JPH05507017A - イオン導入送出装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン導入送出装置 技術分野 本発明は、イオン導入法によって、作用薬（ａｇｅｎｔ）を、経皮的に又は経粘 膜的に送出する装置に関するものである。更に詳しくは、本発明は、ポリマーＧ こ基づ（電極を有する電動イオン導入送出装置に関するものである。

背景技術 Ｄｏｒｌａｎｄ″ｓ　ｌ１ｌｕｓｔｒａｔｅｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏ ｎａｒｙでは、イオン導入は、「治療目的のために、電流を用いて、可溶性塩の イオンを、身体の組織内に導入すること」と定義されている。イオン導入装置は 、１９００年代初めから知られてＧ）る。英国特許明細書箱４１０，００９号（ １９３４）には、その当時の技術にお０て知られている初期のイオン導入装置の 短所の一つ、即ち患者が電源の近（に固定される必要がある特殊低電圧電源の要 求条件を克服するイオン導入装置が記載されている。前記英国明細書に記載され ている装置は、電極と経皮的に送出される治療薬（Ｍｅｄｉｃａｌｏｅｎｔ）又 は薬物（ｄｒａｇ）を含む材料から化学電池を成形することによってつ（られた 。その化学電池によって、治療薬をイオン導入送出するために必要な電流がつく られた。この移動装置によって、患者の日常生活を実質的に妨げずに、イオン導 入薬物送出が可能となった。

更に最近になって、多数の米国特許が、イオン導入分野において設定された。

該特許は、イオン導入法による薬物送出に関して新たな関心を示している。例え ば、ＶｅｒｎＯｎらによって設定された米国特許第３，９９１．７５５号ＨＪａ ｃｏｂｓｅｎらによって設定された米国特許第４，１４１．３５９号；１ｆｉｌ ｓｏｎによって設定された米国特許第４．３９８．５４５号；及びＪａｃｏｂｓ ｅｎらによって設定された米国特許第４，２５０．８７８号には、イオン導入装 置の例と、それらの幾つかの用途が記載されている。イオン導入法は、塩酸リド カイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ベニシール、デキサメタシンリン酸ナト リウム、インスリン、及び多数の他の薬物を含む治療薬又は薬物を経皮的に投与 するのに有用である、ことが分かった。おそらく、イオン導入法が最も通常に用 いられるのは、ピロカルピン塩をイオン導入で送出することによって、嚢胞性線 維症を診断する場合である。

ピロカルピンによって、汗の産生を刺激して、その汗を捕集し、汗の塩化物含量 を分析して、疾患の存在を検出する。

現在知られているイオン導入装置では、少なくとも２つの電極が用いられている 。それらの２つの電極は、身体の皮膚の幾つかの部分と密接に電気的に接触する ように配置される。活性電極又はドナー電極と呼ばれる１つの電極は、イオン物 質、治療薬、医薬前駆物質又は薬物を、イオン導入法によって、身体の中に送出 する電極である。対電極又はリターン電極と呼ばれるもう一方の電極は、身体中 を通る電気回路を閉じるのに役立つ。電極が接触している患者の皮膚に関して、 回路は、電極を電源に、例えばバッテリーに接続することによって、完成される 。

例えば、身体の中に送出されるイオン物質が、正の電気を有するイオン（即ち、 カチオン）である場合、アノードは活性電極となり、カソードは回路を完成させ るのに役立つ。イオン物質が、負の電気を有するイオン（即ち、アニオン）であ る場合、カソードは活性電極となり、アノードは対電極となる。

別法として、アノードとカソードの双方を用いて、身体の中に、反対の電荷を有 する薬物を送出することかできる。そのような場合には、双方の電極が、活性電 極又はドナー電極であると考えられる。例えば、アノードは、身体の中に、陽電 荷を有するイオン物質を送出することかでき、カソードは、身体の中に、陰電荷 を有するイオン物質を送出することかできる。

又、イオン導入送出装置を用いて、身体の中に、無荷電の薬物又は作用薬を送出 することかできる。前述の事柄は、電気浸透と呼ばれる方法によって達成される 。電気浸透は、ドナー電極により皮膚を横断するように配置した電界を存在させ ることによって誘発される液体溶媒（例えば、無荷電の薬物又は作用薬を含む溶 媒）の経皮的流れである。本明細書で用いている「イオン導入」という用語は、 （１）電気移動による荷電薬物又は荷電作用薬の送出、（２）電気浸透法による 無荷電薬物又は無荷電作用薬の送出、（３）電気移動と電気浸透とを組合わせた 方法による荷電薬物又は荷電作用薬の送出、及び／又は（４）電気移動と電気浸 透とを組合わせた方法による荷電及び無荷電の薬物又は作用薬の混合物の送出、 を指している。

更に、一般的に、現存のイオン導入装置は、身体の中にイオン導入送出される（ 好ましくは、イオン化された又はイオン化可能な作用薬、又は該物質の前駆物質 である）有用な作用薬の溜め又は源を必要とする。イオン化された又はイオン化 可能な作用薬のそのような溜め又は源の例としては、前記したＪａｃｏｂｓｅｎ による米国特許第４．２５０，８７８号に記載されている。？ウチ、又は１ｌｅ ｂｓｔｅｒによる米国特許第４．．３８３，５２９号とＡｒ１ｕｒａらによる米 国特許第４，４７４．５７０号とに記載されている予備成形ゲル体が挙げられる 。そのような薬物溜めは、イオン導入装置のアノード又はカソードと電気的に接 続されていて、１つ又はそれ以上の望ましい作用薬の固定又は交換可能な源を提 供する。

