PT97561A - Dispositivo para a administracao de farmacos por electroforese ionica - Google Patents

Description

"DISPOSITIVO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE FÂRMACOS POR ELECTRO-FORESE I0NICA"

CAMPO T&CNICO A presente invenção refere-se .a .um dispositivo,, para a administração de um agente farmacêutico por via trans dêrmica ou transmucosa por iontoforese, Mais particularmente/ a presente invenção refere-se a um dispositivo de administração iontoforêtica accionado electricamente, que tem um elêctrodo â base de polímero.

ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO A iontoforese, de acordo com o Dicionário Médico ilustrado de Dorland, é defenida como sendo a "introdução, por meio de corrente eléctrica, de iões de sais solúveis den tro dos tecidos do corpoopara finalidades terapêuticas". Os dispositivos iontoforêticos são. conhecidos desde os começos de 1900. A memória descritiva da patente de invenção britâni ca N9 410 009 (1934) descreve um dispositivo iontoforético que resolveu um dos inconvenientes desses dispositivos priiiã tivos conhecidos na técnica naquela altura, nomeadamente a necessidade de uma fonte de corrente de baixa tensão especial (baixa tensão), o que exigia que o paciente necessitasse de ficar imobilizado perto dessa fonte, O dispositivo daquela me mória descritiva da referida patente de invenção britânica era feito formando uma célula galvânica a partir de eléctrodos e do material que continha o medicamento ou o fãrmaco a serem administrados transdermicamente. A célula galvânica produzia a corrente necessária para administrar o medicamento ionto-foreticamente. Este dispositivo ambulatório permitia assim a administração iontoforética de fãrmacos com substancialmente menos interferência sobre as actividades diárias do paciente.

Mais recentemente, foi publicado um certo número de patentes de invenção norte—americanas sobre, o campo da iontofo-rese, indicando um renovado interesse por este modo de adminis-tração de fãrmacos. Por exemplo, a patente de invenção norte-^americana U. S, 3 991 755, concedida a Vernon e col.; a paten te de invenção, norte-americana U. $. 4 141 359, concedida a Jacobsen e col,; a patente de invenção norte-americana U.S. 4 398 545, concedida a Wilson; e a patente de invenção norte-•^americana U.S. 4250 878, concedida a Jacobsen, referem exemplos de dispositivos iontoforéticos e de algumas das suas aplicações. 0 processo iontoforético verificou-se ser útil na administração transdérmica de medicamentos ou fãrmacos, incluindo cloridrato de lidocalna, hidrocortisona, fluoreto, penicilina, fosfato de dexametasona e sódio, insulina e muitos outros fãrmacos. Talvez a utilização mais comum da iontoforese seja no diagnóstico da fibrose cística administrando iontoforeticamente sais de pilo-carpina. A pilocarpina estimula a produção de suor; o suor ê re colhido e analisado relativamente ao teor de cloreto para detec tar a presença da doença.

Nos dispositivos iontoforêticos presentemente conheci dos, utilizam-se pelo menos dois eléctrodos. Ambos são colocados de modo a ficarem em contacto elêctrico Intimo com alguma parte da pele do organismo humano. Um dos eléctrodos, denominado elêctrado activa ou electrado doador, ê o elêctrodo a partir do qual a substância iÕnica, o medicamento, α precursor do fâr- macc ou o fãrmaco.. ê administrado ao organismo por iontoforese.: O outro eléctrodo, denominado contra-eléctrodo ou eléctrodo de retorno, serve para fechar, o circuito elêctrico através do organismo. Em conjunção com a pele do paciente contactada pelos eléctrodos, o circuito e completado por ligação dos elictrodos a uma fonte de energia electrica, por exemplo uma bateria,,Por exemplo, se a substância iónica a ser administrada ao organis- ψ· mo for carregada positivamente (isto i, se for um catião), então o ânodo serã o eléctrodo activo e o cátodo serve para completar. o circuito. Se a substância iÕnica a administrar for carregada negativamente (istoê, se for:um aniãó), então o cátodo serã o eléctrodo activo e o ânodo serã o contra-eléctro-do.

Como variante, tanto o ânodo como o cátodo podem ser vir para administrar fãrmacos de cargas opostas ao organismo. Nesse caso, ambos os eléctrodos.são considerados como activos ou eléctrodos doadores. Por exemplo, o ânodo pode fornecer uma substância iónica carregada positivamente ao organismo, enquan to o cátodo pode administrar ao organismo uma substância .iónica carregada negativamente.

Sabe-se também que se podem utilizar dispositivos de administração iontoforêtica para administrar fãrmacos ou agentes farmacêuticos não carregados ao organismo. Isso realiza-se por um processo chamado electro-osmose. A electro-osmose é o fluxo transdérmicQ de um dissolvente liquido (por exemplo,, o dissolvente liquido que contém o fãrmaco ou Ό agente não carre gado), que ê induzido pela presença de um campo elêctrico imposto através de pele pelo eléctrodo doador,

Alêm disso, os dispositivos de iontoforese existentes necessitam geralmente de um reservatório ou de uma fonte de agente benéfico (que ê preferivelmente um agente ionizado ou ionizável ou um precursor desse agente) para ser iontoforetica mente administrado ao organismo. Os exemplos desses reservatórios ou fontes de agentes ionizados ou ionizáveis incluem uma bolsa como se menciona na patente de invenção norte—americana U,S. 4 250 878 de Jacobsen referida antes ou um corpo de gel previamente formado como se descreve na patente de invenção norte-americana U,S, 4 383 529 de Webster e na patente de in- i venção norte-americana U.S, 4 474 570 de Ariura e col,. Estes reservatórios de fãrmacos estão electricamente ligados ao âno do ou ao cátodo do dispositivo iontoforetico para proporcionar uma fonte fixa ou renovável de um ou mais agentes pretendi dos,

