PT97593B

PT97593B - Dispositivo de distribuicao para iontoforese

Info

Publication number: PT97593B
Application number: PT97593A
Authority: PT
Inventors: J Richard Gyory; Robert M Myers; Mark G Stahl; Felix Antonio Landrau
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-05-07
Filing date: 1991-05-07
Publication date: 1999-04-30
Also published as: JPH05507012A; DE69101317T2; NZ238037A; ES2050541T5; EP0527921B2; CA2041803C; AU7977691A; KR0163013B1; AU644446B2; KR930700185A; ZA913349B; JP3149949B2; PT97561A; IE911541A1; IE65866B1; ES2069299T3; DE69101317T3; EP0527921B1; EP0528984A1; ATE116564T1

Description

ALZA CORPORATION

DISPOSITIVO DE DISTRIBUIÇÃO PARA IONTOFORESE

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um dispositivo para a administração de um agente através da derme ou através de uma mucosa, por iontoforese. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um dispositivo de administração iontoforética alimentado por energia eléctrica, que possui um elêctrodo â base de polímeros.

FUNDAMENTO DA TÉCNICA

A iontoforese, de acordo com o Illustrated Medicai Dictionary de Dorland, é definida como sendo a introdução, por meio de corrente eléctrica, de iões de sais solúveis nos tecidos do corpo para fins terapêuticos. Os dispositivos iontoforéticos tornaram-se conhecidos no início (nos primeiros anos) de mil e novecentos. A patente de invenção britânica N^Q 410 009 (1934) descreve um dispositivo iontoforético que elimina os inconvenientes de dispositivos primitivos desse tipo conhecidos na técnica, nessa época, designadamente a necessidade de uma fonte especial de tensão baixa (baixa voltagem), o que significava que o paciente tinha de estar imobilizado junto dessa fonte. 0 dispositivo dessa patente de invenção britânica era fabricado formando uma célula galvânica a partir de eléctrodos e

do material que continha o medicamento a administrar através da derme. A célula galvânica produzia a corrente necessária para a administração por iontoforese do medicamento. Assim, este dispositivo ambulatório permitia a administração iontoforética de medicamentos com uma interferência substanciàlmente menor nas actividades do dia-a-dia do paciente.

Mais recentemente, foram publicadas várias patentes de invenção norte-americanas no campo da iontoforese, indicando um interesse renovado por este modo de administração de medicamentos. Por exemplo, a patente de invenção US 3 991 755, publicada e concedida a Vernon e outros, a patente de invenção US 4 141 359 de Jacobsen e outros, a patente de invenção US 4 398 545 de Wilson e a patente de invenção US 4 250 878 de Jacobsen dão a conhecer exemplos de dispositivos iontoforéticos e algumas aplicações dos mesmos. Verificou-se que o processo iontoforético era utilizável na administração transdérmica de medicamentos, incluindo o cloridrato de lidocaína, a hidrocortisona, o fluoreto, a penicilina, e dexametazona fosfato de sódio, a insulina e muitos outros medicamentos. Talvez a utilização mais comum da iontoforese seja no diagnostico da fibrose cística mediante a administração de sais de pilocarpina iontoforeticamente. A pilocarpina estimula a produção de suor; o suor ê recolhido e analisado para determinar o seu teor de cloretos para detectar a presença da doença.

Nos dispositivos iontoforéticos presentemente conhecidos, utilizam-se pelo menos dois eléctrodos. Estes dois eléctrodos

-3são colocados de modo a ficarem em contacto eléctrico íntimo com alguma porção da pele do corpo. Um eléctrodo, chamado eléctrodo activo ou dador, ê o eléctrodo a partir do qual se fornece a substância iónica, o medicamento ou o precursor do medicamento, para o corpo, por iontoforese. 0 outro eléctrodo, chamado o contraeléctrodo ou eléctrodo de retorno, serve para fechar o circuito eléctrico através do corpo. Em conjunção com a pele do paciente contactada pelos eléctrodos, o circuito é completado por ligação dos eléctrodos a uma fonte de energia elêctrica, por exemplo uma pilha. Por exemplo, se a substância iónica a fornecer para o interior do corpo estiver carregada positivamente (isto ê, se for um catião), então o ânodo será o eléctrodo activo e o cátodo servirá para completar o circuito. Se a substância iónica a fornecer estiver carregada negativamente (isto é, se for um anião), então o cátodo será o eléctrodo activo e o‘ânodo será o contraelêctrico.

Em alternativa, podem utilizar-se quer o ânodo quer o cátodo para administrar medicamentos com cargas de sinais opostos para o interior do corpo. Nesse caso, ambos os eléctrodos são considerados como eléctrodos activos ou eléctrodos dadores. Por exemplo, o ânodo pode fornecer uma substância iónica carregada positivamente para o corpo, enquanto o cátodo pode fornecer uma substância iónica carregada negativamente para o corpo.

É também conhecido que podem utilizar-se dispositivos de administraçao iontoforéticos para a administração de medicamentos ou agentes não carregados para o interior do corpo. Isso é conseguido por um processo chamado electro-osmose. A electro-osmose é o fluxo transdérmico de um solvente líquido (por exemplo, o solvente líquido que contém o medicamento ou o agente não carregados) que é induzido pela presença de um campo eléctrico aplicado através da pela pelo eléctrodo dador. Tal como aqui é usado, cada um dos termos iontoforese e iontoforético refere-se a : 1) o fornecimento de medicamentos ou agentes carregados por electromigração, 2) o fornecimento de medicamentos ou agentes não carregados pelo processo de electro-osmose,

3) o fornecimento de medicamentos ou agentes carregados por processos combinados de electromigração e electro-osmose, e/ou

4) o fornecimento de uma mistura de medicamèntos ou agentes carregados e não carregados pelos processos combinados de electromigraçao e electro-osmose.