更に最近では、トナー電極アセンブリー及び対電極アセンブリーが「多重ラミネ ート（ｍｕｌｔｉ−１ａｍｉｎａｔｅ）　Ｊ構造を有するイオン導入送出装置が 開発された。それらの装置では、ドナー電極アセンブリー及び対電極アセンブリ ーは、それぞれ、ポリマーマトリックス（通常は）の多重層によって成形されて いる。例えば、Ｐａｒｓｉによる米国特許第４．７３１，０４９号には、親水性 ポリマーに基づく電解質溜め層と薬物溜め層、皮膚接触ヒドロゲル層、及び任意 に１つ又はそれ以上の半透膜層を有するドナー電極アセンブリーが記載されてい る。５ｔｂａｌｉｓによる米国特許第４．６４０，６８９号は、ドナー電極（２ ０４）、第−薬物溜め（２０２）、半透膜層（２００）　、第二薬物溜め（２０ ６）、及び微孔質皮膚接触膜（２２′）を含むドナー電極アセンブリーを有する イオン導入送出装置を、図６に記載している。電極は、炭化プラスチック金属ホ イル、又は金属化マイラーフィルムのような他の導電性フィルムから成形するこ とができる。更に、Ａｒ１ｕｒａらによる米国特許第４，４７４，５７０号には 、電極アセンブリーが、導電性樹脂フィルム電極層、親水性ゲル溜め層、電流分 布導電層（ｃｕｒｒｅｎｔ　ｄｔｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｎｄｕｃ ｔｉｎｇ　１ａｙｅｒ）　、及び絶縁支持層を含む装置が記載されている。Ａｒ １ｕｒａらは、アルミニウムホイル電極、炭素繊維不織布電極、及び炭素含有う ｌく−フイルム電極を含む幾つかの異なるタイプの電極層を記載している。

他には、粉末金属のような導電性充填剤を充填したラバーマトリックス又は他の ポリマーマトリックスを含む電流分布膜を有する生体医用電極を用いることも提 案されている。それについては米国特許第４，３６７．７４５号を参照せよ。

しかしながら、上記フィルムは、幾つかの短所を有している。その第一は、ポリ マーマトリックス中に充填されている金属粒子が、約６５容量％に近づくにつれ て、マトリックスは、分解し始め、非常に脆くなるので、取り扱うことができな くなる、ことである。金属粒子を約５０−６０容童％充填しただけでも、製造さ れるフィルムは、極度に堅くなるので、非平面に対して十分に適合しない。従っ て、皮膚又は粘膜上に被せるように電極をデザインする時に、特に不都合である 。

体表面に被せるように適合させたイオン導入電極は、該電極を適用する体表面の 自然な形状に対して適合するように十分な柔軟性を有していなければならない。

イオン導入送出装置の薬物及び電解質溜め層は、親水性ポリマーから成形した。

それについては、例えば、Ａｒ１ｕｒａらによる米国特許第４，４７４，５７０ 号、響ｅｂｓｔｅｒによる米国特許第４，３８３，５２９号及び５ａｓａｋｉに よる米国特許第４．７６４．１６４号を参照せよ。親水性ポリマーを用いる理由 は、幾つかある。

第一の理由としては、水は、多数の薬物塩をイオン化するのに好ましい溶媒であ るからである。第二の理由としては、身体に付着している間に、皮膚から水（即 ち、経皮的水損失又は汗）を吸収することによって、又は粘膜から水（例えば、 口の粘膜の場合には唾液）を吸収することによって、親水性ポリマー部材（即ち 、トナー電極のところにある薬物溜め、及び対電極のところにある電解質溜め） が、水和することができるからである。いったん水和すると、該装置は、身体の 中に、イオン化した作用薬を送出し始める。前記の事柄によって、薬物溜めを、 乾燥状態で製造することが可能となり、装置の貯蔵寿命がより長（なる。

又、従来技術は、薬物送出効率とｐＨ極値によって引起される皮膚熱傷を最小に するという観点から、ある種の電極複合材料が好ましい、ことも認めていた。

例えば、米国特許第４．７４４．．７８７号、第４．７４７．８１９号：及び第 ４゜７５２．２８５号には、装置を動作させている間に、酸化又は還元されるイ オン導入電極が記載されている。好ましい電極材料としては、薬物の塩化物塩を 送出するのに用いられる銀アノード電極、及び銀／塩化銀カソード（リターン） 電極がある。アノードで発生する銀イオンは、薬物対イオン（即ち、塩化物イオ ン）と結合して、不溶性塩化銀沈殿を生成させる。それによって、薬物イオンと 銀イオンとの間の競争が減少して、身体の中への送出が容易になって、装置の効 率が増大する。

本発明の説明 イオン導入送出装置のための改良電極を提供することは、本発明の目的である。

前記目的と他の目的は、ドナー電極アセンブリー、対電極アセンブリー、及びト ナー電極・対電極アセンブリーを含む電動イオン導入送出装置によって達成され る。ドナー電極・対電極アセンブリーの少なくとも１つは、体表面に対して送出 する作用薬を入れて置くように適合させた作用薬溜め、及び電源と作用薬溜めに 電気的に接続するように適合させた電極を含む。該電極は、装置の運転中に酸化 又は還元される化学種を約５−４０容童％、及びマトリックス中を通る複数のイ オン伝導路を形成する、液体溶媒（例えば、水）を吸収することができる作用薬 を約１０−５０容量％含むポリマーマトリックスを含む。

