KR0154970B1 - 이온 영동 약물 전달 장치 및 방법 - Google Patents

Abstract

선택적인 투과성 막(14)는 이온 영동 전달 장치(10) 중의 공여 전극 어셈블리(8)의 약제 저장기(15)와 전극(11) 사이에 위치한다. 임의로, 전해질 저장기(13)은 전극(11)과 약제 저장기(15)를 중재한다. 특정 실시 태양에서 막(14)는 지정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 종에 대해 투과성이고, 실질적으로 지정된 분자량보다 큰 분자량을 갖는 종에 대해 투과성이다. 약제는 약제 이온과 대항 이온으로 해리될 수 있다. 막(14)의 크기 선택성, 약제 이온의 분자량, 대항 이온의 분자량, 및 임의로 전해질 이온의 분자량은 (A) 약제 이온이 전극(11)과 상호 작용하는 것을 억제하고, 전해질 저장기(13)로 투과되는 것을 억제하며, 그렇지 않으면 이들 이온은 저하될 수 있으며 (B) 약제 이온과 동일한 전하를 갖는 전해질 이온이 약제 저장기(15)로 투과되는 것을 억제하고 환자에게 이온 영동시켜 전달하기 위한 약제 이온과 경쟁하는 것을 억제하도록 선택된다.

Description

[발명의 명칭]

이온 영동 약물 전달 장치 및 방법

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 약물을 이온영동(iontophoresis)에 의해 경피 또는 점막을 통하여 전달하는 장치 및 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 장치의 약물저장기와 전극사이에 선택적 투과성 분리막을 갖는, 전기적으로 동력을 공급하는 이온 영동 전달 장치에 관한 것이다.

[배경기술]

문헌(Dorland's Illustrated Medical Dictionary)에 의하면, 이온 영동은 치료목적을 위해 전류에 의해 가용성 염류의 이온을 신체 조직으로 도입하는 것으로 정의되어 있다. 이온 영동 장치는 1990년대 초 이래로 공지되어 있다. 영국 특허 제410,009호(1934) 명세서에는 그 당시의 업계에 공지된 초창기 장치의 단점 중 하나, 즉, 특히 낮은 압력(낮은 전압)의 전원이 요구되는, 다시 말하면 환자가 이와 같이 특히 낮은 전압의 전원 근처에 고정되어 있어야 하는 단점을 극복한 이온 영동 장치가 기재되어 있다. 상기 영국 특허 명세서의 장치는 전극 및 경피 전달되는 의약 또는 약물을 함유하는 물질로부터 갈바니 전지를 형성시킴으로서 제조하였다. 갈바니 전지는 이온 영동으로 의약을 전달하는데 필요한 전류를 생성한다. 따라서, 이러한 진료 장치는 환자의 일상적 활동을 실질적으로 덜 방해하면서 이온 영동에 의한 약물 전달을 가능하게 한다.

최근에, 이온 영동 분야에서 이러한 약물 전달 방시에 대해 일신된 관심을 표시한 많은 미합중국 특허가 허여되었다. 예를 들면, 버논(Vernon) 등의 미합중국 특허 제3,991,755호; 쟈콥슨(Jacobsen)등의 미합중국 특허 제4,141,359호; 윌슨(Wilson)의 미합중국 특허 제4,398,545호; 및 쟈콥슨의 미합중국 특허 제4,250,878호에는 이온 영동 장치의 예 및 그의 응용예가 기재되어 있다. 이온 영동 방법은 리카도인 염산염,히드로코르티손, 플루오라이드, 페니실린, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 인슐린을 포함하는 의약 또는 약물 및 다른 많은 약물의 경피 투여에 유용한 것으로 밝혀졌다. 아마도 이온 영동의 가장 일반적인 사용은 필로카르핀 염을 이온 영동에 의해 전달시킴으로써 낭포성 섬유증을 진단하는 것이다. 필로카르핀은 땀 생성을 자극하며, 이 땀을 수집하여 그 중의 염화물 함량을 분석하여 질병의 존재 여부를 검출한다.

현재 공지된 이온 영동 장치에는, 적어도 2개의 전극이 사용된다. 이 전극들은 모두 신체의 일부와 전기적으로 밀접하게 접촉되도록 배치되어 있다. 활성 또는 공여 전극이라 칭해지는 한 전극은 이로부터 이온성 물질, 의약, 약물 전구 물질 또는 약물이 전기 확산에 의해 신체로 전달되는 전극이다. 상대 전극 또는 복귀 전극이라 칭해지는 다른 하나의 전극은 신체를 통하여 전기 회로를 폐쇄시키는 기능을 한다. 회로는 전극에 의해 접촉되는 환자의 피부와 함께 전극을 전기 에너지원, 예를 들어 전지에 연결시킴으로써 완성된다. 예를 들면, 신체로 전달하고자 하는 이온설 물질이 양으로 하전되면, 즉, 양이온이면 양극은 활성 전극이 되고 음극은 회로를 완성시키는 역할을 할 것이다. 전달하고자 하는 이온성 물질이 음으로 하전되면, 즉, 음이온이면, 음극이 활성 전극이고 양극은 상대 전극이 될 것이다.

이와는 달리, 양극 및 음극 모두가 반대 전하의 약물을 신체에 전달하는데 사용될 수 있다. 이 경우에, 전극 모두는 활성 또는 공여 전극으로 간주된다. 예를 들면, 양극은 양으로 하전된 이온물질을 신체로 전달시키는 반면, 음극은 음으로 하전된 이온 물질을 신체로 전달시킬 수 있다.

또한, 이온 영동 전달 장치가 하전되지 않은 약물 또는 약제를 신체로 전달시키는데 사용될 수 있음이 또한 공지되어 있다. 이는 전기 삼투(electroosmosis)라고 하는 방법에 의해 달성된다. 전기 삼투는, 공여 전극에 의해 피부를 횡단하여 가해지는 전기장의 존재에 의해 유도되는 액상 용매(예, 약물 또는 약제를 함유하는 액상 용매)의 경피적 유동이다. 이론상, 모든 이온 영동 전달 장치는 전기 삼투 유동 성분을 나타낸다. 그러나, 반대 전하를 갖는 공여 전극으로부터 하전된 약물 이온을 전달할 경우(즉, 전기 확산에 의한 약물 전달). 전기 삼투 유동 성분은 전기 확산 유동 성분에 비해 아주 적다. 한편, 이온 영동 전달 장치로부터 하전되지 않은 약물을 전달할 경우, 전기 삼투 경피 유동 성분은 하전되지 않은 약물의 경피 유동에 있어서 지배적인 유동 성분이 된다.

또한, 기존의 이온 영동 장치는 일반적으로 신체에 이온 영동되어 전달 또는 도입될 약제(바람직하게는 이온화된 도는 이온화 가능한 약제 또는 이들 약제의 전구 물질임)의 저장기 또는 공급원을 필요로 한다. 이온화된 또는 이온화 가능한 약제의 저장기 또는 공급원의 예에는 상기한 쟈콥슨의 미합중극 특허 제4,250,878호에 기재된 바와 같은 파우치(pouch), 또는 웹스터(Webster)의 미합중국 특허 제4,382,529호에 기재된 바와 같은 예비 형성 겔체가 포함된다. 이러한 약물 저장기는 이온 영동 장치의 양극 또는 음극에 전기적으로 연결되어 1종 이상의 목적하는 약제의 고정된 또는 교체할 수 있는 공급원을 제공한다.

전형적인 전기 수송 시스템은 전달될 약제 또는 약물을 완충제, 염 및 전기 화학적 반응 물질과 같은 다른 전해질 성분과 결합시킨다. 경우에 따라 이들 전해질 성분은 약물과 직접 반응하거나 약물 저장기의 조성을 변화시킴으로써 전달 시스템의 성능에 역효과를 미칠수 있다. 예를 들면, 약물을 침전시키고, 이어서 전극 표면을 차단시켜 절연시키는 반응 생성물은 장치의 작동에 역효과를 미칠 수 있다. 또한 전극의 방전시에 생성되는 금속 이온의 수송에 기인하여 피부가 손상될 수도 있다.

또한, 이온 영동 약물 전달 장치에 있어서는 pH를 조절하는 것이 문제가 될 수 있다. 이온 영동 약물 전달 중에 존재할 수 있는 조건하에서 물의 가수분해에 의해 양극에서는 수소 이온이 음극에서는 수산 이온이 생성될 수 있다. 생성된 이온들이 약물 이온과 동일한 전하를 갖는 경우, 이들 이온은 신체 조직으로 수송하기 위한 약물과 경쟁할 것이다. 양으로 하전된 약물 이온이 양극 어셈블리로부터 전달되는 경우, 양극에서는 물의 전기분해에 의해 수소 이온이 양성되는 경향이 있다. H₂O → 2H⁺+ 1/20₂+ 2e^-. 수소 이온은 양으로 하전된 약물 이온보다 이동성이 더 크므로 약물 이온보다 더 용이하게 피부로 전달된다. 피하 조직에서 수소이온 농도의 증가는 양극성 공여 전극에서의 수소 이온의 연속 생성에 따른 공여 전극 어셈블리로부터의 수소 이온의 수송증가에 기인한다. 수소 이온을 피부로 전달하면 심한 자극(예, 산에 의한 화상)을 유발할 수 있다. 마찬가지로, 약물 저장기의 pH는 수소 이온 농도의 증가에 의한 영향을 받는다. 많은 경우, pH 변화는 약물의 안정성에 역효과를 미칠 수 있다. 약물 저장기의 pH 변화는 약물 수송 특성에 있어서 근본적인 변화를 일으킬 뿐만 아니라 피부에 대한 자극 및 손상을 유발할 수 있다. 이와 유사한 문제가 이온 영도에 의해 음으로 하전된 약물 이온을 전달시킬 때 양극성 공여 전극에서 수산 이온의 생성과 관련하여 발생할 수 있다.

선택적 투과성막이 이온 영동 전달 장치의 공여 전극 및 상대 전극 어셈블리 모두에 사용되어 왔으며, 이러한 장치의 약물 저장기와 전극 사이에 위치한다. 예를 들면, 샌더슨(Sanderson) 등의 미합중국 특허 제4,722,726호에서는 이온 교환막이 사용되며, 이 막은 투과되는 이온 종의 전하에 따라 선택적으로 투과가능하다. 이온교환막은 이온 영동 전달 장치의 약물 저장기와 전극 사이에 위치한다. 이온 교환막은 약물 이온의 전하와 반대 (부호)전하를 갖는 이온에 대해 투과성이고, 약물 이온의 전하와 동일한 (부호)전하를 갖는 이온에 대해 불투과성이다. 따라서, 이온 교환막은 약물 이온 및 약물 용액에서 동일한 (부호)전하의 이온이 막을 통해 전극으로 통과하는 것을억제하며, 이와 유사하게 동일한 (부호)전하의 이온이 전극으로부터 약물 용액으로 통과하는 것을 억제한다.

