de colestiramina tem um peso molecular superior a 100.000 daltons. A mistura é extrudida para uma folha tendo uma espessura de 6 mils (0,1524cm), e cortada uma secção quadrada com 5 cm² de área.

A membrana selectivamente permeável é preparada 90 partes em peso de acetato de celulose (CA 398-10 manufacturado por FMC Corp. from Philadelphia, PA); e 10 partes em peso de polietilenoglicol (PEG 400 manufacturado por Union Carbide from Long Beach, CA) num misturador Hobart com cloreto de metileno como solvente. A mistura é moldada em solvente para uma folha com uma espessura de 3 mils (0,0762 cm). Uma secção quadrada de 5 cm² da folha molde é cortada. A área de resistência da membrana é cerca de 2 kohm.cm². A membrana é livremente permeável a espécies iônicas tendo um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons. Para iOes de metoclopramida de elevado peso molecular membrana exibe um ^Rmass de cerca de 0.02. 0 número de transferência, t, para colestiramina, através da membrana de acetato de celulose hidratada, é inferior a cerca de 0.01.

O reservatório de fármaco e o reservatório de electrólito sao laminados para lados opostos da membrana selectivamente permeável, utilizando calor e pressão. Posteriormente, o eléctrodo de folha de zinco é laminado para a superfície livre do reservatório de electrólito usando calor e pressão.

O conjunto contra-eléctrodo é feito ligando, a seco, 70 partes em peso de poliacrilato de sódio (Acoflock A-130 manufacturado por Mitsui Cyanamide Co.) e 30 partes em peso de cloreto de sódio a 65°C usando um misturador Brabender. A mistura é extrudida como pelicula tendo uma espessura de 6 mils (0,1524 cm). E cortada uma secção quadrada tendo 5 cm² de área. Um disco de Ag/AgCl sinterizado com uma área de 5 cm²é laminado para um dos lados da pelicula de poliacrilato.

O eléctrodo dador de folha de zinco e o contra eléctrodo de Ag/AgCl estão ligados electricamente a uma fonte de energia elêctrica que fornece um nivel constante de corrente directa de 500 μΑ ou 100 μΑ/cm². O eléctrodo de zinco está ligado ao terminal positivo da fonte de energia e o eléctrodo Ag/AgCl está ligado ao terminal negativo. Todo o dispositivo está aderente à superfície do corpo, através de um revestimento adesivo do tipo transdérmico convencional, compreendendo uma folha de polietileno tendo um adesivo de silicone periférico.

Durante o funcionamento do dispositivo, tanto o catiao do fârmaco (metoclopramida, peso molecular = 300 daltons) como o catiao do electrólito (colestiramina, peso molecular >100.000) sao substancialmente incapazes de penetrar através da membrana de acetato de celulose. Enquanto os iOes de metoclopramida sao conduzidos para o corpo, os contra-iOes do farmaco (i.e., iOes cloreto) passam através da membrana semi-permeável e para o reservatório de electrólito. Como os catiOes do electrólito (i.e., os iOes colestiramina) s3o incapazes de penetrar a membrana selectivamente permeável de acetato de celulose, eles nao passam para o reservatório do fármaco, onde poderiam, de outro modo, competir indesejavelmente com os iões da metoclopramida pela libertação para o corpo. Assim, uma percentagem mais elevada da corrente aplicada é transportada pelos iões de metoclopramida, para o corpo, aumentando, deste modo, o número de transferência para os iOes de metoclopramida e a eficiência de libertação de metoclopramida do dispositivo.

EXEMPLO 2

Um dispositivo para libertar iontoforeticamente litio tem uma estrutura semelhante â do dispositivo do Exemplo 1. 0 agente no reservatório de agente de polivinilpirrolidona é composto de gluconato de litio. Os iOes do agente (i.e., iOes litio) têm um peso molecular de apenas 7 daltons, que é demasiado pequeno para ser eficientemente retido usando uma membrana de exclusão por tamanho. Os contra-iOes de gluconato têm um peso molecular de 195 daltons e, consequentemente, sflo substancialmente incapazes de passar através da membrana (uma vez hidratada). 0 electrólito, no reservatório electrólito de óxido de polietileno, é o alginato de sódio. Os iOes de sódio têm um peso molecular de apenas 23 daltons e, consequentemente, podem passar facilmente através da membrana, uma vez hidratada. Os anióes de alginato têm um peso molecular de cerca de 240.000 daltons que é demasiado elevado para passar através da membrana. O eléctrodo dador é uma folha de prata. Já que os iões de litio têm um baixo peso molecular (e, consequentemente, podem passar facilmente através da membrana selectivamente permeável) a membrana, e, preferencialmente, todas as três membranas, o reservatório do fármaco e o reservatório de electrólito s3o mantidos em condições desidratadas até à colocação no paciente. Em condições desidratadas, os iões de litio sao incapazes de sair do reservatório do fármaco através da membrana antes da colocação no corpo.