電極がアノードである場合、化学種は、装置の運転中に、酸化されるものであり 、好ましくは銀又は亜鉛のような酸化可能な金属である。

電極がカソードである場合、化学種は、装置の運転中に、還元されるものであり 、好ましくは塩化銀又は還元可能な金属である。溶媒吸収剤は、好ましくは、実 質的に、溶媒中で不溶性である親水性ポリマーからつくる。

図面の簡単戸晩男 図１は、本発明に従うイオン導入薬物送出装置の該略図である。

図２は、本発明に従うイオン導入送出装置のもう１つの態様を示している該略図 ある。

本発明を実行する方法 図１は、体表面２２を通して有用な作用薬を送出するイオン導入送出装置１０の 該略図である。体表面２２は、一般的には、無傷の皮膚又は粘膜である。イオン 導入送出装置１０は、ドナー電極アセンブリー訳対電極アセンブリー９、電源２ ７（例えば、パンテリー）、及び任意の制御回路１９を含む。

ドナー電極アセンブリー８は、ドナー電極１１と作用薬溜め１５を含む。作用薬 溜め１５は、装置１０によってイオン導入送出される有用な作用薬を含む。ドナ ー電極アセンブリー８は、イオン伝導性接着層１７によって体表面２２に付着す る。

イオン導入送出装置１０は、電極アセンブリー８から離れている体表面２２上に 配置する対電極アセンブリー９を含む。対電極アセンブリー９は、対電極１２と 電解質溜め１６を含む。対電極アセンブリー９は、イオン伝導性接着層１８によ って、体表面２２に付着する。ドナー電極・対電極アセンブリー８と９は、通常 は、図には示されていないが、電極アセンブリー８と９を体表面２２に適用する 前に除去する可剥性剥離ライナーを含む。

電解質溜め１６は、薬理学的に受容可能な塩を含む。溜め１６に適当な電解質と しては、塩化ナトリウム、アルカリ塩、塩化物、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン 酸塩、及びアスコルビン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びそれらの混合物のような 有機塩が挙げられる。又、溜め１６は、緩衝剤も含むことができる。対電極１２ がカソードで、銀／塩化銀を含んでいる場合には、塩化ナトリウムは適当な電解 質であり、任意にリン酸ナトリウム緩衝剤を有する。

装ｆｌｆｌＯが貯蔵状態にある時には、該装置は、開回路を形成するので、電流 は流れない。装置１０を患者の皮膚又は粘膜上に配置して、溜め１５と１６、層 １７と１８、及び電極１１と１２がイオンの伝導を許す程十分に水和したら、電 極間の回路を閉じて、電源から、装置と患者の身体の中に電流を送り始める。装 置］０の導電性部分（即ち、電源２７を電極１１と１２に接続するのに用いられ る部分）を流れる電流は、電子によって運ばれる（電子伝導）。装置１０の水和 部分（例えば、電極１１と１２、作用薬溜め１５、電解質溜め１６、及びイオン 伝導性接着層１７と１８）を流れる電流はイオンによって運ばれる（イオン伝導 ）。

電流が装置の中を流れるためには、電荷を、それぞれ電極１１と１２で起こる酸 化・還元電荷移動反応によって、電源２７から、電極１１と１２のところにある 溶液の中の化学種へと移動させる必要がある。

電極１１と１２は、それぞれ、疎水性ポリマーマトリックスを含んでいる。該マ トリックスは、液体溶媒、一般的には水性溶媒を吸収でき、それによってマトリ ックス中にイオン伝導路を形成することができる作用薬を約１０−５０容量％含 む。又、該マトリックスは、装置の運転中に、酸化又は還元される化学種を約５ −４０容量％含む。電極１１と１２のためのマトリックスとして用いられるポリ マーは、好ましくは、溶媒吸収剤、及び酸化又は還元される化学種と適当に混合 することができる疎水性ポリマーから選択される。本発明で用いる場合、疎水性 ポリマーは、約９０％を超える相対湿度を有する雰囲気に長期に暴露した後で、 平衡含水率２０容景％未満、好ましくは約１５容量％未満、最も好ましくは約１ ０容量％未満を有する任意のポリマーである。以下のものに限定するものではな いが、電極１１と１２のマトリックスとして用いる適当なポリマーの例としては 、ポリアルケン、ポリイソプレン、例えばポリイソブチレンのようなうｌく−、 エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、 改質セルロースポリマー、高度に架橋されたポリウレタンオキシド、及びそれら の混合物が挙げられる。電極１１と１２のための好ましい疎水性ポリマーマトリ ックスとしては、ポリイソブチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、及びそれ らの混合物が挙げられる。

電極１１と１２のポリマーマトリックスは、装置の運転中に、酸化又は還元され る化学種を約５−４０容童％、好ましくは約１５−３０容童％、最も好ましくは 約２０−２５容童％含む。上記したように、電流が装置１０の中を流れると、電 極１１と１２のうちの少なくとも１つの中で、幾らかの化学種が酸化又は還元さ れる。最も一般的には、被酸化性化学種の酸化は、アノード中で起こり、被還元 性化学種の還元は、カソード中で起こる。様々な電気化学的反応を用いることが できるが、本発明においては、電極１１と１２のうちの少なくとも１つの部分が 電荷移動化学反応に関与するような、即ち電極１１と１２のうちの少なくとも１ つにおいて物質が消費されるか又は発生するような一組の電荷移動反応を用いる 。前記反応は、電極中で起こる酸化及び／又は還元反応によって達成される。好 ましい酸化／還元反応の例としては、以下の２４ｇ　＋　Ｃドｍ　ＡｇＣ７＋ｅ − Ｚｎ　＋　２Ｃ１−ｍ　ＺｎＣｌ２＋　２ｅ−（式中、正反応は、アノード電極 中で起こる酸化反応であり、逆反応は、カソード電極中で起こる還元反応である ）がある。他の標準電気化学的反応とそれらの各還元電位は、当業において公知 である。ＣＲＣＬｈｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙ ｓ匹ジｐｐ　Ｄ　１５１−５８．６７版（１９８６−１９８７）を参照せよ。