시발리스(Sibalis)의 미합중국특허 제4,640,689호에는 2개의 격실 약물 저장기가 있는 공여 전극 어셈블리를 갖는 이온 영동 전달 장치가 기재되어 있다. 하부 격실은 저농도의 약물을 함유하는 반면, 상부 격실은 고농도의 약물을 함유한다. 2개의 격실은 약물 이온의 통과에 대해 투과성인 반투과성 막에 의해 분리되어 있다. 파르시(Parsi)의 미합중국 특허 제4,731,049호에는 이온화된 약물이 약물 저장 매트릭스로서 이온 교환 수지 또는 리간드 친화성 매질을 사용하는 약물 저장기로 한정되는 이온 영동 전달 장치가 기재되어 있다. 또한, 파르시는 장치의 공여 전극 어셈블리에 있는 약물 저장기와 전해질 저장기 사이에 선택적 투과성막(예, 이온 교환막 또는 종래의 반투과성 한외 여과형 막)을 설치하였다. 불행하게도, 시발리스 및 파르시의 특허에 기재된 유형의 종래의 많은 반투과성 한외 여과형 막은 저전압 전지(예, 약 20볼트 미만의 전압을 갖는 전지)에 의해 전력이 공급되는 소형의 휴대용 이온 영동 전달 장치에 사용하기에는 부적합하게 하는 큰 전기 저항(즉, 이온 수송에 대한 큰 저항)을 갖는다. 따라서 전력 이온 영동 약제 전달 장치에 있는 공여 전극 어셈블리의 약제 저장기와 전극을 분리시키고, 임의로 약제와 전해질 저장기를 분리시키기 위한 개선된 수단이 필요하다.

막은 이온 영동 전극 어셈블리의 전극과 약물 저장기 사이에 위치하는 것 외에, 약물 저장기와 피부 사이에도 위치한다. 예를 들면, 디우웨스(Theeuwes) 등의 국제 공개 제90/03825호에는 약물 저장기와 피부 사이에 위치하는 수동 유동 조절막을 갖는 이온 영동 전극 어셈블리가 기재되어 있다. 수동 유동 조절막은 약물 이온의 유동을 전기적으로 보조하지만, 약물 이온의 수동 유동을 억제하는(즉, 전기적으로 보조하지 않음) 물성을 갖는다. 따라서, 조절막은 약물 이온의 이온 영동 유동에 대해 투과성이지만, 실질적으로 약물 이온의 수동 유동에 대해 덜 투과성이다(그러나, 완전히 불투과성인 것은 아님). 조절막은 장치에 의해 적용되는 전기장의 존재 또는 부재에 따라 선택적 투과성이지만, 투과하는 이온 종의 임의의 내재적 특성은 따르지 않는다. 이러한 조절막은 약물 저장기가 매우 효력있는 약물(예, 수펜타닐과 같은 마취 진통제)을 함유하는 경우에 매우 유리한데, 이는 막이 전달장치가 부주의하게 절개되거나, 찰과상을 입거나 또는 다르게 손상된 피부에 위치하는 경우에 너무 많은 약물이 수동적으로 전달되는 것을 방지하기 때문이다. 더욱이, 조절막은 제조시 및 사용시 장치의 더 안전한 조작을 허용한다.

펩티드 및 유전자 조작 단백질을 비롯한 단백질을 이온 영동에 의해 경피 전달하는 것은 주의를 집중시켜 왔다. 일반적으로 말하자면, 경피 또는 점막을 통해 전달될 것으로 고려되는 펩티드 및 단백질은 약 500 내지 40,000달톤 범위의 분자량을 갖는다. 이들 고분자량 물질은 너무 커서 치료 유료 농도로 피부를 통해 수동적으로 확산될 수 없다. 많은 펩티드 및 단백질이 순수한 양전하 또는 순수한 음전하를 가지고, 피부를 통해 수동적으로 확산될 수 없기 때문에, 이들 펩티드 및 단백질은 이온 영동 전달을 위한 약제로서 간주된다. 불행하게도, 펩티드 및 단백질은 공여 전극 표면에서 반응하여 불활성화 및(또는) 금속 촉매화 분해를 수행한다. 또한 펩티드 및 단백질은 전극 표면 상에 흡착될 수 있기 때문에 전달 시스템의 저항을 증가시킨다. 이와 같이 저항을 증가시키는 것은 전극으로부터 약물 저장기를 분리시키기 위한 어떠한 수단도 제공하지 못하는 종래의 이온 영동 장치에 있어서 특별한 문제점이다.

종래의 이온 영동 전달 장치의 다른 문제점은 환자의 피부 또는 혈류 중의 하전된 물질이 전달 장치의 공여 및 상대 전극으로 이동하려는 경향이 있는 것이다. 지방 및 지질과 같은 특정 물질은 전극을 더럽혀 전달되는 약재의 경피 유동을 저하시킨다. 또한, 약물 저장기 중의 약물 대이온 또는 기타 성분(들)과 같은 다른 물질은 전극 물질 자체와 바람직하지 않게 상호 작용하거나 또는 전극 물질 자체를 부식시킴으로서 장치의 성능을 떨어뜨린다.

[발명의 개시]

따라서, 본 발명의 목적은 전력 이온 영동 약제 전달 장치의 전달 효율을 개선시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 이온 영동 전달 장치의 전력 요건을 최소화하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 공여 전극, 약제(예, 약물) 저장기 및 임의로 전해질 저장기를 포함하는 공여 전극 어셈블리를 갖고, 약제 이온이 공여 전극과 상호 작용하는 것을 억제하고, 임의로 약제 이온이 약제 저장기로부터 전해질 저장기로 통과되는 것을 억제하고, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온이 전해질 저장기로부터 약제 저장기로 통과되는 것을 억제하는 이온 영동 약제 전달 장치를 제공하는 것이다.

이들 목적 및 다른 목적은 공여 전극 어셈블리를 포함하는 전력 이온 영동 약제 전달 장치의 약제 전달 효율을 증가시키기 위한 장치 및 방법에 의해 달성된다. 공여 전극 어셈블리는 유효 약제를 이온 영동 전달시키기 위해 손상되지 않은 피부 또는 점막과 같은 신체 표면 상에 위치한다. 공여 전극 어셈블리는 신체 표면과 약제 전달 관계의 위치에 있는 약제 저장기, 전력원에 전기적으로 연결된 공여 전극 및 약제 저장기와 전극의 사이에 개재되는 선택적 투과성막을 포함한다. 이 막은 예정된 분자량보다 큰 물질의 통과에 대해서보다 예정된 분자량보다 작은 물질의 통과에 대해 더 투과성이다. 다시 말해, 이 막은 확산 물질의 크기 및 분자량에 따라 선택적 투과성막이다. 약제는 약제 저장기로부터 전달을 위해 선택된다. 이 약제는 약제 이온 및 반대 전하의 대이온으로 해리될 수 있다.

제1실시태양에 있어서, 선택적 투과성막은 약제 저장기와 공여 전극 사이에 개재되고, 공여전극과 직접 접촉하고, 바람직하게는 함께 라미네이트를 형성한다. 약제 및 막은 약제가 약제 이온 및 반대 전하의 대이온으로 해리할 때 약제 이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택되므로 실질적으로 막을 통과하지 못한다. 바람직하게는, 대이온은 예정된 분자량보다 작은 분자량을 가지므로 막을 용이하게 통과할 수 있다.

제2실시태양에서, 선택적 투과성막은 마찬가지로 약제 저장기와 공여 전극 사이에 개재되며, 공여 전극과 직접 접촉하고, 바람직하게는 함께 라미네이트를 형성한다. 장치로부터 전달될 약제 이온은 저분자량을 가지므로 공지된 크기 배제형의 선택적 투과성막을 사용하여 포함하기 어렵다. 이러한 경우에, 약제 및 막은 약제가 약제 이온 및 반대 전하의 대이온으로 해리할 때 대이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택되므로 막을 실질적으로 통과하지 못한다. 이 실시태양에서, 적어도 막은, 바람직하게는 막 및 약제 저장기 모두는 장치가 작동되기 전 실질적으로 건조한 상태로 유지된다. 막을 건조한 상태로 유지함으로써 저분자량 약제 이온은 약제 저장기로부터 선택적 투과성막으로 투과될 수 없으며, 여기서는 이들 이온이 전극과 불필요하게 상호작용할 수도 있다. 조작 중, 약제 저장기와 막은 수화되어 신체 표면과 약제 전달 관계로 위치하고, 이후, 장치는 전류를 통과시키기 시작한다. 전류가 장치를 통해 흐름에 따라, 약제 이온은 약제 저장기로부터 신체로 옮겨진다. 대이온은 그들의 크기 때문에 선택적 투과성막을 실질적으로 통과할 수 없다.

제3실시태양에 있어서, 전해질 저장기는 전극과 선택적 투과성막 사이에 개재한다. 전해질은 양으로 하전된 전해질 이온 및 음으로 하전된 전해질 이온으로 해리될 수 있는 전해질 저장기의 전해질로서 선택된다. 이 실시태양에서, 약제, 전해질 및 막은 약제가 약제 이온 및 반대 전하의 대이온으로 해리할 때 약제 이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택되므로 막을 실질적으로 통과하지 못한다. 대이온은 예정된 분자량보다 작은 분자량을 가지므로 막을 용이하게 통과할 수 있다. 전해질은 전해질이 양으로 하전된 이온 및 음으로 하전된 이온으로 해리할 때 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택되므로 막을 실질적으로 통과하지 못한다.

제4실시태양에서, 전해질 저장기는 마찬가지로 전극과 선택적 투과성막 사이에 개재한다. 장치로부터 전달될 약제 이온은 분자량이 작기 때문에 공지된 크기 배제형의 선택적 투과성막을 사용하여 포함하기가 어렵다. 약제, 전해질 및 막은 해리할 때 약제 대이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택되므로 막을 실질적으로 통과하지 못한다. 전해질은 해리할 때, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온이 에정된 분자량보다 작은 분자량을 갖도록 선택되므로 막을 용이하게 통과할 수 있다. 대이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 가지므로 막을 실질적으로 통과하지 못한다. 이 실시태양에서, 적어도 막은, 바람직하게는 막, 약제 저장기 및 전해질 저장기 모두는 장치의 작동 전 실질적으로 건조한 상태로 유지된다. 막을 건조한 상태로 유지함으로써 저 분자량 약제 이온은 약제 저장기로부터 막을 통해 전해질 저장기로 확산될 수 없으며, 여기서는 이들 이온이 전극과 불필요하게 상호작용할 수도 있다. 이 장치는 막, 약제 저장기 및 전해질 저장기를 수화시킴으로서 작동되도록 위치하며, 약제 저장기는 신체 표면과 약제 전달 관계로 위치한다. 이후, 장치는 전류를 통과시키기 시작한다. 전류가 흐름에 따라, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 전해질 저장기로부터 선택적 투과성막을 통해 약제 저장기로 수송된다. 동시에, 약제 이온은 약제 저장기로부터 신체로 배출된다. 대이온 또는 대이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온 모두는 이들의 큰 분자량 때문에 반투과성막을 통과할 수 없다.

