CN101272820A - 电转运递送阴离子型药物的阴极 - Google Patents
电转运递送阴离子型药物的阴极 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101272820A CN101272820A CNA2006800350901A CN200680035090A CN101272820A CN 101272820 A CN101272820 A CN 101272820A CN A2006800350901 A CNA2006800350901 A CN A2006800350901A CN 200680035090 A CN200680035090 A CN 200680035090A CN 101272820 A CN101272820 A CN 101272820A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cation
- electrode
- ion
- electrotransport
- biology
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0432—Anode and cathode
- A61N1/0436—Material of the electrode
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/0404—Electrodes for external use
- A61N1/0408—Use-related aspects
- A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
- A61N1/0448—Drug reservoir
Abstract
用于递送阴离子型药物的电转运药物递送系统的阴极。该阴极的组成结构包含电活性物质,当还原时,该物质不会产生任何气体或在电转运时与阴离子型药物竞争的阴离子。
Description
技术领域
本发明涉及一种电转运药物递送系统,其阴极能驱动阴离子型药物通过身体表面或膜。特别地,本发明涉及一种具有阴极的系统,用于电转运经皮施用阴离子型药物通过身体表面或膜,并且该阴极不会产生所施用阴离子的竞争性离子。
背景技术
通过皮肤递送活性剂具有很多优点,包括舒适、方便并且无侵入性。避免了口服递送所遇到的胃肠道刺激及吸收和代谢的不同速率,包括首过效应。经皮递送也可以高度控制任何特定活性剂的血药浓度。
由于其大小、离子电荷性质和亲水性,许多活性剂并不适合被动地经皮递送。一种经皮递送这些活性剂的方法包括使用电流,由电转运通过完整的皮肤来主动转运该活性剂至体内。电转运技术包括电离子透入、电渗和电穿孔。电转运装置例如电离子透入装置是本领域已知的,例如,USPN 5057072;5084008;5147297;6039977;6049733;6181963,6216033,和美国专利公开20030191946。一个电极称作活性或供体电极,是从其中将活性剂递送到体内的电极。另一个电极称作反电极或返回电极,用于闭合通过身体的电路。当与患者的身体组织例如皮肤相连时,通过将这些电极与电源连接来完成该电路,通常是连接到能够控制通过该装置的电流的电路。如果所驱动进入到体内的离子物质带正电荷时,那么阳极(正极)就是活性电极,阴极(负极)则用作反电极。如果所递送的离子物质带负电荷时,那么阴极是活性电极,而阳极则为反电极。
电转运装置需要所述待递送或引入到体内的活性剂的贮器或源区。这些贮器与电转运装置的阳极或阴极相连,以提供一种或多种所需活性剂的固定的或可更新的来源。随着电流流过电转运装置,在阳极发生化学物质的氧化作用,而在阴极发生化学物质的还原作用。典型地,这些反应都会产生与离子形式的活性剂带电状态相似的可移动离子物质。这些可移动的离子物质称作竞争性物质或竞争性离子,因为这些物质可能与通过电转运递送的活性剂竞争。例如,阳极产生的银离子可以与阳离子型药物竞争,阴极形成的氯离子可以与阴离子型药物竞争。
典型地,阳极的电极材料是由银制成的。在电转运期间,银被氧化,结果产生了银离子。在阴极,典型地,AgCl(固体)被还原形成金属银和氯离子。
Ag→Ag++e-
AgCl(s)+e-→Ago(s)+Cl-
对于递送阳离子型药物例如芬太尼、利多卡因、甲氧氯普胺等等,供体室中的银电极(Ag)可以作为阳极,使用氯化银(AgCl)作为阴极是可接受的。但是,如果我们关注的是递送阴离子型药物,那么使用AgCl作为阴极则会在使用时产生氯离子。氯离子可与待递送的阴离子型药物竞争,降低了药物的转运效率。此外,阴极产生的银是温和的氧化剂,会与蛋白质结合,而如果待递送的阴离子型药物是肽或蛋白质,那么这种结合是不希望有的。因此,氯化银作为阴极材料用于递送阴离子型药物通过身体表面是不利的。
Ag和AgCl作为阳极和阴极的例子属于自耗性电极类型,这意味着当反应时电极物质作为时间的函数会消耗掉,并且只具有有限的寿命。另一方面,非自耗性电极例如铂或不锈钢可以用作电极,它会产生气体物质例如氧和氢,因为它在反应期间会诱导水电解。当然,在贮器中或在电极上,任何气体的产生都是不希望有的。下面给出了一些使用非自耗性电极的反应。
阳极
H2O→4H++O2+4e-(E0=1.229V)
阴极
2H2O+2e-→2OH-+H2(E0=-0.828V)
H+和OH-的产生也会具有不利的影响,因为它们改变了制剂的pH,接着会影响药物的溶解度和带电状态。
对于阴离子型药物的电转运,需要一种阴极材料,它能够进行还原而不产生气体,也不产生与阴离子型药物竞争的竞争性离子。
发明简述
本发明涉及电转运阴离子型药物通过身体表面(例如,经皮通过皮肤或通过眼组织例如结膜或巩膜)的阴极材料。本发明鉴别出了获得在电离子透入应用中递送阴离子而不产生气体或竞争性离子的阴极的化学原理和方法。有很多阴离子形式的具有所需效力的治疗有效性药物。本发明的阴极材料可以用于递送很多这样的药物,例如色甘酸钠(止喘药)、吲哚美辛(抗炎药)、酮洛芬(抗炎药)和酮洛酸氨丁三醇(NSAID和止痛活性)。这些药物以阴离子形式存在,特别是在生理学pH下更是如此。生物学物质例如DNA/RNA也是以阴离子形式存在。
