KR100601776B1 - 전해질 경피 전달 장치를 위한 무수 약물 저장기 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 전기수송에 의한 경피적 작용제 전달 장치에서의 전극 어셈블리의 무수 저장층 형성 방법 및 전극 어셈블리를 제공한다. 저장층은 신체 표면과 작용제를 송달하는 관계로 위치하도록 적합되고, 전극은 동력원 및 상기 저장층과 전기적으로 접촉하도록 적합된다. 본 방법은 유익한 작용제를 용매에 용해시키는 단계; 용매 및 용해된 유익한 작용제를 친수성 중합체 여과 막의 표면에 적용하는 단계; 용매를 여과 막으로부터 제거하는 단계; 및 유익한 작용제/여과 막을 전극 어셈블리 내에 배치시키는 단계를 포함한다.

Description

전해질 경피 전달 장치를 위한 무수 약물 저장기{ANHYDROUS DRUG RESERVOIR FOR ELECTROLYTIC TRANSDERMAL DELIVERY DEVICE}
본 발명은 전해질 경피 전달에 의한 경피적 또는 점막통과적 (transmucosally) 작용제 전달용 장치, 더 구체적으로는 전해질 경피 전달 장치를 신체에 적용하기 직전에 수화될 수 있는 상기 장치의 무수 약물 저장기, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
Dorland의 문헌 [Illustrated Medical Dictionary]에 따르면, 이온영동은 "치료 목적으로 전류를 사용하여 가용성 염의 이온을 신체의 조직 내로 도입하는" 것으로 정의된다. 이온영동 장치는 1900년대 초기부터 알려져 있었다. 영국 특허 명세서 제410,009호 (1934년)에는 그 당시 당 업계에 공지된 이러한 초기 장치의 단점 중 하나, 즉, 환자가 전류의 저압 (저전압) 원 부근에 고정화되는 것을 필요로 함을 의미하는, 상기 특수한 저압 (저전압) 원에 대한 필요성을 극복한 이온영동 장치가 기술되어 있다. 상기 영국 특허 명세서의 장치는 경피적으로 전달할 의약 또는 약물을 함유하는 물질 및 전극으로부터 갈바닉 전지를 형성함으로써 제조되었다. 갈바니 전지는 의약을 이온영동법으로 전달하는 데 필요한 전류를 생성한다. 따라서, 상기 이동성 장치는 환자의 매일의 활동을 실질적으로 덜 방해하는 이온영동에 의한 약물 전달을 가능하게 하였다.
더욱 최근에는, 다수의 미국 특허가 전해질 경피 전달 분야에서 허여되었는데, 이는 상기 양식의 약물 전달에 대한 관심이 재개되었음을 나타낸다. 예를 들어, Vernon 등에 허여된 미국 특허 제3,991,755호, Jacobsen 등에 허여된 미국 특허 제4,141,359호, Wilson에게 허여된 미국 특허 제4,398,545호, 및 Jacobsen에게 허여된 미국 특허 4,250,878호는 이온영동 장치의 예 및 그의 몇몇 적용을 개시한다. 이온영동법은 리도카인 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손, 플루오라이드, 페니실린, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 인슐린 및 많은 다른 약물을 포함하는 약물 또는 의약의 경피 투여에 유용한 것으로 밝혀졌다. 아마도, 가장 일반적인 이온영동의 용도는 필로카르핀 염을 이온영동법으로 전달함으로써 낭포성 섬유증을 진단하는 것이다. 필로카르핀은 땀의 생성을 자극하는데; 땀은 질환의 존재를 검출하기 위하여 수집되어 그의 클로라이드 함량에 대하여 분석된다.
현재 알려진 이온영동 장치에서는 2개 이상의 전극이 사용된다. 상기 전극 모두는 신체의 피부의 일부분과 친밀한 전기적 접촉 상태로 존재하도록 배치된다. 능동 또는 공여 전극으로 불리는 한 전극은, 그로부터 이온 물질, 의약, 약물 전구체 또는 약물이 이온영동에 의해 신체로 전달되는 전극이다. 반대 또는 리턴 (return) 전극으로 불리는 다른 전극은 신체를 통하여 전기 회로를 폐쇄하는 기능을 한다. 전극에 의해 접촉된 환자의 피부와 함께, 회로는 전극을 전기 에너지원, 예를 들어 전지에 연결함으로써 완성된다. 예를 들어 신체 내로 전달할 이온 물질이 양으로 하전되어 있다면 (즉, 양이온), 아노드 (anode)가 능동 전극이 되며, 캐쏘드 (cathod)가 회로를 완성하는 기능을 한다. 전달할 이온 물질이 음으로 하전되어 있다면 (즉, 음이온), 캐쏘드가 능동 전극이 되며, 아노드는 반대 전극이 될 것이다.
이와는 달리, 아노드 및 캐쏘드 모두가 정반대 전하의 약물을 신체 내로 전달하는 데 사용될 수 있다. 이러한 경우, 두 전극 모두 능동 또는 공여 전극으로 여겨진다. 예를 들어 아노드는 양으로 하전된 이온 물질을 체내로 전달할 수 있는 반면, 캐쏘드는 음으로 하전된 이온 물질을 체내로 전달할 수 있다.