바람직하게는, 상기한 4가지 실시태양 모두에서, 막은 장치의 작동 중 역 이온 영동에 의해 전극 어셈블리로 유입되려는 경향이 있는 신체의 물질에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 이 막은 전극과 신체 사이에 위치하기 때문에, 전극을 오염시킬 수도 있는 신체 물질의 통과를 억제한다.

제5실시태양에서, 전력 이온 영동 약제 전달 장치는 공여 전극 어셈블리, 상대전극 어셈블리 및 공여 전극 어셈블리와 상대 전극 어셈블리에 전기적으로 연결되는 전력원을 포함한다. 공여 전극 어셈블리는 약제를 함유하기 위한 약제 저장기로 이루어져 있으며, 손상되지 않은 피부 또는 점막과 같은 신체 표면과 약제 전달 관계로 위치한다. 약제는 약제 이온과 반대 전하의 대이온으로 해리될 수 잇다. 또한 공여 전극 어셈블리는 전력원에 전기적으로 연결되는 공여 전극을 포함한다. 킬레이트제를 함유하는 선택적 투과성막은 전극과 약제 저장기사이에 개재한다. 막 중의 킬레이트제는 약제이온의 전하와 동종의 전하를 갖는 이온을 포획할 수 있지만, 반대 전하를 갖는 이온의 투과는 포획할 수 없거나 또는 방해하지 못한다. 이러한 점은 막이 대이온의 전하와 동종의 전하를 갖는 물질에 대해 투과성이고, 약제 이온의 전하와 종옹의 전하를 갖는 물질에 대해 실질적으로 덜 투과성이 되게 한다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 본 발명에 따른 유효 약제의 이온 영동 전달 장치의 1실시태양의 개략도이고,

제2도는 본 발명에 따른 이온 영동 전달 장치의 다른 실시태양의 개략도이고,

제3도는 본 발명에 따른 이온 영동 전달 장치의 또다른 실시태양의 개략도이고,

제4도는 본 발명에 따른 이온 영동 전달 장치의 또다른 실시태양의 개략도이다.

[발명의 수행 방식]

제1도는 신체 표면(22)을 통해 유효 약제를 전달하기 위한 이온 영동 전달 장치(10)의 개략도이다. 신체 표면(22)은 통상적으로 손상되지 않은 피부 또는 점막이다. 이온 영동 전달 장치(10)은 공여 전극 어셈블리(8) 및 상대 전극 어셈블리(9)를 포함한다. 전극 어셈블리(8) 및 (9)는, 통상적으로 1개 이상의 저전압 전지인 전력원(27), 및 이후에 더 상세히 기재되는 임의의 제어 회로(19)와 함께 직렬로 연결된다. 장치(10)을 보관할 때, 장치가 폐쇄회로를 형성하지 않기 때문에 전류가 흐르지 않는다.

공여 및 상대 전극 어셈블리(8) 및 (9)는 통상적으로 전극 어셈블리(8) 및 (9)를 신체 표면(22)에 부착시키기 전에 제거되는 박리가능한 방출 라이너(liner)(도시되어 있지 않음)를 포함한다. 전극 어셈블리(8) 및 (90의 결합된 피부-접촉면은 1㎠ 미만에서 200㎠ 이상으로 변화할 수 있다. 그러나, 평균 장치(10)는 결합된 피부-접촉면이 약 5-50㎠ 범위인 전극 어셈블리를 가질 수 있다.

공여 전극 어셈블리(8)는 공여 전극(11), 전해질 저장기(13), 선택적 투과성 분리막(14) 및 약제 저장기(15)를 포함한다. 약제 저장기(15)는 약제 이온(이 이온은 장치(10)에 의해 이온 영동시켜 전달됨) 및 반대 전하의 대이온으로 해리될 수 있는 유효약제를 함유한다. 공여 전극 어셈블리(8)는 이온 전도성 접착층(17)에 의해 신체 표면(22)에 접착된다.

장치(10)는 전극 어셈블리(80로부터 떨어진 위치의 신체 표면(22) 상에 놓여지는 상대 전극 어셈블리(9)를 포함한다. 상대 전극 어셈블리(9)는 상대 전극(12) 및 전해질 저장기(16)을 포함한다. 상대 전극 어셈블리(9)는 이온 전도성 접착층(18)에 의해 신체 표면(22)에 접착된다.

장치(10)가 환자의 피부에 놓여질 때, 전극 사이에 있는 회로가 폐쇄되고, 전력원은 장치 및 환자의 신체를 통하여 전류를 전달하기 시작한다. 적어도 일부분의 전류, 바람직하게는 대부분의 전류가 공여 전극 어셈블리(8)로부터 전달된 약제 이온에 의해 피부(22)로 운반된다.

특정 이온종 j에 의해 운반된 전류의 분율을 화학종 j의 전달률이라 칭하며, 수학적으로는 다음과 같이 표현될 수 있다.

tj = ij/i

여기서,

i는 전체 전류 밀도이고,

ij는 이온종 j에 의해 운반된 전류 밀도이다.

본 발명의 장치는 이온화된 약제의 전달률을 증가시킴으로써 장치의 약제 전달 효율을 증가시킨다.

전극(11) 및 (12)는 금속 호일, 예를 들면, 은, 알루미늄 또는 아연 호일 또는 금속 분말, 분말 흑연, 탄소 섬유 또는 기타 적절한 전기 전도성 물질이 부하된 중합체 혼합물일 수 있다. 미합중국 특허 제4,471,570호 및 동 제4,557,723호에는 당업계에 공지된 많은 다른 전극 물질이 기재되어 있으며, 이들 특허 문헌을 본 명세서에 선행 기술 문헌으로 기재한다.

전력원(27)로서 전자와는 별도로, 장치(10)은 상이한 전기 화학적 커플로 구성되고 서로 전기적으로 접촉하게 놓여진 공여 전극(11) 및 상대 전극(12)로 형성되는 갈바니 커플에 의해 동력이 공급될 수 있다. 통상의 물질은 아연 공여 전극(11) 및 은/염화은 상대전극(12)를 포함한다. Zn-Ag/AgCl 갈바니 커플은 약 1.0볼트의 전위를 제공한다.

전해질 저장기(16)은 일단 이 저장기(16)이 수화되면 적절한 분자량의 양이온 및 음이온으로 해리될 수 있는 적절한 약리학상 허용되는 전해질 종을 함유한다. 제1도에 나타낸 장치에서, 저장기(16)의 전해질 종의 분자량에는 제한이 없다. 따라서, 전해질 종은 임의의 약리학상 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다. 적절한 염에는 염화나트륨, 알칼리 금속염과 알칼리 토금속염, 예를 들면 염화물, 황산염, 질산염, 탄산염, 인산염, 및 유기염, 예를 들면 아스코르브산염, 시트르산염, 아세트산염 및 그의 혼합물이 포함된다. 또한 저장기(16)은 완충제를 함유할 수 있다. 상대 전극(12)가 음극이고 은/염화은으로 구성되고, 임의로는 인산나트륨 완충제를 포함할 때, 염화나트륨이 적절한 전해질이다.

선택적 투과성막(14)는 이온 영동 전달 장치의 작동 조건하에서 예정된 분자량보다 큰 이온들에 대해서보다 예정된 분자량보다 작은 이온에 대해 더 투과성이다. 따라서, 막(14)는 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 이온에 대해 투과성이므로 이러한 이온들이 막을 자유롭게 통과하게 하지만, 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖는 이온에 대해 실질적으로 덜 투과성이며 이러한 고분자량 이온의 통과를 실질적으로 방해한다. 완전한 선택성을 갖는 막은 없으며 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖는 이온이 소량 통과함은 피할 수 없음을 알아야 한다. 막(14)의 크기 배제 특성은 질량비 Rmass라는 용어로써 표현될 수 있으며, 하기 식으로서 정의된다.

식중, Mperm은 장치가 작동하는 동안 막을 통해 투과된 약제 종 j의 질량이고, Mres는 약제 저장기에 초기에 함유된 약제 종j의 전체 질량이다.

일반적으로, 선택적 투과성막은 약 0.3미만, 바람직하게는 약 0.1 미만의 질량비 Rmass를 나타내야 한다.

선택된 약제 이온, 대이온 및(또는) 전해질 이온의 통과를 억제하는 것 이외에, 분리막(14)는 휴대용 저전압 동력원, 예를 들면 1종 이상의 저전압 전지가 환자의 피부 또는 점막을 통해 치료 유효량의 유효 약제를 전달할 수 있도록 막을 가로질러 충분히 낮은 전압으로 강하되어야 한다. 막(14)는 50㏀ ㎠ 미만, 바람직하게는 약 5㏀ ㎠ 미만, 가장 바람직하게는 약 1㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내야 한다 막의 면적 저항은 100㎂/㎠의 직류 밀도가 흐르는 동안 막을 가로지른 전압 강하를 측정함으로써 결정한다. 이어서, 오옴(Ohm)의 법칙, 즉 R = V/i를 사용하여 저항을 산출한다. 예를 들면, 100㎂/㎠의 전류 밀도가 100㎷의 전위를 강하시키는 경우, 막의 면적 저항은 1㏀ ㎠이다.

투과하는 종의 크기 또는 분자량에 따라 선택적 투과성인 임의의 공지된 선택적 투과성막은 막(14) 또는 (14a)로서 잠정적으로 사용될 수 있다. 막은 수용성 공극 형성제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜을 혼입한 균일 물질 또는 불균일 물질일 수 있다. 막(14) 및 (14a)를 제조하는데 적합한 물질로는 폴리카르보네이트, 즉, 카르보네이트기가 비스페놀 A와 같은 디히드록시 방향족의 포스겐화에 의해 중합체 사슬 중에서 순환되는 탄산의 선형 포리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리헥사메틸렌 아디프아미드 및 기타 일반적으로 나일론'으로 알려진 폴리아미드와 같은 폴리아미드, 폴리염화비닐과 아크릴로니트릴로 형성된 것과 같은 모드아크릴산 공중합체 및 스티렌-아크릴산 공중합체, 그의 선형 사슬 중의 디페닐렌 술폰기로 특징지워지는 것과 같은 폴리술폰, 폴리불화비닐리덴 및 폴리불화비닐과 같은 할로겐화 중합체, 폴리클로로에테르 및 열가소성 폴레에테르, 폴리포름알데히드와 같은 아세탈 중합체 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리 n-부틸 메타크릴레이트와 같은 아크릴계 수지, 폴리우레탄, 폴리이미드, 폴리벤즈이미다졸, 폴리비닐 아세테이트, 방향족 및 지방족 폴리에테르, 셀룰로오스 트리아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스, 콜로디온, 에폭시 수지, 폴레에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀, 다공성 고무, 가교 폴리(산화 에틸렌), 가교 폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리(비닐 알콜); 폴리소듐 스티렌술포네이트)와 같은 폴리스티렌 및 폴리비닐벤질트리메틸-염화 암모늄, 폴리소듐(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 비닐 에테르), 폴리이소프렌, 폴리알켄, 미합중국 특허 제4,144,317호(본 명세서에 선행 기술 문헌으로 기재함)에 기재된 것과 같은 에티렌 비닐 아세테이트 공중합체, 뉴욕주 뉴욕 소재 유니온 카바이드사 제품 Polyox또는 폴리아크릴산 또는 Carbopol과 폰합한 Polyox과 같은 폴리산화에틸렌, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀로로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 셀롤로오스 유도체, 펙틴, 전분, 구아르 고무, 구주콩 고무 등 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 목록은 단지 본 발명에 사용하기 적합한 물질은 예시하는 것이다. 더 많은 모곡은 스코트와 로프(J. R. Scott W. J. Roff)의 문헌[Handbook of Common Polymers, CRC 발행. 1971년] 및 미합중국 특허 제3,797,494호와 같이 미세다공성 막의 제조에 사용하기 적합한 물질을 기재한 특허 문헌들에서 발견할 수 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 선행 기술 문헌으로 기재한다. 바람직하게는, 분리막(14) 및 (14a)는 약 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 20 중량%의 평형 함수량을 갖는다. 바람직한 막 물질은 400 내지 8000 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공국 형성제를 20 중량% 이하 함유한 셀룰로오스 아세테이트이다. 바람직한 막의 특정예를 아래에 나열하였다.