Quando em uso, a membrana, o reservatório de droga e o reservatório de electrólito s3o hidratados na altura em que o dispositivo é colocado no corpo. A hidratação pode ser obtida por absorção de água do corpo (e.g., absorçSo de suor, absorção de água de perdas transepidérmica ou absorção de saliva, no caso de uma membrana da mucosa bucal), ou usando água de uma fonte exterior. Uma vez hidratados, o reservatório de agente, o reservatório de electrólito e a membrana , e o reservatório de agente colocado numa relaçao de transmissão de agente com a superfície do corpo, o dispositivo inicia a passagem de corrente. A medida que a corrente flui através do dispositivo, os iões de litio sao transferidos do reservatório de fármaco para o corpo. Os contra-iOes de gluconato sao substancialmente incapazes de passar através da membrana selectivamente permeável devido ao seu tamanho. Para os iOes de litio de baixo peso molecular, a membrana hidratada apresenta uma R_mass inferior a 0,3. Para os iOes alginato e gluconato de elevado peso molecular, a membrana hidratada apresenta uma R_mass inferior a 0,1. A resistência de área da membrana é cerca de 2 kohm.cm².

Neste dispositivo, tanto os contra-iOes do fármaco (iao gluconato peso molecular = 195 daltons) e aniao eléctrolito (iao alginato de peso molecular = 240,000 daltons) sao substancialmente incapazes de passar através da membrana de acetato de celulose. Antes do funcionamento, o sistema nao está hidratado inibindo, assim, a difusão de todas as espécies iónicas. Quando em utilização o sistema é hidratado e colocado sobre o corpo e, imediatamente após, inicia-se a passagem de corrente. A medida que a corrente passa, os iOes de sódio sâo transportados do reservatório de electrôlito, através da membrana semipermeável, para o reservatório de agente. Simultaneamente, os iões litio sao descarregados do reservatório de agente para a pele. Nem os iões alginato, nem os gluconato sao capazes de atravessar a membrana semipermeável. 0 estado inicial, nao hidratado, da membrana, do reservatório de fármaco e do reservatório de electrôlito, em conjunto com o campo eléctrieo imposto através da membrana semipermeâvel apôs hidratação, inibe a passagem de iões de litio, do reservatório de agente para o reservatório de electrólito.

EXEMPLO 3

Um dispositivo para distribuir insulina iontoforeticamente (como sal de cloreto) tem uma estrutura e composição semelhantes às do dispositivo descrito no Exemplo 1, com as seguintes excepções. Primeiro, nào é utilizado nenhum reservatório de electrólito. Segundo, o eléctrodo é uma folha de prata. Assim, a membrana de acetato de celulose é laminada directamente sobre a lâmina de prata, usando calor e pressão. A R_mass para a insulina através da membrana hidratada é inferior a 0,05. A resistência de área da membrana hidratada é cerca de 10 kohm.cm².

Nenhumas reacções indesejáveis entre a insulina e o eléctrodo metálico podem acontecer, já que os iões de insulina (peso molecular de cerca de 6,000 daltons) sáo incapazes de penetrar a membrana de acetato de celulose selectivamente permeável. Por outro lado, os contra-iões do fármaco (iões cloreto) sáo capazes de penetrar a membrana semipermeâvel, e reagir com os iões de prata, produzidos no eléctrodo, para formar precipitado AgCl insolúvel na própria membrana.