이온영동에 의한 전달 장치가 하전되지 않은 약물 또는 작용제를 체내로 전달하는 데 사용될 수 있음이 또한 알려져 있다. 이것은 전기삼투법으로 불리우는 방법에 의해 성취된다. 전기삼투 현상에 의한 중성 화합물의 경피 전달은 Hermann Rein의 문헌 [Zeitschrift fur Biologie, Bd. 8 1, 125 내지 140 페이지 (1924)]에 기술되어 있으며, 전기삼투 현상에 의한 비이온성 폴리펩티드의 경피적 전달은 Sibalis 등의 미국 특허 제4,878,892호 및 동 제4,940,456호에 기술되어 있다. 전기삼투법은 공여 전극에 의해 피부를 가로질러 부과되는 전기장의 존재에 의해 유도되는 액체 용매 (예를 들어 하전되지 않은 약물 또는 작용제를 함유하는 액체 용매)의 경피 유동(flux)이다. 유사하게는, 전기영동법은 전기장에서 용질 및 액체 용매 모두의 경피 유동이다. 본원에서 사용되는 "전기수송" 및 "전해질 경피 전달"이라는 용어는 관련된 이온영동, 전기삼투, 및 전기영동 현상에 의한 하전되지 않은 분자의 전달 및 하전된 이온의 전달 모두를 포함한다.
전기수송 전달 장치는 일반적으로 이온영동으로 체내로 전달 또는 도입할 유익한 작용제 (바람직하게는 이온화되거나 이온화가능한 작용제 또는 이러한 작용제의 전구체임)의 저장기 또는 공급원을 필요로 한다. 이러한 이온화되거나 이온화가능한 작용제의 저장기 또는 공급원의 예는 상기 Jacobsen의 미국 특허 제4,250,878호에 기술된 파우치 (pouch) 또는 공동, Jacobsen 등의 미국 특허 제4,141,359호에 공개된 다공성 스폰지 또는 패드, 또는 Webster의 미국 특허 제4,383,529호 및 Ariura 등의 미국 특허 제4,474,570호에 기술된 예비형성 겔체 (gel body)를 포함한다. 이러한 약물 저장기는 전기수송 장치의 아노드 또는 캐쏘드에 전기적으로 연결되어 하나 이상의 원하는 작용제의 고정되거나 보충가능한 공급원을 제공한다.
피부 표면에 부착가능하고, 상기 피부 표면과의 전기적 접촉을 확립하기 위하여 전해질 유체에 의존적인 전기수송 전달 장치는 2개 이상의 종류로 나눌 수 있다. 첫번째 종류는 전극 용기에 액체 전해질이 함유된 예비포장된 장치를 포함한다. 두번째 유형의 장치는 일반적으로 신체에 적용하기 직전에 용기 또는 저장기가 액체 약물/전해질로 충전되는 건조 상태의 전극을 사용한다. 두 형태의 장치 모두에서, 사용자는 현재 사용하기에 불편하고 문제점이 있도록 하는 다수의 문제점을 경험하게 된다.
예비충전 장치와 관련하여, 보관이 주요 관심사이다. 많은 약물은 용액 상태일 경우 안정성이 열등하다. 따라서, 예비충전된 이온영동에 의한 약물 전달 장치의 보관 수명은 허용가능하지 않을 정도로 짧다. 또한 전극 및 기타 전기적 성분의 부식이 예비충전 장치의 잠재적 문제점이다. 예를 들어 리턴 전극 어셈블리는 일반적으로 염화나트륨과 같은 전해질 염을 포함하는데, 상기 염은 시간이 지나면 전극 어셈블리 내의 금속 및 기타 전기 전도성 재료의 부식을 야기할 수 있다. 예비충전된 이온영동에 의한 약물 전달 장치의 다른 심각한 문제점은 누출이다. 약물 또는 전해질의 전극 용기로부터의 누출은 작동 불가 또는 결함 상태로 이어질 수 있다. 또한, 상기 예비충전 장치는 사용하기 어려운데, 이는 전극 개구부를 커버하고 있고, 용기 공동 내의 유체를 보유하는 보호성 밀봉재 (seal)가 피부에 적용되기 전에 제거되어야 하기 때문이다. 상기 보호성 밀봉재의 제거 후, 피부 상에 전극을 위치시키려고 시도할 때에 유출이 종종 발생한다. 이러한 유출은 피부에 대한 전극의 원하는 접착성 접촉을 저해하고, 또한 용기 공동 일부를 비워지게 한다. 그 결과, 약물 또는 전해질 유체의 손실이 일어나 그 안에 함유된 전극 플레이트와의 전기적 접촉이 파괴되거나, 그렇지 않으면 적용할 바람직한 균일한 전위 구배가 파괴되는 경향이 있다.
건조 상태의 전극이 보관의 용이성에 있어서 다수의 잇점을 가지지만, 여러 문제가 여전히 남아있다. 예를 들어, 상기 장치의 약물 및 전해질 용기는 환자의 피부에 장치를 적용하기 전에, 개구부를 통하여 통상 충전된다. 따라서, 적용 시에 예비충전 전극과 동일한 약물 또는 전해질 유출 및 손실 문제가 발생한다.