在一个方面,本发明提供一种电转运系统,用于使目标阴离子(例如生物学有益的药物阴离子)通过身体表面。该系统包括包含目标阴离子的阴极贮器和传导电流以驱动该阴离子的阴极电极。该阴极包含电活性物质,该电活性物质具有含金属的有较高氧化态的离子。在电转运期间,该电活性物质从所述较高氧化态还原为较低氧化态,而不产生气体或产生竞争性离子,例如非-羟基的阴离子例如卤素离子(例如氯离子),上述竞争性离子会与预定或需要电转运递送的阴离子竞争。
在一个方面,本发明提供一种制造用于将目标阴离子(例如生物学有益的阴离子)电转运通过身体表面的电转运系统的方法,其中该系统包括包含目标阴离子的阴极贮器和包括电活性物质的阴电极,该电活性物质具有含金属的有较高氧化态的离子。在另一个方面,本发明提供一种使用这种电转运系统和这种电极的方法。
附图简述
本发明通过实施方案中的实施例进行解释说明,并不限于附图中的图形,其中类似标号表示类似的元件。除非在本文中另有说明,附图并不代表尺寸比例。
图1显示的是本发明的电极/贮器部分的概略、剖面图。
图2显示的是本发明的电极/贮器部分的另一个实施方案的概略、剖面图。
图3显示的是钴胺素的结构。
图4显示的是在约中性pH下水钴胺素的还原。
图5A显示的是在高于中性的pH下羟钴胺素的还原。
图5B显示的是羟钴胺素的结构。
图6显示的是根据本发明如何把可还原的阳离子固定在离子交换树脂中。
图7A显示的是在包含~3%炭黑的聚异丁烯基质(~29%)中,68%维生素B12构成的阴极片的放电容量图(电压对容量)。
图7B显示的是用附图7A的基于维生素B12的阴极片递送的恒定的离子透入电流。
图8A显示的是在包含~3%炭黑的聚异丁烯基质(~29%)中,68%羟钴胺素构成的阴极片的放电容量图(电压对容量)。
图8B显示的是用附图8A的基于羟钴胺素的阴极片递送的恒定的离子透入电流。
图9的图显示的是在皮肤上使用羟钴胺素的电极片与使用典型的常规AgCl电极片的酮洛芬电转运的比较。
图10的图显示的是在皮肤上使用羟钴胺素的电极片时酮洛芬电转运的另外两次运行的数据。
详述
本发明涉及电转运药物递送系统的阴极电极,该阴极电极能够进行还原而不产生气体或与待递送的阴离子型药物竞争的竞争性离子。特别地,本发明提供具有包含电活性物质例如过渡金属离子的物质的阴极电极,该阴电极能够进行还原而不产生气体或与要递送的所需阴离子竞争的竞争性离子例如卤素离子,如氯离子。
除非另有说明,实施本发明将使用本领域技术人员在药品研制中使用的常规方法。
在描述本发明时,下列的术语将按照如下所列的定义来使用。
除非另有清楚的说明,单数形式“一种”、“该”包括复数个物质。因此,例如,所谓“一种聚合物”包含单一聚合物以及两种或更多种不同聚合物的混合物。
本文使用的术语“成分”是指止痛贮器内的成分,包括但不限于,上述定义的止痛药、添加剂、渗透促进剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、色素、载体、惰性填充物、抗氧化剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩药等等。
实施本发明的方式
本发明提供一种用于电转运递送阴离子化合物(例如,阴离子型药物)通过表面-例如皮肤或粘膜,例如口腔、直肠、眼睑后、眼睛上例如跨结膜或跨巩膜等等-的阴极。
电转运装置例如电离子透入装置是本领域已知的,例如,USPN 6216033,适合将本发明的电极装入到电转运装置中并发挥功能。电转运药物递送系统典型地包括具有与阳电极或阴电极相连的贮器的部分(“电极/贮器部分”)。一般地,存在阳极和阴极部分。电极/贮器部分用于递送离子型药物。电极/贮器部分典型地包括片层形式的药物贮器,其中所述片紧邻使用者的皮肤排列或排列于使用者的皮肤上以将药物递送给使用者。该贮器典型地包含可电离的药物。典型的电离子经皮透入装置可以具有按钮开关形式的激活开关和发光二极管(LED)形式的显示器。该装置中的电路提供了一种控制电流或电压以通过激活电递送机制来递送药物的机构。将该电子设备放置在外壳中,在该外壳上典型地存在粘附性物质将该装置附着到患者的身体表面,例如皮肤上,以使该装置可以戴很多天,例如1天、3天、7天等等。将上述公开的涉及电转运的专利都以整体引入作为参考。
图1显示的是本发明电极/贮器部分200的一个实施方案。该电极/贮器部分200包括容纳化学试剂(例如供体药物)的贮器202,及包括集电器206和可氧化/可还原部分208的电极204。在其中贮器是阴离子贮器并且电极204是阴电极的实施方案中,可氧化/可还原部分208是可还原部分。在其中贮器是阳离子贮器并且电极204是阳电极的实施方案中,可氧化/可还原部分208是可氧化部分。总之,对于阳离子,阳极是供体电极,对于阴离子,阴极是供体电极。在后文中,当描述电极/贮器部分和电极时,描述了其中从阴极递送阴离子剂的情况以进行说明。应当理解的是,相反极性的实施方案可以是类似的构成,除了化学试剂不同并且电极的氧化和还原是相反的。
附图2显示是另一个实施方案的说明,其中阳极电极/贮器部分210包括贮器202和电极212,电极212包括集电器214和可氧化/可还原部分216。导电性粘合剂218设置在金属板214和可氧化/可还原部分216之间并将它们层合在一起。当然,附图1和2的阴极电极/贮器部分可以是电转运系统的一部分,该电转运系统具有阳极、反离子储器、可附着于身体表面多天的外壳,与USPN 6216033等等所示的那些类似。
为了递送阴离子,可氧化/可还原部分208、216是可还原部分,包括可以接受电子的化学试剂,并且可以被还原而不产生气体(例如氢气)或与要递送的阴离子剂竞争的竞争性阴离子(例如,卤素离子如氯离子)。可以使用任何经还原而不产生竞争性离子的电活性物质。这些物质包括可以显示多种氧化态的过渡金属离子,例如Co、Cu等等。其他阴极材料包括插层化合物例如五氧化钒、V2O5、金属性WO3、钨酸盐类和一般结构类型为ABO2(其中A和B是2+氧化态的金属,即是二价金属)的尖晶石。
在本发明的一个优选的方面,含有中心过渡金属离子的有机金属配位化合物可以用作电活性物质。在电化学还原时,该电活性物质从外电路中接受电子,并通过改变氧化态以发生还原,而且不会释放竞争性离子。