電極をアノードとして用いる場合、化学種は、装置の運転中に酸化されるべきで ある。酸化可能な適当な化学種としては、銀、亜鉛、銅、ニッケル、スズ、鉛、 鉄、及びクロムのような導電性材料が挙げられる。他の酸化可能な化学種は、ｑ ＣＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ、　 ５７版、　Ｉ）−１４１−Ｄ−１４６に記載されている。酸化可能な好ましい化 学種は、導電性金属であり、好ましくは粉末形態である。最も好ましくは、銀粉 末と亜鉛粉末である。非導電性の酸化可能な化学種を用いることもできるが、そ の場合には、ポリマーマトリックスに対して追加の導電性充填剤を添加すること が必要である。適当な導電性充填剤としては、炭素繊維又は黒鉛繊維、炭素粉末 又は黒鉛粉末、及び粉末金属がある。

電極をカソードとして用いる場合、化学種は、装置の運転中に還元されるべきで ある。還元可能な適当な化学種としては、塩化銀、臭化銀、ヘキサシアノ鉄酸銀 、硫酸第二銅、塩化第二銅、及びＣＲＣＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓ ｔＤ銀男（匣ｃｓ。

５７版、　Ｄ−１４１−Ｄ−１４６に記載されている他の還元可能な化学種が挙 げられる。

好ましくは、還元可能な化学種は、導電性でもある。それらの中で最も好ましい のは、塩化銀である。非導電性の還元可能な化学種（例えば、硫酸第二銅、塩化 第二銅）を用いることもできるが、その場合には、ポリマーマトリックスに対し て追加の導電性充填剤を添加することが必要である。適当な導電性充填剤として は、炭素繊維又は黒鉛繊維、炭素粉末又は黒鉛粉末、及び粉末金属がある。

いったん水和すると、電極１１と１２は、それぞれ、その中を通る複数の液体溶 媒含有路を有する。それらの経路は、電極１１と１２のマトリックス全域で、水 のような溶媒を吸収することができる作用薬を、十分な量、即ち一般的には約１ ０−５０容量％、好ましくは約２０−３５容量％、最も好ましくは約２５−３０ 容量％混合することによって、形成することができる。電極１１と１２は、非水 和条件で製造することができ、それによって電極と装置は、より長くて且つより 安定な貯蔵寿命を得ることができる。使用時には、水、及び／又は別の液体溶媒 を、電極に適用することができる。作用薬溜め１５と電解質溜め１６も、乾燥（ 例えば、非水和）状態で製造するある種の状態では、それらの同じ経路を用いて 、液体溶媒を、非水和薬物及び／又は電解質溜め及び／又はイオン伝導性接着層 の中に導き、それらの追加の層を水和させて、装置を運転（例えば、水和）液体 溶媒を吸収することができ、それによって電極１１と１２の中を通るイオン伝導 路を形成することができる作用薬は、一般的には、水吸収剤である。なぜならば 、経皮的に薬物をイオン導入送出するのに好ましい媒体は水性ベースのものであ るからである。好ましい溶媒吸収剤は、実質的に水に対して不溶性の親水性ポリ マーである。本発明で用いる場合、親水性ポリマーは、約９０％を超える相対湿 度を有する雰囲気に長期に暴ｚした後で、平衡含水率が少なくとも２０重量％、 好ましくは少なくとも約３０重量％、最も好ましくは少なくとも約４０重量％で あるポリマーである。適当な水不溶性ポリマーの例としては、ポリビニルピロリ ドン、例えばポリエチレンオキシド、Ｐｏ１ｙｏｘ　（登録商標）、ポリアクリ ル酸又はＣａｒｂｏｐｏｌ　（登録商標）を配合したＰｏ１ｙｏｘ　Ｃａｒｂｏ ｗａｘｅｓ　（登録商標）、高結晶化ポリビニルアルコールのようなヒドロゲル 、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース 、高結晶化ポリビニルアルコールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混 合物のようなセルロース誘導体、例えばアイオア州ｍｕｓｃａｔｉｎｅにあるＧ ｒａｉｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉ、ｎｇ　Ｃｏｒｐ、からｆａｔｅｒｌ、ｏｃｋ（登 録商標）という商標名で市販されている澱粉・グラフトポリ（Ｎａアクリレ−ト コ・アクリルアミド）ポリマーのような不溶性澱粉誘導体など、及びそれらの配 合物が挙げられる。

図２には、番号２０で示したもう１つのイオン導入送出装置を記載している。

装置１０と同様に、装置２０も、電源２７（例えば、バッテリー）と任意の制御 回路１９を含む。しかしながら、装置２０においては、ドナー電極アセンブリー ８と対電極アセンブリー９は、絶縁体２６に物理的に結合していて、単一自蔵ユ ニットを形成している。絶縁体２６は、電極アセンブリー８と９との間の電気及 び５／又はイオンの移動を妨げることによって、電極アセンブリー８と９がショ ートするのを防止する。絶縁体２６は、好ましくは、イオンと水の双方の通路に 対して不透過性である疎水性非導電性ポリマー材料から成形する。好ましい絶縁 材料は、非孔質のエチレン酢酸ビニルコポリマーである。