종종, 이러한 전극은 이온영동법 사용에 요구되는 적합한 균일한 전류 흐름을 나타내기에 우수하게 구조화되어 있지 않다. 이러한 불균일한 전류 흐름은 피부 표면에서의 용기 공동 내의 공기 포켓의 발생으로부터 기인할 수 있다. 이러한 효과는 특히, 전해질 경피 전달 용도에 있어서 문제가 되는데, 상기 전달 용도에서는 불균일 전류 분포가 과도한 피부 자극 또는 "작열감 (burning)"을 초래할 수 있다.
더욱 최근에는, 공여 및 반대 전극 어셈블리가 "다중적층" 구조를 가지는 전기수송 전달 장치가 개발되었다. 상기 장치에 있어서, 공여 및 반대 전극 어셈블리는 (일반적으로) 중합체 매트릭스의 다중층으로 각각 형성되어 있다. 예를 들어 Parsi의 미국 특허 제4,731,049호에는 친수성 중합체 기재의 전해질 저장기 및 약물 저장층, 피부 접촉 하이드로겔 층, 및 임의로 하나 이상의 반투과성 막 층을 가지는 공여 전극 어셈블리가 개시되어 있다. 또한 Ariura 등의 미국 특허 제4,474,570호에는 전극 어셈블리가 전도성 수지 필름 전극층, 친수성 겔 저장층, 알루미늄 호일 전도체 층 및 절연 지지(backing)층을 포함한다. 전기수송 전달 장치의 약물 및 전해질 저장층은 예를 들어 Ariura 등의 미국 특허 제4,474,570호, Webster의 미국 특허 제4,383,529호, 및 Sasaki의 미국 특허 제4,764,164호에서와 같이 친수성 중합체로 대개 형성되어 있다. 친수성 중합체를 사용하는 여러 이유가 존재한다. 첫째, 물은 생체적합성 (biocompatible)을 가지며, 고도로 극성인 용매이고, 따라서, 다수의 약물의 염을 이온화하거나 가용화시키는 데 바람직하다. 둘째, 친수성 중합체 성분 (즉, 공여 전극의 약물 저장기 및 반대 전극의 전해질 저장기)은 신체에 부착되어 있는 동안 피부 또는 점막으로부터 물을 흡수함으로써 수화될 수 있다. 예를 들어 피부 접촉 전극은 경표피 물 손실로부터 물 또는 땀을 흡수함으로써 수화될 수 있다. 이와 유사하게, 경구 점막에 부착되는 전극은 타액을 흡수함으로써 수화될 수 있다. 일단 약물 및 전해질 저장기가 수화되면, 이온은 저장기를 통하여 조직을 가로질러 이동할 수 있어, 저장기가 유익한 작용제를 신체에 전달할 수 있게 된다.
하이드로겔은, 부분적으로는 그의 고도의 평형 물 함량 및 그의 신체로부터의 물의 흡수 능력에 기인하여, 전기수송 전달 장치에 약물 저장기 매트릭스 및 전해질 저장기 매트릭스로서 사용하기에 특히 선호되었다. 또한 하이드로겔은 피부 및 점막과의 우수한 생체적합성을 가지는 경향이 있다. 그러나, 다수의 약물 및 특정 전극 성분은 물의 존재 하에서 불안정하기 때문에, 예비수화 하이드로겔로 형성된 약물 저장기를 갖는 전기수송 약물 전달 장치는 허용불가능한 짧은 저장 수명을 가질 수 있다. 특히, 특정 치료제는 수성 환경, 실온에서 제한된 저장 수명을 가진다. 주목할만한 예는 인슐린 및 프로스타글란딘 나트륨염 (PGE1)이다.
약물 안정성 문제에 대한 한가지 제안된 해법은 실질적으로 건조 또는 무수 상태인, 즉 비수화 조건 하에 존재하는 친수성 중합체 약물 및 전해질 저장기를 사용하는 것이다. 약물 및/또는 전해질은 친수성 중합체와 건식 배합되고, 이어서 유연 또는 압출되어, 수화가능하지만, 비수화된 상태인 약물 또는 전해질 함유 저장기를 형성할 수 있다. 다른 방법은 또한, 물 및/또는 용매를 용액 또는 에멀젼 중합체로부터 증발시켜 건식 중합체 필름을 형성하는 것을 포함한다. 그러나, 상기 방법은 에너지 집약적이며, 장치를 위한 큰 자본 투자를 필요로 한다.
또한, 종래 기술의 비수화 친수성 중합체 성분은 장치가 약물을 전달하기 위하여 작동하기 전에 신체로부터 충분한 양의 물을 먼저 흡수해야 한다. 상기 지연으로 인해 다수의 장치가 그의 의도된 목적에 적합하지 않게 된다. 예를 들어 소수술 (예를 들어 사마귀의 외과적 제거)을 위한 제조에 있어서, 국소 마취를 사용하기 위하여 이온영동 전달 장치를 사용할 경우, 외과의 및 환자는 마취제가 충분한 양으로 전달되어 마취를 유도하기 전에 전달 장치의 약물 및 전해질 저장기가 충분히 수화될 때까지 기다려야 한다. 다른 약물에 대해서도 유사한 지연을 겪게된다.