Mais recentemente, desenvolveram-se dispositivos para a administração iontoforetica em que ós conjuntos do elêc-trodo doador e do contra-elêctrodo têm uma construção, de "mul-ti-laminado". Nestes dispositivos, os conjuntos do eléctrodo doador e do contra-elêctrodo.são., formados cada um deles, .por camadas múltiplas de matrizes, geralmente polimêricas. Por exem pio, a patente de invenção norte-americana U.S, 4 731 049, concedida a parsi, refere um conjunto de eléctrodo doador que tem um reservatório de êlectrõlito baseado num polímero hidrófilo e camadas de reservatório do fãrmaco, uma camada de hidrogel em contacto com a pele e, opcionalmente, uma ou mais camadas de membranas semipermeãveis, A patente de invenção norte-americana u,S, 4 640 689, concedida a Sibalis, apresenta na Figura 6 um dispositivo de administração iontoforetica que tem um conjunto de eléctrodo doador constituído por um eléctrodo doador (204) , um primeiro reservatório de fãrmaco (202), uma camada de membra na semipermeãvel (200), um segundo reservatório de fãrmaco (206) e uma membrana microporosa de contacto com a pele (22')· 0 eléctrodo pode ser formado por um plástico carbonizado, uma folha metálica ou outras películas condutoras» tais como pelí cuias de milar metalizadas, Além disso, .-.Ariura θ cqI., na ,patente de invenção norte-americana U,S, 4 474 570, referem um dispositivo em que os conjuntos de electrõdos incluem uma cama da de eléctrodo de película de resina condutora,, uma camada de reservatório de gel hidrófilo, uma camada de condução e distri buição da corrente e ima camada posterior isoladora, Ariura e col, descrevem vãrios tipos diferentes de camadas de eléctrodo que incluem eléctrodo de folha de alumínio, um eléctrodo constituído por tecido não. urdido de fibra de carbono e um elêctro do de película de borracha que contem carbono.

Outros sugeriram a utilização de eléctrodos biomêdi-cos tendo órgãos de distribuição, da corrente compostos por uma matriz"de borracha ou por outros polímeros que têm uma carga condutora, tal como metal pulverizado. Veja—se, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. 4 367 745. No entanto, estas películas têm vãrios inconvenientes.

Em primeiro lugar, como a proporção de partículas me tãlicas na matriz polimérica se aproxima de cerca de 65% em vo lume, a matriz começa a romper-se e torna-se demasiadamente frágil para ser manipulada. Mesmo no caso de proporções de partículas metálicas compreendidas apenas entre cerca de 50 e 60% em volume, as películas produzidas são extremamente rígidas e não. se conformam bem a superfícies não planas. Isso constitui um inconveniente particular quando se concebe um eléctrodo apro priado para ser' utilizado na pele ou numa membrana de mucosa.

Um elêctrodo iontofcrêtico adaptado para ser utilizado numa superfície dc corpo tem que ter uma flexibilidade suficiente para se adaptar ao contorno da forma natural da superfície do organismo ao qual e aplicado.

As camadas do reservatório de fairoaco e de electrõ— lito dos dispositivos de administração iontoforêtica tem sido formadas de polímeros hidrófilos. Vejam—se, por exemplo, Ariu ra e col,, patente de invenção norte-americana U,S. 4 474 570; Webster, patente.dè invenção norte—americana U.S. 4 383 529 e Sasaki, patente de invenção norte-americana U.S. 4 764 164. Hã diversas razoes para se utilizarem polímeros hidrófilos. Em primeiro lugar, á água é o dissolvente preferido para ionizar muitos sais de fãrmacos. Em segundo lugar, os componentes po-liméricos hidrófilos (isto ê, o reservatório de .fãrmaco do elêctrodo doador e o reservatório de electrõlito do contra--eléctrodo) podem ser hidratados enquanto estão ligados ao organismo absorvendo ãgua a partir da pele (isto ê, por meio da perda de ãgua trans-epidêrmica ou do suor) ou de uma membrana de mucosa (por exemplo, absorvendo saliva no caso das membranas da mucosa oral) . Uma vez hidratado,, o dispositivo começa a fornecer agente ionizado ao organismo. Isto permite que o reservatório do fãrmaco seja fabricado no estado sólido, dando ao dispositivo uma maior duração em armazenagem. A técnica anterior também reconheceu que certas composições de elêctrodos são. preferidas do ponto de vista da efi^ ciência de administração do fãrmaco e da minimização de queima duras da pele provocadas por valores de pH extremos. Por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas numeros 4 744 787, 4 747 819 e 4 752 285 referem, todas elas, elêctrodos iontofo rêticos que são oxidados ou que.são reduzidos durante o funcionamento dc dispositivo. Os materiais de elêctrodo preferidos incluem um elêctrodo anõdico de prata;r que é utilizado para fornecer o sal de cloreto de um fârmaco e um contra-elêc trodo catódico Cde retorno) de prata/clorepo de prata,.Qs- iões de prata libertados no ânodo combinam-se com os contra-ióes (por exemplo, iões cloreto) do fârmaco para produzir um precipitado de cloreto de prata insolúvel. Este facto diminui a competição entre os iões da prata e os iões do fârmaco para administração ao organismo e aumenta a eficiência do dispositivo. '

DESCRIÇÃO DA XNVENÇÃO

Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um elêctrodo aperfeiçoado para um dispositivo de administração iontoforêtica.

Atingem-se este e ainda outros objectivos por meio de um dispositivo para a administração iontoforêtica, acciona do electricamente, que inclui um conjunto de elêctrodo doador, um conjunto de contra-elêctrodo e uma fonte de energia elêc-trica apropriada para ser electricamente ligada aos conjuntos do elêctrodo doador e do contra-elêctrodo. Pelo menos um dos conjuntos do elêctrodo doador e do contra-elêctrodo inclui um reservatório de agente farmacêutico que contem esse agente, sendo o reservatório do agente apropriado para ser colocado em relação de transmissão, do agente de tratamento .com a superfície do corpo e um elêctrodo apropriado para ser ligado electri camente â fonte de energia eléctrica e ao reservatório do agen te farmacológico, 0 electrodo compreende uma matriz polimêri-ca contendo entre cerca de 5 e 40% em volume de uma carga con dutora que forma uma rede condutora através da matriz e cerca de 5 a 40% em volume de uma espécie química capaz de sofrer oxidação ou redução durante o funcionamento dò dispositivo.

Quando o elêctrodo ê um ânodo, 'a, espécie química ê capaz de sofrer oxidação e ê preferivelmente um metal tal como prata ou zinco. Quando o electrodo ê um cátodo, a espécie química ê capaz de sofrer redução durante o funcionamento do dispositivo e ê preferivelmente cloreto de prata. A carga condutora compreende preferivelmente fibras electricamente condutoras, por exemplo grafite ou fibras de carbono.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma representação esquemática de um di£ positivo de administração, do fãrmaco iontoforética de acordo com a presente invenção; A Figura 2 & uma representação esquemática de uma outra forma de realização, de um dispositivo de administração iontoforêtica de acordo com a presente invenção; e A Figura 3 ê uma vista em alçado lateral em corte de uma forma de realização de um electrodo iontoforético.

FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A Figura 1 é uma vista esquemática de um dispositivo de administração iontoforêtica CIO) para administrar um agente farmacológico benéfico através da superfície do orga- -9- nismo (22), A superfície do organismo C22) ê tipicamente cons tituída pela pele intacta ou por uma membrana de mucosa, 0 dispositivo de administração iontoforética CIO) inclui um con junto de elêctrodo doador (8) , um conjunto de contra-eléctro-do (9), uma fonte de energia elêctrica C27) (por exemplo, uma bateria) e um circuito de controlo opcional (19), . ~ O conjunto de elêctrodo doador (8) inclui um eléc-trodo doador(11) e um reservatório de fãrmaco (15). 0 reserva tôrio de fãrmaco (15) contêm o agente benéfico a ser administrado iontoforeticamente pelo dispositivo (10)* Ò conjunto de electrodo doador (8). ê aderido â superfície do organismo (22) por meio de uma camada adesiva (17) condutora de iões. O dispositivo de administração iontoforética (10) in clui um conjunto de contra—electrodo (9), que ê colocado sobre a superfície do organismo (22) num local distanciado do conjun to de eléctrodo (8), 0 conjunto do contra-elêctrodo (9) inclui um contra-elêctrodo (12) e um reservatório do electrõlito (16) . 0 conjunto do contra-elêctrodo (9). é feito aderir â superfície do organismo (22) por meio de uma camada adesiva condutora de iões (18). Os conjuntos de electrodo doador (8) e de contra--elêctrodo (9) incluem normalmente uma camada de revestimento retirãvèl (não representada) que ê removida antes da aplicação dos conjuntos de elêctrodos (8 e 9) ã superfície do corpo (22) . 0 reservatório de electrõlito (16) contêm um sal farmacologi-camente aceitável. Os electrõlitos apropriados para o reservatório (16) incluem cloreto de sódio, sais de metais alcalinos, cloretos, sulfatos, nitratos, carbonatos, fosfatos e sais orgânicos tais como ascorbatos, citratos, acetatos e as suas mis turas, 0 reservatório (16) pode também conter um agente tampão. -iQr ( 0 cloreto de sódio ê um electrólito apropriado quando o con-tra-elêctrodo (12) ê o cátodo e e constituído por prata/clore to de prata, opcionalmente com um tampão de fosfato de sódio.

Quando o dispositivo (10) esta armazenado, não passa corrente porque o dispositivo constitui um circuito aberto, Quando o dispositivo (10) ê colocado na pele ou na membra na da mucosa do paciente, fecha-se o circuito entre os eléc-trodos e a fonte de energia começa a fornecer corrente através do dispositivo e através do organismo'do paciente, A corrente elêctrica que passa através das partes condutoras do di£ positivo (10) £ isto é, as partes utilizadas para ligar a fonte da corrente (27) aos elêctrodos (11 e 12) J ê transportada por electroes (condução electrÓnica), enquanto a corrente que passa através das partes hidratadas do dispositivo (10) £ por exemplo, o reservatório do fármaco (15), o reservatório do elec trõlito (16) e as camadas adesivas condutoras de iões (17 e 18) J ê transportada por iões (condução iõnica). A fim de passar corrente através do dispositivo, i necessário que se- tranis fira carga elêctrica dos elêctrodos (11 e 12) para as espécies químicas em solução nos reservatórios (15 e 16), respectivamen te, por meio da transferência de cargas provocada pelas reac-ções de oxidação e de redução nos elêctrodos.

Os elêctrodos (11 e 12) são ambos constituídos por una matriz polimêrica que contém uma carga condutora e a espécie química capaz de sofrer a oxidação ou a redução durante o funcionamento do dispositivo. Pode ser apropriadamente mistura do com a carga condutora qualquer polímero e a espécie química pode ser utilizada como matriz polimêrica dos elêctrodos (11 e 12), Os exemplos de polímeros apropriados para utilização como -11 matriz dos eléctrodos (11 e 12) incluem, sem limitação, polia.1 cenos, poli—isoprenos, borrachas, acetato de polivinilo, copo-límeros de etileno/acetato de vinilo, poliamidas, poliuretanos, cloreto de polivinilo, polímeros celulSsicos, poliõxidos de etileno e polímeros de ãcido poliacrílico. Uma matriz poliméri- ca preferida para os eléctrodos (11 e 12) é um copolímero. ,de » ·*· ·' *< ‘ -·· etileno/acetato de vinilo, A matriz polimérica dos eléctrodos (11 e 12) deve conter entre cerca de 5 e 40% em volume, preferivelmente entre cerca de 15 e 30% em volume e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 20 e 25% em volume, de uma carga condutora que forma uma rede condutora através da matriz polimérica. A carga condutora que forma a rede condutora na matriz polimérica é preferivelmente constituída por fibras de carbono ou por fibras de grafite. A matriz contém também entre cerca de 5 e 40% em volume, preferivelmente entre cerca de 15 e 30% em volume e, mais preférivelmente ainda, entre cerca de 20 a 25% em volume de uma espécie química capaz de sofrer oxidação ou redução durante o funcionamento do dispositivo. Como se mencionou antes, quando a corrente elêctrica passa através do dispositivo (10) , verifica--se a oxidação ou a redução de algumas espécies químicas ao lon go da superfície de pelo menos um dos eléctrodos (11 e 12). Mui to embora se possa utilizar uma larga variedade de reacções electroquímicas, a presente invenção, utiliza uma classe de reacções de transferência de carga em que pelo menos uma parte de um dos eléctrodos (11 e 12) participa numa reacção química de trans ferencia de carga, isto ê, um material em pelo menos um dos eléc trodos (11 e 12} é consumido ou formado. Isto realiza—se por meio de reacções de oxidação e/ou de redução que ocorrem nos eléc -12- -12-

trcdcs. Os exemplos de reacçces de cxidação/redução preferidas incluem os seguintes:

Ag = Ag+ + T·- e +2 Zn = Zn + 2e~ +2 Cu = Cu + 2e^ '·* 1

Ag + Cl — AgCl + e Zn + 2Cl“ = ZnCl2 + 2e*~ nas quais as reacçSes no sentido um é a reacçao de oxidação que ocorre no elêctrodo anõdico e a reacção inversa ê a reac-ção de redução que ocorre no elêctrodo catódico. Outras reac-çóes electroquímicas e os respectivos potenciais são conhecidos na técnica. Ve.ja-se o CRC Handbook of Chemistry and Physics, páginas D 151-158,, 67a Edição,, (1986-1987) .