Além disso, os dispositivos de iontoforese existentes exigem geralmente um reservatório ou uma fonte do agente benéfico (que de preferência é úm agente ionizado ou ionizável ou um precursor de um tal agente), para ser administrado iontoforeticamente para o interior do corpo. São exemplos de tais reservatórios ou fontes de agentes ionizados ou ionizáveis um saco, como se descreve na patente de invenção atrás mencionada de Jacobsen US 4 250 878 ou um corpo de gel pré-formado, como se descreve na patente de invenção US 4 383 529 de Webster e na patente de invenção US 4 474 570 de Ariura e outros. Tais reservatórios de medicamento estão ligados electricamente ao ânodo ou ao cátodo de um dispositivo iontoforético para proporcionar uma fonte fi-5-

xa ou renovável de um ou mais agentes desejados.

Mais recentemente, desenvolveram-se dispositivos iontoforéticos nos quais os conjuntos dos eléctrodos dador e contraeléctrodo têm uma construção multilaminada. Nestes dispositivos, os conjuntos do eléctrodo dador e do contraeléctródo são formados, cada um, por camadas múltiplas de matrizes (usualmente) polimêricas. Por exemplo a patente de invenção US 4 731 049 de Parsi dá a conhecer um conjunto de eléctrodo dador com um reservatório de electrõlito com base num polímero hidrófilo e camadas de reservatório de medicamento, uma camada de hidrogel de contacto com a pele e, optativamente, uma ou mais camadas de membranas semipermeáveis. A patente de invenção US 4 640 689 de Sibalis mostra, na fig. 6, um dispositivo de administração iontoforética que possui um conjunto de eléctrodo dador constituído por um eléctrodo dador (204), um primeiro reservatório de medicamento (202), uma camada de membranas semipermeáveis (200), um segundo reservatório de medicamento (206) e uma membrana microporosa (22') de contacto com a pele. O eléctrodo pode ser formado por um plástico carbonizado, uma folha metálica ou outras películas condutoras, tais como uma película de mylar metalizada. Além disso, a patente de invenção US 4 474 570 de Ariura e outros, dá a conhecer um dispositivo no qual os conjuntos de eléctrodos incluem uma camada de eléctrodo de película de resina condutora, uma camada de reservatório de gel hidrófilo, uma camada de distribuição de corrente e de condução de corrente e uma camada isolante de suporte. Ariura e outros descrevem vários ti-6 pos diferentes de camadas de elêctrodo, incluindo um elêctrodo de folha de alumínio, um elêctrodo de tecido nao urdido de fibras de carbono e um elêctrodo de película de borracha contendo carbono.

Outros sugeriram a utilização de elêctrodos biomédicos com elementos de distribuição da corrente compostos por uma matriz de borracha ou outro polímero carregada com um material de enchimento condutor, tal como um metal em pó. Ver por exemplo a patente de invenção US 4 367 745. Mas tais películas têm vários inconvenientes. Em primeiro lugar, quando a carga de partículas metálicas numa matriz de polímero se aproxima de cerca de 65%, a matriz começa a romper-se, tornando-se demasiado frágil para ser manipulada. Mesmo para cargas de partículas metálicas de apenas cerca de 50 a 60 %, em volume, as películas produzidas são extremamente rígidas e não se adaptam bem a superfícies não planas. Isto constitui um inconveniente particular quando se concebe um elêctrodo adaptado para ser usado na pele ou numa membrana mucosa. Um elêctrodo iontoforêtico adaptado para ser usado numa superfície do corpo tem de ter flexibilidade suficiente para adaptar o seu próprio contorno à forma natural da supercífie do corpo a que é aplicado.

As camadas de medicamento e de reservatório de electrólito de dispositivos de administração iontoforética têm sido formados de polímeros hidrófilos. Ver, por exemplo, as patentes de invenção US 4 474 570, de Ariura e outros, US 4 383 529 de Webster e US 4 764 164 de Sasaki. Há várias razões para se uti-

lizar polímeros hidrófilos. Em primeiro lugar, a água ê o solvente preferido para ionizar muitos sais medicamentosos. Em segundo lugar, os componentes de polímeros hidrófilos (isto ê, o reservatório do medicamento no elêctrodo dador e o reservatório de electrólito no contraelêctrodo) podem ser hidratados enquanto fixados no corpo, por absorção de água da pele (isto ê, através da perda de água transepidérmica ou suor) ou a partir de uma membrana mucosa (por exemplo por absorção da saliva no caso das membranas mucosas orais). Uma vez hidratado, o dispositivo começa a fornecer agente ionizado para o corpo. Isso permite que o reservatório do medicamento seja fabricado num estado seco, dando ao dispositivo uma maior duração em armazém.

A técnica anterior também reconheceu que certas composições dos elêctrodos são preferidas do ponto de vista da eficiência do fornecimento de medicamento e de minimizar as queimaduras da pele provocadas por valores extremos de pH. Por exemplo, as patentes de invenção US 4 744 787, 4 747 819 e 4 752 285, descrevem, todas elas, elêctrodos iontoforêticos que são, ou oxidados ou reduzidos durante o funcionamento do dispositivo. Os materiais preferidos para os elêctrodos incluem um elêctrodo anódico de prata, que é usado para fornecer o sal cloreto de um medicamento e um elêctrodo catódico (contraelêctrodo) de prata/ /cloreto de prata. Os iões de prata gerados no ânodo combinam-se com o ião do contraelêctrodo (isto é, iões cloreto) para produzir um precipitado de cloreto de prata insolúvel. Isto reduz a competição entre os iões do medicamento e os iões de prata a for-

-8necer para o interior do corpo e aumenta a eficiência do dispositivo.

APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO

Um objecto da presente invenção consiste em proporcionar um elêctrodo aperfeiçoado para um dispositivo de administração iontoforêtico.