有用的配位化合物包括具有金属例如钴(Co)、铜(Cu)和锌(Zn)离子的有机配位化合物。中心金属离子可以是任何阳离子,只要它是电活性的并具有多种稳定的氧化态即可。这些配位化合物包括具有多种(例如,三种或两种)氧化态的金属离子的配位化合物。一种这样的配位化合物是钴胺素,其结构如图3所示。在图3中,R是基团或分子例如CN、OH、H2O、CH3等等。当R是CN时,该钴胺素是氰钴胺素(维生素B 12)。钴胺素中的钴是较高的氧化态即Co(III),当还原时,变为较低氧化态的Co(II)。很多钴胺素和钴胺素的衍生物都是商业可购得的。另一种钴配位化合物是B12a羟钴胺素(或羟基钴胺素),其中一个轴向配体是羟基。优选的配位化合物包括水钴胺素(R=H2O)、甲基钴胺素(R=CH3)、叠氮钴胺素(R=N3)、腺苷钴胺素(R=5′-去氧-5′α腺苷基)等等。钴可以从Co(III)经还原而成为Co(II)或由Co(II)还原为Co(I)。附图4显示了水钴胺素的还原。在还原中释放出一个分子的水。一些非钴胺素的钴配位化合物是钴乙酰丙酮酸盐的配位化合物,其为III或II形式,钴(II)酞菁、Co(III)sepulchrate游离碱、六胺Co(III)游离碱、钴的乙二胺配位化合物等等,它们也是可以使用的。钴有机配位化合物具有超过其他电活性物质的优点,因为它们可以在较低电压下还原。例如,对于维生素B12(氰钴胺素),与饱和甘汞电极相比,Co(III)→Co(II)的还原和Co(II)→Co(I)的还原分别可以在约0.2和0.8V下发生。参见Lexa,Doris;saveant,Jean-Michel,″The Electrochemistry ofVitamin B12″,Acc.Chem.Res.1983,16,235-243。这些钴反应电压是非常低的,与Ag/AgCl反应化学的范围类似。人们发现,电极中的维生素B 12在循环伏安法中显示了两对化学可逆的峰。参见Mbindyl等人,″Catalytic Electrochemical Synthesis UsingNanocrystalline Titanium Dioxide cathodes in Microemulsions″,Langmuir 1998,14,7027-7033。与饱和甘汞电极相比,Co(III)→Co(II)的氧化还原电势是约-0.04V。在5.6以上的pH下,在-0.74V下发生了Co(II)→Co(I)的还原。这样,具有由钴胺素或其他任何有机金属钴(III)配位化合物制成的阴电极的电转运装置可以在低于1V,优选低于0.3V的较低电压下发挥功能,而不必在高电压下运行。
图5A显示的是羟钴胺素中Co(III)失去轴向水配体而还原为Co(II)。在该情况中,当Co(III)在更为碱性的pH,例如pH8或以上还原时,羟钴胺素在配体位点吸收质子而使水分子从Co配位化合物中释放出来。
图5B显示的是羟钴胺素的结构。这样,当阴极上存在钴胺素时,还原过程不会产生气体或竞争性阴离子。对于递送阴离子型药物,优选在pH为7和以上,优选pH 7-10,更优选pH8和以上的药物贮器中使用该电极。在这样的环境中,递送阴离子型药物的药物分子是阴离子形式,而不是质子化的未电离形式。一般地,非离子型药物的离子化在pH约3-5下发生,而在pH 6以上基本完成离子化。例如,阴离子型药物酮洛芬(用于抗炎用途)以离子化形式保留在碱性pH的溶液中,并在酸性pH范围内从制剂中沉淀出来。因此,中性及以上的pH有利于使用羟钴胺素(和类似的维生素B12及其类似物)作为阴极的电活性物质来递送阴离子型药物。
应当理解的是,可以使用维生素B12及其类似物,只要在电转运过程中可以还原钴离子即可。例如,可以想到在维生素B12或其类似物上该分子的很多侧基或部分可以被取代,因此,稍微改变了还原的电压。获得阴极的另一个途径是在导电性聚合基质中掺入较高氧化态的金属离子以形成阴极。可以用于该目的的例子包括金属例如Zn、Fe、Cu、Co等等的离子或具有稳定的多种氧化态的过渡金属阳离子。根据它们的起始氧化状态,当被还原时,该金属离子可以获得较低的氧化值或还原为0电荷,即还原为金属。
二茂铁是(二环戊二烯基)铁,它是另一种可以用于本发明阴电极的电活性化合物。当进行电子还原时,在阴极反应中其氧化态从Fe(III)转变为Fe(II)。在Barrette等人,″Voltammetric Evaluationof the Effective Acidities(pKa′)for Bronsted Acids in AproticSolvents″Analytical Chemistry(1984)56,pp.1890-1898中描述了二茂铁。
不会产生竞争性离子的另一类电活性物质是一类电荷转移物质。在该情况中,氧化或还原的产品将会产生“非竞争性”的物质,它们载有与要递送的离子相反的电荷。
阳极反应的一个例子是:
[Fe(CN)6]4-→[Fe(CN)6]3-+e-
在氧化反应中,Fe的氧化态经氧化而从+2变为+3。相反,在还原反应中,Fe的氧化态从+3变为+2。
对于电转运用途,制造包含金属有机配位化合物的阴极的一种有效途径是制造电极片或电极浆料(electrode ink)。
为了用电活性物质制造电转运装置的阴极,包含或由电活性物质、粘合剂和导电性填充物(以制造电传导性的复合阴极)组成的复合电极是一个可行的途径。该复合材料可以直接置于金属板(例如金属板206或金属板214)上,如附图1所示,金属板可以建立与电源之间的电连接,或复合材料可以通过粘附层而连接到金属板上。金属板可以,例如是用银、铜、铝或其他已知的电导体制成的。
复合电极可以是由疏水性聚合物基质形成,其中该基质包含导电性填充物例如粉末状石墨、碳纤维或其他已知的电传导性填充材料。优选使用粉末状或纤维状、惰性的导电性物质。除了碳材料以外,也可以掺入电传导性聚合物。制造基于疏水性聚合物的电极,包括将导电性填充物混入到疏水性聚合物基质中。下面是制造可还原的电传导性复合材料的方法的实施方案。所制造的复合材料包含可还原的物质、聚合材料和离散的导体(例如炭黑)。粉末状的碳、碳纤维及其混合物混入到疏水性聚合物(例如,聚异丁烯PIB)基质中,导电性填充物的优选量在约30到90vol%的范围内,其余是固体形式的疏水性聚合物基质、可还原材料,例如钴胺素或钴配合物,它们分散在庚烷中以防止凝聚,并与炭黑和聚合物材料例如聚异丁烯(PIB)混合,并挤压。