別法として、ドナー電極アセンブリー８と対電極アセンブリー９の双方を用いて 、体表面２２を通して異なる有用な作用薬をイオン導入送出することができる。

例えば、正の作用薬イオンは、アノード電極アセンブリーから体表面２２を通し て送出することかでき、負の作用薬イオンは、カソード電極アセンブリーから送 出することができる。又、中性の薬物は、電気浸透によって、どちらの電極アセ ンブリーからも導入することができる。

図２に示したドナー電極アセンブリー、絶縁体２６、及び対電極アセンブリー９ の並列アライメントに対する別法として、電極アセンブリーを、中心に配置され た対電極アセンブリーと同軸的に整列させ、更に絶縁体２６とトナー電極アセン ブリーとによって、その周囲を取囲むことができる。もし望むならば、電極アセ ンブリーを、中心に配置されたドナー電極アセンブリーを取囲んでいる対電極ア センブリーと置き換えることができる。電極アセンブリーの同軸アライメントは 、円形、長四角形、又は様々な幾何学的形状のうちのいずれかであることができ る。

電源２７は、一般的に、１つ又はそれ以上のバッテリーである。バッテリーの代 わりに、異種の電気化学的対物質を含んでいて、互いに電気的に接触するように 配置されている、ドナー電極１１と対電極１２とにより形成される電池対物質（ ｇａｌｖａｎｉｃ　ｃｏｕｐｌｅ）によって、装置１０に動力を供給することが できる。カチオン作用薬を、身体の中に送出するための一般的な手段としては、 亜鉛ドナー電極１１と銀／塩化銀対電極１２が挙げられる。Ｚｎ　−Ａｇ／Ａ、 ｇＣＩ電池対物質によって、約１ボルトの電位が提供される。

作用薬溜め１５と電解質溜め１６は、例えば溶融配合、溶液流延、又は溶媒押圧 によって、希望する作用薬、薬物、電解質、又は他の成分をポリマーと配合して 、成形することができる。ポリマーマトリックスにおける薬物及び／又は電解質 の配合量は、一般的に、約１０−６０容量％であるが、前記範囲以外の配合量を 用いることもできる。

溜め１５と１６のマトリックスとして用いるのに適当なポリマーとしては、以下 のものに限定する訳ではないが、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイ ソプレン、及びポリアルケンのような疎水性ポリマー、例えばポリイソブチレン のようなラバー、例えばにｒａｔｏｎ　（登録商標）、ポリ酢酸ビニル、エチレ ン酢酸ビニルコポリマーのようなコポリマー、ナイロンを含むポリアミド、ポリ ウレタン、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセル ロース、酢酸セルロース、及びそれらの配合物；及び例えばヒドロゲル、ポリビ ニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、Ｐｏ１ｙｏｘ　（登録商標）、ポリア クリル酸又はＣａｒｂｏｐｏｌ　（登録商標）を配合したＰｏ１ｙｏｘのような 親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ペクチン、澱粉、グアールゴム（ｇｕａｒ　ｇｕｉ＋）　、イ ナゴマメのさやのゴム（１ｏｃｕｓｔ　ｂｅａｎ　ｇ＋ｕ＋）のようなセルロー ス誘導体など、及びそれらの配合物が挙げられる。

溜め１５と１６の接着特性は、樹脂状粘着付与剤を加えることによって、向上さ せることができる。この事は、不粘着性ポリマーマトリックスを用いる場合には 、特に重要である。適当な粘着付与剤の例としては、プラウエア州つィルミント ンにあるＨｅｒｃｕｌｅｓ、　Ｉｎｃ、から５ｔａｙｂｅｌｉｔｅ　Ｅｓｔｅｒ 　＃５と＄１０．　Ｒｅｇａｌ−ＲｅｚとＰｉｃｃｏｔａｃという商標名で市販 されている製品がある。更に、マトリックスは、流動学的作用薬を含むことがで き、その例としては、鉱油とシリカがある。

薬物と電解質に加えて、溜め１５と１６は、緩衝剤、染料、顔料、不活性充填剤 、及び他の付形剤のような他の従来の材料を含むこともできる。

任意に′Ｍ御回路１９が提供される。制御回路１９は、「即時応答」薬物送出（ 例えば、疼痛制御のための鎮痛薬の即時応答送出）のためのオンオフスイッチ、 タイマー、固定又は可変電気抵抗器、望ましい周期で自動的に装置をオンオフし て身体の自然パターン又は概日パターンと調和させる制御器、又は当業において 公知の他のより精巧な電子制御装置の形態を取ることができる。例えば、装置１ ０から、予め決めた一定レベルの電流を送出することが望ましいと考えられる。

その理由は、一定の電流レベルによって、皮膚を通って薬物又は作用薬が一定速 度で確実に送出される、からである。電流のレベルは、様々な公知の手段、例え ば抵抗器又は電界効果トランジスタ又は限流ダイオードによって制御することが できる。制御回路１９は、有用な作用薬の一回の投薬量を制御したり、又は−回 の投薬量を調節するためのセンサーの信号に応答して予め決めた一回の投薬量管 理を維持するようにプログラムすることができるマイクロチップを含むこともで きる。比較的単純な制御器又はマイクロプロセッサは、時間の関数として電流を 制御することができ、且つもし望むならば、パルス又は正弦波のような複合電流 波形を発生させることができる。更に、制御回路１９は、生体信号を監視するバ イオフィードバックシステムを用いることができ、療法の評価を提供し、それに 応じて薬物送出を調節する。その一般的な例としては、糖尿病患者に対するイン スリン投与を制御するための血糖量のモニタリングがある。