Este e outros objectos são atingidos por um dispositivo de administração iontoforêtico alimentado electricamente, que inclui um conjunto de elêctrodo dador, um conjunto de contraelêctrodo e uma fonte de energia elêctrica adaptada para ser ligada electricamente aos conjuntos do elêctrodo dador e do contraelêctrodo. Pelo menos um dos conjuntos do elêctrodo dador e do contraelêctrodo incluem um reservatório do agente, que contém um agente, estando o referido reservatório adaptado para ser colocado numa relação de transmissão com uma superfície do corpo e um elêctrodo adaptado para ser ligado electricamente à fonte de energia elêctrica e ao reservatório do agente. 0 elêctrodo compreende uma matriz polimérica contendo cerca de 5 a 40 %, em volume, de uma espécie química susceptível de sofrer ou uma oxidação ou uma redução durante o funcionamento do dispositivo e cerca de 10 a 50 %, em volume, de um agente susceptível de absorver um solvente líquido (por exemplo, agua) e formando desse modo uma pluralidade de pistas condutoras de iões através da matriz .

(

Quando ο elêctrodo for um ânodo, a espécie química é susceptível de sofrer oxidação, sendo de preferência um metal oxidável, tal como a prata ou zinco. Quando o elêctrodo for um cátodo, a espécie química é susceptível de sofrer redução durante o funcionamento do dispositivo, sendo de preferência de cloreto de prata ou de um metal redutível. 0 agente absorvente do solvente ê de preferência formado por um polímero hidrófilo, que seja substancialmente insolúvel no solvente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nos desenhos anexos, as figuras representam:

A fig. 1, uma vista esquemática de um dispositivo de administração de medicamentos iontoforético; e

A fig. 2, úma vista esquemática de outra forma de realização de um dispositivo de administração iontoforético segundo a presente invenção.

FORMAS DE REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

A fig. 1 é uma vista esquemática de um dispositivo (10) de administração iontoforético para administrar um agente benéfico através de uma superfície do corpo (22). A superfície (22) do corpo é tipicamente pele intacta ou uma membrana mucosa. O dispositivo (10) de administração iontoforético inclui um conjunto (8) de elêctrodo dador, um conjunto (9) de contraeléctrodo,

uma fonte de energia eléctrica (27) (por exemplo uma pilha) e um circuito de controlo (19), optativo.

conjunto (8) do elêctrodo dador inclui um .elêctrodo dador (11) e um reservatório (15) do agente. 0 reservatório (15) do agente contêm o agente benéfico para administração iontoforética pelo dispositivo (10). 0 conjunto (8) do elêctrodo dador ê colado à superfície (22) do corpo por meio de uma camada adesiva (27) condutora dos iões.

O dispositivo de administração iontoforético (10) inclui um conjunto de contraelêctrodo (9), que é colocado na superfície (22) do corpo num sítio afastado do conjunto (8) do eléctrodo. O conjunto (9) do contraelêctrodo inclui um contraelêctrodo (12) e um reservatório de electrólito (16). O conjunto (9) do contraelêctrodo é colado na superfície (22) do corpo por meio de uma camada adesiva (18) condutora dos iões. Os conjuntos (8) e (9) do elêctrodo dador e do -contraelêctrodo incluem normalmente um forro despegante susceptível de ser retirado, não representado, que é retirado antes da aplicação dos conjuntos (8) e (9) dos elêctrodos na superfície (22) do corpo.

O reservatório de electrólito (16) contém um sal aceitável farmacologicamente. Os electrólitos apropriados para o reservatório (16) incluem o cloreto de sódio, os sais de metais alcalinos, os cloretos, os sulfatos, os nitratos, os carbonatos, os fosfatos, e os sais orgânicos tais como os ascorbatos, os citratos, os acetatos e as suas misturas. O reservatório (16) pode também conter um agente tampão. O cloreto de sódio ê um electró-11-

lito apropriado quando o contraeléctrodo (12) for o cátodo e é constituído por prata/cloreto de prata, optativamente com um tampão de- fosfato de sódio.

Quando o dispositivo (10) está em armazém, não passa qualquer corrente, porque o dispositivo forma um circuito aberto. Quando o dispositivo (10) é colocado na pele ou na membrana mucosa de um paciente e os reservatórios (15) e (16), as camadas (17) e (18) e os elêctrodos (11) e (12) ficam suficientemente hidratados para permitir a condução de iões através dos mesmos, fecha-se o circuito entre os elêctrodos e a fonte de energia começa a fornecer corrente através do dispositivo e através do corpo do paciente. A corrente elêctrica que passa através das partes condutoras do dispositivo (10) £isto ê, as partes usadas para ligar a fonte de energia (27) aos elêctrodos (11) e (12)J é transportada por electrões (condução electrónica), enquanto a corrente que passa através das partes hidratadas do dispositivo (10) £por exemplo os elêctrodos (11) e (12), o reservatório de agente (15), o reservatório de electrólito (16) e as camadas adesivas condutoras de iões (17) e (18)J é transportada por iões (condução iónica). Para que a corrente passe pelo dispositivo, é necessário que se transfira carga elêctrica da fonte de energia (27) para as espécies químicas em solução nos elêctrodos (11) e (12), respectivamente, por meio de reacções de transferência de cargas de oxidação e de redução no interior dos eléctrodos (11) e (12).

Os elêctrodos (11) e (12) são constituídos, cada um, por

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Λ' uma matriz polimérica hidrófoba. A ‘matriz contém cerca de 10 a 50 %, em volume, de um agente que ê susceptível de absorver um solvente líquido, tipicamente um solvente aquoso, e desse modo formar pistas condutoras de iões através da matriz. A matriz também contém cerca de 5 a 40 %, em volume, de uma espécie química que é susceptível de sofrer ou oxidação ou redução durante o funcionamento do dispositivo. O polímero usado como matriz para os eléctrodos (11) e (12) éde preferência escolhido de entre os polímeros hidrófobos que podem ser misturados apropriadamente com o agente que absorve o solvente e a espécie química susceptível de sofrer oxidação ou redução. Tal como é aqui usado, um polímero hidrófobo ê qualquer polímero que tem um teor de água de equilíbrio menor do que 20 %, em peso, de preferência menor do que cerca de 15 %, em peso, e mais preferentemente menor do que cerca de 10 %, em peso, depois de uma exposição prolongada a uma atmosfera com uma humidade relativa superior a cerca de 90 %.