在一个实施方案中,例如,粉末形式的可还原物质(钴胺素或钴配合物)悬浮于聚合物的溶液(例如,PIB的庚烷溶液,10wt%固体)中以形成浆体,并确保分散良好。通过将炭黑混入到聚合物溶液中制造第二浆体,例如50vol%的炭黑在10wt%PIB溶液中。将可还原的物质/聚合物浆体与炭黑/聚合物/庚烷浆体混合。该复合材料可以趁热与金属板相连,或通过导电性粘附物质层压到金属板上。
在非织造材料例如导电性胶带上可以承载有浆体并干燥。具有导电性金属填充物的电传导性胶带是本领域已知的,并且可以从商业上购得,例如购自Top Electronic Technology Co.,Fuzhou,China或Nitto Co.,Japan。如果优选,炭黑可以直接加入到可还原的物质/聚合物浆体中,或者可还原的物质可以混入到炭黑/聚合物浆体中。可以使用高速混合器。所加入的碳黑的量可以使体积电阻率达到2000Ω-cm以下,优选1000Ω-cm以下。为了实现该电阻率,该复合材料一般所具有的聚合物和炭黑的比例是约30到90vol%,优选40到70vol%。在一个实施方案中,可以用钴胺素或钴配合物40-70wt%;PIB(聚异丁烯),LMMS 5-15wt%;PIB,L-1005-15wt%,炭黑:1-5wt%制造阳离子电极。在形成该复合材料后,可还原的物质可以在复合材料的基质中以包埋的固相颗粒存在。
该聚合物/炭黑/可还原的物质浆体可以浇铸到金属板上,并将其干燥以在金属板上得到干燥的复合材料作为电极。为了得到更有效的电流,干燥复合材料膜的优选干厚度是约0.1mm到1mm。可替代地,PIB/炭黑/可还原的物质浆体可以浇铸在表面上并干燥以形成膜,然后将该膜层压到导电性表面以形成可还原的电极。
除了PIB以外,可以用于制造复合电极的其他适当的聚合物包括丙烯酸酯(或聚丙烯酸酯)。应当理解的是,在该方法中可以使用任何的聚合物,只要该聚合物可以形成复合材料即可,该复合材料允许在混入的炭黑存在下电流以所需的电阻率流动,该复合材料具有能够承受电转运过程的结构完整性。可以使用的适当的溶剂取决于所选择的聚合物。可以使用常用的和本领域已知的用于聚合物溶液的溶剂。
另一个实施方案是用粘合剂和溶剂制造电活性物质例如钴胺素或钴配合物的导电性浆料。在该情况中,电活性物质是钴胺素或钴配合物,粘合剂可以是基于乙烯基、硝基纤维素、丙烯酸氨基甲酸酯或聚氨酯。我们可以在浆料中加入导电性物质例如炭黑以使浆料具有电导性。
在制造可还原的电导性复合材料的方法的另一个实施方案中,可还原的物质例如钴胺素或钴配合物可以溶解或分散在水胶凝的溶液中以与炭黑形成浆体,以形成具有水凝胶的复合材料。使用包含电活性阴极物质的水凝胶可以增强电极材料和药物凝胶之间的接触。阴极水凝胶可以是由任意数量的物质制成的,但优选包括亲水性聚合物,更优选是由亲水性聚合物制成的,优选本身是极性的亲水性聚合物,以增强药物的稳定性。用于水凝胶基质的适当的极性聚合物包括各种合成和天然的聚合物。优选的水凝胶制剂包含适当的亲水性聚合物基质,优选的胶凝聚合物是聚乙烯醇,例如洗过和完全水解的聚乙烯醇(PVOH),例如商业上购自Hoechst Aktiengesellschaft的MOWIOL 66-100。此外,下文对凝胶贮器中水凝胶的说明适合用于形成凝胶型复合电极。
另一个实施方案是在阳离子交换树脂上负载有配合物,例如维生素B12。在附着到电极(例如通过层压)上以前,阳离子交换树脂可以负载有可还原的阳离子。负载到阳离子交换树脂例如IRP-64上的维生素B12是商业可购的。另一种方法是制造水凝胶、浆料或有机浆体中负载维生素B12的树脂的制剂,并将它们涂覆于适当的电极上。另一种方法是用负载到树脂上的配合物-例如钴胺素,例如维生素B12-制造复合阴极。
阳离子交换树脂具有羧酸末端基,可以用其他阳离子交换羧酸末端基中的H+。如下列方案所示,在该情况中,该阳离子交换树脂用其金属离子例如钴配合物离子交换末端基H+。因此,负载有电活性物质的树脂可以用于阴极制剂。负载维生素B12的树脂是商业可购的,可以用作营养补充剂。
例如,维生素B-12可以掺入到阳离子交换树脂中,例如购自Rohm and Haas Co的AMBERLITE IRP64。在离子交换树脂上负载可还原的阳离子如附图6所示。聚合基质300具有负电荷302,它可以与可还原的阳离子304互相吸引,从而将它们固定在基质上。
当本文中涉及可还原的阳离子与离子交换树脂的负电荷吸引时,术语“固定”是指在树脂的负电荷和可还原的阳离子之间的静电键。尽管该静电键可以断开,例如通过引入高浓度的取代阳离子用另一种阳离子取代该可还原的阳离子,但只要不引入这种取代的阳离子,该可还原的阳离子就基本都保持在离子交换树脂的基质内。可以用于本发明的阳离子交换树脂可以是具有一个或多个酸性部分的聚合物。这些酸性部分包括,例如,聚丙烯酸、聚丙烯酸磺酸、聚丙烯酸磷酸和聚丙烯羟乙酸。在基质中具有负电荷以吸引阳离子的有用的阳离子交换树脂包括,例如Rhom andHaas的AMBERLITE IRP64,Biorad的BIO-REX 70和MallinckrodtBaker Co.of Pittsburg,N.J.的Dowex 50。
形成本发明的复合电极的另一种方法是形成具有基质(或载体)的电极,其中该基质可以通过将电极与包含金属离子的溶液接触来固定金属离子。可以通过形成与金属离子具有亲和力的聚合物,然后将金属离子负载于该聚合物上,从而实现这一点。
在该方法的一个实施方案中,将金属离子附着到主链或侧链具有阴离子基团例如羧酸根阴离子部分的聚合物基质中。一个例子是PLGA-(聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA),具有带负电的羧酸根阴离子(COO-)的PLGA可以用于与电活性物质的金属离子例如维生素B12的钴配位。可以替代PLGA的是具有负电荷的聚合物。它们包括:羧甲基纤维素钠、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、三马来酸醋酸纤维素、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯和聚对苯二酸乙二醇酯。
可以将导电性物质加入到该基质中以实现电极的电导性。一种这样的方法可以用炭黑制造包含PLGA的制剂,并将其涂敷到电极基板上。当干燥后,可以将该电极浸于维生素B12的溶液中以进行交换。
