KR20010089694A - 중합체 박막 약물 저장기 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 전기수송 약물 전달 장치(10)을 위한 수화성 약물 저장 막, 수화성 약물 저장기(24, 30)를 포함하는 전기수송 약물 전달 시스템 및 상기 시스템을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 수화성 저장 박막은 용이하게 제조가능하며, 우수한 물 저장성 및 안정성으로 물 및/또는 약물 용액을 신속하게 흡수한다.

Description

중합체 박막 약물 저장기{THIN POLYMER FILM DRUG RESERVOIRS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 1998년 12월 22일에 접수된 미국 임시 특허 번호 제 60,113,509호를 우선권으로 한다.

Dorland's Illustrated Medical Dictionary에 따르면, 이온영동은 "치료를 목적으로, 전류를 이용하여 가용성 염 이온을 신체 조직내로 도입하는 것"으로 정의된다. 이온영동 장치는 1900년대 초기부터 공지되었다. 영국 특허 명세서 제 410,009호(1934)에는, 그 당시 당 업계에 공지된 상기와 같은 초기 장치의 단점 중 한 가지, 즉, 환자가 특수 저전력(저전압)원에 가까이 고정될 필요가 있음을 의미하는, 상기 특수 저전력(저전압원)이 필요함을 극복한 이온영동 장치가 기재되어 있다. 영국 특허 명세서의 장치는, 전극 및 경피적으로 전달할 의약 또는 약물을 함유한 재료로부터 갈바니 전지를 형성함으로써 제작되었다. 갈바니 전지는 의약을 이온영동 의한 전달에 필요한 전류를 생성한다. 그러므로 상기 이동성 장치는, 실질적으로 환자의 일상 활동을 거의 방해하지 않는, 이온영동에 의한 약물 전달을 허용하였다.

더욱 최근에는, 상기와 같은 약물 전달 방식에 새로운 흥미를 나타내는, 다수의 미국 특허가 전해질 경피 전달 분야에서 허여되었다. 예를 들어, Vernon 등에 허여된 미국 특허 제 3,991,755호, Jacobsen 등에 허여된 미국 특허 제 4,141,359호, Wilson등에 허여된 미국 특허 제 4,398,545호, 및 Jacobsen에 허여된 미국 특허 제 4,250,878호에는 이온영동 장치 및 그의 몇몇 용도가 개시되어 있다. 이온영동 방법은, 리도카인 히드로클로라이드, 히드로코르티손, 플루오라이드, 페니실린, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 인슐린 및 다른 많은 약물을 포함하는 약물 또는 의약의 경피 투여에 유용함이 밝혀졌다. 아마도, 이온영동의 가장 일반적인 용도는, 필로카르핀 염을 이온영동에 의해 전달함으로써 낭성섬유증을 진단하는 것이다. 필로카르핀은 땀 생성을 촉진하며; 이어서 땀이 수집되면, 질환의 존재를 검출하기 위해 그의 클로라이드 함량을 분석한다.

현재 알려진 이온영동 장치는, 2개 이상의 전극이 사용된다. 이들 전극 둘 모두는 신체의 피부의 일부와 밀접한 전기적 접촉 상태로 존재되도록 배치된다. 활성 또는 도너 전극이라고 명명되는 한 전극은, 이온성 물질, 의약, 약물 전구체 또는 약물을 이온영동으로써 신체 내로 전달하는 전극이다. 카운터 또는 리턴 전극으로 명명되는 다른 전극은, 신체를 통한 전기 회로를 닫는 역할을 한다. 전극에 의해 접촉되는 환자 피부와 함께, 회로는 전극과 전기 에너지원, 예를 들어, 배터리의 연결에 의해 완성된다. 예를 들어, 신체 내로 전달할 이온 물질이 양으로 하전된 경우(즉, 양이온), 애노드가 활성 전극이 될 것이며 캐소드는 회로를 완성하는 역할을 한다. 전달할 이온 물질이 음으로 하전된 경우(즉 음이온), 애노드가 활성 전극이 되고, 캐소드가 카운터 전극이 될 것이다.

대안적으로, 캐소드 및 애노드 모두가 신체 내로 반대 전하의 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. 상기의 경우, 두 전극 모두는 활성 또는 도너 전극으로 간주된다. 예를 들어, 캐소드는 양전하 이온 물질을 신체 내로 전달할 수 있으며, 애노드는 음전하 이온 물질을 신체 내로 전달할 수 있다.

또한, 이온영동 전달 장치는, 하전되지 않은 약물 또는 약제를 신체 내로 전달하는데 사용될 수 있다. 이는, 전기삼투라고 명명된 방법에 의해 성취된다. 전기삼투 현상에 의한 중성 화합물의 경피 전달은 Hermann Rein에 의한 참고문헌(Zeitschrift fur Biologie, Bd. 8 1, 125 - 140쪽, 1924)에 기재되어 있으며, 전기삼투 현상에 의한 비-이온성 폴리펩티드의 경피 전달은, Sibalis 등의 미국 특허 제 4,878,892호 및 제 4,940,456호에 기재되어 있다. 전기삼투는, 도너 전극에 의해 피부를 가로질러 부과되는 전기장의 존재에 의해 유도되는, 액체 용매(예를 들어 미하전 약물 또는 약제를 함유하는 액체 용매)의 경피 유동이다. 이와 유사하게, 전기영동은, 전기장 중 용질 및 액체 용매 모두의 경피 유동이다. 본원에 사용된, "전기수송" 및 "전해질 경피 전달"이라는 용어는, 이온영동, 전기삼투 및 전기영동의 결부된 현상에 의한 미하전 분자의 전달, 및 하전 이온의 전달 모두를 포함한다.