São exemplos de polímeros apropriados para usar como matriz dos eléctrodos (11) e (12) sem limitação, polialcenos, poli-isoprenos, borrachas tais como copolímeros de poli-isobutileno, etileno e acetato de vinilo, poliamidas, poliuretanos, cloreto de polivinilo, polímeros celulósicos modificados, óxidos de polietileno altamente reticulados e as suas misturas.

As matrizes poliméricas hidrófobas preferidas para os eléctrodos (11) e (12) incluem poli-isobutilenos, copolímeros de acetato de vinilo e etileno e as suas misturas.

A matriz polimérica dos eléctrodos (11) e (12) contém

ysA' cerca de 5 a 40 %, em volume, de preferência cerca de 15 a 30 %, em volume, e mais preferentemente cerca de 20 a 25 %, em volume, de uma espécie química que é susceptível de sofrer ou oxidação ou redução durante o funcionamento do dispositivo. Como atrás se mencionou, quando, a corrente eléctrica passa através do dispositivo (10), verifica-se a oxidação ou a redução de uma certa parte da espécie química no interior do elêctrodo (11) e/ou do elêctrodo (12). Mais tipicamente, verifica-se a oxidação de uma espécie química oxidável no interior do ânodo, enquanto se verifica a redução de uma espécie química redutível no interior do cátodo. Embora possa utilizar-se uma certa variedade de reacções electroquímicas, a presente invenção utiliza uma classe de reacções de transferência de cargas de modo que uma parte de pelo menos um dos elêctrodos (11) e (12) participa numa reacção química de transferência de cargas, ou seja, é consumido ou gerado um material em pelo menos um dos elêctrodos (11) e (12). Isso faz-se por reacções de oxidaçao e/ou de redução que se verificam no interior dos elêctrodos. Os exemplos de reacções de oxidação/redução preferidas incluem as seguintes:

Ag = Ag⁺ + e

Zn = Zn⁺2 4 2e

Cu = Cu⁺2 + 2e

Ag + Cl = AgCl + e

Zn + 2C1^- = ZnCl2 + 2e~ onde a reacção directa é a reacção de oxidação que se verifica

-1 4no eléctrodo anódico e a reacção inversa é a reacção de redução que se verifica no eléctrodo catódico. Outras reacções electromecânicas normais e os respectivos potenciais de redução são bem conhecidas na técnica. Ver CRC Handbook of Chemistry and Physics, pp D 151-58, 67^ edição (1986-1987).

Se o eléctrodo se destinar a ser usado como ânodo, a espécie química deve ser susceptível de sofrer oxidação durante o funcionamento do dispositivo. As espécies químicas apropriadas susceptíveis de sofrer;; oxidação incluem metais condutores, tais como a prata, o zinco, o cobre, o níquel, o estanho, o chumbo, o ferro e o crómio. Outras espécies oxidáveis estão indicadas no CRC Handbook of Chemistry and Physics, 57- edição, D-141 a D-146. As espécies químicas preferidas para sofrer oxidação são os metais condutores da electricidade, de preferência sob a forma de pós. Os mais preferidos são os pós de prata e de zinco. Embora possam usar-se também espécies químicas oxidáveis não condutoras, elas requerem um material de enchimento adicional condutor da electricidade na matriz polimérica. Os materiais condutores apropriados incluem fibras de carvão ou grafite, pós de carvão ou grafite e metais em pó.

Se o eléctrodo se destinar a ser usado como cátodo, as espécies químicas devem ser susceptíveis de sofrer uma redução durante o funcionamento do dispositivo. As espécies químicas apropriadas que são susceptíveis de sofrer redução incluem o cloreto de prata, o brometo de prata, o hexacianoferrato de prata, o sulfato cúprico, o cloreto cúprico e outras espécies redutíveis indicadas no CRC Handbook of Chemistry and Physics,

57^â edição, D-1 41 a D-146. De preferência, as espécies químicas redutíveis são também condutoras eléctricas. Delas a mais vantajosa é o cloreto de prata. Embora possam* também usar-se espécies químicas redutíveis não condutoras (por exemplo sulfato cúprico e cloreto cúprico) elas exigem um material de enchimento adicional condutor da electricidade na matriz polimêrica. Os materiais de enchimento condutores da electricidade apropriados incluem fibras de carvão ou grafite, pôs de carvão ou grafite e metais em po.

Os eléctrodos (11) e (12), uma vez hidratados, têm, cada um, uma pluralidade de pistas contendo solvente líquido que passam através do mesmo. Estas pistas podem ser formadas misturando uma quantidade suficiente, geralmente de cerca de 10 a 50 %, em volume, de preferência cerca de 20 a 35 % e, mais preferentemente cerca de 25 a 30 %, em volume, de um agente susceptível de absorver um solvente, tal como água, através das matrizes dos eléctrodos (11) e (12). Os eléctrodos (11) e (12) podem ser fabricados numa condição não hidratada, proporcionando assim aos eléctrodos e ao dispositivo uma vida mais longa e mais estável em armazém. Pode depois aplicar-se água e/ou outro solvente líquido aos eléctrodos na altura da utilização. O agente absor vente do solvente absorve o solvente líquido (por exemplo água), formando desse modo pistas condutoras de ioes através das matrizes dos eléctrodos (11) e (12). Em certas situações em que o reservatório (15) do agente e o reservatório (16) do electrólito

-16são também fabricados no estado seco (por exemplo não hidratados), estas mesmas pistas podem ser usadas para conduzir solvente líquido para os reservatórios não hidratados de medicamento e/ou de electrólito, e ou para as camadas adesivas condutoras de iões para hidratar estas camadas adicionais e colocar o dispositivo numa condição operacional (por exemplo hidratado).