* 39.8%의 트리아세테이트 치환율을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 수지, FMC Corp. 제품(펜실바니아주 필라델피아 소재)

** 메디칼 인더스트리즈사 제품(켈리포니아주 로스앤젤레스 소재)

+유니온 카바이드사 제품(캘리포니아주 롱 비치 소재). 폴리에틸렌 글리콜

제2도에는 (20)으로 표시되어 있는 또다른 이온 영동 전달 장치가 도시되어 있다. 장치(10)과 같이, 장치(20)은 또한 전력원(270(예, 전지) 및 임의의 제어회로(19)를 포함한다. 그러나, 장치(20)에서 공여 전극 어셈블리(8) 및 상대 전극 어셈블리(29)는 절연체(2)에 부착되어 있고, 단일 자가 내포 단위(single self-contained unit)를 형성한다. 절연체(26)은 신체 표면(22)를 통해 이온을 수송하지 않고 전극 어셈블리(8)로부터 상대 전극 어셈블리(29)로 직접 이온을 수송하는 것 방지함으로써 장치가 짧게 순환하지 않도록 한다. 절연체(26)은 바람직하게는 이온 및 수분 모두의 통과에 대해 불투과성인 소수성 비전도성 중합체 물질로 형성된다. 바람직한 절연 물질은 비다공성 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폐쇄 셀 발포 플라스틱이다. 공여 전극 어셈블리(8)은 장치(10)(제1도참조)의 어셈블리(8)과 동일한 구조를 갖는다. 상대 전극 어셈블리(29)(제2도 참조)는 상대 전극(12), 전해질 저장기(16), 약제 저장기(25) 및 선택적 투과성 분리막(14a)를 포함한다. 따라서, 이 실시태양에서, 공여 전극 어셈블리(8) 및 상대 전극 어셈블리(29) 모두는 신체 표면(22)를 통해 상이한 유효 약제를 이온 영동에 의해 전달하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 양성 약제 이온은 양전극 어셈블리로부터 신체 표면(22)를 통해 전달될 수 있는 반면, 음성 약제 이온은 음전극 어셈블리로부터 전달될 수 있다. 이와 달리, 중성 약물은 전기 삼투에 의해 두 전극 어셈블리로부터 도입될 수 있다.

제2도에 나타낸 공여 전극 어셈블리(8), 절연체(26) 및 상대 전극 어셈블리(290의 나란한 정렬과는 달리, 전극 어셈블리는 중심에 위치하는 상대 전극 어셈블리와 동심원으로 정렬되고, 절연체(26) 및 공여 전극 어셈블리에 의해 둘러싸일 수 있다. 필요할 경우, 전극 어셈블리는 중심에 위치하는 공여 전극 어셈블리 둘러싸는 상대 전극 어셈블리로 바꿀 수 있다. 전극 어셈블리의 동심원 정렬은 원형, 타원형, 직사각형 또는 임의의 다양한 기하 형태일 수 있다.

제3도에는 (30)으로 표시되어 있는 또다른 이온 영동 전달 장치가 도시되어 있다. 장치(30)은 다음을 제외하고는 제1도에 나타낸 장치(10)과 실질적으로 동일하다. 장치(30)에서, 공여 전극 어셈블리(8)은 전해질 저장기(13)을 포함하지 않는다. 따라서, 선택적 투과성막(14)는 공여 전극(11)과 직접 접촉한다.

제4도에는 (40)으로 표시되어 있는 또다른 이온 영동 전달 장치가 도시되어 있다. 장치(40)은 다음을 제외하고는 제2도에 나타낸 장치(20)과 실질적으로 동일하다. 장치(40)의 공여 전극(8)은 전해질 저장기(13)을 포함하지 않고, 상대 전국 어셈블리(29)는 전해질 저장기(16)을 포함하지 않는다. 따라서, 장치(40)에서 선택적 투과성 분리막(14)는 전극(11)과 직접 접촉하고, 선택적 투과성 분리막(14a)는 전극(12)와 직접 접촉한다.

임의로, 제어 회로(19)가 제공된다. 제어 회로(19)는 요구대로의(on-demand) 약물 전달용 개폐식(on-off) 스위치(예, 고통을 경감시키기 위하여 환자에게 진통제의 제어 전달), 타이머(timer), 고정된 또는 가변성 전기 저항기, 신체의 자연적 또는 24시간 주기의 형태를 조화시키기 소정의 주기로 자동적으로 장치가 개폐되는 조절기, 또는 당업계에서 공지된 다른 정교한 전자 제어 장치의 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 일정한 전류는 약물 또는 약제가 일정 속도로 피부를 통해 전달되도록 하기 때문에, 장치(10)으로부터 예정된 일정 수준의 전류를 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 전류 수준은 각종 공지의 방법, 예를 들어 저항기 또는 저항기와 전계 효과 트랜지스터를 사용하는 단순 회로에 의해 조절될 수 있다. 제어 회로(19)는 또한 유효 약제의 투여 용량을 조절하도록 고안되거나, 또는 예정된 투여 용량 양생법을 유지하는 투여 용량을 조절하기 위해서 센서 시그날에 반응하도록 고안될 수 있는 통합된 회로를 포함할 수 있다. 비교적 간단한 회로는 시간의 경과에 따라 전류를 조절하고, 필요에 따라서 펄스 또는 사인파와 같은 복합 전류 파동을 발생시킬 수 있다. 또한, 제어 회로(19)는 생체 시그날을 검사하고 치료법을 평가하여 약물 전달을 조정하는 생체 피드백 시스템을 사용할 수 있다. 통상적인 예로는 당뇨병 환자에게 인슐린의 투여를 조절하기 위하여 조절 혈당 농도를 검사하는 것이 있다.

본 발명의 제1실시태양에 따라, 공여 전극 어셈블리(8)은 공여 전극(11) 및 약제 저장기(15)를 포함하고, 전극(11) 및 약제 저장기(15)는 선택적 투과성막(14)에 의해 분리된다(즉, 공여 전극 어셈블리(8)은 제3도 및 제4도에 나타낸 배열을 갖는다). 약제 및 막(14)는 약제 이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖고 대이온이 예정된 분자량보다 작은 분쟈량을 갖도록 선택된다. 따라서, 막(14)는 약제 이온이 약제 저장기(15)로부터 막(14)로 막을 통해 투과되는 것을 방지하며, 여기서는 약제 이온 전극(11) 및(또는) 전해질 저장기 중에 존재하는 다른 이온 종과 반응할 수도 있다.

본 발명의 제2실시태양에 따라, 공여 전극 어셈블리(8)은 공여 전극(11) 및 약제 저장기(15)를 포함하고, 전극(11) 및 약제 저장기(15)는 선택적 투과성막에 의해 분리된다(즉, 공여 전극 어셈블리(8)은 제3도 및 제4도에 나타낸 배열을 갖는다). 약제 및 막(14)는 대이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖고 약제 이온이 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖도록 선택된다. 이 실시태양은 너무 작아서 공지된 크기 배제형의 선택적 투과성 막을 사용하여 포함될 수 없는 분자량을 갖는 약제이온을 전달하는데 사용된다. 일반적으로, 크기 배제형의 막은 막의 면적 저항을 허용될 수 없는 수준(즉, 약 50㏀ ㎠보다 매우 큰 수준)까지 증가시키지 않고서는 약 100 달톤보다 작은 분자량을 갖는 이온 종의 통과를 억제할 수 없다. 따라서, 본 발명에 따라, 작은 이동성 약제 이온(즉, 약 100달톤보다 작은 분자량을 갖는 약제 이온)을 전달할 때, 약제는 대이온이 에정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택된다. 이 제2실시태양에서, 선택적 투과성막, 바람직하게는 약제 저장기 및 선택적 투과성막 모두는 사용할 때까지 실질적으로 수화되지 않은 상태로 유지된다. 막을 수화되지 않은 상태로 유지함으로써, 이온 종은 신체 표면 상에 위치하기 전에 막을 투과할 수 없다. 일단 약제 저장기가 신체 표면과 약제 전달 관계로 위치하면, 약제 저장기와 막은 충분히 수화되고, 장치는 전류를 통과시키기 시작한다. 막이 수화되지 않는 초기 조건은, 수화 후막 전체에 부여된 전기장과 결합하여 저분자량의 약제 이온이 약제 저장기로부터 막으로 막을 통해 통과되는 것을 억제하며, 여기서는 약제 이온이 전극(11)과 불필요하게 상호작용할 수도 있다.

본 발명의 제3실시태양에 따라, 공여 전극 어셈블리(8)은 공여 전극(11), 약제 저장기(15) 및 전해질 저장기(13)을 포함하고, 저장기(13) 및 (15)는 선택적 투과성막(14)에 의해 분리된다(즉, 공여 전극 어셈블리(8)은 제1도 및 제2도에 나타낸 배열을 갖는다). 약제 및 막(14)는 약제 이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖고 대이온의 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖도록 선택된다. 전해질 은 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택된다. 이러한 방식에서, 약제 이온 및 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온 모두는 막(14)를 투과하는 것이 억제된다. 따라서, 막(14)는 약제 이온이 약제 저장기(15)로부터 전해질 저장기(13)으로 투과되는 것을 억제하며, 여기서는 약제 이온이 전극(11) 및(또는) 전해질 저장기(13) 중에 존재하는 다른 이온 종과 불리하게 반응할 수도 있다. 마찬가지로, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 저장기(13) 중의 전해질 이온은 막(14)를 통해 약제 저장기(15)로 투과되는 것이 억제되며, 여기서는 이들 이온이 신체 표면(22)를 통해 전달하기 위한 약제 이온과 불필요하게 경쟁하여 약제 이온의 전달률을 저하시킴으로써, 장치의 약제 전달 효율을 저하시킬 수 있다.