本明細書では、ドナー電極アセンブリー及び／又は電解質塩に言及する場合、及 び対電極アセンブリーに言及する場合、「作用薬」という用語は、薬物又は他の 有用な治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｔｃ　ａｇｅｎｔ）を指している。「薬物」 及び「治療薬」という用語は、互いに交換して用いることができ、且つ生物有機 体に送出して、望ましい、通常は有用な効果を作り出す任意の治療活性物質を示 すことを意図している。一般的に、前記用語は、以下のものに限定するものでは ないが、例えば抗生物質及び抗ウィルス薬のような抗感染薬、鎮痛薬と鎮痛薬を 併用したもの、麻酔薬、食欲減退薬（ａｎｏｒｅｘｉｃｓ）　、抗関節炎薬、抗 喘息薬、抗痙季薬、抗僻薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症 薬、抗片頭痛製剤、抗動揺病製剤、制吐薬、抗腫傷薬、抗パーキンソン薬、かゆ み止め薬、抗精神病薬、解熱薬、胃腸と泌尿器を含む鎮痙薬、抗コリン作用薬、 交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬 、抗不整脈剤、抗高血圧薬、利尿薬、全身、心臓、末梢、及び脳を含む血管拡張 薬、中枢神経系刺激薬、せき及びかぜ製剤、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン、 催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遭断薬、副交感神経作用薬、プロテ ィン、ペプチド、精神刺激薬、鎮静薬、及び精神安定剤を含む主要な治療学分野 の全てにおいて用いられている治療薬を包含している。

又、本発明は、ペプチド、ポリペプチド、プロティン、及び他の高分子を制御送 出するのにも有用である。それらの高分子物質は、一般的には、少なくとも約３ ００ダルトン、更に一般的には、約３００−４０，０００ダルトンの分子量を有 する。前記サイズのペプチド及びプロティンの特有な例としては、以下のものに 限定する訳ではないが、ＬＨＲＪＩ、例えばブゼレリン、ゴナドレリン、ナフレ リン、及びロイプロライドのようなＬＨＲ１１類似体、ＧＨＲＨ、インスリン、 ヘパリン、カルシトニン、エンドルフィン、Ｔ肚、ＮＴ−３６（化学名：　Ｎ＝ 　［［（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニイル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジ イルループロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＦＩＧＨ，Ｉ ’１ＭＧ、　ＨＣＧ、デスモプレシンアセテートなど）、卵胞ルテオイド（ｆｏ ｌｌｉｃｌｅ　１ｕｔｅｏｉｄ）　、　ａ人ＮＦ１成長因子放出因子（ＧＦＲＦ ）　、β菫ＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板誘導 成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸プレオマイシン、キモパパイン、コレシスト キニン、絨毛性ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）　、エリトロポ イエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害薬）、グルカゴン、ヒアルロニ ダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−２、メツトロピン（ウロホリト ロビン（ＦＳＨ）とＬ］ｌ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラス ミノゲン活性薬、ウロキナーゼ、バソプレッシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、　 ＡＮＰクリアランス阻害薬、アンギオテンシン■拮抗薬、抗利尿ホルモン作用薬 、抗利尿ホルモン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、ＣＤ４、セルダーゼ、Ｃ３Ｆ’ ｓ、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制薬、ＩＧＦ−１ 、神経栄養因子、副甲状腺ホルモン及び作用薬、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロ スタグランジン拮抗薬、ペンチゲタイド、プロティンＣ、プロティンＳ、レニン 阻害薬、サイモシンα−１、血栓崩壊薬、ＴＮＦ、ワクチン、パップレシン拮抗 薬類似体、α−１抗トリプシン（組換え型）が挙げられる。最も好ましくは、送 出する薬物又は作用薬の水溶性塩を用いる。

電極アセンブリー８と９の合計皮膚接触面積は、１０１１２未満から２０００鳳 ２を超える面積まで、変化させることができる。しかしながら、平均的な装置１ ０は、合計皮膚接触面積約５−５５−５Ｏの電極アセンブリーを有する。

図１と図２に示したイオン伝導性接着層１７と１８の代わりとして、イオン導入 送出装置１０と２０を、接着上塗を用いて皮膚に接着させることができる。その 場合、受動経皮的送出装置を固定するのに用いられる従来の接着」１のうちのい ずれかのものを用いることができる。イオン伝導性接着層１７と１８の代わりと して用いられるもう１つのものは、溜め１５及び／又は１６を取囲んでいる外周 接着層であり、それによって、溜め１５及び／又は１６は、患者の皮膚と直接に 接触する表面を有することになる。

上記のように本発明を説明して来たが、更に、以下の実施例によって、本発明の 好ましい態様を説明する。

粉末銀と架橋ポリビニルピロリドンを、ポリイソブチレンマトリックスに混合す ることによって、アノード電極を作った。まず最初に、分子量１．　２００．　 ０００を有する（テキサス州１ｒｖｉｎｇにあるＦ、ｘｘ、ｏｎ　Ｃｏｒｐ、か ら市販されている）ポリイソブチレン（ＰＩＢ）　１１．４ｇを、５Ｑｃｍ＋’ ブラベンダーミキサーにュージャーシー州５ｏｕｔｈ　Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋに あるＢｒａｂｅｎｄｅｒ　Ｉｎｓｔｒｕｗｎｔｓ、　Ｉｎｃ、製）に加えた。ミ キサーボ「クルを８０℃まで予熱し、ブレード速度を３０回転／分に設定した。