agente que é susceptível de absorver um solvente líquido e formar desse modo pistas condutoras de iões através dos elêctrodos (11) e (12) ê constituído tipicamente por materiais absorventes de água, visto que o meio preferido para a condução do fornecimento iontoforético transdérmico do medicamento é um meio à base de água. Os agentes absorventes de solvente preferidos sao polímeros hidrófilos substancialmente insolúveis na água. Tal como é aqui usado, um polímero hidrófilo é um polímero que tem um teor de água de equilíbrio de pelo menos 20 %, em peso, de preferência pelo menos cerca de 30 %, em peso, e mais preferentemente pelo menos cerca de 40 %, em peso, depois de uma exposição prolongada a uma atmosfera com uma humidade relativa superior a cerca de 90 %. Os exemplos de polímeros insolúveis na água hidrófilos apropriados incluem polivinilpirrolidonas, hidrogeles, tais como óxidos de polietileno, Polyox ®, Polyox misturado com ácido poliacrílico ou Carbopol , Carbowaxes , álcoois polivinílicos altamente cristalizados, derivados da celulose, tais como hidroxipropil-metil-celulose, hidroxipropil-celulose, misturas de álcoois polivinílicos altamente cristalizados e hidroxipropil-metil-celulose, derivados do amino inso-

lúveis, tais como polímeros poliOacrilato de Na co-acrilamida) enxertados com amido, vendidos com a designação comercial (r)

Waterlock pela Grain Processing Corp. Muscatine, IA, e similares, juntamente com misturas dos mesmos.

A fig. 2 ilustra outro dispositivo de administração iontoforético designado pela referência (20). Como o dispositivo (10), o dispositivo (20) também contém uma fonte de energia eléctrica (27) (por exemplo uma pilha) e um circuito de controlo, optativo, (19). Porém, no dispositivo (20) o conjunto (8) do elêctrodo dador e o conjunto (9) do contraeléctrodo estão ligados fisicamente a um isolador (26) e formam uma unidade independente. O isolador (26) impede que os conjuntos dos eléctrodos (8) e (9) sejam curtocircuitados impedindo o transporte eléctrico e/ou iónico entre os conjuntos (8) e (9) dos elêctrodos.

isolador (26) é de preferência feito de um material polimêrico hidrófobo não condutor, impermeável à passagem, quer de iões, quer de água. Um material isolante preferido é um copolímero não poroso de etileno e acetato de vinilo.

Em alternativa, podem utilizar-se quer o conjunto (8) do elêctrodo dador, quer o conjunto (9) do contraeléctrodo para administrar iontoforeticamente agentes benéficos diferentes através da superfície (22) do corpo. Por exemplo, podem fornecer-se iões de agentes positivos através da superfície (22) do corpo a partir do conjunto de elêctrodos anôdicos, enquanto podem fornecer-se iões de agentes negativos a partir do conjunto do eléctrodo catódico. Em alternativa, podem introduzir-se medicamentos

neutros a partir de qualquer dos conjuntos de elêctrodos por electro-osmose.

Como alternativa ao alinhamento lado-a-lado do conjunto (8) do electrodo dador, do isolador (26) e do conjunto (9) do contraelêctrodo representado na fig. 2, os conjuntos dos elêctrodos podem ser alinhados concentricamente com o conjunto do contraeléctrodo posicionado centralmente e envolvido pelo isolador (26) e pelo conjunto do eléctrodo dador. Os conjuntos de elêctrodos podem, se se desejar, ser invertidos, com o conjunto do contraeléctrodo envolvendo o conjunto do eléctrodo dador posicionado centralmente. 0 alinhamento concêntrico dos conjuntos dos elêctrodos pode ser circular, elíptico, rectangular ou uma qualquer de uma variedade de configurações geométricas.

A fonte de energia (27) é tipicamente constituída por uma ou mais pilhas. Como alternativa a uma pilha, o dispositivo (10) pode ser alimentado por um par galvânico formado pelo eléctrodo dador (11) e o contraelêctrodo (12) constituído por pares electroquímicos diferentes e estando colocados em contacto eléctrico mútuo. Materiais típicos para fornecer um agente catiónico para o interior do corpo incluem um eléctrodo dador (11) de zinco e um contraelêctrodo (12) de prata/cloreto de prata. Um par galvânico Zn-Ag/AgCl proporciona um potencial eléctrico de cerca de 1 V.

Os reservatórios (15) e (16) do agente e do electrólito podem ser formados misturando o agente, o medicamento, o electrólito ou outro ou outros componentes desejados com o polímero por

-19mistura por fusão, vazamento num solvente ou extrusão, por exemplo. A carga de medicamento e/ou de electrõlito na matriz polimérica ê geralmente de cerca de 10 a 60 %, em peso, embora as cargas de medicamento e/ou de electrõlito fora deste intervalo possam também ser usadas.

Polímeros apropriados para utilização como matriz dos reservatórios (15) e (16) incluem, sem limitação, polímeros hidrófobos, tais como o polietileno, o polipropileno, os poli-isoprenos e os polialcenos, borrachas tais como poli-isobutileno, copolímeros tais como Kraton , acetato de polivinilo, copolímeros de etileno e acetato de vinilo, poliamidas incluindo nylons, poliuretanos, cloreto de polivinilo, acetato de celulose, acetato-butirato de celulose, etilcelulose, acetato de celulose e misturas dos mesmos; e polímeros hidrófilos tais como hidrogeles, polivinilpirrolidonas, óxidos de polietileno,

Polyox ®, Polyox ® misturado com ácido poliacrílico ou Car/r} bopol Lx , derivados da celulose, tais como hidroxietil-celulose, hidroxipropil-metil-celulose, hidroxipropil-celulose, pectina, amido, goma de guar, gòma de alfarroba e similares, bem como misturas dos mesmos.

As propriedades adesivas dos reservatórios (15) e (16) podem ser realçadas por adição de um agente de aderência resinoso. Isso é especialmente importante quando se utilizar uma matriz polimêrica não aderente. Os exemplos de agentes de aderência apropriados incluem produtos vendidos com as designações comerciais Staybelite Ester N² 5 e N² 10, Regal-Rez e Piccotac,

-20todos vendidos pela Hercules, Inc. de Wilmington, DE. Adicionalmente, a matriz pode conter um agente reológico, de que são exemplos o óleo mineral e a sílica.

Além do medicamento e do electrõlito, os reservatórios (15) e (16) podem também conter outros materiais convencionais, tais como tampões, corantes, pigmentos, materiais de enchimento inertes e outros excipientes.