본 발명의 제4실시태양에 따라, 공여 전극 어셈블리(8)은 공여 전극(11), 약제 저장기(15) 및 전해질 저장기(13)을 포함하고, 저장기(13) 및 (15)는 선택적 투과성막(14)에 의해 분리된다(즉, 공여 전극 어셈블리(8)은 제1도 및 제2도에 나타낸 배열을 갖는다). 약제 및 막(14)는 약제 이온이 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖고 대이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택된다. 본 발명의 제4실시태양은 너무 작아서 공지된 크기 배제형의 선택적 투과성막을 사용하여 포함될 수 없는 분자량을 갖는 약제 이온을 전달하는데 유용하다. 일반적으로 크기 배제형의 막은 막의 면적 저항을 허용될 수 없는 수준(즉, 약 50㏀ ㎠보다 매우 큰 수준)까지 증가시키지 않고서는 약 100 달톤보다 작은 분자량을 갖는 이온 종의 통과를 억제할 수 없다. 본 발명에 따라, 작은 이동성 약제 이온(즉, 약 100 달톤보다 작은 분자량을 갖는 약제 이온)을 전달할 때, 약제는 대이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택된다. 또한, 전해질은 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온이 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖고, 대이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온이 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖도록 선택된다. 본 발명의 제4실시태양에서, 적어도 막, 바람직하게는 막 및 약제 저장기 모두는 신체 표면 상에 위치할 때까지 실질적으로 수화되지 않은 상태로 유지된다. 막이 수화되지 않는 초기 조건은, 수화 후 막 전체에 부여되는 전기장과 결합하여 저분자량의 약제 이온이 약제 저장기로부터 막으로 막을 통해 통과되는 것을 억제하며, 여기서는 이들 이온이 전극(11)과 불필요하게 상호작용할 수도 있다.

본 발명의 실시태양에서, 선택적 투과성막(14)는 신체 상에 위치할 때까지 실질적으로 수화되지 않은 상태로 유지되어야 하고, 수화되지 않은이라는 용어는 이온 종을 용매에 용해시켜 막(14)를 가로질러 수송하기에는 불충분한 용매가 막에 함유되어 있음을 의미한다. 대부분의 경우, 용매는 물일 것이다. 그러나, 수화된 및 수화되지 않은이라는 용어는 물 이외의 용매(즉, 비수성 용매)의 사용을 포함하기에 충분한 광의적 용어이다.

본 발명에 사용하기 적합한 고분자량 이온은 약 100 달톤 이상, 바람직하게는 약 300 달톤 이상의 분자량을 가져야 하고 장치에 사용되는 용매(예, 물)에 양호하게 용해되어야 한다. 고분자량 이온의 특정에는 다음과 같다.

본 발명에 사용하기 적합한 저분자량 이온으로는 나트륨, 칼륨 및 리튬 이온과 같은 알칼리 금속 이온; 마그네숨 칼슘 및 바륨 이온과 같은 알칼리 토금속 이온; 불소, 염소, 브롬 및 요오드 이온과 같은 할로겐 이온; 뿐만 아니라, 암모늄, 포스페이트, 설페이트, 퍼클로레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 옥살레이트 및 보레이트 이온을 들 수 있다. 물론, 나트륨, 칼륨 및 염소 이온이 바람직하다.

본 발명의 제5실시태양에 따라, 전력 이온 영동 약제 전달 장치는 제1도, 2도, 3도 또는 4도에 나타낸 것과 동일한 구조를 가질 수 있다. 제5실시태양에서, 전극(11)과 약제 저장기(15) 사이에 개재되는 선택적 투과성막(14)[또는 전극(12)와 저장기(25) 사이에 개재되는 선택적 투과성막(14a)]는 투과되는 종의 전하에 따라 선택적 투과성이다. 이 실시태양에서, 막(14)는 약제 이온의 전하와 동종의 전하를 갖는 이온을 포획할 수 있지만, 반대 전하를 갖는 이온의 투과를 포획하거나 방해하지 않는 킬레이트제를 함유한다. 따라서, 이 막은 대이온과 동종의 전하를 갖는 종에 대해서는 투과성이지만, 약제 이온의 전하와 동종의 전하를 갖는 이온에 대해서는 실질적으로 덜 투과성이다. 이 실시태양은 특히 공여 전극이 적어도 장치의 조작 중에 산화되어 금속 이온을 형성하는 산화가능한 금속으로 이루어진 부품인 경우에 유용하다. 따라서 킬레이트제는 전극의 방전시에 생성되는 금속 이온을 포획하는 작용을 한다. 킬레이트제는 금속 이온이 피부 또는 신체 표면을 손상시킬 경우 특히 바람직하다. 킬레이트제 함유 막은 히드로겔로 이루어지는 것이 바람직하다. 히드로겔은 임의의 상태의 종래 물질, 예를 들면, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드,히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀루로오스, 폴리아크릴산, 포리비닐피록리돈, 히드로시에틸메타크릴레이트, 알부민, 젤라틴 및 셀룰로오스 중합체일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 킬레이트제의 예로는 에틸렌디아민-테트라아세트산(EDTA) 및 바이오-래드 러버러토리스(Bio-Rad Laboratories)에서 시판하는 Chelex 100과 같은 킬레이트 수지를 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적절한 킬레이트제는 마틴(Martin), 스워브릭(Swabrick) 및 카마라타(Camarata)의 문헌[Physical Pharmacy, 제3판, 1983년]에 상세히 논의되어 있다.

본 발명은 손상되지 않은 피부, 점막 및 손톱을 비롯한 신체 표면을 통해 일반적으로 전달되는 광범위한 군에 속하는 약물의 전다에 관련하여 사용된다. 본 명세서에 사용된 약제 및 약물이라는 표현은 교체되어 사용되며, 바람직한 효과, 통상적으로 유효한 효과를 생성하는, 생물에 전달되는 임의의 치료학상 활성 물질로 폭넓게 해석된다. 일반적으로, 이들에게 항생제 및 항비루스제와 같은 항감염제, 진통제 및 진통제 배함물, 마취제, 항식욕감퇴제, 항관절염제, 항호흡곤란제, 진정제, 항억제제, 항당뇨제, 지사제, 항히스타민제, 항염증제, 항편두통약제, 승물취치료 약제, 메토클로프라미드와 같은 제토제, 항구토제, 항종양제, 항파킨슨 약물, 진양제, 항전신병제, 해열제, 진정제, 관상 말초 및 뇌의 항콜린 작용제, 교감 신경 작용제, 크산탄 유도체, 칼슘 길항제, 베타-길항제를 함유하는 심장 혈관 약제, 항부정맥제, 항고혈압제, 이뇨제, 혈관 확장제, 중앙 신경 시스템 자극제, 감기 약제, 충혈 제거제, 진단제, 호르몬, 최면제, 면역 억제제, 근육 이완제, 부교감 신경 작용 차단제, 부교감 신경 자극 흥분제, 단백질, 펩티드, 폴리펩티드 및 기타 유전자 조작 펩티드 및 단백질을 포함하는 거대 분자, 정신 자극제, 진정제 및 정신 안정제를 포함하는 모든 주요 치료학적 영역에서의 치료제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

전달될 약물 또는 약제의 수용성 염을 사용하는 것이 바람직하다.

고분자량을 갖는 약제 이온(여기서, 약제 이온은 선택적 투과성막(14) 및 (14a)를 통해 통과되는 것이 억제됨)을 사용하는 본 발명의 실시태양은 특히 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 통상적으로 약 300 달톤 이상의 분자량, 더욱 통상적으로 약 300 내지 40,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 다른 거대 분자의 조절된 전달에 유용하다. 이러한 크기 범위의 펩티드 및 단백질의 특정 예로는 LHRH, 부세렐린, 고나도렐린, 나페렐린 및 로이프롤라이드와 같은 LHRH 유사체, 인슐린, 헤파린, 칼시토닌, 엔도르핀, TRH, NT-36(화학명: N-[[(S)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, 뇌하수체 호르몬(예, HGH, HMG, HCG, 데스모프레신 아세테이트 등), 난포루테오이드, αANF, 성장 인자 방출 인자(GFRF), βMSH, 소마토스타틴, 브래디키닌, 소마토트로핀, 혈소판 유래 성장 인자, 아스파라기나제, 블레오마이신 황산염, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모막 고나도트로핀, 코르티코트로핀(ACTH), 에리트로포이에틴, 에포프로스테놀(혈소판 웅집 억제제), 글루카곤, 히알루로니다제, 인터페론, 인터로이킨-2, 메노트로핀(예, 우로폴리트로핀(FSH) 및 LH), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라즈미노겐 활성제, 우로키나제, 바소프레신, ACTH 유사체, ANP, ANP 청소 억제제, 안지오텐신 II 길항질, 항이뇨성 호르몬 길항질, 브래디키닌 길항질, CD4, 세레다제, CSF, 엔케팔린, FAB 단편, GHRH, IgE 펩티드 억제제, IGF-1, 항신경성 인자, 상피소체 호르몬 및 길항질, 항피소체 호르몬 길항질, 프로스타글란딘 길항질, 펜티게타이드, 단백질 C, 단백질 S, 레닌 억제제, 티모신 알파-1, 트롬보분해제, TNF, 백신, 바소프레신 길항 유사제, 및 알파-1 항트립신(제조합체)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

제1 내지 4도에 나타낸 이온 전도성 접착층(17) 및 (18)에 대한 별법으로서, 약제 저장기(15) 및 (25) 및 전해질 저장기(16)은 자체 접착 매트릭스를 포함할 수 있다. 적절한 자체 접착 매트릭스 물질로는 폴리(스티렌-부타디엔) 및 폴리(스티렌-이소프렌-스티렌) 블록 공중합체, 및 고분자량 및 저분자량 폴리이소부틸렌 공중합체를 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적절한 자체 접착성 매트릭스 물질은 미합중국 특허 제4,391,278호, 동 제4,474,570호, 동제4,593,053호 및 동 제4,820,263호에 기재되어 있으며, 본 명세서에 선행 기술 문헌으로 기재한다. 자체 접착성 약제 또는 전해질 저장기를 사용할 때, 중합체 매트릭스의 접착성은 수지상 접착제를 첨가함으로써 강화될 수 있다. 적절한 접착제의 예로는 델라웨어주 윌밍톤 소재 헤르쿨레스 인크(Hercules Inc.)에서 시판하는 스테이벨라이트 에스테르(Staybelite Ester) #5 및 #10, 리갈-레즈(Regal-Rez) 및 피코택(Piccotac)을 들 수 있다. 또한, 매트릭스는 광유 또는 실리카와 같은 유동제를 함유할 수 있다.