分子量３５，０００を有する（テキサス州１ｒｖｉｎｇにあるＥｘｘｏｎ　Ｃｏ ｒｐ、から市販されている）ポリイソブチレン（ＰＩＢ）　１１．４ｇを、その ミキサーにゆっくりと加えた。それらが十分に混合されるまで約５分間混合した 。その後、ニューシャーシー州ｆａ、ｙｎｅにあるＧＡＦＣｏｒｐ、から市販さ れている、架橋度１０％のポリビニルピロリドン１１．３ｇを、約５分間にわた って、ミキサーにゆつ（つと加えた。更にそこに、平均粒子サイズ約８ミクロン を有する銀粉末１１８゜１ｇを、約１５分間にわたって、ミキサーにゆっくりと 加え、更に３０分間、混合し続けた。

材料の５バツチ（約２５０ＣＭ’）を、領７５インチスクリューを有するブラベ ンダー押出機の中に装填した。スクリューにおける温度は、約１１０℃であった 。幅４インチのグイ開口を有し、１−４０　ミルの間で高さを調節することがで きる可変シート押出ダイを、押出機の末端に取付けた。ダイにおけるフィルムの 温度は、１１０℃であった。押出した後、フィルム約１０５℃まで加熱した対向 カレンダーロールの間に通した。圧延フィルムは、厚さ６ミルであった。

該フィルムは、電流密度１００　ｇＡ／ｃｍ２の直流電流をフィルムに流した場 合、０．５ボルト未満の電圧低下を示した。

純粋な銀を含む電極の電気化学的性能と比較して、アノードフィルム電極の電気 化学的性能を評価するために、実験を行った。電極の電気化学的性能を測定する のに用いた装置は、セルを含んでおり、該セルは、電解質溶液と、セルの中にあ るアノードとカソードを接続する手段とを含んでいた。セルの電極は、回路の中 に１００１１Ａ／ｃｍ２の一定レベルの電流を維持するのに必要な電圧を供給す るように設定しであるポテンシオスタットと直列に接続する。セル中の液体電解 質溶液としては、塩水を用いた。１００μＡ／ｃｍ２の電流を通すのに必要なセ ル電圧を、２４時間、時間の関数としてモニターした。

対照実験には、アノードとして純粋な銀、カソードとして塩化銀、及び電解質と して塩水を用いた。２４時間にわたって、セル電圧をモニターし記録した。再現 実験は、Ａｇ／ＰＶＰ／ＰＩＢアノードフィルム電極を用いて行った。対照実験 と実際の実験の双方で用いたカソード電極は、ＡｇＣ１を含んでいた。全２４時 間の試験にわたって、測定されたアノードフィルム電極のセル電圧は、０．３ボ ルト未満であり、且つ測定された純粋な銀電極のセル電圧を超えていた。測定さ れたセル電圧のその小さな増加は、経皮的イオン導入送出装置において用いられ る電極にとって許容することができると考えられる。一般的に、必要とされる量 の電流を送出するのに最少量の追加電圧を必要とする電極材料が、最も好ましい 。従って、本発明のアノードフィルム電極は、純粋な銀を含むアノード電極の性 能をわずかに下回る電気化学的性能を示す。

実施例↓↓ 塩化銀粉末と架橋ポリビニルピロリドンを、ポリイソブチレンマトリックスに混 合することによって、カソード電極を作った。まず最初に、分子量１．　２００ ゜０００を有するポリイソブチレン（ＰＩＢ）　１１．４ｇを、５０ｃ■３ブラ ベンダーミキサーに加えた。ミキサーボウルを８０℃まで予熱し、ブレード速度 を３０回転／分に設定した。分子量３５，０００を有するＰＩＢ　１１．４ｇを 、そのミキサー中にゆっくりと加えた。それらが十分に混合されるまで約５分間 混合した。

その後で、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　１１．３ｇを、約５分間にわ たって、ミキサーにゆっくりと加えた。更にそこに、粒子サイズ１００ミクロン 未満を有する粒状塩化銀６２．６ｇを、約５分間にわたって、ミキサーにゆっく りと加えた。更に３０分間、ブレード速度を３０回転／分に保って、混合し続け た。

材料の５バツチ（約２５０ｃｓ３）を、実施例■に記載したものと同じ押出機／ ダイに装填した。スクリューにおける温度は、約１０５℃であった。ダイにおけ るフィルムの温度は、約１３０℃であった。押出した後、フィルムを、約１６０ ℃まで加熱した対向カレンダーロールの間に通した。圧延フィルムは、厚さ６ミ ルであった。

該カソードフィルムは、電流密度１００μＡ／ｃｍ２の直流電流をフィルムに流 した場合、０．５ボルト未満の電圧低下を示した。

実施例■に記載したものと同じ装置と手順を用いて、焼結塩化銀を含む電極の電 気化学的性能と比較して、ＡｇＣ］　／ＰＶＰ／ＰＩＢカソードフィルム電極の 電気化学的性能を評価するために、実験を行った。対照実験と実際の実験の双方 で用いたアノード電極は、純粋な銀を含んでいた。全２４時間の試験にわたって 、測定されたカソードフィルム電極のセル電圧は、０．　３ボルト未満であり、 且つ測定された焼結塩化銀電極のセル電圧を超えていた。測定されたセル電圧の その小さな増加は、経皮的イオン導入送出装置において用いられる電極にとって 許容することができると考えられる。一般的に、必要とされる量の電流を送出す るのに最少量の追加電圧を必要とする電極材料が、最も好ましい。したがって、 本発明のカソードフィルム電極は、焼結塩化銀カソード電極の性能をわずかに下 回る電気化学的性能を示す。