Optativamente, proporciona-se um circuito de controlo (19). O circuito de controlo (19) pode tomar a forma de um interruptor de ligação-desligação para fornecimento do medicamento pedido (por exemplo fornecimento a pedido de um analgésico para controlo da dor), um distribuidor de tempos, uma resistência eléctrica fixa ou variável, um controlador que liga e desliga automaticamente o dispositivo com uma periodicidade desejada, para adaptação aos padrões naturais ou do ciclo diário do corpo, ou outros dispositivos electrónicos de controlo mais sofisticados conhecidos na técnica. Por exemplo, pode ser desejável fornecer um nível constante predeterminado de corrente a partir do dispositivo (10) visto que um nível de corrente constante assegura que o medicamento ou o agente é fornecido através da pele com um caudal constante. 0 nível de corrente pode ser controlado por uma certa variedade de meios, por exemplo uma resistência ou um transístor de efeito de campo ou um díodo limitador de corrente. 0 circuito de controlo (19) pode também incluir uma micropastilha que pode ser programada para controlar o doseamento de agente benéfico, ou mesmo responder a sinais de sensores /

-21- /

Λ para regular ο doseamento por forma a manter um regime de doses predeterminado. Um microprocessador ou controlador relativamente simples pode controlar a corrente em função do tempo e, se se desejar, gerar formas de onda complexas, tais como impulsos ou ondas sinusoidais. Além disso, o circuito de controlo (19) pode utilizar um sistema de retroacção biológico que faz a monitoração de um bio-sinal, proporciona uma avaliação da terapêutica e ajusta o fornecimento do medicamento em conformidade com isso.

Um exemplo típico ê o seguimento ou monitoração do nível de açúcar nõ sangue para administração controlada de insulina a um paciente diabético.

Tal como é aqui usado agente pode significar um medicamento ou outro agente terapêutico benéfico, quando se refere ao conjunto do elêctrodo dador, e/ou um sal electrólito quando se refere ao conjunto do contraeléctrodo. As expressões medicamento e agente terapêutico sao usadas intermodavelmente pretendendo-se que sejam interpretadas, no sentido mais lato, como qualquer substância terapeuticamente activa que ê fornecida a um organismo vivo para produzir um efeito desejado, usualmente benéfico. Em geral, isso inclui agentes terapêuticos em todas as áreas terapêuticas importantes, incluindo, mas não se limitando aos mesmos, agentes anti-infecciosos, tais como antibióticos e agentes antivirais, analgésicos e combinações analgésicas, anestésicos, anorêxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos, agentes antidepressivos, agentes antidiabéticos, antidiarreicos, anti-histamínicos, agentes anti-

-22-inflamatórios, preparações contra cefaleias, preparações contra o enjoo, antinauseantes, antineoplásicos, medicamentos contra a doença de Parkinson, antiprurídicos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, incluindo os gastrointestinais e urinários, anticolinérgicos, anti-simpatomiméticos, derivados da xantina, preparações cardiovasculares, preparações que incluem bloqueadores de canais de cálcio, bloqueadores beta, antiarrítmicos, anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores, incluindo estimulantes gerais, coronários, do sistema nervoso periférico, cerebral e central, preparações para a tosse e constipações, descongestionantes, diagnósticos, hormonas, hipnóticos, imuno-supressores, relaxantes musculares, para-simpatolíticos, para-simpatomiméticos, proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedativos tranquilizantes.

A presente invenção é também'utilizável para a administração controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas e outras macromolêculas. Estas substâncias macromoleculares têm tipicamente um peso molecular de pelo menos cerca de 300 daltons e mais tipicamente um peso molecular no intervalo compreendido entre cerca de 300 e 40 000 daltons. Exemplos específicos de péptidos e proteínas nesta gama de dimensões incluem, sem limitação, LHRH, análogos de LHRH tais como buserelina, gonadorelina, nafrelina e leuprólido, GHRH, insulina, heparina, calcitonina, endorfina, TRH, NT-36 (designação química : N = s)-4-oxo-2-acetidinilj-carbonilj-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas da pituitária (por exemplo HGH, HMG, HCG, acetato de desmopres-23sina, etc.), luteíodes foliculares, ¢( ANF, factor de libertação do factor do crescimento (GFRF),f)MSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crescimento derivado das plaquetas, asparaginase, sulfato de bleomicina, qúimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoietina, epoprostenol (inibidor da agregação das plaquetas), glucagon, hialuronidase, interferão, interleucina-2, menotropinas £urofolitropina (FSH) e LhJ, oxitocina, estreptoquinase, activador do plasmogênio tecidular, uroquinase, vasopressina, análogos de ACTH, ANP, inibidores de remoção de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormonas antidiurêticas, antagonistas de hormonas antidiurêticas, antagonistas da bradiquinina, CD4, ceredase, CSF, encefalinas, fragmentos FAB, supressores de péptidos IgE, IGF-1, factores neurotróficos, hormona da paratiroideia e agonistas, antagonistas da hormona da paratiroideia, antagonistas da prostaglandina, pentigêtido, proteína C, proteína S, inibidores da renina, timosina alfa-1, trombololíticos, TNF, vacinas, análogos de antagonistas da vasopressina, alfa-1 antitripsinai (recombinante). 0 mais preferível ê usar um sal solúvel na água do medicamento ou agente a administrar.

As zonas combinadas de contacto com a pele dos conjun2 tos de eléctrodos (8) e (9) podem variar desde menos de 1 cm atê mais de 200 cm . Mas o dispositivo (10) médio terá conjuntos de eléctrodos com uma área combinada de contacto com a pele dentro do intervalo compreendido entre cerca de 5 e 50 cmZ

-24Como alternativa às camadas adesivas condutoras de iões (17) e (18) representadas nas fig. 1 e 2, os dispositivos de administração iontoforêticos (10) e (20) podem aderir à pele utilizando-se uma cobertura adesiva. Pode utilizar-se qualquer das coberturas adesivas convencionais usadas para fixar dispositivos de administração transdérmicos passivos na pele. Outra alternativa para as camadas adesivas condutoras de iões (17) e (18) é uma camada adesiva periférica que envolva o reservatório (15) e/ou (16), permitindo que os reservatórios (15) e/ou (16) tenham uma superfície em contacto directo com a pele do paciente.