또한, 제1 내지 4도에 나타낸 이온 전도성 접착층(17) 및 (18)에 대한 별법으로서, 이온 영동 전달 장치(10), (20), (30) 및 (40)은 접착성 오버레이를 사용하여 피부에 접착시킬 수 있다. 피부에 수동 겨이성 전달 장치를 고정시키기 위해 사용되는 임의의 종래 접착성 오버레이를 사용할 수 있다.

약제 저장기(15) 및 (25) 및 전해질 저장기(13) 및 (16)은 목적하는 약제, 약물, 전해질 또는 기타 성분(들)을 중합체와 혼합하고, 용융 압축, 용매 주조 또는 압출에 의해 매트릭스(예, 필름으로서)를 형성함으로써 제조된 중합체 매트릭스 구조물일 수 있다. 중합체 매트릭스 중에 적재된 약물 및(또는) 전해질은 일반적으로 약 20내지 95 중량%, 바람직하게는 약 30 내지 60 중량%이다.

저장기(13), (15), (16) 및 (25)의 매트릭스로서 사용하기 적합한 중합체로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리소프렌, 폴리알켄, 고무, 공중합체, 예를 들어 크레이톤(Kraton), 폴리비닐아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리우레탄, 나일론 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 매트릭스는 실라스틱 매트릭스와 같이 성분과 가교되거나, 중합체는 밀 제조되어 셀룰로오스, 직물 섬유 패드 및 스폰지와의 경우에서처럼 용액으로부터 성분과 흡착될 수 있다.

또한, 저장기(13), (15), (16) 및 (25)의 매트릭스는 수팽창성 또는 수용성인 친수성 중합체, 예를 들면 히드로겔로 형성될 수 있다. 적절한 친수성 중합체의 예로는 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥스(Polyox), 폴리아크릴산과 혼합된 폴리옥스또는 카르보폴(Carbopol), 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 펙틴, 전분, 구아고무, 구주콩 고무 등 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

약제, 약물 또는 전해질 외에, 저장기(13), (15) 및 (16)은 또한 염료, 안료, 불활성 충전제, 가소제 및 기타 부형제와 같은 다른 종래 물질을 함유할 수 있다.

따라서, 지금까지 본 발명을 일반적으로 기재하였으며, 다음 실시예로 본 발명의 이온 영동 전달 장치의 특정한 바람직한 실시태양을 설명할 것이다.

[실시예1]

메토클로프라미드를 이온 영동에 의해 전달하기 위한 장치를 다음과 같이 제조하였다. 공여 전극 어셈블리는 아연 호일 공여 전극, 폴리산화에틸렌 기재 전해질 저장기, 셀룰로오스 아세테이트 선택적 투과성막 및 폴리비닐피롤리돈 기재 약물 저장기를 포함하는 다중 라미네이트 구조를 갖는다.

약물 저장기는 브라벤더(Brabender) 혼합기를 사용하여 65℃에서 평균 분자량이 360,000인 분말화 폴리비닐 피롤리돈(GAF사 제품, PVP-K90) 65 중량부 및 메토클로프라미드 HCI 35 중량부를 건조 혼합함으로써 제조하였다. 이 혼합물을 0.15㎜(6 밀) 두께의 시이트로 압출시키고, 5㎠ 면적의 사각 단면으로 절단하였다.

전해질 저장기는 폴리산화에틸렌(뉴욕주 뉴욕 소재 유니온 카바이드사 제품, 폴리옥스) 70 중량부 및 염화 콜레스티라민염 30 중량부를 건조 혼합함으로써 제조하였다. 콜레스티라민 양이온은 100,000 달톤보다 큰 분자량을 갖는다. 이 혼합물을 0.15㎜(6 밀) 두께의 시이트로 압출시키고, 5㎠ 면적의 사각 단편으로 절단하였다.

선택적 투과성막은 셀룰로오스 아세테이트(펜실베니아주, 필라델피아 소재 FMC사 제품, CA 398-10) 90 중량부 및 폴리에틸렌 글리콜(캘리포니아주 롱비치 소재 유니온 카바이드사 제품, PEG 400) 10 중량부를 호바트(Hobart) 혼합기 중에서 염화메틸렌 용매와 혼합함으로써 제조하였다. 이 혼합물을 0.075㎜(3 밀) 두께의 시이트로 용매 주조하였다. 주조 시이트를 5㎠ 사각 단편으로 절단하였다. 막의 면적 저항은 약 2㏀ ㎠였다. 막은 분자량이 약 100 달톤보다 작은 이온 종을 자유롭게 투과시켰다. 고분자량 메토클로프라미드 이온에 대해, 막은 약 0.22의 Rmass를 나타냈다. 수화된 셀룰로오스 아세테이트 막을 통한 콜레스티라민의 전달률 t는 약 0.01 미만이었다.

약물 저장기 및 전해질 저장기를 열 및 압력을 사용하여 선택적 삼투성막의 반대 측면에 라미네이트시켰다. 이후, 아연 호일 전극을 열 및 압력을 사용하여 전해질 저장기가 없는 표면상에 라미네이트시켰다.

상대 전극 어셈블리는 브라벤더 혼합기를 사용하여 65℃에서 폴리아크릴산 나트륨[미쓰이 시아나미드 코포레이션(Mitsui Cyanamide Co.) 제품, Acoflock A-130] 70 중량부 및 염화나트륨 30 중량부를 건조 혼합함으로써 제조하였다. 혼합물을 0.15㎜(6 밀) 두께의 필름으로 압출시켰다. 필름을 5㎠ 면적의 사각 단편으로 절단하였다. 5㎠ 면적의 소결된 Ag/AgC1 디스크를 폴리아크릴레이트 필름의 일면에 라미네이트시켰다.

아연 호일 공여 전극 및 Ag/AgC1 상대 전극을 500㎂/㎠ 또는 100㎂/㎠의 일정 수준의 직류를 공급하는 전력원에 전기적으로 연결시켰다. 아연 전극을 전력 공급원의 양극 단자에 연결시키고, Ag/AgC1 전극을 음극 단자에 연결시켰다. 전체 장치는 주변 실리콘 기재 접착제를 갖는 가요성 폴리에틸렌으로 이루어진 종래의 경피형 접착성 오버레이를 사용하여 신체 표면에 접착시켰다.

장치가 작동되는 동안, 약물 양이온(메토클로프라미드, 분자량 = 300 달톤) 및 전해질 양이온(콜레스티라민, 분자량 100,000 달톤) 모두는 실질적으로 셀룰로오스 아세테이트 막을 투과할 수 없다. 메토클로프라미드 이온이 신체로 도입되면서, 약물 대이온(즉, 염소 이온)이 반투과성막을 통해 전해질 저장기로 통과되었다. 전해질 양이온(즉, 콜레스티라민 이온)은 선택적 투과성 셀룰로오스 아세테이트 막을 투과할 수 없기 때문에, 이들 이온은 약물 저장기로 통과될 수 없는데, 그렇지 않다면 이들 이온은 신체로 전달되기 위하여 메토클로프라미드 이온과 불필요하게 경쟁할 수도 있다. 따라서, 신체로 수송될 메토클로프라미드 이온에 의해 더 큰 백분율의 전류가 흐르게 되므로 메타클로프라미드 이온의 전달률 및 장치의 메토클로프라미드 전달 효율을 증가시킬 수 있다.

[실시예2]

리튬을 이온 영동에 의해 전달하는 장치는 실시예1의 장치와 유사한 구조를 갖는다. 폴리비닐피롤리돈 약제 저장기 중의 약제는 글루콘산리튬으로 이루어져 있다. 약제 이온(즉, 리튬 이온)은 단지 7 달톤의 분자량을 가지며, 이 양은 너무 작아서 크기 배제형 막을 사용하여 효과적으로 함유할 수 없다. 클루코네이트 대이온은 195 달톤의 분자량을 가지므로 실질적으로 막(일단 수화된 막)을 통과할 수 없다. 폴리산에틸렌 전해질 저장기의 전해질은 알긴산나트륨이다. 나트륨 이온은 단지 23 달톤의 분자량을 갖기 때문에 일단 수화된 막을 용이하게 통과할 수 있다. 알기네이트 음이온은 약 240,000 달톤의 분자량을 가지며, 이 양은 너무 커서 막을 통과할 수 없다. 공여 전극은 은 호일이다. 리튬 이온은 작은 분자량을 갖기 때문에(따라서 선택적 투과성막을 통해 용이하게 투과할 수 없음), 막, 바람직하게는 막, 약물 저장기 및 전해질 저장기 모두는 환자에게 사용하기 전에 수화되지 않은 상태로 유지하였다. 막을 수화되지 않은 상태로 유지함으로써, 리튬 이온은 신체에 위치시키기 전에 약물 저장기로부터 막으로 투과될 수 없다.

사용시, 막, 약물 저장기 및 전해질 저장기는 장치를 신체 상에 위치할 시간이 되었을 때쯤 수화시켰다. 수화는 신체로부터 물을 흡수하거나(예, 땀의 흡수, 수분 손실량의 경피 흡수, 또는 구강 점막의 경우 타액의 흡수) 또는 외부 제공원으로부터 물을 사용함으로써 수행될 수 있다. 일단 약물 저장기, 전해질 저장기 및 막이 수화되고 약제 저장기가 신체 표면과 약제 전달 관계의 위치에 있으면, 장치는 전류를 통과시키기 시작한다. 장치를 통해 전류가 흐르면서 리튬 이온은 약제 저장기로부터 신체로 이동한다. 글로코네이트 대이온은 이들의 크기 때문에 선택적 투과성막을 실질적으로 통과할 수 없다. 저분자량 리튬 이온의 경우, 수화된 막은 0.3 보다 작은 Rmass를 나타낸다. 고분자량 알기네이트 및 글루코네이트 이온의 경우, 수화된 막은 약 0.1 보다 작은 Rmass를 나타낸다. 막의 면적 저항은 약 2㏀ ㎠이다.

이 장치에서, 약물 대이온(글루코네이트 이온, 분자량 = 195 달톤)과 전해질 음이온(알기네이트 이온, 분자량 = 240,000 달톤) 모두는 실질적으로 셀룰로오스 아세테이트 막을 통해 통과할 수 없다. 작동전에 시스템이 수화되지 않기 때문에 모든 이온 종의 확산을 억제한다. 사용시 시스템이 수화되고 신체 상에 위치한 후 즉시 전류를 통과시키기 시작한다. 전류가 흐르면서, 나트륨 이온이 전해질 저장기로부터 반투과성막을 통해 약제 저장기로 수송된다. 동시에, 리튬 이온은 약제 저장기로부터 피부로 방전된다. 알기네이트 또는 글루코네이트 이온 모두는 반투과성막을 통과할 수 없다. 막, 약물 저장기 및 전해질 저장기가 수화되지 않는 초기 조건은 수화 후 반투과성 막을 가로질러 부여된 전기장과 결합되어 리튬 이온이 약제 저장기로부터 전해질 저장기로 통과되는 것을 억제한다.