전기수송 전달 장치는, 일반적으로 이온영동에 의해 신체 내로 전달되거나 도입할 유익한 약제(바람직하게는 이온화되었거나 또는 이온화가능한 약제 또는 이러한 약제의 전구체)의 저장기 또는 약제원을 필요로 한다. 상기의 이온화되었거나 또는 이온화가능한 약제의 저장기 또는 약제원의 예는, Jacobsen의 미국 특허 제 4,250,878호에 기재된 바와 같은 파우치 또는 공동, Jacobsen 등의 미국 특허 제 4,141,359호에 이미 기재된 다공성 스폰지 또는 패드, 또는 Webster 등의 미국 특허 제 4,383,529호, 및 Ariura 등의 미국 특허 제 4,474,570호에 기재된 예비형성된 겔 바디를 포함한다. 상기 약물 저장기는, 고정되거나 또는 보충가능한 하나 이상의 목적 약제원을 제공하기 위해 전기 이동장치의 애노드 또는 캐소드에 전기적으로 연결된다.

피부 표면과 전기적으로 접촉하며, 피부 표면에 부착가능하고, 전해질 유체에 의존하는 전기수송 전달 장치는 두 가지 이상의 카테고리로 나뉘어질 수 있다. 첫번째 카테고리는, 전극 용기에 포함된 액체 전해질로 예비포장된 상기 장치를 포함한다. 두 번째 유형의 장치는, 그의 용기 또는 저장기를 통상, 신체에 적용하기 직전에 액체 약물/전해질로 충진시키는 건조-상태 전극을 사용한다. 사용자는, 둘 모두의 장치 유형에서 현재 그의 사용을 불편하고 곤란하게 만드는 다수의 문제점을 경험하고 있다.

예비충진 장치와 관련하여, 보관이 주요 관심사이다. 다수의 약물은 용액 상태일 경우 열악한 안정성을 가진다. 따라서, 이러한 약물 용액을 보유하는 예비충진 이온영동 약물 전달 장치의 저장 수명은 용인될 수 없을 만큼 짧다. 또한 전극 및 기타 전기 성분의 부식이 예비충진 장치에 있어서 잠재적인 문제점이다. 예를 들어 리턴 전극 어셈블리는 일반적으로 염화나트륨과 같은 전해질 염을 포함하는데, 이러한 염은 시간이 지날수록 전극 어셈블리에 있어서의 금속 및 기타 전기 전도성인 재료의 부식을 야기할 수 있다. 누출은 예비충진 이온영동 약물 전달 장치에 있어서 또다른 심각한 문제점이다. 전극 용기로부터의 약물 또는 전해질의 누출은 작동불가능한 상태 또는 결함 상태로 이어질 수 있다. 또한, 이러한 예비충진 장치는 사용하기가 곤란한데, 이는 전극 개구를 덮으며 용기 공동 내에 유체를 보유하는 보호성 실이 피부상의 사용 전에 제거되어야 하기 때문이다. 상기 보호성 실의 제거 후, 전극을 피부 상에 두려고 시도함에 있어서, 종종 유출이 발생한다. 이러한 유출은 피부에 대한 목적하는 전극의 접착성 접촉을 손상시키며 또한 용기 공동의 일부가 비워지게 한다. 결과적인 약물 또는 전해질 유체의 손실은, 그에 포함된 전극판과의 전기적 접촉을 파괴하거나, 그렇지 않으면 적용할 바람직한 균일 포텐셜 구배를 파괴하는 경향이 있다.

건조 상태의 전극은 보관의 용이성에 있어서 다수의 잇점을 가지지만, 여러 문제점이 남아있다. 예를 들어 이러한 장치의 약물 및 전해질 용기는 환자의 피부에 장치를 적용하기 전에 개봉을 통하여 통상 충진된다. 따라서, 적용 시에 약물 또는 전해질의 유출 및 손실이 예비충진 전극에서 발생한다.

종종, 이러한 전극은 이온영동에 의한 적용에 필요한 적당하고 균일한 전류 흐름을 발생시키도록 우수하게 구조화되어 있지 않다. 이러한 불균일 전류 흐름은 피부 표면에서 용기 공동 내에 공기 포켓이 발생하기 때문일 수 있다. 이러한 효과는 특히 전해질 경피 전달 적용에서 곤란한데, 여기서 비균일 전류 분포에 의해 피부가 과도하게 과민해지거나 "작열"될 수 있다.

히드로겔은, 전기수송 전달 장치에 있어서, 약물 저장기 매트릭스 및 전해질 저장기 매트릭스로서 사용하기에 특히 바람직한데, 이는 부분적으로는 고 평형 수함량 및 신체로부터 물을 흡수하는 그의 능력 때문이다. 또한, 히드로겔은 피부 및 점막과의 생적합성이 우수한 경향이 있다. 그러나, 다수의 약물 및 특정 전극 성분은 물의 존재 하에 불안정하기 때문에, 수화 히드로겔로 형성된 약물 저장기를 가지는 전기수송 약물 전달 장치는 허용가능하지 않은 짧은 저장 수명을 또한 가질 수 있다. 특히, 특정 치료제는 수성 환경 하의 주위 온도에서 제한된 저장 수명을 가진다. 중요한 예는 인슐린 및 프로스타글란딘 나트륨염 (PGE₁)이다.