이러한 어려움에 부응하여, Konno 등은 미국 특허 제4,842,577호에서, 도 4에서, 실질적으로 비수화된 약물 함유 층 또는 막 필터 및, 호일 시트를 사용하여 전극의 약물 함유 부분으로부터 초기 밀봉된 별도의 물 저장기가 갖추어진 전기수송 어셈블리를 개시하고 있다. 불행하게도, 상기 전극 고안물은 제조가 어려울 뿐만 아니라 취급에도 심각하게 제한받는다. 특히, 호일 밀봉재의 경우 전극의 제조, 포장 및 취급 동안 우연히 파손되는 경향이 있다. 이것은 특히 밀봉재가 상기 장치의 제조 동안 파손되는 경우 특히 심각한 결과를 가져올 수 있다. 일단 밀봉재가 파손되면, 물이 약물 함유 저장기 내로 들어가 이것이 장치가 사용되기도 전에 약물 및/또는 기타 성분의 분해를 야기할 수 있다.
비수화 친수성 중합체 성분을 사용할 때의 또다른 불리한 점은, 이들이 수화 동안 전극 어셈블리의 다른 부재로부터 탈적층화되는 경향을 가진다는 것이다. 예를 들어 친수성 중합체로 구성된 약물 저장 매트릭스 또는 전해질 저장 매트릭스를 사용하는 경우, 이 매트릭스는 피부로부터 물을 흡수함에 따라 팽창되기 시작한다. 하이드로겔의 경우, 팽창은 매우 현저하다. 일반적으로 약물 또는 전해질 저장기는 전극과 직접 접촉하거나 또는 이온 전도성 접착재의 박층을 통하여 접촉한다. 일반적으로 전극은 금속 (예를 들어 지지층 상에 침적된 금속의 박층 또는 금속 호일) 또는 전도성 충전재를 함유하는 소수성 중합체 (예를 들어 탄소 섬유 및/또는 금속 입자가 로딩된 소수성 중합체)로 구성된다. 친수성 약물 및 전해질 저장기와는 달리, 이 전극은 물을 흡수하지 않으며 팽창하지 않는다. 친수성 저장기 및 전극의 상이한 팽창 특성으로 인해 그의 접촉 표면을 따라 전단 (shearing)이 일어날 수 있다. 심한 경우에는, 전단으로 인해 전극과 약물/전해질 저장기 사이의 전기적 접촉이 완전히 손실되어 작동불가능한 장치로 될 수 있다.
따라서, 수화 시간의 지연 또는 탈적층에 영향을 받지 않는, 저장 수명이 연장되며 용이하게 제조가능한 무수 약물 저장기에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 무수 약물 저장기로서 치료제/다공성 친수성 중합체 막을 제공함으로써 종래 기술의 장시간의 지연 및 탈적층화 문제를 극복한다.
더 구체적으로는, 본 발명은 전기적으로 구동되는 작용제의 전해질 경피 전달 장치를 위한 다중적층의 건조 상태의 전극 어셈블리를 제공한다. 전극 어셈블리에는 전달할 작용제를 포함하는, 실질적으로 비수화된 수화가능한 매트릭스를 포함하는 저장층이 갖추어져 있다. 저장층은 신체 표면과 작용제를 송달하는 관계로 위치하도록 적합되고, 전극층은 상기 저장층 및 동력원 모두와 전기적으로 접촉하도록 적합된다. 저장층은 작용제를 용매에 용해시키고, 용매 및 용해된 작용제를 친수성 중합체 막의 표면에 적용하고, 친수성 중합체 막의 표면으로부터 용매를 제거하고, 작용제/중합체 막을 전극 어셈블리 내에 위치시키는 방법으로 형성된다.
본 발명은 또한 전기수송 작용제 전달 장치의 전극 어셈블리의 무수 저장층의 형성 방법을 제공한다. 저장층은 신체 표면과 작용제를 송달하는 관계로 위치하도록 적합되고, 전극은 동력원 및 상기 저장층과 전기적으로 접촉하도록 적합된다. 본 방법은 유익한 작용제를 용매에 용해시키고, 용매 및 용해된 유익한 작용제를 친수성 중합체 막의 표면에 적용하고, 용매를 중합체 막의 표면으로부터 제거하고, 유익한 작용제/중합체 막을 전극 어셈블리 내에 위치시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 용매는 예를 들어 물, 에탄올, 또는 이소프로판올을 포함할 수 있다. 또한, 용매 및 용해된 유익한 작용제는 폴리에테르 술폰 여과 막 또는 폴리술폰 여과 막, 및 기타 본원 명세서에 기술되어 있는 적합한 친수성 중합체 막의 표면에 적용될 수 있다. 용매는 막을 가압 공기 오븐, 진공 건조 오븐, 건조기에서 막을 건조시키거나, 또는 중합체 막을 동결건조시킴으로써 중합체 막으로부터 제거할 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명의 목적 및 잇점은 같은 숫자가 같은 요소 등을 나타내는 첨부된 도면과 관련된 그의 바람직한 실시 형태의 하기 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 예시적 이온영동 약물 전달 장치의 개략적 측면도이다.
도 2(a)는 도 1의 장치의 무수 저장층의 개략적 분해도이다.
도 2(b)는 도 1의 무수 저장층의 다른 실시 형태의 개략적 분해도이다.
도 2(c)는 도 1의 장치의 무수 저장층의 또다른 실시 형태의 개략적 분해도이다.