Se o elêctrodo se destina a ser utilizado como ânodo, a espécie química deve ser capaz de 'sofrer oxidação durante o funcionamento do dispositivo. As espécies químicas apropriadas capazes de sofrer oxidação incluem metais, como prata, zinco, cobre, níquel, estanho, chúmbo, ferro, crómio e outras espécies oxidáveis indicadas na lista do CRC Handbook of Chemistry and Physics, 57a Edição, páginas D 141 a D 146. As espécies químicas preferidas capazes de sofrerem oxidação são metais, preferivelmente sob a forma de põs metálicos. Os mais preferidos são os põs de prata e de zinco.

Se o elêctrodo se destina a ser utilizado como cátodo, a espécie química deve ser capaz de sofrer redução durante o funcionamento do dispositivo. As espécies químicas apropriadas que são capazes de sofrer redução incluem cloreto de prata, bro meto de prata, hexacianoferrato de prata e outras espécies quí- -13 micas susceptíveis- de serem reduzidas que constam da lista incluída no CRC HandbooR of Chemistry and Physics, 57a Edição, páginas D 141 a D 146. Destas, a mais preferida ê o cloreto de prata. Ê possível combinar as funções de carga condutora e de espécie química oxidãvel/redutível num épico materialPor exemplo, fibras de grafite revestidas com metal proporcionam tanto a rede condutora como a espécie química capaz de sofrer oxidação.

Numa outra forma de realização que pode ser usada co mo variante, representada na Figura 3, o elictrodo (11) tem uma pluralidade de percursores de passagem de f luido (30), que se prolongam através dele. Os percursores (30) podem ser forma dos por um qualquer de um certo numero de meios conhecidos, como por abertura de furos no elêctrodo (11) depois de ele ter sido feito ou por formação dos percursores enquanto o elêctrodo está a ser feito (por exemplo, por moldação), utilizando um ihser.to colocado no molde. Como variante, os percursores (30) no elictrodo (11) (ou no elictrodo 12) podem ser formados misturando uma quantidade suficiente, geralmente cerca de 10 a 50% em volume, preferivelmente cerca de 20 a 35% em volume e, mais preferivelmente, cerca de 25 a 30% em volume de um agente de formação de poros através da matriz do elictrodo (11). Em todos estes casos, forma-se uma pluralidade de percursos ··' atra vês do elêctrodo (11), que podem transportar um dissolvente, tal como água, através deles, 0 elictrodo da Figura 3 tem uma vantagem adicional, que reside no facto de permitir que o dispositivo de administração e,. especificamente, o reservatório de agente, sejam fabricados numa condição.não hidratada, proporcio -14- nando assim ao dispositivo uiría duração mais longa e mais está-vel em armazenagem. Agua e/ou outro dissolvente liquido podem ser aplicados â superfície do elêctrodo no momento da utiliza ção, 0 agente formador de poros adsorve o dissolvente (por exem pio, ãgua) permitindo assim o transporte da agua ao longo de uma pluralidade de percursores de passagem'd® fluido (30)_ através da matriz "porosa" do elêctrodo para hidratar a camada do reservatório do fãrmaco ou do electrôlito que está por baixo e colocar o dispositivo numa condição operacional Cisto é, hidra tado).

Os agentes formadores de poros uteis para formar os percursos : (30) dos elêctrodos (11 e 12) incluem sólidos e líquidos que formam poros. A expressão "líquidos que formam po ros" compreende genericamente fluidos semi-sõlidos e viscosos. A expressão "formador de poros”, tanto para sólidos como para líquidos, inclui substancias que podem ser dissolvidas, ser extraídas ou ser lixiviadas do elêctrodo por acção de ura fluido, preferivelmente ãgua, para formarem uma estrutura porosa do tipo de células abertas. Adícdffinalmente, os agentes formadores de poros apropriados de acordo com a presente invenção incluem os agentes formadores de poros que se podem dissolver, lixiviar ou extrair sem provocar alterações físicas ou químicas na matriz do polímero do elêctrodo. Os sólidos formadores de poros tem ge ralmente tamanhos de partículas compreendidas entre cerca de 0,1 e 200 micrómetros e incluem sais de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, cloreto de sódio, brometo de sódio, carbonato de sódio, cloreto de potássio,, sulfato de potássio, fosfato de potássio, benzoato de sódio, acetato de sódio, citra to de sódio, nitrato de potássio e semelhantes; sais de metais -15- / // Ύ alcalino-terrosos, tais como fosfato de cálcio, nitrato de cálcio, cloreto de cálcio e semelhantes; sais de metais de transição, tais como cloreto fêrrico, sulfato ferroso, sulfato de zinco, cloreto cúprico, fluoreto de manganês, fluossilicato de manganês e semelhantes; compostos orgânicos, tais como poli-sacãri-dos, que incluem os açucares sacarose, glucçse, frutose, mani- tol, manose, galactose, aldo-hexose, altrose, talose, sorbitol *· »·"* * e semelhantes. Os agentes formadores de poros podem também ser polímeros solúveis, tais como polímeros de-poli-(acrilato de /5) sõdio-co—acrilamida) enxertados em amido, Carbowases'®, Carbo-(6) pol^ e semelhantes, Òs agentes formadores de poros preferidos são polímeros de poli-(acrilato de sõdio-co-acrilamida) enxertados em amido, vendidos sob a marca comercial registada de Wa terlock^ pela firma Grain Processing Corp. Muscatine, IA., Estados Unidos da América. Os agentes formadores de poros não são tóxicos e formam percursos·; de passagem de fluido (30) através da matriz do elêctrodo.. Os percursos... (30) são eficazes para transportar água e/ou outro dissolvente líquido para o reserva-., tório de fãrmaco ou de electrõlito que está por baixo, permitin do que o reservatório que fica por baixo seja rapidamente hidra tado utilizando uma fonte externa de dissolvente líquido (por exemplo, água) para o rápido funcionamento deste dispositivo. A Figura 2 representa outro dispositivo de administra ção iontoforêtica, designado pelo número (20). De maneira semelhante ao dispositivo (10), o dispositivo (20) também contêm uma fonte de energia eléctrica (27) (por exemplo, uma bateria) e um circuito de controlo opcional (19), No entanto, no disposi tivo (20), o conjunto de elêctrodo doador (8) e o conjunto de contra-elêctrodO (9) estão fisicamente ligados ao Isolador (26) e formam uma unidade única autocontida. 0 isolador (26) evita o -16 curto-circuitc dos canjuntos dos elêctrodos (8 e 9), impedindo o transporte de electricidade e/ou de iões entre os conjuntos dos elêctrodos (8 e 9). 0 isolador (26) i preferivelmente formado de um material polimerico hidrofõbico não. condutor que é impermeável ã passagem dos iões e da água, Um material de isolamento preferido e um copolimero não poroso de etij.eno/acetato de .vini I ··-··· lo.