약물 안정성 문제에 대한 한가지 제안 해법은 실질적으로 건조 또는 무수 상태, 즉, 비수화 상태의 친수성 중합체 약물 및 전해질 저장기를 사용하는 것이다. 약물 및/또는 전해질은 친수성 중합체와 건조 블렌딩되며, 이어서 성형 또는 압출되어 수화될 수 있는 비수화 약물 또는 전해질 함유 저장기를 형성할 수 있다. 대안적인 방법은 또한 건조 중합체 막을 형성하기 위하여 용액 또는 에멀젼 중합체로부터 물 및/또는 용매를 증발시키는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 방법은 에너지 집약적인 것으로서 설비를 위한 큰 자본금을 필요로 한다.

또한, 종래 기술의 비수화 친수성 중합체 성분은, 장치가 작동하여 약물을 전달할 수 있기 전에 먼저 신체로부터 충분한 양의 물을 흡수해야 한다. 이러한지연으로 인해 다수의 장치가 그의 의도하는 목적에 부적당하게 된다. 예를 들어, 가벼운 수술(예를 들어 사마귀의 외과적 제거)을 위한 준비에 있어서 국소 마취제를 적용하기 위한 이온영동 전달 장치를 사용하는 경우, 외과의사 및 환자는, 마취제가 충분한 양으로 전달되어 마취를 유도하기 전에, 약물 및 전해질 전달 저장 장치가 충분히 수화될 때까지 기다려야 한다.

이러한 어려움에 응답하여, Konno 등의 미국 특허 제4,842,577의 도 4에는, 실질적으로 비수화된 약물 포함 층 또는 막 필터, 및 처음에 약물 포함 전극 부분으로부터 호일 시트를 사용하여 밀봉되는 개별적인 물 저장기를 보유하는 전기수송 장치가 개시되어 있다. 불행하게도, 상기 전극 고안물은 제조가 어려울 뿐만 아니라 취급이 심각하게 제한된다. 특히, 전극의 제조, 포장, 및 취급 동안 호일 실 (seal)이 우연히 파괴되는 경향이 있다. 이는 특히 실이 장치의 제조 동안 파괴되는 경우 특히 호된 결과를 가져올 수 있다. 일단 실이 파괴되면, 물이 약물 포함 저장기 내로 스며나오며, 그로 인해 장치가 심지어 사용되기도 전에 약물 및/또는 기타 성분이 분해될 수 있다.

수화성 이온영동 장치는 본원에 전체가 참고로 채택된 미국 특허 제 5,158,537호, 동 제5,310,404호, 및 동 제5,385,543호에 개시되어 있는 바와 같이 전기수송 분야에 공지되어 있다. 상기 장치의 저장기는 바람직하게는 적어도 부분적으로 친수성, 중성 또는 합성 중합체 재료로 구성된다. 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트와 같은 히드로겔 및 저치환 히드록시 프로필 셀룰로스를 포함하는 저장기 재료가 개시되어 있다. 저장기 매트릭스는 또한 저장기의 인접 층으로의적층화를 증강시키기 위하여 폴리우레탄과 같은 소수성 중합체를 포함할 수 있다. 바람직한 히드록시프로필 셀룰로스 및 친수성 폴리우레탄 조성물은 개시되어 있지 않다.

또한, WO 92/20324에는 이온영동에 의한 약물 전달을 위한 폴리우레탄 히드로겔 조성물이 개시되어 있다. 상기 폴리우레탄 히드로겔 조성물은 무수의 비양성자성 유기 용매를 포함하는 제 1 용매 중에 이소시아네이트-캡핑 옥시알킬렌 기재의 중합체를 용해시켜 예비중합체 용액을 생성함으로써 제조된다. 이어서 예비중합체 용액은 물 및 임의로 물-혼화성 유기 용매를 포함하는 제 2 용매와 혼합시켜 히드로겔 형성 혼합물을 생성하며, 이어서 이를 경화시켜 히드로겔 매트릭스를 생성한다. 이와는 달리, 히드로겔은 물 및 물-혼화성 유기 용매를 포함하는 전체 용매 중에서 이소시아네이트-캡핑 옥시알킬렌 기재의 예비중합체를 혼합하여 히드로겔 형성 혼합물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 이온영동 약물 전달 장치를 위한 추가의 수화성 약물 저장기가 미국 특허 제5,087,242호 및 동 제5,328,455호에 개시되어 있는데, 상기 문헌 전체는 본원에 참고 문헌으로 채택되어 있다.

일반적으로 종래 기술의 수화성 저장기 재료의 친수성 중합체 성분은, 일반적으로 고온을 포함하는 중합체 가공을 위한 광범위한 경화 단계를 필요로 한다. 가열에 민감한 약물 및/또는 부형제는 분해 없이는 이러한 고온에서 가공될 수 없다. 또한, 이러한 가공은 추가의 분배, 성형 및/또는 경화 설비를 필요로 한다.