도 3은 본 발명의 장치의 실험적 분석에서 수득된 경피 유동량을 그래프로 나타낸 것이다.
바람직한 실시 형태의 상세한 설명
도 1에 있어서, 온전한 피부 또는 점막과 같은 신체 표면을 통하여 유익한 작용제 또는 치료제를 전달하기 위한 예시적 전기수송 장치를 일반적으로 참고 번호 10으로 나타내었다. 전기수송 전달 장치 10은 공여 전극 어셈블리 12 및 반대 전극 어셈블리 14를 포함한다. 공여 전극 어셈블리 12 및 반대 전극 어셈블리 14는 물리적으로 절연체 16에 부착되어 있으며, 단일 장착 단위를 형성한다. 절연체 16은 전극 어셈블리 12와 14 사이의 전기적 및/또는 이온 수송을 방지함으로써 전극 어셈블리 12 및 14가 신체에서 단축 회로(short circuiting)를 형성하는 것을 방지한다. 전극 어셈블리 12 및 14는 적합한 전기적 도체에 의해 전원과 연속적으로 연결되어 있다. 동력원 및 전기 전도체는 층 18로서 개략적으로 나타내어져 있다. 장치 10을 구동시키는 데 사용되는 동력원은 일반적으로 하나 이상의 저전압 전지이다. 수 불투과성 지지층 20은 바람직하게는 그의 결부된 전기적 성분으로 층 18을 덮고 있다.
공여 전극 어셈블리 12는 대개 전극층 22 및 저장층 24를 포함한다. 저장기 24는 장치 10에 의해 이온영동법으로 전달할 유익한 작용제 및 수화재의 공급원을 함유한다. 작용제가 신체 표면으로 전달되는 속도를 조절하거나, 또는 장치가 꺼졌을 때 신체 표면으로의 작용제의 전달을 방지하기 위해, 속도 조절 막 층 26은 임의로 저장층 24와 신체 표면 사이에 위치할 수 있다. 반대 전극 어셈블리 14는 전극 어셈블리 12와 공간적으로 떨어진 위치에서 신체 표면과 접촉한다. 반대 전극 어셈블리 14는 전극층 28 및 저장층 30을 포함한다. 장치 10은 이온 전도 접착층 32, 34로 신체 표면에 고착될 수 있다. 도 1에 예시되어 있는 이온 전도 접착층 32, 34와는 달리, 장치 10은 접착성 덮개를 사용하여 신체 표면에 부착될 수 있다. 피부에 수동성 경피 전달 장치를 고정시키는데 사용되는 통상의 접착성 덮개가 본 발명에서 사용될 수 있다.
저장기 24 또는 전극 어셈블리 12와 관련되어 사용될 경우, "작용제"라는 용어는 신체 표면을 통하여 전달될 수 있는 종류 내의 약물과 같은 유익한 작용제를 의미한다. "약물"이라는 표현은 살아있는 유기체에 전달되어 원하는, 일반적으로 유익한 효과를 발생시키는 치료적으로 활성이 있는 물질로서 광범위하게 해석되어야 한다. 일반적으로 이것은, 항감염제, 예를 들어 항생제 및 항바이러스제, 진통제 및 진통제 배합물, 마취제, 식욕 억제제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 지사제, 항히스타민제, 항염증제, 항편두통 제제, 항멀미병 제제, 항구토제, 항신생물제, 항파킨슨병약, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 위장 및 비뇨를 포함한 항연축제, 항콜린작용제, 교감신경흥분제, 크산틴 유도체, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제를 포함한 심혈관 제제, 항부정맥약, 항고혈압제, 이뇨제, 일반, 관상, 말초 및 뇌, 중추 신경계 자극제를 포함한 혈관확장제, 기침 및 감기제, 충혈제거제, 진단약, 호르몬, 최면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경 억제제, 부교감신경 흥분제, 단백질, 펩티드, 정신자극제, 진정제 및 신경안정제를 포함하는 모든 주요 치료 분야에서의 치료제를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 전기수송 전달 시스템은 이온영동을 수행할 때 필요한 액체 (예를 들어 물)의 존재 하에 불안정해지거나, 가수분해되거나, 산화되거나, 변성되거나 또는 분해되는 경향이 있는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 거대분자 및 기타 약물의 조절된 전달에 특히 유용하다. 예를 들어 에스테르 결합 (즉, 스테로이드) 또는 아미드 결합 (즉, 펩티드)를 포함하는 약물은 물에서 가수분해될 수 있다. 물의 존재 하에 분해될 수 있는 약물의 구체예는 카테콜, 예를 들어 아포모르핀 및 에피네프린, 살부타몰, 설프하이드릴, 예를 들어 캅토프릴, 니페디핀 및 펩티드, 예를 들어 VIP 및 인슐린을 포함한다. 본 발명의 장치를 사용하여 전달될 수 있는 기타 펩티드 및 단백질의 예가 특히 Haak 등에게 허여되어 현재의 양수인에게 양도된 미국 특허 제5,158,537호에 나타나 있으며, 상기 문헌의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.