Como variante, tanto o conjunto de eléctrodo doador (8) como o conjunto do contra-electrodo (9> podem ser utilizados para administrar iontoforeticamente agentes de tratamento através da superfície do organismo (22). Por exemplo, os iões positivos de agentes farmacológicos podem ser administrados através da superfície do corpo (22) a partir do conjunto de elêc trodo anõdico, enquanto os iões negativos de agentes farmacológicos podem ser administrados a partir do conjunto do eléctrodo catódico. Como variante, fãrmacos neutros podem ser introduzidos a partir de qualquer dos conjuntos dos elêctrodos por electro-0£ mose· t

Como variante em relação ao alinhamento lado a lado do eléctrodo doador (8), do isolador (26) e do conjunto de contra--eléctrodo (9) representado na Figura 2, os conjuntos dos elêctrodos podem ser alinhados concentricamente com o conjunto do contra-elêctrodo posicionado centralmente e rodeado pelo isolador (26) e pelo conjunto do eléctrodo doador. Caso assim se pretenda, os conjuntos dos elêctrodos podem ser montados inversamen te, com o conjunto do contra-elêctrodo a rodear o conjunto do eléctrodo doador posicionado centralmente, 0 alinhamento concêntrico dos conjuntos dos elêctrodos pode ser circular, elíptico, rectangular ou ter uma qualquer de uma variedade de configurações geométricas. -17 A fonte de energia elêctrica (.27) é tipicamente cons tituida per uma ou roais baterias, .Como alternativa â bateria, o dispositivo (10) pode ser alimentado por meio de um par gal-vânico formado pelo elêctrodo doador (11) e pelo contra-eléctro dõ (12) que.são formados por pares electroquímicos diferentes e são colocados em contacto elêctrico um com α outro. Os materiais típicos para proporcionar um agente catiõnico para dentro do or ganismo incluem um elêctrodo doador de zinco (11) e um contra-relêctrodo (12) de prata/cloreto de prata, -Um par galvânico Zn-•rAg/AgCl proporciona uma diferença de potencial elêctrico igual a cerca de 1 volt.

Os reservatórios de agente farmacológico e de electró lito (15 e 16) podem ser formados misturando o agente pretendido, farmaco, elèctrõlito ou outro componente ou outros componen tes com o polímero por mistura da massa fundida, vazamento com dissolvente ou extrusão, por exemplo. A carga de fãrmaco e/ou de electrôlito na matriz de polímero estã geralmente compreendi da entre cerca de 10 e 60% em peso, embora se possam utilizar cargas de fãrmaco e/ou de electrôlito fora deste intervalo.

Os polímeros apropriados para utilizar como matriz dos reservatórios (15 e 16) incluem - sem limitação - polímeros hidrofõbicos tais como polietileno, polipropileno, poli-isopro-pilenos e polialcenos, borrachas, copolímeros tais como Kraton®, acetato de polivinilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, poliamidas, incluindo nylons, poliuretanos, cloreto de polivinilo, acetato de celulose, acetato-butirato de celulose, etil-celu lose, acetato de celulose e as suas misturas,· e polímeros hidrõ- (r) filos, tais como hidrogeles, pòlióxidos de etileno, Polyox^, Pol yoi^ misturado com,ãcido· poliacrílico ou Carbopol®, derivados de celulose, tais como hidroxipropil-metil-celulose, hidroxietil--celulose, hidroxipropil-celulose, pectina, amido, goma de guar, goma de alfarroba e semelhantes, juntamente com as suas misturas.

As propriedades adesivas dos reservatórios (15 e 16) podem ser melhoradas adicionando um agente -adesivo resinosa. Isso ê especialmente importante quando se usa uma matriz poli-mérica.não pegajosa. Os exemplos de agentes adesivos apropriados incluem os produtos vendidos sob as marcas comerciais de Staybelite Ester N9 5 e N9 10, Regal-Rez e Piccotac, todos eles vendidos pela firma Hercules, Inc., de Wilmington, DE,, Estados Unidos da América. Adicionalmente, a matriz pode conter um agen te reologico, cujos exemplos apropriados incluem óleo mineral e sílica.

Além do fãrmaco e do electrõlito, os reservatórios (15 e 16) podem também conter outros materiais convencionais, tais como corantes, pigmentos, cargas inertes e outros excipien tes. ' ->

Proporciona-se opcionalmente um circuito de controlo (19). O circuito de controlo (19) pode ter a forma de um comutador de ligação/desligação para a administração do fãrmaco "a pedido" (por exemplo, a administração a pedido de um analgésico para controlo da dor), um agente temporizador, uma resistên cia elêctrica fixa ou variável, um controlador que automaticamente liga e desliga o dispositivo com a periodicidade pretendida para se adaptar aos ciclos naturais ou durante o dia do organismo ou outros dispositivo? de controlo electrõnico sofis ticados conhecidos na técnica. Por exemplo, pode ser desejável administrar um nivel constante previamente determinado de intm sidade de corrente pelo dispositivo CIO) viste que o nível de intensidade de corrente constante garante que o fãrmaco ou o agente farmacológico seja administrado através da pele a uma velocidade constante, 0 nível da corrente pode ser controlado por uma larga variedade de meios conhecidos, por exemplo, uma resistência ou um transístor de efeito de cámpo ou um díodo' de limitação de corrente, 0 circuito de controlo (19) pode também incluir uma "microchip" que pode ser programada para controlar a dosagem do agente benéfico ou mesmo responder aos sinais de um sensor para regular a dosagem a fim de manter o regime de dosagem previamente determinado. Um controlador relativamente simples ou microprocessador pode controlar a intensidade de corrente em função do tempo e, caso assim se pretenda, originar formas de onda da intensidade de corrente complexas, tais como impulsos ou ondas sinusoidais. Além disso, o circuito de contro lo (19) pode empregar um sistema de bio-realimentação que controla um bio—sinal, proporciona a verificação da terapia e ajU£ ta a administração do fãrmaco correspondentemente'.. Um exemplo típico ê o controlo do nível de açúcar no sangue para a adminis tração controlada de insulina a vim paciente diabético.