[실시예3]

인슐린(염소 이온으로서)을 이온 영동에 의해 전달하는 장치는 다음을 제외하고는 실시예1에 기재된 장치와 유사한 구조 및 조성을 갖는다. 첫째, 전해질 저장기를 사용하지 않았다. 둘째, 전극은 은 호일이다. 따라서, 셀룰로오스 아세테이트 막을 열 및 압력을 사용하여 은 호일 상에 직접 라미네이트시켰다. 수화된 막을 통한 인슐린에 대한 Rmass는 0.05 미만이었다. 수화된 막의 면적 저항은 약 10㏀ ㎠이었다.

인슐린 이온(분자량 = 약 6000 달톤)은 선택적 투과성 세룰로오스 아세테이트 막을 투과할 수 없기 때문에, 인슐린과 금속 전극 사이에서 바람직하지 않은 반응이 일어날 수 없다. 한편, 약물 대이온(염소 이온)은 반투과성막을 투과하고, 전극에서 생성된 은 이온과 반응하여 막 자체 내에 불용성 AgC1 침전물을 형성한다.

[실시예4]

리튬을 이온 영동에 의해 전달하는 장치는 약물 저장기가 인슐린 대신에 리튬 글루코네이트를 함유하고, 공여 전극이 은 호일 대신에 아연 호일로 이루어진 것을 제외하고는 실시예3의 장치와 유사한 구조 및 조성을 갖는다. 따라서, 셀룰로오스 아세테이트 막을 열 및 압력을 사용하여 아연 호일 상에 직접 라미네이트시켰다. 글루코네이트 대이온(분자량 = 195 달톤)은 그의 크기 때문에 셀룰로오스 아세테이트 막을 실질적으로 투과할 수 없다.

작동시키기 전에, 약물 저장기 및 막을 수화되지 않은 상태로 유지하였다. 따라서, 약물 저장기 내의 이온 종은 수화되지 않은 막을 투과할 수 없다. 따라서, 저분자량 리튬 이온은 약물 저장기 내에 유지된다.

사용시, 약물 저장기 및 막은 신체 상에 위치한 후(또는 직전에) 수화되고, 장치는 전류를 통과시키기 시작한다. 전류가 흐르면서, 리튬 이온은 약물 저장기로부터 피부로 방전된다. 글루코네이트 이온은 삼투막을 실질적으로 통과할 수 없다. 수화된 막을 통한 리튬에 대한 Rmass는 0.3 미만이다. 수화된 막의 면적 저항은 약 30㏀ ㎠이다. 수화된 막을 통한 글루코네이트에 대한 전달률 t는 0.1 미만이다. 약물 저장기 및 막이 수화되지 않는 초기 조건은 수화 후 막을 가로질러 부여된 전기장과 결합하여 약물 저장기로부터 막으로 막을 통해 리튬 이온을 통과시키는 것을 억제하며, 여기서는 이온이 아연 전극과 불필요하게 상호작용 할 수도 있다.

본 발명을 통상적으로 기재하고, 바람직한 실시태양으로서 더욱 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 하기 특허 청구의 범위 내에서 당업자에 의해 본 발명의 여러 가지 변형을 할 수 있음은 물론이다.

Claims (76)

1. 공여 전극 어셈블리(8), 상대 전극 어셈블리(9) 및 공여 전극 어셈블리(8)과 상대 전극 어셈블리(9)에 전기적으로 연결되는 전력원(27)을 포함하며, 이 때 상기 공여 전극 어셈블리(8)은 신체 표면(22)와 약제 전달 관계의 위치에 있고 약제 이온 및 반대 전하의 대이온(counter-ion)으로 해리될 수 있는 약제를 함유하기 위한 약제 저장기(15), 상기 전력원(27)에 전기적으로 연결되는 공여 전극(11), 이 전극(11)과 상기 약제 저장기(15) 사이에 개재되는 선택적 투과성막(14)를 포함하고, 상기 공여 전극 어셈블리(8)의 상기 막(14)는 예정된 분자량보다 작은 분자량종에 대해서는 투과성이나, 예정된 분자량보다 큰 분자량종에 대해서는 실질적으로 덜 투과성이고, 상기 약제 이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖는 것임을 특징으로 하는 전기적으로 동력을 공급받는 이온 영동 약제 전달 장치(10).
2. 제1항에 있어서, 상기 대이온이 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 것인 장치.
3. 제1항에 있어서, 하기 식으로 정의되는, 상기 선택적 투과성막을 통과하는 약제 이온에 대한 이 막의 질량비 Rmass가 약 0.3 미만인 장치.

   식 중, Mperm은 장치가 작동하는 동안 막을 통해 투과된 약제 이온의 질량이고, Mres는 약제 저장기에 초기에 함유된 약제 이온의 전체 질량이다.
4. 제3항에 있어서, Rmass가 약 0.1 미만인 것인 장치.
5. 제1항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 50㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 장치.
6. 제1항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 5㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 장치.
7. 제1항에 있어서, 상기 대이온이 나트륨, 칼륨 및 염소 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 장치.
8. 제1항에 있어서, 상기 신체 표면이 손상되지 않은 피부 및 점막으로부터 선택되는 것인 장치.
9. 제1항에 있어서, 상기 예정된 분자량이 약 100 내지 약 10,000 달톤 범위인 것인 장치.
10. 제1항에 있어서, 상기 약제가 약 300 달톤보다 큰 분자량을 갖는 약물 이온 및 약 100 달톤보다 작은 분자량을 갖는 대이온으로 해리될 수 있는 약물을 포함하는 것인 장치.
11. 제1항에 있어서, 상기 약제가 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 기타 약 300 내지 40,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 거대 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 장치.
12. 제1항에 있어서, 상기 전력원이 전지를 포함하는 것인 장치.
13. 제1항에 있어서, 상기 상대 전극 어셈블리가 전력원에 전기적으로 연결되는 상대 전극 및 신체표면과 전해질 전달 관계의 위치에 있는 전해질 저장기를 포함하는 것인 장치.
14. 제13항에 있어서, 상기 상대 전극 어셈블리 중의 전해질이 약리학상 허용되는 염을 포함하는 것인 장치.
15. 제14항에 있어서, 상기 공여 전극 어셈블리와 상대 전극 어셈블리가 전기 절연체에 의해 분리되는 것인 장치.
16. 제1항에 있어서, 상기 공여 전극과 막 사이에 개재된 공여 전해질 저장기를 포함하고, 이 공여 전해질 저장기 중의 전해질은 양으로 하전된 전해질 이온과 음으로 하전된 전해질 이온으로 해리될 수 있으며, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖고 대이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 것인 장치.
17. 제16항에 있어서, 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖는 전해질 이온이 테트라알킬암모늄, 콜레스티라민, 글루코네이트, 히알루로네이트, 알기네이트, 텍스트란, 카르보네이트, 아민화 스티렌, 폴리비닐이민, 폴리에틸렌이민, 폴리(비닐-4-알킬피리디늄), 폴리(메틸렌-N,N-디메틸피페리디늄), 폴리(비닐벤질 트리메틸암모늄), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리스티렌 술포네이트, 라우릴 설페티트, 타르트레이트, 테트라데실 설페이트 및 텍스트란 설페이트 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
18. 제16항에 있어서, 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 전해질 이온이 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 할로겐, 암모늄, 포스페이트, 설페이트, 퍼클로레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 옥실레이트 및 보레이트 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
19. 제18항에 있어서, 지정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 전해질 이온이 나트륨, 칼륨 및 염소 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치.
20. 공여 전극 어셈블리(8), 상대 전극 어셈블리(9) 및 공여 전극 어셈블리(8)과 상대 전극 어셈블리(9)에 전기적으로 연결되는 전력원(27)을 포함하며, 이때 상기 공여 전극 어셈블리(8)은 신체 표면(22)와 약제 전달 관계의 위치에 있고, 약제 이온 및 반대 전하의 대이온으로 해리될 수 있는 약제를 함유하기 위한 약제 저장기(15), 상기 전력원(27)에 전기적으로 연결되는 공여 전극(11), 이 전극(11)과 약제 저장기(15) 사이에 개재된 수화가능한 선택적 투과성막(14)를 포함하고, 상기 공여 전극 어셈블리(8)의 상기 막(14)는 예정된 분자량보다 작은 분자량 종에 대해서는 투과성이나, 예정된 분자량보다 큰 분자량 종에 대해서는 실질적으로 덜 투과성이고, 상기 약제 이온은 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖고, 상기 대이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 가지며, 상기 막(14)는 장치(10)이 신체 표면(22) 상에 위치할 때까지는 실질적으로 수화되지 않은 상태로 유지되다가, 장치(10)이 신체 표면(22) 상에 위치할 시간이 되었을 때쯤 수화되는 것을 특징으로 하는 전력 이온 영동 약제 전달 장치(10).
21. 제20항에 있어서, 하기 식으로 정의되는, 상기 선택적 투과성막을 통과하는 약제 이온에 대한 이 막의 질량비 Rmass가 약 0.3 미만인 장치.