장치 10이 보관 상태에 있는 경우, 장치가 폐쇄 회로를 형성하지 않기 때문에 전류가 흐르지 않는다. 장치가 환자의 피부 또는 점막 상에 놓여지고 전극 어셈블리 12 및 14가 충분히 수화되어 이온이 전극 어셈블리의 여러 층을 통하여 흐르게 되면, 전극들 사이의 회로가 폐쇄되고 동력원이 장치 및 환자의 신체를 통하여 전류를 전달하기 시작한다. 공여 및 반대 전극 어셈블리 12 및 14는 정상적으로는 전극 어셈블리의 신체 표면에의 적용 전 제거되는 벗겨낼 수 있는 릴리스 (release) 라이너 (예시되어 있지 않음)를 포함한다. 특정의 경우, 장치 10을 통한 유익한 작용제의 전달이, 사용자에 의해 작동되는 스위치 (예시되어 있지 않음)를 통하여 사용자에 의해 조절되는 것이 또한 바람직할 수 있다.
본 발명에 따르면, 공여 저장기 24는 치료제/친수성 중합체 막을 포함하는 무수 저장기이다. 상기 막은 보관에 있어서 건조 상태로 유지되며, 사용 시에 수화된다. 친수성 막의 수화는 하기에 더 상세하게 기술되는 바와 같이 임의의 공지된 방식으로 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 친수성 치료 약물/중합체 막의 형성은 저점도의 용액을 수득하기 위하여 수성 매질 또는 물/유기 용매 혼합물 중에 치료제를 용해시키는 것을 포함한다. 적당한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올 또는 물과 유기 용매의 배합물을 포함한다. 약물 용액은 열적으로 민감한 분자의 경우 실온 이하에서 제조될 수 있다. 또한, 약물 용액은 실질적으로 전단 민감성 분자의 분해를 방지하는 비교적 저전단력의 혼합 장치를 사용하여 혼합될 수 있다.
치료제 용액은 일단 제조되면 예비형성된, 선택된 친수성 중합체 여과 막의 표면에 적용된다. 본 발명의 용어 내에서의 친수성은 일반적으로 액체 흡수 속도가 1 내지 10 마이크로리터/cm2/초 이상인 모든 중합체를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다양한 친수성 중합체 여과 막은 구매가능하다. 바람직하게는, 폴리에테르 술폰 여과 막, 예를 들어 겔만 수포르 (Gelman Supor, 등록상표, Gelman Sciences사 제품)이 이용된다. 1.2 기공 (pore) 크기를 갖는 수포르 (등록상표) 1200이 가장 바람직하며, 제조자는 폴리에테르 술폰이 단백질 결합이 적다고 주장한다. 0.5 내지 10.0, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위의 개봉 기공 크기를 갖는 다른 막도 또한 사용될 수 있다. Gelman Sciences사의 상표명 하에 또한 제공되는 기타 적합한 여과 막은 친수성 아크릴계 공중합체 (Versapor (등록상표)), 친수성 폴리술폰 (HT Tuffryn (등록상표)), 유리 섬유, 친수성 나일론 (Nylaflo (등록상표)), 친수성 혼합 셀룰로스 에스테르 (GN Metricel (등록상표)), 친수성 폴리비닐리덴 플루오라이드 (FP Vericel (등록상표)) 및 친수성 폴리프로필렌 (GH Polypro)를 포함한다. 단백질에 대하여 저친화력을 갖는 막, 즉, 단백질 결합이 적은 막, 예를 들어 친수성 폴리술폰 및 폴리에테르 술폰 막 필터가, 치료제, 유익한 작용제 또는 약물이 막의 표면에 접착하려는 경향을 감소시킴으로써 더욱 효율적인 그의 전달이 수득되게 하기 위하여 본 발명에 특히 적합하다.
용액은 분무, BioDot, 또는 기타 형태의 마이크로계량 투여, 침지, 용적 계량, 또는 기타 적당한 코팅 기술을 포함하는 여러 기술을 사용하여 친수성 중합체 여과 막에 적용될 수 있다. 저점도의 액체, 예를 들어 치료제 용액은 용적 계량 펌프를 사용하여 용이하고 재현가능하게 투여된다.
이어서 친수성 중합체 여과 막은 용매 또는 기타 수성 매질을 그로부터 제거하기 위하여 건조된다. 용매 또는 기타 수성 매질의 제거는 여과 막을 가압 공기 오븐, 진공 건조 오븐, 건조기에서 건조시키거나, 또는 동결건조시킴으로써 성취될 수 있다. 건조 작업은 막 중 잔류 수분 함량이 약 10% 이하, 더 바람직하게는 약 5% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하가 수득되도록 충분한 시간 동안 수행된다. 완성된 무수 막은 일반적으로 0.1 내지 5.0 mg/cm2의 치료제/막을 포함한다. 무수 막의 전체 크기는 물론 치료제 및 그의 포함 양에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 12 cm2 정도의 무수 막을 전기수송 시스템의 적합한 저장기로 위치시키기 위해 절단된다.