Tendo assim sido descrita de maneira geral a presente invenção, os Exemplos seguintes ilustrarão formas de realização preferidas da mesma.

EXEMPLO I

Fez-se um elêctrodo anódico misturando prata em pó e polivinilpirrolidona reticulada, para se obter uma matriz de poli-isobutileno. Em primeiro lugar, adicionaram-se 11,4 g de poli-isobutileno (PIB) com um peso molecular de 1 200 000 (vendido pela Exxon Corp. de Irving, Texas), num misturador Brabender de 50 cm (Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, NJ).

A tijela do misturador foi preaquecida a 80°C e ajustou-se a velocidade das lâminas para 30 rpm. Depois adicionaram-se lentamente no misturador 11,4 g de PIB, com um peso molecular de

0Ό0 (vendido pela Exxon Corp. de Irving, Texas. Os PIB foram misturados durante cerca de 5 minutos ate estarem bem misturados. Depois disso, adicionaram-se lentamente no misturador 11,3 g de polivinilpirrolidona, vendida pela GAF Corp. de Wayne, NJ e com um grau de reticulação de 10 %, durante um período de cerca de 5 minutos. Depois, adicionaram-se lentamente no misturador

118,1 g de pó de prata com dimensões médias das partículas de cerca de 8 micrômetros, durante um período de cerca de 15 minutos. Continuou-se a mistura durante mais 30 minutos.

Carregaram-se então cinco lotes do material (cerca de 3

250 cm ) num extrusor Brabender com um parafuso de 1,9 cm (0,75).

A temperatura no parafuso era de cerca de 110°C. Montou-se na extremidade do extrusor uma matriz de extrusão laminar ajustável, tendo a matriz uma abertura com a largura de 4(10,16 cm) e uma altura ajustável entre 0,0254 mm e 1,016 mm (0,001 a 0,040). A temperatura da película na abertura da matriz era de 110°C. Depois da extrusão, fez-se passar a película entre cilindros de calandragem opostos, aquecidos a cerca de 105°C. A película calandrada tinha uma espessura de 0,1524 mm (0,006).

A película apresentava uma queda de tensão inferior a 0,5 V quando a densidade de corrente contínua que atravessava a película era de 100 .

Fizeram-^se experiências para avaliar a eficiência electroquímica do elêctrodo de película anódico em comparação com a eficiência electroquímica de um elêctrodo constituído por prata pura. O aparelho usado para medir a eficácia electroquímica dos

-26eléctrodos incluía uma célula contendo uma solução de electrôlito e meios para ligação de um ânodo e de um cãtodo no interior da célula. Os eléctrodos da célula são ligados em série com um potenciostato, que é ajustado para fornecer a tensão necessária para manter um nível de corrente constante de 100 jiA/cm através do circuito. Utilizou-se uma solução salina normal como electrólito na célula.A tensão da célula necessária para fazer passar os 100 jjA/cm de corrente foi controlada em função do tempo durante um período de 24 horas.

Uma experência de controlo utilizou prata pura ccxno ânodo, um cátodo de cloreto de prata e um electrólito salino. A tensão da pilha foi monitorada e registada durante o período de ensaio de 24 h. Uma réplica da experiência foi feita com um eléctrodo de película anódico de Ag/PVP/PIB. O eléctrodo catódico quer na experiência de controlo quer na experiência real era de AgCl. Durante todo o período do ensaio de 24 horas, a tensão medida da célula foi menos de 0,3 V maior do que a tensão da pilha medida de eléctrodo de prata pura. Este pequeno aumento na tensão medida da pilha é considerado como aceitável para um eléctrodo usado num dispositivo de administração inontoforêrica transdérmica. Em geral, preferem-se os materiais dos eléctrodos que exijam a menor quantidade de tensão adicional para fornecer a intensidade de corrente eléctrica necessária. Por conseguinte, o eléctrodo de película anódica segundo a presente invenção apresenta uma eficácia electroquímica que está apenas marginalmente abaixo da eficácia de um eléctrodo anódico de prata pura.

-27EXEMPLO II

Fez-se um eléctrodo catódico misturando pó de cloreto de prata e polivinilpirrolidona reticulada para formar uma matriz de poli-isobutileno. Primeiro adicionaram-se 11,4 g de poli-isobutileno (PIB) com um peso molecular de 1 200 000 a um mis3 turador Brabender de 50 cm . A tijela do misturador foi preaquecida a 80°C e ajustou-se a velocidade das pás a 30 rpm. Depois adicionaram-se lentamente ao misturador 11,4 g de PIB com o peso molecular de 35 000. Misturaram-se os PIB durante cerca de 5 minutos até ficarem bem misturados. Depois adicionaram-se ao misturador, lentamente, 11,3 g de polivinilpirrolidona (PVP) reticulada durante um período de cerca de 5 minutos. Depois adicionaram-se lentamente ao misturador, durante um período de cerca de 5 minutos, 62,6 g de cloreto de prata granular com dimensões das partículas menores do que 100 micrómetros. Depois, manteve-se a velocidade das lâminas a 30 rpm durante um tempo adicional de mistura de 30 minutos.

Carregaram-se então cinco lotes de material (cerca de 250 cm ) na mesma combinação de extrusor/matriz descrita no Exemplo 1. A temperatura do parafuso era de cerca de 105°C. A temperatura da película na abertura da matriz era de cerca de 130°C. Depois da extrusao fez-se passar a película entre cilindros de calandragem opostos aquecidos a cerca de 160°C. A película calandrada tinha uma espessura de 0,1524 mm (0,006).

A película catódica apresentava uma queda de tensão in-28

ferior a 0,5 V quando a densidade de corrente contínua que passa através da película era de 100 jiA/cm .