通过将这些电极在金属盐溶液中浸透过夜,可以将金属的阳离子掺入到这些带负电荷的通道/孔中。孔中捕获的金属离子是由静电驱动的,其中化学吸附到该聚合物上的羧酸根与金属阳离子例如Zn2+配位。在这些复合阴极材料中,在电转运过程中,金属阳离子还原为它们0氧化态的天然金属形式(即,金属)。由于羧酸根是聚合物主链的一部分,因此它们将保留在聚合物链中。因此,在还原中没有产生竞争性离子或气体。例如锌、钴、铁和铜的阳离子可以通过掺入到通道/孔中或通过离子交换固定到这些电极上。
在文献中已经报到了包括维生素B12的基于钴的阴极。一些例子如下所列:
-Zhou,D.,Njue,C.K.,和Rusling,J.F.(1999)Journal of theAmerican Chemical Society 121,pp.2909-2914;
-Aga,H.,Aramata,A.,和Hisaeda,Y.(1997)Journal ofElectroanalytical chemistry 437,pp.111-118;
-Mbindyo,J.K.N.,和Rusling,J.F.(1998)Langmuir 14,pp.7027-7033;
-Zagal,J.H.,Aguirre,M.J.,和Piez,M.A.(1997)Journal ofElectroanalytical chemistry 437,pp.45-52;
-Shimakoshi等人,Hydrophobic B 12.Dalton Trans.(2003),pp.2308-2312;
-Ruhe,A.;Walder,L.;Scheffold,R..(1987)Makromol Chem.Macromol.Symp.8,pp.225-233;
-Zagal,J.H.;Paez,M.;Paez,C.;J.Electroanal.Chem,237(1987)145-148;和
-Ariga,K.,Tanaka,K.,Katagiri,K.,Kikuchi,L,Shimakoshi,H.,Ohshimab,E.,和Hisaedab,Y.(2001)Physical Chemistry ChemicalPhysics 3,pp.3442-3446.
这些将配合物-特别是钴配合物,例如维生素B12-掺入到电极上的方法适合用于制造本发明的电极。
应当注意的是,尽管在过去已经研究了具有维生素B12的电极;这些研究主要是使用这些电极用于溶液中催化,其中分子是可以自由移动的。这些催化可以用于分解或合成有机化合物。参见,例如Hirohide Aga等人,Journal of Electroanalytical Chemistry437(1997),111-118;J.H.Zagal等人,Journal of ElectroanalyticalChemistry 437(1997),45-52;De-Ling Zhou等人,J.Am.Chem.Soc.1999,121,2909-2914;和Hisashi Shimakoshi等人,The RoyalSociety of Chemistry Chem.Commun.,2004,50-51,将它们都通过参考引入本文。通常,在这些催化反应中,涉及到气体,不论是作为反应试剂还是作为反应的产物。而在本发明中,电极(更特别地是电极中的阳离子,例如,络合物中的钴离子)不会发挥催化剂的作用,而是经过氧化还原反应,能够增强贮器中的电流和离子迁移。由于在贮药器中不希望有气体,因此并不涉及气体,这是因为气体倾向于在电转运系统的贮器中建立通道。
电转运递送装置的贮器一般包含凝胶基质,药物溶液均匀地分散在至少一个贮器中。在例如US 6039977和6181963中描述了凝胶贮器,通过参考将它们以整体引入本文。凝胶基质的适当聚合物可以包含基本上任何的非离子型合成和/或天然的聚合物。当活性剂是极性的和/或能够离子化时,优选其具有极性性质,以增强试剂的溶解性。任选地,凝胶基质可以是水溶涨性的。适当的合成聚合物的例子包括但不限于,聚(丙烯酰胺)、聚(2-羟乙基丙烯酸酯)、聚(2-羟丙基丙烯酸酯)、聚(N-乙烯-2-吡咯烷酮)、聚(n-羟甲基丙烯酰胺)、聚(二丙酮丙烯酰胺)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯醇)和聚(烯丙醇)。羟基官能化的缩聚物(即,聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯)也是适当的极性的合成聚合物的例子。可以例举的适合用作凝胶基质的极性天然聚合物(及其衍生物)包括,纤维素醚、甲基纤维素醚、纤维素和羟基化的纤维素、甲基纤维素和羟基化的甲基纤维素、胶例如瓜尔胶、洋槐胶、卡拉牙胶、黄胞胶、明胶及其衍生物。离子型聚合物也可以用作基质,只要可用的反离子是药物离子或带有与活性剂相反的电荷的其他离子即可。
在本发明的一些实施方案中,电转运递送系统的贮器包含聚乙烯醇水凝胶,例如如U.S.6039977所述的那些,可以根据例如如U.S.6039977所述制备聚乙烯醇水凝胶。在本发明的方法的一些实施方案中,用于制备电转运递送系统的贮器凝胶基质的聚乙烯醇的重量百分比是约10%到约30%,优选约15%到约25%,更优选约19%。优选地,为了易于加工和使用,凝胶基质的粘度为约1,000到约200,000泊,优选约5,000到约50,000泊。
可以以任何方法将药物溶液掺入到贮器的凝胶基质中,即,通过将溶液吸收到贮器基质中,通过在形成水凝胶前将药物溶液与基质物质混合等等。在其他的实施方案中,药物贮器可以任选包含其他的组分,例如添加剂、渗透促进剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、色素、载体、惰性填充剂、抗氧化剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩药和经皮给药领域一般已知的其他物质。本领域技术人员知晓这些物质。
实施例
实施例1
通过将维生素B12与聚异丁烯(PIB)和炭黑混合来制备维生素B12的电极片。将两种分子量级的PIB用作粘合剂,炭黑用于产生片层的电传导性。下面的表格概述了薄膜组合物的重量百分比范围。开始时将物质分散在庚烷中,通过在Reemay 2250非织造聚酯纤维上通过浇铸溶剂来双层涂敷组合物,以获得片层。