따라서, 치료제/친수성 여과 막의 제조에 의해 수성 환경에서 장기간의 안정성을 갖지 못하는 약물 분자의 보관 안정성을 증강시키는 건식 중합체 매트릭스가 수득된다. 중합체 매트릭스는 무수 상태에서 연장된 저장 수명을 가지며 물에 민감성인 치료제의 보관에 있어서의 단점 및 문제점을 갖지 않는다. 무수 또는 건식 치료제/중합체 막은 사용시까지 건식 보관되며 이어서 적당한 하이드로겔 매트릭스, 예를 들어 바람직하게는 물 함량이 대략 75.0% 내지 95.0%인 폴리(비닐 알콜) 기재의 하이드로겔로 수화될 수 있다. 기타 적합한 하이드로겔은 예를 들어 접착성 하이드로겔 또는 수화 히드록시 프로필 셀룰로스 하이드로겔을 포함한다. 물론 기타 수화재의 공급원이 본 발명에서 사용될 수 있는데, 그 예로 미국 특허 제5,158,537호에 기술되어 있는 액체 파우치 또는 미국 특허 5,385,543호에 기술되어 있는 액체 통로 (passageway)를 들 수 있으며, 이들 모두의 내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 전기수송 시스템의 가능한 배열이 도 2(a) 내지 2(c)의 개략적 분해도에 예시되어 있는데, 여기에서, 저장기 24는 치료제/친수성 중합체 막 36 및 수화재 38의 적당한 공급원을 포함한다. 도 2(a)에 있어서, 수화재 38은 피부 표면 40에 근접하여 배치된 하이드로겔을 포함하며, 치료제/중합체 막 36은 그위에 배치되어 있고, 전극층 22를 포함하는 Ag 호일 아노드는 그 위에서 전극 어셈블리 12의 가장 외부층을 형성한다. 이와는 달리, 도 2(b)에 나타낸 바와 같이, 치료제/중합체 막 36은 피부 40에 근접하여 존재하며, 수화재 38의 공급원은 그 위에 배치되어 있고, 전극층 22를 포함하는 Ag 호일 아노드는 그 위에서 다시 전극 어셈블리 12의 최외층을 형성한다. 또한, 도 2(c)에 나타낸 바와 같이, 수화재 38의 공급원은 피부 표면 40에 근접하여 배치되어 있으며, 치료제/중합체 막 36은 그 위에 위치하고, Ag/AgCl 잉크는 막 36 위로 스크린 인쇄되어 전극층 22를 형성함으로써 일반적인 전극 및 약물 매트릭스를 포함하는 시스템을 생성시킨다.
본 발명의 치료제/친수성 여과 막은 매우 얇아 일반적으로 0.00508 내지 0.0254 cm (2 내지 10 밀), 더 바람직하게는 0.00762 내지 0.01524 cm (3 내지 6밀) 크기이다. 따라서, 본 발명에서 수득되는 수화 속도는 극히 빠른 것인데, 수화는 일반적으로 막을 하이드로겔 또는 기타 수화 공급원과 접촉되게 위치시킨 후 10초 이내에 수득된다. 따라서, 치료제의 전기 수송이 종래 기술의 장치에서와 같이 지연되지는 않는다. 또한 수화 막은 하이드로겔에 견고하게 접착된채 남아있는데, 이는 부분적으로는 수화 막의 크기 안정성 (dimensional stability)에 기인하는 것이다.
실시예 1
흡수 막/블랭크 겔로 이루어진 공여체로부터의 약물 전달을 대조 하이드로겔과 비교하기 위하여 실험 연구를 수행하였는데, 알니디탄을 모델 화합물로 사용하였다. 2 cm2 디스크의 여과 막을 스테인레스 강 펀치를 사용하여 펀칭하였다. 이 디스크에 약 14.2 ㎕의 약물 용액 (pH 8.0)을 흡수시키고, 실온에서 상기 디스크를 건조시켰다. 알니디탄 흡수 막 각각은 막 당 약 4 mg의 알니디탄을 보유하였다.
이어서 하기 순서에 따라 사람 상피를 통한 알니디탄의 유동량을 시험하였다:
I. 알니디탄 흡수 막을, 15%의 폴리비닐 알콜을 포함하는 블랭크 겔 (2 cm2 x 0.16 cm)과 사람 상피 사이에 두었다.
II. 알니디탄 흡수 막을, 15%의 폴리비닐 알콜을 포함하는 블랭크 겔 (2 cm2 x 0.16 cm)과 은 호일 아노드 사이에 두고, 블랭크 겔을 사람 상피와 접촉시켰다.
III. 15% 폴리비닐 알콜, 2% 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 2.5% 알니디탄을 포함하는 대조 겔 (pH 8.09, 2 cm2 x 0.16 cm)을 제조하고, 사람 상피 상에 직접 둔 약 8 mg의 약물/겔을 포함시켰다.
상기 알니디탄 제형물을 대형 Derlin 수용기의 공여 부분에 두어 공여 겔 배열로 하였다. 은 호일을 공여 전극으로 사용하고, 염화은/폴리이소부틸렌 제형물을 포함하는 압출 적층물을 수용 전극으로 사용하였다. 수용기 용액은 3%의 둘베코 인산염 완충 용액 (Dulbecco's phosphate buffer solution)이었다. 전체 0.6 mA의 전류를 전류 밀도 0.3 mA/cm2으로 적용하였다.
도 3에 나타낸 그래프에서 나타나는 바와 같이, 본 발명의 여과 막으로 수득 되는 경피 유동량은 종래 기술의 건조 상태 저장기의 장시간의 지연을 극복하기에 충분하였다.