    식 중, Mperm은 장치가 작동하는 동안 막을 통해 투과된 약제 이온의 질량이고, Mres는 약제 저장기에 초기에 함유된 약제 이온의 전체질량이다.
22. 제21항에 있어서, Rmass가 약 0.1 미만인 것인 장치.
23. 제20항에 있어서, 상기 수화된 선택적 투과성막이 약 50㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 장치.
24. 제20항에 있어서, 상기 수화된 선택적 투과성막이 약 5㏀ ㎠ 미만의 면적저항을 나타내는 것인 장치.
25. 제20항에 있어서, 상기 수화된 선택적 투과성막이 약 1㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 장치.
26. 제20항에 있어서, 수화된 대이온이 데트라알킬암모늄, 콜레스티라민, 글루코네이트, 히알루로네이트, 알기네이트, 덱스트란, 카르보네이트, 아민화 스티렌, 폴리비닐이민, 폴리에틸렌이민, 폴리(비닐-4-알킬피리디늄), 폴리(메틸렌-N,N-디메틸피페리디늄), 폴리(비닐벤질 트리메틸암모늄), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리스티렌 술포네이트, 라우릴 설페티트, 타르트레이트, 테트라데실 설페이트 및 텍스트란 설페이트 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
27. 제20항에 있어서, 상기 신체 표면이 손상되지 않은 피부 및 점막으로부터 선택된 것인 장치.
28. 제20항에 있어서, 상기 약제가 약 100 달톤보다 작은 분자량을 갖는 약물 이온 및 약 300 달톤보다 큰 분자량을 갖는 대이온으로 해리될 수 있는 약물을 포함하는 것인 장치.
29. 제20항에 있어서, 상기 예정된 분자량이 약 100 내지 10,000 달톤인 것인 장치.
30. 제20항에 있어서, 상기 전력원이 전지를 포함하는 것인 장치.
31. 제20항에 있어서, 상기 상대 전극 어셈블리가 전력원에 전기적으로 연결되는 상대 전극 및 신체 표면과 전해질 전달 관계의 위치에 있는 전해질 저장기를 포함하는 것인 장치.
32. 제31항에 있어서, 상기 상대 전극 어셈블리 중의 전해질이 약리학상 허용되는 염을 포함하는 것인 장치.
33. 제31항에 있어서, 상기 공여 전극 어셈블리와 상대 전극 어셈블리가 전기 절연체에 의해 분리되는 것인 장치.
34. 제20항에 있어서, 상기 공여 전극과 막 사이에 개재하는 공여 전해질 저장기를 포함하고, 이 공여 전해질 저장기 중의 전해질은, 양으로 하전된 전해질 이온과 음으로 하전된 전해질 이온으로 해리될 수 있는 것이며, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖고 대이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 것인 장치.
35. 제34항에 있어서, 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖는 전해질 이온이 데트라알킬암모늄, 콜레스티라민, 글루코네이트, 히알루로네이트, 알기네이트, 덱스트란, 카르보네이트, 아민화 스티렌, 폴리비닐이민, 폴리에틸렌이민, 폴리(비닐-4-알킬피리디늄), 폴리(메틸렌-N,N-디메틸피페리디늄), 폴리(비닐벤질 트리메틸암모늄), 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리스티렌 술포네이트, 라우릴 설페티트, 타르트레이트, 테트라데실 설페이트 및 텍스트란 설페이트 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
36. 제34항에 있어서, 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 전해질 이온이 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 할로겐, 암모늄, 포스페이트, 설페이트, 퍼클로레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 옥실레이트 및 보레이트 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
37. 제36항에 있어서, 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 전해질 이온이 나트륨, 칼륨 및 염소 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
38. 예정된 분자량보다 작은 분자량 종의 통과에 대해서는 투과성이고, 예정된 분자량보다 큰 분자량 종의 통과에 대해서는 실질적으로 덜 투과성인 선택적 투과성막(14)를 약제 저장기(15)와 공여 전극(11) 사이에 개재하여 위치시키고, 약제 저장기(15)로부터 전달하기 위한 약제를 선택하는 것을 포함하고, 이때 약제 이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖는 약제 이온 및 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 반대 전하의 대이온으로 해리될 수 있는 것을 특징으로 하는, 신체 표면(22)와 약제 전달 관계의 위치에 있는 약제를 함유하기 위한 약제 저장기(15) 및 전력원(27)에 전기적으로 연결된 공여 전극(11)을 포함하는 공여 전극 어셈블리(8), 상대 전극 어셈블리(9) 및 공여 전극 어셈블리(8)과 상대 전극 어셈블리(9)에 전기적으로 연결되는 전력원(27)을 포함하는 전력 이온 영동 약제 전달 장치(10)의 약제 전달 효율을 증가시키는 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 공여 전극 어셈블리가 공여 전극과 상기 막사이에 개재되는 공여 전해질 저장기를 포함하며, 추가로 a)상기 공여 전해질 저장기의 전해질로서 양으로 하전된 전해질 이온 및 음으로 하전된 전해질 이온으로 해리될 수 있고, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 갖고, 대이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖는 전해질을 상기 공여 전해질 저장기의 전해질로서 선택하는 것을 포함하는 방법.
40. 제38항에 있어서 하기 식으로 정의되는, 상기 선택적 투과성막을 통과하는 약제 이온에 대한 이 막의 질량비 Rmass가 약 0.3 미망인 방법.

    식 중, Mperm은 장치가 작동하는 동안 막을 통해 투과된 약제 이온의 질량이고, Mpres는 약제 저장기에 초기에 함유된 약제 이온의 전체 질량이다.
41. 제40항에 있어서, Rmass가 약 0.1 미만인 것인 방법.
42. 제38항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 50㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 방법.
43. 제38항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 5㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 방법.
44. 제38항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 1㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 방법.
45. 제38항에 있어서, 상기 대이온이 나트륨, 칼륨 및 염소 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
46. 제38항에 있어서, 상기 신체 표면이 손상되지 않은 피부 및 점막으로부터 선택되는 것인 방법.
47. 제38항에 있어서, 상기 약제가 약 300 달톤보다 큰 분자량을 갖는 약물 이온 및 약 100 달톤보다 작은 분자량을갖는 대이온으로 해리될 수 있는 약물을 포함하는것인 방법.
48. 제47항에 있어서, 상기 약제가 펩티드 폴리펩티드, 단백질 및 기타 약 300 내지 40,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 거대 분자로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
49. 수화되었을 때에는, 예정된 분자량보다 작은 분자량 종에 대해 투과성이나, 예정된 분자량보다 큰 분자량의 종에 대해 실질적으로 덜 투과성인 선택적 투과성막(14)를 약제 저장기(15) 사이에 개재하여 위치시키고, 약제 저장기(15)로부터 전달하기 위한 약제를 선택하는 것을 포함하며, 이때 이 약제는 약제 이온 및 반대 전하의 대이온으로 해리될 수 있고, 약제 이온은 예정된 분자량보다 작은 분자량을 갖고 대이온은 예정된 분자량보다 큰 분자량을 가지며, 상기막(14) 장치를 신체 표면(22)상에 위치시킬 시간에 즈음해서 수화시키는 것을 특징으로 하는, 신체 표면(22)와 약제 전달 관계의 위치에 있는 약제를 함유하기 위한 약제 저장기(15) 및 전력원에 전기적으로 연결되는 공여 전극(11)을 포함하는 공여 전극 어셈블리(8), 상대 전극 어셈블리(9) 및 공여 전극 어셈블리(8)과 상대 전극 어셈브리(9)에 전기적으로 연결되는 전력원(27)을 포함하는 전력 이온 영동 약제 전달 장치(10)의 약제 전달 효율을 증가시키는 방법.
50. 제49항에 있어서, 상기 공여 전극 어셈블리가 공여 전극과 상기 막 사이에 개재되는 공여 전해질 저장기를 포함하고, 추가로 a)상기 공여 전해질 저장기의 전해질로서 앞으로 하전된 전해질 이온 및 음으로 하전된 전해질 이온으로 해리될 수 있고, 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 더 작은 분자량을 갖고, 대이온과 동종의 전하를 갖는 전해질 이온은 예정된 분자량보다 더 작은 분자량을 갖는 전해질을 선택하는 것을 포함하는 방법.
51. 제49항에 있어서, 하기 식으로 정의되는, 상기 선택적 투과성막을 통과하는 약제 이온에 대한 이 막의 질량비 Rmass가 약 0.3 미만인 방법.

    식 중, Mperm은 장치가 작동하는 동안 중 막을 통해 투과된 약제 이온의 질량이고, Mres는 약제저장기에 초기에 함유된 약제 이온의 전체 질량이다.
52. 제51항에 있어서, Rmass가 약 0.1 미만인 것인 방법.
53. 제49항에 있어서, 수화된 선택적 투과성막이 약 50㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 방법.
54. 제49항에 있어서, 수화된 선택적 투과성막이 약 5㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 방법.
55. 제49항에 있어서, 수화된 선택적 투과성막이 약 1㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 방법.
56. 제49항에 있어서, 신체 표면이 손상되지 않은 피부 및 점막으로부터 선택된 것인 방법.
57. 제49항에 있어서, 약제가 약 100 달톤보다 작은 분자량을 갖는 약물 이온 및 약 300 다톤 보다 큰 분자량을 갖는 대이온으로 해리될 수 있는 약물을 포함하는 것인 방법.
58. 공여 전극 어셈블리(8), 사대 전극 어셈블리(9) 및 공여 전극 어셈블리(8)과 상대 전극 어셈블리(9)에 전기적으로 연결되는 전력원(27)을 포함하고, 이때 상기 공여 전극 어셈블리(8)은 신체 표면(22)와 약제 전달 관계의 위치에 있으며, 약제 이온 및 반대 전하의 대이온으로 해리될 수 있는 약제를 함유하기 위한 약제 저장기(15), 전력원(27)에 전기적으로 연결되는 공여 전극(11), 이 전극(11)과 약제 저장기(15) 사이에 개재되는, 대이온의 전하와 동종의 전하를 갖는 종에 대해서는 투과성이나 약제 이온의 전하와 동종의 전하를 갖는 종에 대해서는 실질적으로 덜 투과성인 선택적 투과성막을 포함하고 약제 이온과 동종의 전하를 갖는 이온을 포획할 수 있는 킬레이트제를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 전력 이온 영동 약제 전달 장치(10).
59. 제58항에 있어서, 하기 식으로 정의되는, 상기 선택적 투과성막을 통과하는 약제 이온에 대한 이 막의 질량비 Rmass가 약 0.3 미만인 장치.

    식 중, Mperm은 장치가 작동하는 동안 막을 통해 투과되는 약제 이온의 질량이고, Mres는 약제 저장기에 초기에 함유된 약제 이온의 전체 질량이다.
60. 제59항에 있어서, Rmass가 약 0.1 미만인 장치.
61. 제58항에 있어서, 상기 공여 전극이 산화가능한 금속으로 이루어지고, 상기 킬레이트제가 금속 전극의 산화시에 생성되는 금속 이온을 포획할 수 있는 것인 장치.
62. 제58항에 있어서, 상기 막이 가교 히드로겔을 포함하는 것인 장치.
63. 제62항에 있어서, 상기 히드로겔이 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시에틸메타크릴레이트, 알부민, 젤라틴 및 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
64. 제58항에 있어서, 상기 킬레이트제가 EDTA를 포함하는 장치.
65. 제58항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 50㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 장치.
66. 제58항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 5㏀ ㎠ 미만의 면적 저항을 나타내는 것인 장치.
67. 제58항에 있어서, 상기 선택적 투과성막이 약 1㏀ ㎠ 미만의 면적저항을 나타내는 것인 장치.
68. 제58항에 있어서, 상기 대이온이 나트륨, 칼륨 및 염소 이온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
69. 제58항에 있어서, 상기 신체 표면이 손상되지 않은 피부 및 점막으로부터 선택된 것인 장치.
70. 제58항에 있어서, 상기 약제가 약물인 것인 장치.
71. 제58항에 있어서, 상기 약제가 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 기타 거대 분자로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
72. 제58항에 있어서, 상기 전력원이 전지를 포함하는 것인 장치.
73. 제58항에 있어서, 상기 상대 전극 어셈블리가 전력원에 전기적으로 연결되는 상대 전극 및 신체 표면과 전해질 전달 관계의 위치에 있는 전해질 저장기를 포함하는 것인 장치.
74. 제73항에 있어서, 상기 상대 전극 어셈블리 중의 전해질이 약리학상 허용되는 염을 포함하는 것인 장치.
75. 제74항에 있어서, 상기 공여 전극 어셈블리 및 상대 전극 어셈블리가 전기 절연체에 의해 분리되는 것인 장치.
76. 제58항에 있어서, 상기 공여 전극과 막 사이에 개재되는 공여 전해질 저장기를 포함하고, 이 공여 전해질 저장기 중의 전해질은 양으로 하전된 이온 및 음으로 하전된 이온으로 해리될 수 있는 것인 장치.