Tal comq ê utilizado na presente memória descritiva, o termo "agente" pode significar um fãrmaco ou outro agente terapêutico benéfico quando se refere ao conjunto do eléctrodo doador e/ou um sal do electrólito, quando se refere ao conjunto do contra-eléctrodo, O termo "fãrmaco" e a expressão "agente te rapêutico" são utilizados intermudavelmente e pretende-se que tenham as suas significações mais latas que qualquer substância terapeuticamente activa que ê administrada a um organismo vivo para produzir um efeito pretendido, geralmente benéfico. Em ge- ral, eles incluem agentes terapêuticos em todas as áreas terapêuticas mais importantes, incluindo - mas não. se limitando a -agentes anti-infecciosos, tais como agentes antibióticos e anti virais, agentes analgésicos e combinações analgésicas, agentes anestésicos, anoréxicos, anti-«-artríticos, anti-asmãticos, anti--convulsivos, antidepresslvos, anti—inflamatórios, antidiabétx-cos, agentes anti-diarreia, agentes anti—histamínicos, agentes v-c · anti—inflamatórios, preparações contra a enxaqueca, preparações contra a doença provocada por falta de movimento, agentes anti-nauseantes, antineoplãsticos, fãrmacos anti-doença de parkinson, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, anti-espasmódi-cos, incluindo agentes gastrintestinais e urinários, anticolinêr gicos, simpatomiméticos, derivados de xantina, preparações cardiovasculares, incluindo bloqueadores do canal de cálcio, beta--bloqueadores, anti-arrltmicos, anti-hipertensivos, diuréticos, agentes vasodilatadores, incluindo estimulantes do sistema nervoso central, cerebral, periférico e coronário, preparações con tra a tosse e a constipação, descongestionantes, diagnósticos, hormonas, hipnóticos, imuno-supressores, relaxantes.musculares, para-<rsimpatolíticos, para-simpatomiméticos, proteínas, péptidos, psico^estimulantes, agentes sedativos e tranquilizantes, A invenção ê também útil na administração controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas e outras macromoléculas. Estas substâncias macromoleculares têm tipicamente massas moleculares pelo menos iguais a 300 dalton e mais tipicamente massas moleculares compreendidas dentro do intervalo de cerca de 300 a 40 000 dalton. Exemplos específicos de péptidos e de pro-têinas desta gama de tamanhos incluem, sem limitação, LHRH, anã logos de LHRK, tais como buserelina, gonadorelina, nafrelina e leuprõlidc, GHP.H, insulina, heparina, calcitonina, endorfina, TRH, NT-36 (nome químico; Ne/2" (s) -^-oxq—2-azetidinil y-carbo nilJ-L-histidil^L^rolinamida), liprecina, hormonas da pituitária (por exemplo, HGH, EMG, HCG, acetato de desmopressina, etc.) luteõides do foliculo, alfaANF, factor'de libertação do factor do crescimento (GFRF) betaMSH, somatapstatina, bradiqui^ nina, somatotropina, factor de crescimento derivado de plaquetas, asparaginase, sulfato de bleomicina, quimopapaína, cole-cistoquinina, gonadotropina coriõnica, cortlcotropina (ACTH), eritropoietina, epoprostenol (inibidor da agregação das plaque tas), glucagona, hialuronidase, interferão, interleucina-2, mo notropinas furofolitropina (FSH) e LH J, oxitocina, estrepto-quinase, activador do plasminogénio dos tecidos, uroquinase, vasopressina, análogos de ACTH, ANP, inibidores da folga de ANP antagonistas da angiotensina II, agonistas da hormona antidiu-rêtica, antagonistas da hormona antidiúrêtica, antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredase, CSF, encefalinas, fragmentos de FAB, supressores do péptido IgE, IGF-1, factores neurotrõficos, hormona paratirõide e agonistas, antagonistas da hormona para-tiróide, antagonistas da prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inibidores da renina, timosina-alfa-1, agentes trombolíticos, TNF, vacinas, análogos de antagonistas da vasopressina, alfa-l-anti-tripsina (recombinante). É mais preferível utilizar um sal solúvel em água do fãarmaco ou do agente a administrar.

As áreas de contacto com a pele combinadas dos conf-juntos de elêctrodos (8 e 9) podem variar desde menos de 1 cen tímetro quadrado até mais de 200 centímetros quadrados. O dispositivo médio (10), no entanto, tem conjuntos de elêctrodos -22- ccm uma êtrea de contacto com a pele combinada compreendida den tro do intervalo de cerca de 5 a 50 centímetros quadrados.

Como uma alternativa para as camadas de adesivo condutoras de ioes (17 e 18) representadas nas Figuras 1 e 2, os dispositivos de administração iontoforitica (10 e 20) podem ser feitos aderir ã pele utilizando uma sobrecamptda adesiva..Pode utilizar-se qualquer das sobrecamadas de adesivo convencionais usadas para fixar os dispositivos de administração transdérmi-ca passivos â pele. Uma outra alternativa para as camadas adesi vas condutoras de ioes (17 e 18) ê uma camada adesiva periférica que rodeia o reservatório (15 e/ou 16), deixando que o reser vatõrio (15 e/ou 16) tenha uma superfície em contacto directo com a pele do paciente.

Tendo assim descrito geralmente a presente invenção, os Exemplos seguintes referem-se às suas formas de realização preferidas.