이와 같이 본 발명을 일반적으로 기술하고, 그의 특정의 바람직한 실시 형태를 상세하게 기술하였는데, 당 업계의 숙련자라면, 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 본 발명을 다양하게 변형시킬 수 있으며 이는 하기 청구범위에 의해서만 한정됨을 명백히 알것이다.

Claims (29)

  1. 전기적으로 구동되는 전기수송 작용제의 경피 전달 장치의 전극 어셈블리 장치의 무수 저장층 형성 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    유익한 작용제를 용매에 용해시키는 단계;
    용매 및 용해된 유익한 작용제를 친수성 중합체 여과 막의 표면에 적용하는 단계;
    용매를 여과 막으로부터 제거하는 단계; 및
    유익한 작용제/여과 막을 전극 어셈블리 장치 내에 배치시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 물을 포함하고, 상기 용해 단계가 유익한 작용제를 물에 용해시키는 것을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 에탄올을 포함하고, 상기 용해 단계가 유익한 작용제를 에탄올에 용해시키는 것을 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 이소프로판올을 포함하고, 상기 용해 단계가 유익한 작용제를 이소프로판올에 용해시키는 것을 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 적용 단계가 용매 및 용해된 유익한 작용제를 폴리에테르 술폰 여과 막의 표면에 적용하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적용 단계가 용매 및 용해된 유익한 작용제를 폴리술폰 여과 막의 표면에 적용하는 것을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제거 단계가 여과 막을 건조시키는 것을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 건조 단계가 여과 막을 가압 공기 오븐에 두는 것을 포함하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 건조 단계가 여과 막을 진공 건조 오븐에 두는 것을 포함하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 건조 단계가 여과 막을 건조기에 두는 것을 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제거 단계가 여과 막을 동결건조시키는 것을 포함하는 방법.
  12. 전기적으로 구동되는 전기수송 작용제 전달 장치를 위한 다중적층의 건조 상태의 전극 어셈블리 장치로서, 상기 전극 어셈블리 장치는 전달할 작용제를 함유하기 위한 비수화된 수화가능한 매트릭스를 포함하는 저장층을 가지며, 상기 저장층은 신체 표면과 작용제를 송달하는 관계로 위치하도록 적용되고, 전극층은 상기 저장층 및 동력원 모두와 전기적으로 접촉하도록 적용되며, 상기 저장층은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되는 전극 어셈블리 장치:
    상기 작용제를 용매에 용해시키는 단계;
    용매 및 용해된 작용제를 친수성 중합체 여과 막의 표면에 적용하는 단계;
    용매를 친수성 중합체 여과 막의 표면으로부터 제거하는 단계; 및
    상기 작용제/중합체 여과 막을 전극 어셈블리 장치 내에 배치시키는 단계.
  13. 제12항에 있어서, 용매가 물을 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  14. 제12항에 있어서, 용매가 에탄올을 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  15. 제12항에 있어서, 용매가 이소프로판올을 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  16. 제12항에 있어서, 상기 친수성 중합체 여과 막이 폴리에테르 술폰 여과 막을 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  17. 제12항에 있어서, 상기 친수성 중합체 막이 폴리술폰 여과 막을 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  18. 전기수송 작용제 전달 장치를 위한 다중적층의 건조 상태의 전극 어셈블리 장치로서,
    전달할 작용제를 함유하도록 적용된 비수화된 수화가능한 매트릭스를 포함하며, 신체 표면과 작용제를 송달하는 관계로 위치하도록 적용된 저장층; 및
    상기 저장층 및 동력원 모두와 전기적으로 접촉되어 있는 전극층
    을 포함하며, 상기 수화가능한 매트릭스는 친수성 중합체 여과막을 포함하고, 상기 저장층은 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 형성된 전극 어셈블리 장치.
  19. 제18항에 있어서, 상기 여과 막이 미세다공성인 전극 어셈블리 장치.
  20. 제19항에 있어서, 상기 여과 막의 기공 크기가 0.5 내지 10.0 μ인 전극 어셈블리 장치.
  21. 제20항에 있어서, 상기 여과 막의 기공 크기가 0.5 내지 1.5 μ인 전극 어셈블리 장치.
  22. 제18항에 있어서, 여과 막이 아크릴계 공중합체, 유리 섬유, 나일론, 혼합 셀룰로스 에스테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 및 폴리프로필렌으로 구성된 군으로부터 선택되는 전극 어셈블리 장치.
  23. 제18항에 있어서, 상기 여과 막이 폴리에테르 술폰 여과 막을 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  24. 제18항에 있어서, 상기 여과 막이 폴리술폰 여과 막을 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  25. 제18항에 있어서, 전극층과 매트릭스 사이에 히드로겔 층을 추가로 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  26. 제18항에 있어서, 피부 근접 측면의 매트릭스 상에 히드로겔 층을 추가로 포함하는 전극 어셈블리 장치.
  27. 제18항에 있어서, 여과 막의 두께가 약 0.00508 내지 0.0254 cm (2 내지 10 밀)인 전극 어셈블리 장치.
  28. 제27항에 있어서, 두께가 약 0.00762 내지 0.01524 cm (3 내지 6밀)인 전극 어셈블리 장치.
  29. 제18항에 있어서, 전기수송 장치 내로 포함시키기 전에 매트릭스에 약물을 흡수시키는 전극 어셈블리 장치.
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