비수화 친수성 중합체 성분을 사용할 경우의 다른 불리한 점은, 상기 중합체성분이 수화 동안 전극 어셈블리의 다른 부분으로부터 탈적층화되는 경향을 가진다는 것이다. 예를 들어 친수성 중합체로 구성된 약물 저장기 매트릭스 또는 전해질 저장기 매트릭스를 사용하는 경우, 상기 매트릭스는 피부로부터 물을 흡수함에 따라 팽창되기 시작한다. 히드로겔의 경우, 팽창이 매우 명백하다. 일반적으로, 약물 또는 전해질 저장기는 전극과 직접 접촉하거나, 또는 이온 전도성 접착제의 얇은 층을 통하여 전극과 접촉한다. 일반적으로 전극은 금속(예를 들어 이면층 상에 침적된 금속 호일 또는 금속 호일의 얇은 층), 또는 전도성 충진제를 포함하는 소수성 중합체(탄소 섬유 및/또는 금속 입자가 로딩된 소수성 중합체)로 구성된다. 친수성 약물 및 전해질 저장기와는 달리, 전극은 물을 흡수하지 않으며 팽창되지 않는다. 친수성 저장기 및 전극의 상이한 팽창성으로 인하여 그의 접촉면을 따라 전단이 발생한다. 심각한 경우, 전단은 전극 및 약물/전해질 저장기 사이의 전기적 접촉을 완전히 손실되게 하여 작동불가능한 장치가 되게 할 수 있다.

따라서, 저온에서 제조할 수 있으며, 우수한 수 보유력 및 안정성으로 신속하게 물 및/또는 약물 용액을 흡수하고, 저장 수명이 연장된, 용이하게 제조가능한 무수 약물 저장기에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 한 측면은, 처음에는 비수화 상태로 제조되지만, 안정한 약물을 사용한 가공 동안 신속하게 수화되거나, 불안정한 약물을 사용하여 신체 상에 놓여지기 전에 최종 사용자에 의해 수화될 수 있는, 약물 포함 전극 성분을 보유하는 전기수송 약물 전달 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 가열에 민감한 약물 및/또는 부형제를, 그의 분해를 야기함이 없이 용융 혼합시키기에 충분한 온도에서 가공될 수 있는 전기수송 장치를 위한 수화성 약물 저장재를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 측면은, 신체 또는 기타 신체 조직과 친밀하게 접촉되게 하기 위하여, 이러한 신체 또는 기타 신체 조직에 대하여 순응적이며 가요적인 전기수송 약물 전달 장치를 위한 약물 저장기 막을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 종래 기술의 수화성 약물 저장기와 결부된 문제점을 극복하는, 전기수송 약물 전달 장치를 위한 수화성 약물 저장기 막을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 및 기타 측면은 하기의 도면 및 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 발명은 경피 약물 전달에 관한 것이다. 더 구체적으로, 그리고 제한됨이 없이, 본 발명은, 경피 약물 전달 장치용 약물 저장재로서 유용한 박막, 무수의 수화성 막 약물 저장재에 관한 것이다. 본 발명은, 수화성 약물 저장기를 포함하는 경피 약물 전달 시스템, 및 상기 시스템의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적 및 잇점은 하기 첨부되는 도면과 관련된 바람직한 실시 형태의 상세한 설명으로부터 명백해 질 것인데, 도면에 있어서 대응하는 숫자는 대응하는 요소를 나타내며,

도 1은 본 발명에 따른 예시적 전기수송 약물 전달 장치의 도식적인 사시도이고,

도 2는 본 발명에 따른 막으로부터의 LHRH 및 펜타닐의 플럭스를 예시하는 플롯이다.

본 발명에 따르면, 특히 전기수송 약물 전달 장치를 위한 약물 저장기로서 우수하게 적합한 수화성 막이 제공된다. 본 발명의 막은 가요적이며 순응적이고, 수화 액체 및/또는 약물 용액을 신속하게 흡수한다. 본 발명은 안정성의 손실 및 합쳐짐(syneresis)이 없이 2년까지 약물 용액을 보유할 수 있다. 약물 용액은 가공 동안 막 내로 흡수될 수 있으며, 전기수송 장치에 있어서 약물 저장기로 사용되는 생성 겔 또는 팽창 막, 또는 약물은 가공 동안 고체 또는 액체 성분으로 막 내로 혼입된 후 전기수송 장치의 일부로 될 수 있는데, 여기서, 최종 사용자는 소정량의 물 또는 물-부형제 혼합물을 흡수시켜 활성화 직전에 약물 저장기를 형성한다. 다른 실시 형태에 따르면, 장치는 약물 용액 없이 제조되고, 이어서 약물 용액은 사용 직전에 약물 저장기 내로 흡수된다.

도면을 참고로 하면, 전기수송 전달 장치 10은 도너 전극 어셈블리 12, 및 카운터 전극 어셈블리 14를 포함한다. 도너 전극 어셈블리 12 및 카운터 전극 어셈블리 14는 물리적으로 절연체 16에 부착되어 있으며, 단일 내장 단위를 형성한다. 절연체 16은 전극 어셈블리 12와 14 사이에 이온 수송 및/또는 전기적 수송을 방지함으로써 전극 어셈블리 12 및 14가 신체를 단락시키는(short-circuiting) 것을 방지한다. 전극 어셈블리 12 및 14는 당 업계에 공지된 적합한 전기 전도체, 예를 들어 금속 호일, 와이어, 프린트 배선, 또는 전기 전도성 막(도시하지 않음)에 의해 직렬식으로 전력원과 연결되어 있다. 전력원 및 전기 전도체는 층 18로서 도식적으로 예시되어 있다. 장치 10을 구동하는 데에 사용되는 전력원은일반적으로 하나 이상의 저전압 배터리이다. 수 불투과성 배면층 10은 바람직하게는 결부된 전기적 성분을 보유하는 층 18을 덮을 수 있다.