14.58+/-0.78w/w LlOO(高MW PIB)
14.58+/-0.78w/w LMMS(低MW PIB)
68.27+/-0.78w/w维生素B12
2.56+/-0.08w/w炭黑
通过放电容量测试来进行维生素B12片的表征。
计时电位法是用于确定放电容量的技术。在工作电极和反电极之间使用恒电流,观测工作电极相对于参照电极的电势。一般在没有电流的开路电势下开始扫描。电势达到了稳态,并保持恒定,直至消耗掉了整个工作电极。放电容量定义为以小时(h)为单位的电压保持恒定的持续时间乘以工作电极的单位面积(cm2)上所使用的电流(mA),表示为mAh/cm2。放电容量也可以表示为mAh/g。附图7A显示的放电容量数据,其中工作电极是维生素B 12片,参照电极是Ag/AgCl,反电极是Ag。在附图7A中,将电压(单位是V,相对于参照电极)相对于放电容量(mAh/cm2)进行标绘。所使用的电流通过的贮器的大小是代表性的经皮电转运装置。厚度是约11.5mil(0.29mm)。所使用的电流通过的面积是约1cm2。贮器包含基于羟乙基纤维素的水凝胶(包含约0.1M NaCl的3-10%HEC)。
在至少12个小时连续活动的时间里试验三个不同的电极(n=3)。在附图7中运行的三组数据用标记A、B和C表示。在患者的控制递送系统中,由患者的激活是间歇性的。因此,该电极可以使用很多天-例如2天或高达1周。附图7B显示的是以mA/cm2为单位的电流密度对与附图7A的维生素B12的放电容量的比较作图。当使用维生素B12片作为阴极时,观测到电压几乎没有波动和没有波动。将电流保持在2mA/cm2,直至2mAh/cm2的容量。这与使用氯化银(AgCl)电极时的性能相当。在附图7B中,由于这三次运行的电流稳定并且相同,这三次运行的结果在附图7B中是彼此叠加的。该结果表明,可以使用钴配络合物(在该实施例中使用的是维生素B12)制造适合电转运(递送阴离子型药物)的功能性电极。这样,可以制造具有该电极的电转运系统,并有望在递送阴离子型药物中发挥作用。
实施例2
通过将羟钴胺素与聚异丁烯(PIB)和炭黑混合来制备维生素B12类似物羟钴胺素的电极片。将两种分子量级的PIB用作粘合剂,炭黑用于产生片层的电传导性。下面的表格概述了薄膜组合物的重量百分比范围。开始时将物质分散在庚烷中,通过在Reemay 2250非织造聚酯纤维上浇铸溶剂来双层涂敷组合物,以获得片层。
14.58+/-0.78w/w L100(高MW PIB)
14.58+/-0.78w/w LMMS(低MW PIB)
68.27+/-0.78w/w羟钴胺素
2.56+/-0.08w/w炭黑
图8A和图8B显示的是放电容量数据,其中工作电极都是维生素B12a(羟钴胺素)片,参照电极是Ag/AgCl,反电极是Ag。除了羟钴胺素与氰基钴胺素的不同以外,该电极与实施例1中的电极类似。在至少12个小时连续活动的时间里试验这些电极。图8A显示的是电压(两次运行的迹线标记D和E)、图8B显示的电流密度是在羟钴胺素电极两次运行(n=2)中与放电容量的作图。当使用羟钴胺素片作为阴极时,观测到电压几乎没有变化,电流密度没有变化。将电流保持在2mA/cm2,直至2mAh/cm2的容量。这与使用AgCl电极时的性能相当。该结果表明,可以使用钴配合物例如羟钴胺素制造适合电转运的功能性电极。这样,可以制造具有该电极的电转运系统,并有望在递送阴离子型药物中发挥作用。进一步希望用其他钴胺素或钴配合物制成的阴极也会产生相似的结果。进一步希望其他有机金属配合物也能制成可以以相似方式使用的阴极。同时也希望具有可还原的氧化态的过渡金属的其他物质也能制成可以以相似方式使用的阴极。
实施例3酮洛芬通过尸体皮肤的电转运
如实施例2制备维生素B12类似物羟钴胺素的电极片。用尸体皮试验该电极片的流量。工作电极都是维生素B12a(羟钴胺素)片,反电极是Ag。在连续活动的时间里试验该电极的酮洛芬(一种阴离子型药物)流量,酮洛芬具有下列结构:
图9的图显示的是使用羟钴胺素片电极与使用类似大小的典型常规AgCl片电极时酮洛芬在尸体皮上流量的比较。在实验期间,运行一段时间恒定电流密度,以确定作为时间函数的流量。曲线F显示的是在100μA/cm2的电流密度下用羟钴胺素片电极运行9小时的数据的曲线。曲线F的运行是由4个电极(n=4)确定的。曲线G(包括4个电极,n=4)是在100μA/cm2的电流密度下用羟钴胺素片电极另一次运行6小时的曲线。曲线H(包括2个电极,n=2)是在50μA/cm2的电流密度下用羟钴胺素片电极运行9小时的曲线。曲线I(包括4个电极,n=4)是在100μA/cm2的电流密度下用羟钴胺素片电极运行9小时的曲线。图9表明,与类似大小的典型标准的AgCl电极相比,羟钴胺素片电极运行良好。
所述举例说明目的的体外流量实验中使用了如下方法。
将定做的由聚合物制成的水平扩散池(diffusioncell)用于该体外流量试验,使用热分离的人表皮。将与阴离子型药物具有相同极性的阴电极粘附到物质扩散池的一端,其中该扩散池发挥供体池的功能。将Ag制成的反电极粘附到另一端。将这些电极连接到电流发生器(Maccor)上,该电流发生器在池中施加直流电。Maccor单元能够施加高达20V的电压以维持恒定的离子透入电流。
在一个典型的试验中,将热分离的人真皮打孔,使具有24mm(15/16in)直径的适当圆环,并在使用前冷却。将该皮肤放置于24mm(15/16in)的筛上,将该筛安装在罩装置的中央部分。该筛下面是一个小的贮器,其直径为13mm(1/2in),深1.6mm(1/16in),可以保存约250μl的接受溶液。将皮肤的角质层侧面对包含药物的水凝胶放置,表皮层面对接受贮器。将接受溶液(与药物相容的盐水,磷酸盐或其他缓冲溶液)通过与注射器/泵装置末端连接的聚合物管(Upchurch Scientific)持续通过贮器泵入。将包含药物的聚合物(凝胶)层放置于供体电极和热分离的表皮之间。定做的间隔器用于包住该药物层,以便当整个装置组装到一起时,包含药物的聚合物不会被太用力地压到皮肤上而刺破皮肤。将双面胶带用于在所有部分之间进行密封,以确保在试验期间不会发生泄露。将整个装置放置于两个加热块之间,将加热块设置为37℃以模拟皮肤温度。