本発明を概説し、本発明のある種の好ましい態様を詳述して来たが、本発明の範 囲から逸脱せずに、当業者によって、本発明に対して様々な改良を施すことがで きる、ことは容易に理解されるだろう。本発明は、以下に記載した請求項によっ てのみ限定される。

要約書 電動イオン導入送出装置を提供する。該装置は、好ましく疎水性であるポリマー マトリックスを含む電極である。該マトリックスは、液体溶媒、一般的には水を 吸収して、マトリックス中を通る複数のイオン伝導路を提供することができる材 料を約１０−５０容量％含む。又、該マトリックスは、装置の運転中に、酸化又 は還元される化学種を約５−４０容量％含む。好ましくは、溶媒吸収剤は、ポリ ビニルピロリドンのような親水性ポリマーである。アノード電極に関しては、化 学種は酸化されるべきであり、好ましくは、銀又は亜鉛のいずれかである。カソ ード電極に関しては、化学種は還元されるべきであり、好ましくは、塩化銀又は 還元可能な金属である。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　４年１１月９日１

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．トナー電極アセンブリー、対電極アセンブリー、及びドナー電極アセンブリ ーと対電極アセンブリーとに電気的に接続できるように適合させた電源を含み、 且つ該電極アセンブリーのうちの少なくとも１つが、体表面に対して作用薬を送 出することができる位置に配置することができるように適合させた作用薬を含む 作用薬溜めと；電源及び作用薬溜めに電気的に接続できるように適合させた電極 とを含み；且つ該電極が：疎水性ポリマーマトリックス；液体溶媒を吸収し、そ れによってマトリックス中を通る複数のイオン伝導路を形成することができる作 用薬を約１０−５０容量％；及び装置の運転中に、酸化又は還元される化学種を 約５−４０容量％を含む： 電動イオン導入送出装置。
2. ２．電極がアノードであり、化学種が装置の運転中に酸化されることのできる導 電性金属である請求項１記載の装置。
3. ３．該金属が、銀と亜鉛から成る群より選択される請求項２記載の装置。
4. ４．電極がカソードであり、化学種が装置の運転中に還元される導電性金属であ る請求項１記載の装置。
5. ５．還元される化学種が、ＡｇＣｌ、ＡｇＢｒ、及びＡｇ４Ｆｅ（ＣＮ）６から 成る群より選択される導電性塩である請求項４記載の装置。
6. ６．還元される化学種が非導電性であり、マトリックスが更に導電性充填剤も含 む請求項４記載の装置。
7. ７．非導電性の還元可能な化学種がＣｕＣｌ２とＣｕＳＯ４から成る群より選択 されるものであり、導電性充填剤が金属又は炭素を含む請求項６記載の装置。
8. ８．溶媒吸収剤が、実質的に、溶媒において不溶性である請求項１記載の装置。
9. ９．溶媒吸収剤が、水不溶性親水性ポリマーを含む請求項１記載の装置。
10. １０．親水性ポリマーが、エチレン酢酸ビニルコポリマーとポリイソブチレンか ら成る群より選択されるものである請求項９記載の装置。
11. １１．疎水性ポリマーマトリックスが、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリア ルキレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレンを含むラバー、ポリアミド、ポリ ウレタン、ポリ塩化ビニル、改質セルロースポリマー、及びそれらの混合物から 成る群より選択されるものである請求項１記載の装置。
12. １２．疎水性ポリマーマトリックスが、フィルムの形態である請求項１記載の装 置。
13. １３．対電極アセンブリーが、電源と電気的に接続できるように適合させた対電 極と、体表面に対して電解質を送出する位置に配置できるように適合させた電解 質溜めとを含み、該対電極が電解質溜めと電気的に接触していて；且つ該対電極 が：疎水性ポリマーマトリックス； 液体溶媒を吸収し、それによってマトリックス中を通る複数のイオン伝導路を形 成することができる作用薬を約１０−５０容量％；及び装置の運転中に、酸化又 は還元される化学種を約５−４０容量％を含む； 請求項１記載の装置。
14. １４．電解質溜めが、親水性ポリマーを約１０−６０重量％、疎水性ポリマーを 約１０−６０重量％、及び電解質を約５０重量％以下含むポリヌーマトリックス である請求項１３記載の装置。
15. １５．ドナー電極アセンブリーが、電源と電気的に接続できるように適合させた ドナー電極と、体表面に対して薬物を送出する位置に配置できるように適合させ た薬物溜めとを含み、且つ該ドナー電極が薬物溜めと接触している表面を有して いる請求項１記載の装置。
16. １６．薬物溜めが、親水性ポリマーを約１０−６０重量％、疎水性ポリマーを約 １０−６０重量％、及び薬物を約５０重量％以下含むポリマーマトリックスであ る請求項１５記載の装置。
17. １７．電源が、バッテリーを含む請求項１記載の装置。
18. １８．作用薬が、薬物を含む請求項１記載の装置。
19. １９．薬物が、水溶性薬物塩である請求項１８記載の装置。
20. ２０．作用薬が、電解質を含む請求項１記載の装置。
21. ２１．電解質が、水溶性電解質塩を含む請求項２０記載の装置。