도너 전극 어셈블리 12는 일반적으로 전극 층 22 및 장치 10으로 이온 영동에 의해 전달할 유익한 약제를 포함하는 저장기 층 24를 포함한다. 속도 조절 막 층 26은 장치가 꺼지는 경우 신체 표면으로 약제가 전달되는 것을 방지하기 위하여 저장기 층 24와 신체 표면 사이에 임의로 위치화될 수 있다. 카운터 전극 어셈블리 14는 전극 어셈블리 12로부터 공간적으로 떨어진 위치에서 신체와 접촉한다. 카운터 전극 어셈블리 14는 전극 층 28 및 저장기 층 30을 포함한다. 장치 10은 이온 전도 접착재 층 32 및 34에 의해 신체 표면에 접착될 수 있다. 도 1에 예시되어 있는 이온 전도 접착재 층 32, 34에 대한 대안물로서, 장치 10이 접착재 오버레이(overlay)를 사용하여 신체 표면에 접착될 수 있다. 피부에 대하여 수동적인 경피 전달 장치를 감금하는 데에 사용되는 통상의 접착재 오버레이가 본 발명에서 사용될 수 있다.

"약제"라는 용어는, 저장기 24 또는 전극 어셈블리 12와 관련하여 사용될 경우, 신체 표면을 통하여 전달될 수 있는 클래스 내의 약물과 같은 유익한 약제를 나타낸다. 표현 "약물"은, 살아있는 유기체에 원하는 효과, 통상 유용한 효과를 일으키기 위해 전달되는 임의의 치료 활성 물질로서 넓은 의미로 해석된다. 일반적으로, 이것은 하기를 포함하는, 그러나 하기로 제한되지 않는, 주요 치료 영역의 모든 치료제를 포함한다: 항생제, 항바이러스제와 같은 항감염제, 진통제 및 진통 복합제, 마취제, 식욕억제제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨제, 지사제, 항히스타민제, 소염제, 항편두통제제, 항동요병 제제, 항최토제, 항종양제, 항파킨슨씨병 약물, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제(위장관계 및 비뇨계 포함), 항콜린성 작용제, 교감신경 흥분제 및, 잔틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 항부정맥약, 항고혈압제, 이뇨제, 일반, 관상 및 말초 혈관 확장제 및 대뇌 및 중추 신경계 자극제를 포함하는 심혈관 제제, 기침 및 감기 제제, 충혈제거제, 진단제, 호르몬, 수면제, 면역 억제제, 근육 이완제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분제, 단백질, 펩티드, 심리자극제, 진정제 및 신경안정제.

본 발명의 전기수송전달 시스템은, 물 같은 액체의 존재 하에서 불안정하거나, 가수분해되거나, 산화되거나, 변성되거나, 그렇지 않으면 분해되는 성질을 가져, 도체 이온영동이 필요한 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 고분자 및 다른 약물의 제어 전달에서 특히 유용하다. 예를 들어, 에스테르 결합(예를 들어, 스테로이드) 또는 아미드 결합(예를 들어, 폴리펩티드)를 포함하는 약물은 수중에서 가수분해될 수 있다. 물 존재 하에 분해될 가능성이 있는 약들의 특정 예는, 아포모르핀 및 에피네프린과 같은 카테콜, 살부타몰, 술피히드릴, 예를 들어, 캅토프릴, 니페디핀, 및 VIP 및 인슐린과 같은 펩티드를 포함한다. 본 발명의 장치를 사용하는 전달될 수 있는 다른 펩티드 및 단백질의 예는, 특히 Haak 등에 의한 미국 특허 제 5,158,537호에 기재되었는데, 본 수탁자에게 양도하였으며, 전체 내용은 본문에 참고문헌으로 포함되었다. 본 발명의 전기수송 전달을 위한 바람직한 약제는 펜타닐, LHRH 및 그들의 유사체 및 인슐린이다.

장치 10이 충진되면, 장치는 닫힌 회로를 형성하지 않으므로 전류가 흐르지않는다. 장치가 활성화되고 환자의 피부 또는 점막에 위치하고, 전극 어셈블리 12 및 14가, 전극 어셈블리의 다양한 층을 통해 이온의 흐름을 허용할 만큼 충분히 수화되었을 때, 전극 사이의 회로가 닫히며 전원이 장치 및 환자의 신체를 통해 전류를 전달하기 시작한다. 도너 및 카운터 전극 어셈블리 12 및 14는 일반적으로 전극 어셈블리의 신체 표면에의 적용 전에 제거될 벗겨질 수 있는 방출 라니어(도시되지 않음)를 포함한다. 특정 경우에는, 장치 10을 통한 유익한 약제의 전달을 위해 사용자-작동 스위치(도시하지 않음)를 통해 사용자에 의해 제어되는 것이 또한 바람직하다.

본 발명에 따라, 도너 저장기 24는 치료제를 함유하는 무수 친수성 중합체 막이다. 저장기는 보관을 위해 건조 상태를 유지하며, 사용하기 전 수화시킨다. 친수성 저장기 막의 수화는, 하기에 더욱 상세히 기재한대로 및 상기 특허에 기재된대로, 임의의 알려진 방식으로 일어날 수 있다.