' EXEMPLOS

Exemplo I

Fez-se um elêctrado anõdico misturando põ de zinco e fibras de grafite numa matriz de copolímero de etileno/aceta to de vinilo- Primeiramente, adicionaram-se 23,5 gramas do copolímero de etileno/acetato de vinilo tendo um teor de acetato de vinilo igual a 9% (EVA 9) a um misturador de Brabender de 50 centímetros cúbicos (Brabender Instruments, Inc. South Hac-kensack, NJ., Estados Unidos da América), Aqueceu-se previamen te o tambor do misturador a 90°C e regulou—se a velocidade das -23 lâminas a 30 rotações por minuto. Misturou-se o polímero de EVA 9 durante cerca de cinco minutos ate todos os grânulos terem sido fundidos. Seguidamente, adicionaram-se lentamente 20,3 gramas de fibras de grafite tendo um diâmetro igual a 8. micrõ-metros e um comprimento igual a 6,4 milímetros ao misturador durante um intervalo de tempo de cerca de c-Anco minutos. Segui^ damente, adicionaram-se 80,3 gramas de põ de zinco tendo um ta +*: ·· manho médio de partículas igual a cerca de 8 micrõmetros, lentamente, ao misturador durante um intervalo de tempo de cerca de cinco minutos. Seguidamente, aumentou-se a velocidade das lâminas para 40 rotações por minuto durante um tempo adicional de vinte minutos de mistura.

Carregaram-se então cinco cargas do material (cerca de 250 centímetros cúbicos) em uma máquina de extrusão Braben-der tendo um parafuso com 1,9 cm (0,75 polegada). A temperatura do parafuso era igual a cerca de 110°C. Montou-se na extremidade da máquina de extrusão um cunho de extrusão de folha ajustãvel tendo uma abertura com a largura: de 10,2 cm (4 polegadas) e uma altura ajustãvel entre 25,4 micrõmetros e 1 mm (1 e 40 milésimos de polegada). A temperatura da película na aber tura do cunho era igual a 130°C. Depois da extrusão, a película passou entre rolos de calandragem opostos, aquecidos a cerca de 160°C. A película calandrada tinha a espessura de 0,152 mm (6 milésimos de polegada). A película possuía uma queda de tensão menor do que 0,5 volt quando passava através da película uma densidade de corrente contínua igual a 100 microamperes por centímetro quadrado .

Realizaram-se experiências para avaliar o comportamen to electroquímico do elêctrodo de película anõdica em comparação com o comportamento electroquímico de um elêctrodo constituído por zinco puro. 0 aparelho utilizado para medir o comportamento electroquímico dos elêctrodos incluía uma célula contendo uma so lução de electrôlito e meios para se ligar um ânodo e um cátodo dentro da célula, os elêctrodos da célula sãp ligados em. serie com um potenciostato, que ê regulado para fornecer a tensão ne-cessaria para manter um nível de intensidade de corrente constan te igual a 100 microamperes/cm através do -circuito. Utilizou-se solução de cloreto de sódio normal como solução de electrôlito líquido na célula. Controlou-se a tensão da célula necessária pa ra fazer passar 100 microamperes por centímetro quadrado de corrente em função do tempo durante um intervalo de tempo de vinte e quatro horas.

Numa experiência de controlo utilizou-se zinco puro como ânodo, um cátodo de cloreto de prata e o electrôlito salino. Mediu-se a tensão da célula e registou-se durante um período de ensaio de vinte e quatro horas. Realizou-se uma experiência em duplicado com o elêctrodo de Zn/fibra de carbono/EVA 9 como pelí cuia anôdica. O elêctrodo catódico, quer na experiência de controlo quer nas experiências reais era constituído por AgCl. Durante todo o período de ensaio de vinte e quatro horas, a tensão medida da célula do elêctrodo de película anõdica foi menos do que 0,3 volt maior do que a tensão da célula medida com o eléc-trodo de zinco puro. Este pequeno aumento da tensão da célula me dida é considerado como aceitável para um elêctrodo utilizado num dispositivo de administração iontoforético transdérmico. Em geral, os materiais dos elêctrodos que necessitam de uma menor tensão adicional para fornecer o valor pretendido da intensidade -25- de corrente elêctrica são os mais preferidos. Por consequência, o elêctrodo de película anõdica de acordo com a presente invenção possui um comportamento electroçruímico que ê apenas marginalmente inferior ao comportamento do elêctrodo anodico de zinco puro. - ·

Exemplo II

Fabricou-se um elêctrodo catódico, misturando cloreto de zinco e fibras de grafite com uma matriz de copolímero de etileno/acetato de vinilo, Priroeiramente, adicionaram-se a um misturador de Braberider de 50 centímetros cúbicos 23,5 gramas de copolímero de etileno/acetato de vinilo tendo um teor de ace tato de vinilo igual a 9% (EVA 9) . Aqueceu-se previamente o tam bor do misturador a 90°C e regulou-se a velocidade da lâmina a 30 rotações por minuto. Misturou-se o polímero EVA 9 durante cerca de cinco minutos atê que todos os grânulos tivessem fundi^ do. Em seguida, adicionaram-se.lentamente 20,3 gramas de fibras de grafite tendo um diâmetro igual a 8 micrõmetros e um comprimento igual a 6,4 mm ao misturador durante um intervalo de tempo de cerca de cinco minutos. Em seguida, adicionaram-se lentamente 62,6 gramas de cloreto de prata granulado com uma granulo metria menor do que 100 micrõmetros, durante vim intervalo de tempo de cerca de cinco minutos. Em seguida, aumentou-se a velo cidade das lâminas para 40 rotações por minuto durante vinte mi nutos adicionais de mistura.

Introduziram-se então cinco cargas do material (cerca de 250 centímetros cúbicos) na mesma máquina de extrusão/cunho que se descreveu no Exemplo I. A temperatura do parafuso era -/ igual a cerca de 105°C, A temperatura da película na abertura do cunho era igual a cerca de 130 C. Depois da extrusao, a pe lícula foi passada entre rolos de calandragem opostos aquecidos a cerca de 160°C. A película calandrada tinha a espessura de 0,152 milímetros (6 milésimos de polegada), A película catódica tinha uma queda de tensão menor do que 0,5 volt quando através dela passava uma densidade de corrente contínua de 100 microamperes/centímetro quadrado.