用接入到试验程序中的Hanson Research MICROETTETM收集系统从贮器中将皮肤下的包含药物的接受溶液直接收集到HPLC管中。编程该收集系统以使其以特定的时间间隔(根据流量试验的长度,例如24小时为每1小时)收集样品。将Hanson系统收集的样品通过HPLC进行分析,以确定制剂中药物的递送效力。
将1/10稀释的杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水(DPBS)接受溶液用作接受液,因为它与内源性液体具有相同的浓度。将DPBS以1ml/小时泵入到接受溶液贮器中。在制备成包含药物的凝胶后,将包含药物的聚合凝胶物质放置于邻近供体电极的供体室中以进行试验。
图10的图显示的是在电转运酮洛芬通过尸体皮时用羟钴胺素片电极进行的另两次运行。制造羟钴胺素片电极,并用与图9类似的方法进行试验。运行J(包括三个电极,n=3)是用100μA/cm2的恒定密度完成的。运行K(包括三个电极,n=3)是用200μA/cm2的恒定密度完成的。从中心点状符号延伸出的垂直线代表标准差值。图10证明,羟钴胺素片电极可用于获得与图9所述类似的流量。这样,图9和10显示,与常规的AgCl电极相比,羟钴胺素片电极可以用于实现相当的经皮流量。
上述的示例性实施方案是意欲从各个方面进行说明,而不是限制本发明。因此,本发明能够在具体的实施中进行很多改变,这是本领域技术人员可以从本文包含的描述中得到的。我们认为所有这些改变和变化都在本发明的范围内。将本文引用或描述的每篇专利、专利申请和出版物的整体内容都通过参考引入本文。特别地,已经描述了本发明的实施方案。应当理解的是,本领域技术人员可以对本文所述方案的各个部分和组件进行各种组合和置换而不脱离本发明的范围。
Claims (23)
1.一种用于将生物学有益的阴离子电转运通过身体表面的电转运系统,包括:
(a)包含该生物学有益的阴离子的阴极贮器;
(b)传导电流以驱动阴极贮器中生物学有益的阴离子的阴极电极,该阴极电极具有较高氧化态的阳离子,在电转运期间该阳离子可从该较高氧化态还原为较低氧化态,而不会从电极中产生与该生物学有益的阴离子竞争的卤素离子,也不会在阴极贮器中产生气体。
2.权利要求1的系统,其中该阳离子是配位化合物中的离子或金属离子。
3.权利要求1到2任一项的系统,其中该阳离子是配位化合物的离子,该电极可以提供稳定的电流和电压达到至少2mAh/cm2。
4.权利要求1到3任一项的系统,其中该阳离子包含钴。
5.权利要求1到4任一项的系统,其中该阳离子是较高氧化态的钴(III)。
6.权利要求1到5任一项的系统,其中该阳离子是金属离子并固定于电极的多孔聚合物基板上。
7.权利要求1到6任一项的系统,该阳离子是选自锌离子、钴离子、铁离子和铜离子的金属离子。
8.权利要求1到7任一项的系统,其中该阳离子固定在带负电的聚合物中。
9.权利要求1到8任一项的系统,其中该阳离子固定在阳离子交换材料中。
10.权利要求1到9任一项的系统,进一步包含阳极电极和阳极贮器。
11.权利要求1到10任一项的系统,进一步包含阳极电极和阳极贮器,并且具有可以粘附方式佩戴于患者身体表面上多日的外壳。
12.权利要求1到11任一项的系统,其中可还原的阳离子作为固体的一部分包埋在聚合物基质中。
13.权利要求1到12任一项的系统,其中该可还原的阳离子与水或与羟基相配位,以通过还原该阳离子释放出水。
14.权利要求1到13任一项的系统,其中该阳离子作为固体的一部分包埋在聚合物基质中,并且该系统进一步具有包埋在聚合物基质中的导电性的不可还原的粉末。
15.权利要求1到14任一项的系统,其中该阳离子是钴胺素中的钴配位离子。
16.权利要求1到15任一项的系统,其中该阳离子是配位化合物的配位离子,并且不会在生物学有益的阴离子的电转运中作为催化剂。
17.一种制造用于将生物学有益的阴离子电转运通过身体表面的电转运系统的方法,包括:使用电活性物质来制造传导电流以驱动该阴离子的阴极电极,该电活性物质具有较高氧化态的阳离子,在电转运期间该阳离子可以由该较高氧化态还原为较低氧化态而不会从电极中产生与生物学有益的阴离子竞争的卤素离子,而且不会在具有生物学有益的阴离子的阴极贮器中产生气体;和将该阴极电极与阴极贮器电连接。
18.权利要求17的方法,包括使用配位化合物中的离子和金属离子中的一种作为所述阳离子。
19.权利要求17到18任一项的方法,包括使用固定在电极中的配位化合物离子或固定在电极中的金属离子中的一种作为所述阳离子,该电极可以提供稳定的电流和电压达到至少2mAh/cm2。
20.权利要求17到19任一项的方法,其中该阳离子包含钴。
21.权利要求17到20任一项的方法,其中该阳离子是较高氧化态的钴(III)。
22.权利要求17的方法,该方法使用权利要求1到16任一项的系统。
23.阳离子在制造用于将生物学有益的阴离子电转运通过患者身体表面的电转运系统中的应用,其中该电转运系统包括包含生物学有益的阴离子的阴极贮器;该阳离子保持在传导电流以驱动阴极贮器中的生物学有益的阴离子的阴极电极中,该阳离子具有较高氧化态,在电转运期间可以从该较高氧化态还原为较低氧化态,而不会从电极中产生与生物学有益的阴离子竞争的卤素离子,而且不会在阴极贮器中产生气体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71295905P | 2005-08-31 | 2005-08-31 | |
US60/712,959 | 2005-08-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101272820A true CN101272820A (zh) | 2008-09-24 |
Family
ID=37686168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800350901A Pending CN101272820A (zh) | 2005-08-31 | 2006-08-30 | 电转运递送阴离子型药物的阴极 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070060861A1 (zh) |
EP (1) | EP1926523A1 (zh) |