본 발명에 따른 막은, 신체 표면과 밀접한 접촉을 제공할 수 있도록 얇고, 가요적이고, 순응적이며, 빠르게 수화될 수 있고, 또한 치료 면에서 효과적인 약제의 경피 유동을 달성할 충분한 속도로, 저장기로부터 약제를 방출할 수 있다. 본 발명의 막을 만드는데 사용되는 중합체의 조성 범위는, 상기 성질의 의도하지 않은 조합을 가능하게 한다. 소수성 베이스 중합체, 및 선택적인 부형제, 예를 들어, 본 발명의 막은 약물 용액 및/또는 물 흡수의 역학을 향상시킬 흡습성 첨가제 및/또는 약물 용액을 흡수한 후 막을 더욱 유연하게 만들 뿐 아니라 용융 공정을 도울 가소제로부터 제조된다. 막은, 가교가 가능하지만, 가교될 필요가 없다. 본 발명에 따른 수화성 막은, 수중에서 그의 기계적 특성을 유지하는 한편, 그 중량의 적어도 1.5 배, 바람직하게는 약 4 - 25 배를 흡수해야한다.

특히 바람직한 실시 형태에서, 바람직한 유연성 및 적합성을 제공하기 위해 막은, 약 400% 수화상태일 때, 전단 모듈러스 G'(0.1 Hz)가 약 1 - 100 kPa의 범위, 바람직하게는 1 - 20 kPa범위 내에 포함된다. 본 실시 형태에 따른 막은, 약제 30분 내에, 바람직하게는 20분 내에, 더욱 바람직하게는 약 1분 내에, 수중 약 400 - 800 중량%를, 바람직하게는, 약 500 - 700 중량%를 흡수할 수 있다. 바람직하게는, 막을 위한 베이스 중합체는 친수성 폴리우레탄 또는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)이다. 가장 바람직하게는, 막은, 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜인 디이소시아네이트/폴리글리콜 및 글리콜 연결 기재의 폴리우레탄 막이다.

바람직한 흡수 속도 및 가요성을 획득하기 위해, 바람직한 폴리우레탄 막을 위해서는 첨가제가 필요하지는 않다. 본 발명에 따른 바람직한 폴리우레탄 막은, 디이소시아네이트 및 부탄디올과 폴리에틸렌 글리콜을 반응시킴으로써 제조되는 폴리우레탄이며, Tecogel-500 및 Tecogel-2000 시리즈와 같은, Thermedics of Woburn, MA에서 제조하는 Tecogel폴리우레탄을 포함한다. 다른 성분에 대한 폴리에틸렌 글리콜의 상대량은, 건조 매트릭스 총 중량의 60 - 95% 사이에, 바람직하게는 약 70 - 90%로 조절된다. 또다른 실시 형태에 따르면, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리우레탄과의 혼합물이 같은 비율로 사용된다.

단독으로 또는 폴리에틸렌 글리콜과의 임의의 가능한 조합물로서, 다른 친수성 중합체, 예를 들어 폴리프로필렌 옥시드 및 폴리에틸렌 옥시드는, 폴리우레탄을합성할 때 폴리에틸렌 글리콜을 단독으로 사용하는 대신 사용될 수 있다.

본 발명의 HPC 막에서, HPC 막을 가요적이고 흡수성있게 하기 위해서는 첨가제가 필요하다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 수화성 HPC는, (중량%로) 50 - 90 % HPC[예를 들어, Aqualin사 제품, KlucelHF], 10 - 30% 실리카겔 또는 Sephadex및 5 - 30 % 가소제(예를 들어, 글리세린, 프로필렌글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다.

다른 바람직한 실시 형태에 따르면, 친수성 재료로 이루어지는 하나 이상의 스크림 (scrim) 층이 수화성 막 층의 하나 이상의 표면에 첨가된다. 상기 실시 형태에 따르면, 스크림 층은 수화성 막 층의 표면에 위치하거나, 수화성 두 막 층 사이에 개재될 수 있다. 이와는 달리, 스크림 층과 수화성 막의 다중 반복 층은 본 발명에 따라, 예를 들어 수화성 막/스크림/수화성 막/스크림/수화성 막을 포함하는 어셈블리를 형성하도록 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 저장기 어셈블리는 추가의 기계적 통합성(integrity) 및/또는 수화율 증가를 제공한다. 추가로, 스크림 층은 전극에 적층될 수 있는 표면을 제공한다. 상기 실시 형태에 따르면, 수 흡수 역학은 수분 미만, 바람직하게는 1분 미만으로 증가될 수 있다. 스크림은, 그에 한정되는 것은 아니나, 레이온 (Rayon, 등록상표), 레이온 (등록상표)/폴리에스테르 블렌드, 또는 폴리비닐 알콜 포움과 같은 부직천 또는 패브릭재를 포함하는 친수성 재료이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 약물 저장 막을 포함하는 장치의 제조 방법에 관한 것이다. 한 실시 형태에 따르면, 약물 용액은 가공 동안 막 내로 흡수될 수 있다. 본 발명의 상기 실시 형태에 따른 친수성 치료 약물/중합체 저장기 막의 형성은 저점도의 용액을 수득하기 위하여 수성 매질 또는 물/유기 용매 혼합물에 치료제를 용해시키는 것을 포함한다. 적합한 용매로는 물, 에탄올, 이소프로판올, 또는 물과 유기 용매의 배합물을 들 수 있다. 약물 용액은 열에 민감한 분자의 경우 주위 온도 또는 주위 온도 미만의 온도에서 제조될 수 있다. 또한, 약물 용액은 실질적으로 전단에 민감한 분자의 분해를 방지하는 비교적 저전단 혼합 설비로 혼합될 수 있다.