Fizeram-se experiências para avaliar a eficácia electroquímica do eléctrodo de película catódica de AgCl/PVP/PIB, em comparação com a eficácia electroquímica de um eléctrodo feito de cloreto de prata sinterizado, usando o mesmo aparelho e os mesmos procedimentos descritos no Exemplo I. O eléctrodo anódico era de prata pura, quer na experiência de controlo quer na experiência real. Durante todo o período de 24 horas do ensaio, a tensão medida da célula do eléctrodo de película catódica foi menos de 0,3 V maior do que a tensão da célula medida do eléctrodo de cloreto de prata sinterizado. Este pequeno aumento da tensão medida na célula é considerado aceitável para um eléctrodo usado num dispositivo de administração transdérmica iontoforético. Em geral, preferem-se materiais dos elêctrodos que exigem a menor quantidade adicional de tensão para fornecer a intensidade de corrente necessária. Por conseguinte, o eléctrodo de película catódica segundo a presente invenção apresenta uma eficácia electroquímica que ê apenas marginalmente inferior à eficácia de um eléctrodo catódico de cloreto de prata sinterizado.

Tendo assim descrito genericamente a presente invenção e descrito em pormenor certas formas de realização da mesma será facilmente evidente que podem fazer-se várias modificações na invenção por especialistas da matéria, sem afastamento dos objectivos da presente invenção, a qual é limitada apenas pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Dispositivo de distribuição para iontoforese ali mentado electricamente que inclui um conjunto de elêctrodo dador, um conjunto de contra-elêctrodo e uma fonte de energia eléctrica adaptada para ser ligada electricamente ao conjunto do elêctrodo dador e ao conjunto do contra-eléctrodo, incluindo pelo menos um dos conjuntos de elêctrodo um reservatório do agente que contêm um agente, estando o reservatório do agente adaptado para ser colocado numa relação de transmissão com a superfície do corpo, e um elêctrodo adaptado para ser ligado electricamente ã fonte de energia eléctrica e ao reservatório do agente, caracterizado por o elêctrodo compreender:

/-30.¾ uma matriz polimérica hidrófoba;

cerca de 10% a 50%, em volume, de um agente gue pode absorver um dissolvente líquido, formando desse modo um certo nú mero de trajectos condutores de iões através da matriz; e cerca de 5% a 40% de uma espécie química susceptível de sofrer uma oxidação ou uma redução durante o funcionamento do dispositivo.
2. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o eléctrodo ser um ânodo e a espécie química ser um metal condutor susceptível de sofrer uma oxidação durante o funcionamento do dispositivo.
3. - Dispositivo de acordo com- a reivindicação 2, caracterizado por o metal ser escolhido do grupo formado pela prata e o zinco.
4. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o eléctrodo ser um cátodo e a espécie química ser susceptível de sofrer uma redução durante o funcionamento do dispositivo.
5. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a espécie química susceptível de sofrer uma redução ser um sal condutor da electricidade escolhido no grupo for- mado por AgCl, AgBr e Ag^Fe(CN)g.
6. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, carac terizado por a espécie química susceptível de sofrer uma redução ser não condutora da electricidade e a matriz conter também um material de enchimento condutor da electricidade.
7. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, carac terizado por a espécie redutível não condutora da electricidade ser escolhida no grupo formado por CuC^ e CuSO^ e o material de enchimento condutor ser constituídopor um metal ou carbono.
8. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por o agente absorvente do dissolvente ser substancialmen te insolúvel no dissolvente.
9. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por o agente absorvente do dissolvente compreender um polímero hidrófilo insolúvel na água.
10. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o polímero hidrófilo ser escolhido no grupo forma do por copolímeros de etileno e acetato de vinilo e poliisobutile nos.
11. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterízado por a matriz polimêrica hidrófoba ser escolhida no grupo formado por copolimeros de etileno e acetato de vinilo, polialguilenos, poli-isoprenos, borrachas incluindo poli-isobuti lenos, poliamidas, poliuretanos, poli(cloreto de vinilo), pollme ros celulósicos modificados e suas misturas.
12. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterízado por a matriz de polímero hidrõfobo estar na forma de uma película.
13. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterízado por o conjunto do contra-eléctrodo incluir um contra -elêctrodo adaptado para ser ligado electricamente à fonte de energia eléctrica e um reservatório de electrólito adaptado para ser colocado em relação de transmissão electrolítica com a super fície do corpo, estando o contra-eléctrodo em contacto elêctrico com o reservatório do electrólito, caracterizado por o contra-eléctrodo compreender:

uma matriz polimêrica hidrófoba;

cerca de 10% a 50%, em volume, de um agente que pode absorver um dissolvente líquido formando um certo número de trajectos condutores de iões através da matriz; e cerca de 5% a 40%, em volume, de uma espécie química susceptível de sofrer uma oxidação ou uma redução durante o fun/ _

Ζ''

33cionamento do dispositivo.
14, - Dispositivo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o reservatório do electrólito ser uma matriz po limérica constituída por cerca de 10% a 60%, em peso, de um polímero hidrófilo, cerca de 10% a 50%, em peso, de um polímero hidrõ fobo e até cerca de 50%, em peso, do electrólito.
15, - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o conjunto do electrodo dador incluir um eléctrodo dador adaptado para ser ligado electricamente â fonte de energia eléctrica e um reservatório de um medicamento adaptado para ser colocado numa relação de transmissão do medicamento com a superfície do corpo, tendo o electrodo dador uma superfície gue está em contacto com o reservatório do medicamento.
16. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, ca racterizado por o reservatório do medicamento ser uma matriz poli mérica constituída por cerca de 10% a 60%, em peso, de um polímero hidrófilo, cerca de 10% a 60%, em peso, de um polímero hidrófo bo e até cerca de 50%, em peso, do medicamento.
17. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fonte de energia ser uma pilha.
18. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente compreender um medicamento.
19. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o medicamento ser um sal medicinal solúvel na água.
20. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente compreender um elèctrõlito.
21. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, ca racterizado por o electrõlito compreender um sal electrolítico so lúvel na ãgua..