Realizaram-se experiências para avaliar o comportamento electroquímico do elêctrodo de película catódica de AgCl/ /fibra de carbono/EVA 9 em comparação com o comportamento elec— troquimico de um elêctrodo constituído por cloreto de prata, utilizando o mesmo aparelho e as mesmas maneiras de proceder que se descreveram no Exemplo I. 0 elêctrodo anõdico, quer da experiência de controlo quer das experiências reais, era constituído por zinco puro. Durante todo o período de ensaio de vin te e quatro horas, a tensão da célula medida do elêctrodo de pe lícula catódica foi menos do que 0,3 volt maior do que a tensão da célula medida do elêctrodo de cloreto de prata. Este pequeno aumento de tensão da célula medida ê considerado aceitável para o elêctrodo utilizado no dispositivo de administração iontoforé tica transdêrmica. Em geral, são mais preferidos os materiais de elêctrodos que necessitam da quantidade mínima de tensão ad.i cional para proporcionarem o valor da densidade de corrente elêc trica pretendida. Por consequência, o elêctrodo de película catódica de acordo com a presente invenção tem um comportamento electroquímico que é apenas marginalmente inferior ao comportamento do elêctrodo catódico de cloreto de prata.

Tendo assim descrito geralmente a presente invenção e -27- descrito pormenorizadamente certas formas de realização preferidas, ê facilmente evidente que podem ser introduzidas várias modificações da invenção por especialistas na matéria sem afas^ tamento do âmbito da invenção, que ê limitada apenas pelas rej. vindicações seguintes.

Claims (21)

1

REIVINDICAÇÕES 'Λ 1.» Dispositivo para a administração de fármacos por electroforese iónica, accionado electricamente, incluindo um con junto de eléctrodo doador, um conjunto de contra-eléctrodo e uma fonte de alimentação de corrente eléctrica adaptada para ser ligada electricamente ao conjunto de eléctrodo doador e ao conjun-'to dé contra-eléctrodo, incluindo pelo menos um dos conjuntos de eléctrodos um reservatório de ingrediente activo que contém um ingrediente activo, caracterizado pelo facto de o reservatório do ingrediente activo ser adaptado para ser colocado em relação de transmissão do ingrediente activo com a superfície do corpo do paciente, sendo um dos eléctrodos apropriado para ser ligado 2

electricamente ã fonte de alimentação da corrente eléctrica e ao reservatório de ingrediente activo, compreendendo o electrodo uma matriz polimérica que contém uma carga- còpdutora que^farma uma re de condutora através da matriz que contém: · cerca de 5 a 40% em volume de carga condutora; e cerca de 5 a 40% em volume de uma espécie química capaz de sofrer a oxidação ou a redução durante o funcionamento do dispositivo.

2. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o electrodo ser um. ânodo e a espécie química ser um metal capaz de sofrer oxidação durante o funcionamento do dispositivo.

3. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo facto de o metal ser escolhido do grupo que consiste em prata e zinco.

4. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o electrodo ser um cátodo e a espécie química ser capaz de sofrer redução durante o funcionamento do dispositivo.

5.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado pelo facto de a espécie química capaz de sofrer a re dução ser escolhida do grupo que consiste em AgCl, AgBr e

Ag4Fe(CN)δ . - ·

6.- Dispositivo de acordo com'a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de a carga condutora, compreender f ibras--de carbono.

7.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o polímero compreender um copolímero de etileno/acetato de vinilo.

8. — Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca— racterizado pelo facto de o polímero ser um polímero hidrofõbico escolhido do grupo que consiste em copolímeros de etileno/acetato .de vinilo, polialquilenos, poliisoprenos, borrachas, acetato de polivinilo, poliamidas, poliuretanos, cloretos de poli vinilo e polímeros celulósicos modificados.

9. - Dispositivo de acordo cora a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de a matriz ter a forma de uma película.

10. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de se proporcionar uma pluralidade de per cursos de passagem de fluido através do eléctrodo.

11.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, 4 caracterizado pelo facto de os precursos de passagem do fluido se rem formados misturando um agente de formação de poros solúvel na matriz polimerica.

12.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o conjunto de contra-eléctrodo incluir um contra-eléctrodo adaptado para ser ligado electricamente à fon te de corrente eléctrica e um reservatório de electrõlito adaptado para ser colocado em relação de transmissão de electrõlito com a superfície do corpo do paciente, estando o contra-eléctrodo em contacto eléctrico com o reservatório de electrõlito e em que o contra-eléctrodo compreende: uma matriz polimerica? cerca de 5 a 40% em volume de uma carga condutora que forma uma rede condutora através da matriz; e cerca de 5 a 40% em volume de uma espécie química capaz de sofrer a oxidação ou a redução durante o funcionamento do dispositivo.

13.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o reservatório de electrõlito ser uma matriz polimérica constituída por cerca de 10 a 60% em peso de um polímero hidrofílico, cerca de 10 a 60% em peso de um polímero hidrofÓbico e até cerca de 50% em peso do electrõlito. 5

14. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de o conjunto do eléctrodo doador incluir um eléctrodo doador adaptado para ser iigádo electricámerite’ à fonte de energia eléctrica e um reservatório de um fãrmaco adaptado para ser colocado em relação de transmissão do fãrmaco com a superfície do corpo do paciente, tendo o eléctrodo doador uma superfície que está em contacto com o reservatório de fãrmaco.

15. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 14, ca racterizado pelo facto de o reservatório de fãrmaco ser uma matriz polimérica constituída por cerca de 10 a 60% em peso de um polímero hidrofílico, cerca de 10 a 60% em peso de um polímero hidrofóbico e até cerca de 50% em peso do fãrmaco.

16. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de a fonte de corrente eléctrica compreen der uma bateria.

17. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, ca racterizado pelo facto de a carga condutora compreender fibras de carbono, formando as fibras de carbono uma rede de fibras de car bono condutora não orientada dentro da película.

18. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de o ingrediente activo compreender um 6

fármaco.

19.- Dispositivo de acordo coik a reivindicação 18, ca racterizado pelo facto de o fármaco ser. um sal solúvel em água.

20.- racterizado pelo electrõlito. Dispositivo de acordo cóm a reivindicação 1, ca-facto de o ingrediente activo compreender um

21.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, ca racterizado pelo facto de o electrõlito compreender um sal de electrõlito. solúvel em· água. Lisboa, 3 de Maio de 1991 O Acjente Oficial da Propriedade Industrial

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