치료제 용액은, 일단 제조되면 선택된 친수성 중합체 막의 표면에 적용된다. 본 발명 이내의 친수성 중합체는 일반적으로 액체 흡수율이 1 내지 10 μl/cm²/초 이상인 모든 중합체를 포함한다. 막은 롤로부터 풀어 적합한 크기 및 형태로 다이-절단(die-cut)한다. 이어서 약물 용액은 막 온-라인 상으로 분배된다. 막 내로의 약물 용액의 적당한 흡수 시간 후(최대 10 내지 20분), 막을 라이너로 덮고, 이어서 다음 단계로 진행시킨다. 최종 사용자의 개재는 필요하지 않다.

또다른 실시 형태에 따르면, 약물은, 가공 동안 고체 및/또는 액체 성분으로서 막에 혼입시킨 후 전지수송 장치의 일부화시킨다. 이어서, 최종 사용자가, 소정 량의 물 또는 물/부형제 혼합물을 흡수하여 사용 직전에 막을 수화시킨다. 본 실시 형태에 있어, 약은 먼저 혼합하여 저장 물질 중에 분산 및/또는 용해시킨 후 막을 사출성형시킨다. 본 실시 형태에서, 제조자 또는 최종 사용자는, 이어서, 피부와 밀접한 접촉을 위해 충분한 물(또는 다른 적절한 수화 액체)을 첨가하여 팽윤된 약물/중합체 혼합물을 제조한다. 대안적으로, 최종 사용자는, 초기에 장치가 약없이 제조되는 경우, 수화 액체 대신 약물용액을 혼입하는 것이 가능하다. 다른 원천의 수화 재료, 예를 들어, 미국 특허 제 5,158,537호에 기재된 액체 파우치, 또는 미국 특허 제 5,385,543호에 기재된 액체 패시지웨이(passageway)를 본 발명에 사용할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본문에 참고문헌으로 포함되어 있다.

용액은, 분무, BioDot 또는 다른 유형의 마이크로미터 디펜싱, 딥핑, 부피 미터링, 또는 다른 적절한 코팅 기법도 포함하는 다양한 기법을 사용하여 친수성 중합체 막 위에 적용될 수 있다. 낮은 점성 액체, 예를 들어, 치료제 용액은 쉽고 반복 가능하게 부피 미터링 펌프로 분배될 수 있다.

무수 막의 전체 크기는, 물론 치료제 및 이에 함유되는 그의 양에 따라 다양할 수 있는데, 일반적으로는, 전기수송 시스템의 적절한 저장기에 맞게 1 내지 12 ㎤ 정도의 무수 막으로 절단된다.

그러므로, 치료제/친수성 중합체 막의 제조는, 수성 환경에서 장시간 안정성이 확보되지 않는 약물 분자의 보관 안정성을 향상시키는 건조 중합체 매트릭스가 수득된다. 무수 상태에서, 중합체 매트릭스는 연장된 저장 수명을 가지며, 물에 민감한 치료제의 보관과 관련된 단점 및 문제점을 나타내지 않는다.

본 발명의 치료제/친수성 막은 매우 얇고, 일반적으로 두께가 2 내지 6 mils(50.8 미크론 내지 1524미크론), 더욱 바람직하게는 6 내지 30 mils(152.4 미크론 내지 762 미크론) 정도이다. 그러므로, 본 발명에서 수득되는 수화 속도는빠르다. 따라서, 치료제의 전기수송은 선행기술 장치에서와 같이 지연되지는 않는다. 수화된 막은 또한 히드로겔에 확고히 부착되는데, 이는, 부분적으로는, 수화된 막의 치수 안전성에 기인한다. 스크림 층이 사용되는 실시 형태에서는, 수화성 막 층(들) 및 스크림 층이 합해진 두께는, 약 2 - 60 mils(50.8 미크론 내지 1524 미크론), 바람직하게는 6 - 30 mils(152.4 미크론 내지 762 미크론)이다.

실시예 1

시험관에서의 연구는, 2구획 전기수송 셀에서 시행하였다. 각 셀은, 팽윤된 히드로겔을 포함할 정도로 충분한 두께의 도너 하우징 및 피부가 리셉터 구획으로 구부러지는 것을 방지하는 환형 폴리프로필렌 그리드가 장착된 450 ㎕ 리셉터 구획으로 구성된다. 애노드 전극은 은 포일이며, 캐소드 전극은 염화은/PIB 복합체이다. 사람 사체 피부에 구멍 또는 균열이 존재하는지를 확인하기 위해, 전류를 적용하지 않고 평형 시간이 지난 후 초기 시료를 수집하여 HPLC로 분석하였다. 약물이 경과 시점 리셉터 시료에 존재한다면 셀은 리커로 명명되었다. 리셉터 완충액의 유동 속도는 250 ㎕/hr이었으며, 리셉터 용액을 수집한 바이알(Dulbeco's phosphate saline buffer로 1:10 희석)을, 4℃로 유지된 분획에 의해 매 1.92 시간마다 바꾸었다.

두께 20 mils(508 미크론)인 히드로겔의 지름 5/16"인 디스크(Tecogel 1000S, Thermedics, Woburn MA)를 다이-컷하여 무게를 측정했다. 이어서, 디스크를 존재하는 도너 하우징에 위치시켜, 약물 용액 중에서 그의 중량 2.5배로 수화시켰다. LHRH 약물 용액은 15 mM의 농도를 가진다. 펜타닐 용액은, 히드로겔 중 최종 약물 농도 2 중량%를 수득하는데 충분한 펜타닐 HCl로 제조하였다. 10분 동안 교반한 후, 더 이상의 증발을 막기 위해 외피에 PET라이너를 적용하였다. 디스크는 플럭스 시험 시행 전까지 약제 30분 동안 수화시켰다.