EXEMPLO 4

Um dispositivo para distribuir litio iontoforeticamente tem estrutura e composição semelhantes ás do dispositivo do exemplo 3 com a excepçáo de o reservatório de fármaco conter gluconato de litio em vez de insulina, e o eléctrodo dador é composto por folha de zinco em vez da de prata. Assim a membrana de acetato de celulose é laminada directamente sobre a folha de zinco usando calor e pressão. o contra-iao gluconato (peso molecular de 195 daltons) é substancialmente incapaz de penetrar através da membrana de acetato de celulose devido ao seu tamanho.

Antes de entrar em funcionamento, o reservatório de fármaco e a membrana s3o mantidos em condiçoes n3o hidratadas. De acordo com isso, as espécies iónicas no reservatório de fármaco sao incapazes de atravessar a membrana nao hidratada. Consequentemente, os ióes de litio, de baixo peso molecular sao retidos no reservatório de fármaco.

Durante a utilização, o reservatório de fármaco e a membrana sao hidratados após (ou imediatamente antes de) a colocação sobre o corpo, e o dispositivo inicia a passagem de corrente. A medida que a corrente flui, os iões de litio sao descarregados do reservatório do fármaco para a pele. Os iões gluconato sao substancialmente incapazes de atravessar a membrana semipermeável. A R_mass P©ta o litio através da membrana hidratada é inferior a 0.3. A resistência de área da membrana hidratada é cerca de 30 kohm.cm². 0 número de transferência, t, para os iões gluconato, através da membrana hidratada, é inferior a 0.1; o estado inicial, n3o hidratado, do reservatório de fármaco e da membrana, juntamente com o campo eléctrico imposto através de membrana após hidratação, inibe a passagem de ióes de litio, do reservatório de fármaco, para e através da membrana, onde podem interactuar indesejavelmente com o eléctrodo de zinco.

Tendo assim descrito em detalhe alguns aperfeiçoamentos preferidos de, é evidente que se podem efectuar várias modificações , por especialistas no ramo , sem nos afastarmos do âmbito da invenção, como definido pelas reivindicações anexas.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES

1, caracterizado pelo facto de os contra-iOes serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos iOes sódio, potássio e cloreto.

8. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a superfície do corpo ser seleccionada a partir de pele e membranas mucosas intactas.

9. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o peso molecular prédeterminado estar no intervalo de cerca de 100 até cerca de

10.000 daltons.

10. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente conter um fármaco capaz de dissociação em iOes do fármaco tendo um peso molecular superior a cerca de 300 daltons , e tendo os contra-iOes um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons.

11. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente ser seleccionado a partir do grupo que consiste em péptidos , polipéptidos, proteínas e outras macromoléculas tendo um peso molécular no intervalo de cerca de 300 a 40.000 daltons.

12. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a fonte de energia eléctrica consistir numa bateria.

13. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o conjunto eléctrodo de referência conter um eléctrodo de referência adaptado para ser electricamente ligado á fonte de energia eléctrica e um reservatório de electrólitos adaptado para ser colocado numa relaçSo de transmissão do electrólito com uma superfície do corpo.

14. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

13, caracterizado pelo facto de o electrólito no conjunto do eléctrodo de referência conter um sal farmacologicamente aceitável.

15. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

14, caracterizado pelo facto de o conjunto do eléctrodo dador e o conjunto do eléctrodo de referência estarem separados por um isolador eléctrico.

16. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de incluir um reservatório dador de electrólitos entre o eléctrodo dador e a membrana, tendo o electrólito, no reservatório dador de electrólitos, a capacidade de se dissociar em iões de electrólitos positiva e negativamente carregados, tendo os iões de electrólitos, com carga similar â dos iões de agente, um peso molecular superior ao pré-determinado, e tendo os iões de electrólitos , de carga similar à dos contra-iões, um peso molecular inferior ao pré-determinado.

17. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de os iões de electrólito tendo um peso molecular superior ao pré-determinado serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos iões tetralquilamónia, colestiramina, gluconato, hialuronato, alginato, dextrano carbonato, estireno aminado, polivinilimina, polietileneimina, poli(vinil-449 alquilpiridinio), poli(metileno-N,N-dimetilpiperidinio), poli(vinilbenzil trimetilamónia), poliacrilato, polimetacrilato, polistireno sulfonato, lauril sulfato, tartarato, tetradecil sulfato e dextrano sulfato.

18. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 16, caracterizado pelo facto de os iões de electrólitos tendo um peso molecular inferior ao pré-determinado serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos ióes de metais alcalinos, metais alcalino-terrossos, halogénios, amónia, fosfatos, sulfatos, percloratos, carbonatos, citratos, acetatos, benzoatos, oxilatos e boratos.

19. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 18, caracterizado pelo facto de os ióes de electrólitos tendo um peso molecular inferior ao pré-determinado serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos ióes sódio, potássio e clorero.

20. Um dispositivo eléctrico de libertação de um agente iontoforético incluindo um conjunto eléctrodo dador, um conjunto eléctrodo de referência e uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser ligada electricamente ao conjunto eléctrodo dador e ao conjunto eléctrodo de referência, contendo o conjunr.o eléctrodo dador:

um reservatório de agente para armazenar um agente e adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do agente com uma superfície do corpo;

um eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligado à fonte de energia eléctrica;

uma membrana hidratável selectivamente permeável, intermédia ao eléctrodo e ao reservatório de agente, sendo a membrana uma vez hidratada permeável a espécies de menor peso molecular que um pré-determinado e substancialmente menos permeável a espécies de peso molecular maior que o prédeterminado;

no qual o agente ê capaz de se dissociar em iões de agente e contra-iôes de carga oposta, os iOes de agente tendo um peso molecular menor que o pré-determinado, os contra-iOes tendo um peso molecular maior que o pré-determinado; e no qual a membrana é mantida numa condição substancialmente nao hidratada até o dispositivo ser colocado na superfície do corpo, sendo a membrana hidratada após a colocação na superfície do corpo.

21. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável ter uma razSo de massa, R_mass< para os iOes de agente através da membrana,inferior a cerca de 0,3, a razSo de massa sendo defi.nida como:

^Mperm ^Rmass^{= M}res onde:

Mperm ^{e a} massa ce iões de agente que passam através .da membrana, durante a vida operacional do dispositivo; e

M_res é a massa total de iões de agente contidos inicialmente no reservatório de agente.

22. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação ''χ

21, caracterizado pelo facto de R_raass ^ser inferior a cerca de

0,1.

23. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a membrana hidratada selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 50 kohm.cm².

24. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a membrana hidratada selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 5 kohm.cm².

25. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a membrana hidratada selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 1 kohm.cm².

26. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de os contra-iOes hidratados serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos iOes tetralquilamônia, colestiramina, gluconato, hialuronato, alginato, dextrano carbonato, estireno aminado, polivinilimina, polietileneimina, poli(vinil-4alquilpiridinio), poii(metileno-N,N-dimetilpiperidinio), poli(vinilbenzil trimetilamônia), poliacrilato, polimetacrilato, polistireno sulfonato, lauril sulfato, tartarato, tetradecil sulfato e dextrano sulfato.

27. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a superfície do corpo ser seleccionada a pa:;tir de pele e membranas mucosas intactas.

28. 0 dispos.tivo conforme reivindicado na reivindicação

20, caracterizado pelo facto de o agente conter um fármaco capaz de dissociação em iões de fármaco tendo um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons e contra-iOes tendo um peso molecular superior a cerca de 300 daltons.

29. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o peso molecular prédeterminado estar no intervalo de cerca de 100 até cerca de

10.000 daltons.

30. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de a fonte de energia eléctrica consistir numa bateria.

31. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o conjunto eléctrodo de referência conter um eléctrodo de referência adaptado para ser electricamente ligado à fonte de energia eléctrica e um reservatório de electrólitos adaptado para ser colocado numa relaçao de transmissão do electrólito com uma superfície do corpo.

32. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 31, caracterizado pelo facto de o electrólito no conjunto do eléctrodo de referência conter um sal farmacologicamente aceitável.

33. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 31, caracterizado pelo facto de o conjunto do eléctrodo dador e o conjunto do eléctrodo de referência estarem separados por um isolador eléctrico.

34. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 20, caracterizado pelo facto de incluir um reservatório dador de electrólitos intermédio ao eléctrodo dador e à membrana, tendo o electrólito no reservatório dador de electrólitos a capacidade de se dissociar em iOes de electrólitos positiva e negativamente carregados, tendo os iões de electrólitos com carga similar à dos iOes de agente um peso molecular superior ao pré-determinado, e tendo os iões de electrólitos de carga similar à dos contra-iOes um peso molecular inferior ao prédeterminado .

35. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

34, caracterizado pelo facto de os iões de electrólito tendo um peso molecular superior ao pré-determinado serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos iões tetralquilamónia, colestiramina, gluconato, hialuronato, alginato, dextrano carbonato, estireno aminado, polivinilimina, polietileneimina, poli(vinil-4alquilpiridinio), poli(metileno-N,N-dimetilpiperidinio), trimetilamónia), poliacrilato, polistireno sulfonato, lauril sulfato, tartarato, tetradecil sulfato e dextrano sulfato.

36. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 34, caracterizado pelo facto de os iOes de electrólitos tendo um peso molecular inferior ao pré-determinado serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos iões de metais alcalinos, metais alcalino-terrossos, halogénios, amónia, fosfatos, sulfatos, percloratos, carbonatos, citratos, acetatos, benzoatos, oxilatos e boratos.

37. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 36, caracterizado pelo facto de os iões de electrólitos, tendo poli-(vinilbenzil polimetacrilato, um peso molecular inferior ao pré-determinado, serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos iOes sódio, potássio e cloreto.

38. Um método de aumento da eficiência de libertação de um agente, a partir de um dispositivo eléctrieo de libertação de um agente, iontoforético, incluindo um conjunto eléctrodo dador, um conjunto eléctrodo de referência e uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser ligada electricamente ao conjunto eléctrodo dador e ao conjunto eléctrodo de referência, incluindo o conjunto do eléctrodo dador um reservatório de agente para armazenar um agente e adaptado para ser colocado numa relaçáo de transmissão do agente, com a superfície do corpo e eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligado a uma fonte de energia eléctrica, caracterizado pelo facto de compreender:

a) a colocação de uma membrana selectivamente permeável intermédia ao reservatório de agente e o eléctrodo dador, sendo a membrana permeável à passagem de espécies de peso molecular menor que o pré-determinado e menos permeável à passagem de espécies de peso molecular maior que o prédeterminado; e

b) a selecção de um agente para a libertação a partir do reservatório de agente, o agente sendo capaz de se dissociar em iOes de agente e contra-ióes de carga oposta, os iOes de agente tendo um peso molecular maior que o prédeterminado, os contra-iOes tendo um peso molecular menor que o pré-determinado.

39. Um método conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de o conjunto eléctrodo dador incluir um reservatório dador de electrôlitos intermédio ao eléctrodo dador e à membrana, compreendendo ainda:

a) a selecção de um electrôlito para o reservatório dador de electrôlitos, sendo o electrôlito capaz de se dissociar em iOes de electrôlitos carregados positiva e negativamente, tendo os iões de electrôlitos de carga similar à dos iões de agente um peso molecular maior que o prédeterminado, e tendo os iões de electrôlitos de carga similar à dos contra-iões um peso molecular inferior ao pré-determinado.

40. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável ter uma razão de massa, R_mass,para os iões de agente através da membrana,inferior a cerca de 0,3, e sendo a razão de massa definida como:

^Mperm ^Rmass⁼ ^res onde:

^Mperm ^{é a} massa de iões de agente que passam através da membrana, durante a vida operacional do dispositivo; e

M_res 6 a massa total de iões de agente contidos inicialmente no reservatório de agente.

41. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 40, caracterizado pelo facto de R_mass ser inferior a cerca de 0,1.

42. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de

50 kohm.cm².

43. O método conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 5 kohm.cm².

44. O método conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 1 kohm.cm².

45. O método conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de os contra-iOes serem seleccionados a partir do grupo que consiste nos iões sódio, potássio e cloreto.

46- 0 método, conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de a superfície corporal ser seleccionada a partir da pele e das membranas mucosas intactas.

47. O método conforme reivindicado na reivindicação 38, caracterizado pelo facto de o agente conter um fármaco capaz de dissociação em iOes da fármaco tendo um peso molecular superior a cerca de 300 daltons e contra-iOes tendo um molecular inferior a cerca de 100 daltons.

48. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 47, caracterizado pelo facto de o agente ser seleccionado a partir do grupo que consiste nos péptidos, polipéptidos, proteínas e outras macromoléculas tendo um peso molécular no intervalo de cerca de 300 a 40.000 daltons.

49. Um método de aumento da eficiência de libertação de um agente, a partir de um dispositivo eléctrico de libertação de um agente, iontoforético, incluindo um conjunto eléctrodo dador, um conjunto eléctrodo de referência e uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser ligada electricamente ao conjunto eléctrodo dador e ao conjunto eléctrodo de referência, incluindo o conjunto do eléctrodo dador um reservatório de agente para armazenar um agente e adaptado para ser colocado numa relaçao de transmissão do agente com a superfície do corpo, e um eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligado a uma fonte de energia eléctrica, caracterizado pelo facto de compreender:

a) a colocação de uma membrana nao hidratada selectivamente permeável intermédia o reservatório de agente e o eléctrodo dador, sendo a membrana, quando hidratada, permeável a espécies de peso molecular menor que o prédeterminado e menos permeável a espécies de peso molecular maior que o pré-determinado;

b) a selecção de um agente para a libertação a partir do reservatório de agente, o agente sendo capaz de se dissociar em iões de agente e contra-iõesde carga oposta, tendo os iões de agente um peso molecular menor que o prédeterminado, e tendo os contra-iões um peso molecular maior que o pré-determinado; e

c) a hidrataçáo da membrana na altura em que o dispositivo é colocado sobre a superfície do corpo.

50. Um método conforme reivindicado na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de o conjunto eièctrodo dador incluir um reservatório dador de electrólitos, intermédio ao eièctrodo dador e à membrana, compreendendo ainda:

a) a selecçâo de um electrólito para o reservatório de electrólitos, sendo o electrólito capaz de se dissociar em iOes de electrólitos carregados positiva e negativamente, tendo os iOes de electrólitos , de carga similar à dos iOes de agente, um peso molecular menor que o pré-determinado, e tendo os iOes de electrólitos de carga similar à dos contra-iOes um peso molecular maior ao pré-determinado.

51 - 0 método conforme reivindicado na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável ter uma razão de massa, R_maSs para os iOes agentes através da membrana, inferior a cerca de 0,3, sendo a razSo de massa definida como:

Mperm ^rna s s= ^Mres onde:

Mperm ^{é a} massa de iões de agente que passam através da membrana durante a vida operacional do dispositivo;

e

M_res ^{é a} massa total de iOes contidos no reservatório de agente.

52. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 51, caracterizado pelo facto de R_mass ^ser inferior a cerca de 0,1.

53. 0 método conforme reivindicado na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a membrana hidratada selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 50 kohm.cm².

54. O método conforme reivindicado na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a membrana hidratada selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 5 kohm.cm².

55. O método conforme reivindicado na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a membrana hidratada selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 1 kohm.cm².

56. O método conforme reivindicado na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de a superfície do corpo ser seleccionada a partir de pele e membranas mucosas intactas.

57. O método conforme reivindicado na reivindicação 49, caracterizado pelo facto de o agente compreender um fármaco capaz de se dissociar em iões de fármaco tendo um peso molecular inferior a cerca de 100 daltons e contra-iOes com peso molecular superior a cerca de 300 daltons.

58. Um dispositivo eléctrico de libertação de agente, iontoforético, incluindo um conjunto de eléctrodo dador, um conjunto de eléctrodo de referência, uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser electricamente ligada ao conjunto do eléctrodo dador e ao conjunto do eléctrodo de referência, caracterizado pelo facto de o conjunto de eléctrodo dador compreender:

um reservatório de agente para conter um agente e adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do agente, com uma superfície do corpo, sendo o agente capaz de se dissociar em iões agentes e contra-iOes de carga oposta;

um eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligado à fonte de energia eléctrica;

uma membrana selectivamente permeável contendo um agente quelante, que intermedeia o eléctrodo e o reservatório de agente, sendo o agente quelante capaz de captar iOes com carga semelhante à dos iOes de agente, sendo a membrana permeável a espécies com carga à dos contra-iOes e substancialmente menos permeável a espécies com carga semelhante à carga dos iões de agente.

59. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável ter uma razão de massa, R_mass para os iOes de agente, através da membrana, inferior a cerca de 0,3, sendo a razão de massa, definida como:

^Mperm

Rmass ^Mres onde:

^Mperm ^{é a} massa de iOes de agente que passam através da membrana durante a vida operacional do dispositivo; e ^Mres ^{é a} massa total de iões de agente inicialmente contidos no reservatório de agentes.

60. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 59, caracterizado pelo facto de R_mass ^ser inferior a cerca de 0,1.

61. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de o eléctrodo dador ser composto por um metal oxidável, e sendo o agente quelante capaz de captar os ióes do metal produzidos durante a oxidação do eléctrodo metálico.

62. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de a membrana compreender um hidrogel de ligaçao cruzada.

63. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

62, caracterizado pelo facto de o hidrogel ser seleccionado do grupo formado por polivinilalcool, poliacrilamida, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, ácido poliacrilico, polivinil pirrolidona, hidroxietilmetacrilato, albumina, gelatina e polimeros celulósicos.

64. 0 dispositivo, conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de o agente quelante compreender

EDTA.

65. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 50 kohm.cm².

66. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 5 kohm.cm².

67. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 1 kohm.cm².

68. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

58, caracterizado pelo facto de os contra-iOes serem seleccionados do grupo formado pelos iões sódio, potássio e cloreto.

69. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de a superfície do corpo ser seleccionada a partir da pele e membranas mucosas intactas.

70. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de o agente ser um fármaco.

71. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de o agente ser seleccionado do grupo formado por péptidos, polipéptidos, proteinas e outras macromoléculas.

72. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de a fonte de energia eléctrica compreender uma bateria.

73. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de o conjunto do eléctrodo de referência compreender um eléctrodo de referência, adaptado para ser electrieamente ligado á fonte de energia eléctrica , e um reservatório de electrólito adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do electrólito com uma superfície do corpo.

74. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

73, caracterizado pelo facto de o electrólito no conjunto eléctrodo de referência compreender um sal farmacologicamente aceitável.

75. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

74, caracterizado pelo facto de o conjunto de eléctrodo dador e o conjunto de elêctrodo de referência estarem separados por um isolador eléctrico.

76. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 58, caracterizado pelo facto de incluir um reservatório do electrólito dador intermédio ao elêctrodo dador e à membrana, sendo o electrólito, existente no reservatório de electrólito dador, capaz de se dissociar em iões electrólitos, positiva e negativamente carregados.

Lisboa, 30 de Abril de 1990 «LO AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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1. Um dispositivo eléctrico de libertação de um agente iontoforética caracterizado pelo facto de incluir um conjunto eléctrodo dador, um conjunto eléctrodo de referência e uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser ligada electricamente ao conjunto eléctrodo dador e ao conjunto eléctrodo de referência, contendo o conjunto eléctrodo dador:

um reservatório de agente para armazenar um agente e adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do agente com uma superfície do corpo;

um eléctrodo dador adaptado para ser electricamente ligado à fonte de energia eléctrica;

uma membrana selectivamente permeável,intermédia ao eléctrodo e ao reservatório de agente, sendo a membrana permeável a espécies de menor peso molecular que um prédeterminado e substancialmente menos permeável a espécies de peso molecular maior que o pré-determinado;

no qual o agente é capaz de se dissociar em iões de —r agente e contra-iOes de carga oposta, os iOes de agente tendo um peso molecular maior que o pré-determinado.

2. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os contra-iOes terem menos peso molecular que o pré-determinado.

3. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável ter uma razáo de massa, Rmass, para os iOes de agente através da membrana,inferior a cerca de 0,3, a razáo de massa sendo definida como:

Mperm ^Rmass^{= M}res onde:

Mperm ^{é a} massa de iOes de agente que passam através da membrana, durante a vida operacional do dispositivo; e

M_res é a massa total de iOes de agente contidos inicialmente no reservatório de agente.

4. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicaçâO 3, caracterizado pelo facto de R_mass ^ser inferior a cerca de 0,1.

5. O dispositivo conforme reivindicado na reivindicaçâO 1, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 50 kohm.Cm².

6. 0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicaçâO 1, caracterizado pelo facto de a membrana selectivamente permeável exibir uma resistência de área inferior a cerca de 5 kohm.cm².

0 dispositivo conforme reivindicado na reivindicação

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