LHRH및 펜타닐은 조사된 pH범위(LHRH에 대해 pH 5 - 8, 펜타닐에 대해 pH 4 - 6.5)에서 양전하를 가지므로, 애노드 드라이브 실험만을 수행하였다; 즉, 전류는 도너가 리셉터에 대해 애노드로 분극되는 정도로 가하였다. 모든 연구는, 조건마다 세 번 이상 반복하여, 알루미늄 열 블록(heat block)및 조절기에 의해 유지된 32℃에서 수행되었다. 각각의 셀은, 100 ㎂/㎤의 전류 밀도가 수득되도록 조정된 정전류원에 직렬로 연결되었으며, 셀 전역에서는 전압 강하를 매 20분 마다 측정하여 기록하였다.

LHRH 및 펜타닐의 플럭스 결과는 도 2에 도시하였다.

본 발명은 그의 바람직한 실시 형태를 참고로 상세하게 기술되었으나, 당 분야의 숙련가에게는, 본 발명의 의도를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 가능하고 이에 상당하는 것들을 사용할 수 있음이 명백할 것이다.

Claims (28)

1. 수화성의 친수성 중합체를 포함하며, 상기 박막이 수화 액체와 접촉되게 둘 경우 히드로겔을 형성할 수 있으며, 약 400% 수화될 경우, 전단 모듈러스 G'가 약 1 - 100 kPa이고, 실질적으로 비-수화되는 경우 약 30분 이내에 그의 중량의 약 4배 이상의 수화 액체를 흡수할 수 있는 것을 특징으로 하는, 전기수송 약물 전달 장치용 박막.
2. 제 1 항에 있어서, 약 20분 내에, 막 중량의 약 4 배 내지 약 25 배의 수화 액체를 흡수하는 것을 특징으로 하는 박막.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체가 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 박막.
4. 제 3 항에 있어서, 가소제 5 - 30 중량%, 흡습성 첨가제 10 - 30 중량%, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 50 - 90 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 박막.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 흡습성 첨가제가 실리카 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 박막.
6. 제 4 항에 있어서, 상기 가소제가 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 박막.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리우레탄을 함유하는 것을 특징으로 하는 박막.
8. 제 7 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체의 공유결합 구조의 약 60% 중량 내지 약 95 중량%가 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 박막.
9. 제 8 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체의 공유결합 구조의 약 80 중량% 내지 약 90 중량%가 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 박막.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 수화 전단 모듈러스가 약 1 kPa 내지 약 20 kPa인 것을 특징으로 하는 박막.
11. 제 1 항에 있어서, 상기 막의 두께가 약 50.8 미크론 내지 약 1524 미크론인 것을 특징으로 하는 박막.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 막의 두께가 약 152.4 미크론 내지 약 762 미크론인 것을 특징으로 하는 박막.
13. 전달할 약제를 포함하는, 실질적으로 비-수화된 수화성 매트릭스를 포함하며, 신체 표면으로의 약제 전달과 관련하여 적합하게 위치하는 저장기 층, 및

    저장기 층 및 전원 모두와 전기적으로 접촉하는 전극 층을 포함하며,

    이 때,상기 수화성 매트릭스는, 수화성의 친수성 중합체 막을 함유하며, 상기 막은 수화 용액과 접촉되게 둘 경우 히드로겔을 형성할 수 있으며, 약 400% 수화되는 경우, 수화 전단 모듈러스 G'가 약 1 - 100 kPa이며, 실질적으로 비-수화외었을 때, 약 30분 이내에 그의 중량의 약 4 배 이상의 수화 액체를 흡수할 수 있는 것을 특징으로 하는, 전해질 경피 약제 전달 장치를 위한 건조 상태의 다중 적층화 전극 어셈블리.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 막이 약 20분 이내에 그의 중량의 약 4 배 내지 약 25 배의 수화 액체를 흡수하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
15. 제 13 항에 있어서, 상기 중합체가 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
16. 제 15 항에 있어서, 상기 막이 가소제 5 - 30 중량%, 흡습성 첨가제 10 - 30 중량% 및 히드록시프로필 셀룰로오스 50 - 90 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 흡습성 첨가제가 실리카 겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
18. 제 16 항에 있어서, 상기 가소제가 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 하나 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
19. 제 13 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
20. 제 19 항에 있어서, 폴리우레탄의 공유결합 구조의 약 60 중량% 내지 약 95 중량%가 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
21. 제 20 항에 있어서, 폴리우레탄의 공유결합 구조의 약 80 중량% 내지 약 90 중량%가 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
22. 제 13 항에 있어서, 상기 전단 모듈러스 G'가 약 1 kPa 내지 약 20 kPa인 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
23. 제 13 항에 있어서, 상기 막의 두께가 약 50.8 미크론 내지 약 1524 미크론인 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
24. 제 23 항에 있어서, 상기 막의 두께가 약 152.4 미크론 내지 약 762 미크론인 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
25. 제 13 항에 있어서, 제 2 수화성 매트릭스, 및 두 개의 수화성 매트릭스 사이에 위치한 스크림 층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
26. 제 25 항에 있어서, 한 쌍 이상의 수화성 매트릭스, 및 두 개의 수화성 매트릭스 사이에 위치한 스크림 층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
27. 제 25 항에 있어서, 각 수화성 매트릭스가 실질적으로 동일 재료로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.
28. 제 26 항에 있어서, 각 수화성 매트릭스가 실질적으로 동일 재료로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 전극 어셈블리.