JP (1) | JP2009505805A (zh) |
CN (1) | CN101272820A (zh) |
AU (1) | AU2006284698A1 (zh) |
CA (1) | CA2621234A1 (zh) |
RU (1) | RU2008112156A (zh) |
WO (1) | WO2007027892A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111217326B (zh) * | 2020-01-09 | 2023-04-18 | 太原科技大学 | 一种用于聚氨酯弹性体和铝片的低温阳极键合方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2830933A (en) * | 1955-07-14 | 1958-04-15 | Pfizer & Co C | Vitamin b12 products and preparation thereof |
CA1267937A (en) * | 1984-10-29 | 1990-04-17 | Joseph Bradley Phipps | Iontophoretic drug delivery |
US4744787A (en) * | 1984-10-29 | 1988-05-17 | Medtronic, Inc. | Iontophoresis apparatus and methods of producing same |
US5057072A (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-15 | Medtronic, Inc. | Iontophoresis electrode |
US5084008A (en) | 1989-12-22 | 1992-01-28 | Medtronic, Inc. | Iontophoresis electrode |
US5147297A (en) | 1990-05-07 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device |
WO1995027530A1 (en) | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Alza Corporation | Electrotransport system with ion exchange competitive ion capture |
US6216033B1 (en) | 1996-05-22 | 2001-04-10 | Alza Corporation | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
CA2252899A1 (en) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Alza Corporation | Enhanced electrotransport of therapeutic agents having polybasic anionic counter-ions |
US6039977A (en) | 1997-12-09 | 2000-03-21 | Alza Corporation | Pharmaceutical hydrogel formulations, and associated drug delivery devices and methods |
JP4321966B2 (ja) * | 1998-11-02 | 2009-08-26 | アルザ・コーポレーション | 適合性抗微生物剤を含有する電気輸送式デバイス |
EP1295455A2 (en) | 2000-06-12 | 2003-03-26 | Mediashell Corp. | System and method controlling access to digital works using a network |
-
2006
- 2006-08-30 JP JP2008529276A patent/JP2009505805A/ja not_active Withdrawn
- 2006-08-30 CA CA002621234A patent/CA2621234A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-30 WO PCT/US2006/034030 patent/WO2007027892A1/en active Application Filing
- 2006-08-30 EP EP06802704A patent/EP1926523A1/en not_active Withdrawn
- 2006-08-30 AU AU2006284698A patent/AU2006284698A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-30 US US11/513,761 patent/US20070060861A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-30 CN CNA2006800350901A patent/CN101272820A/zh active Pending
- 2006-08-30 RU RU2008112156/14A patent/RU2008112156A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006284698A1 (en) | 2007-03-08 |
JP2009505805A (ja) | 2009-02-12 |
WO2007027892A1 (en) | 2007-03-08 |
RU2008112156A (ru) | 2009-10-10 |
EP1926523A1 (en) | 2008-06-04 |
CA2621234A1 (en) | 2007-03-08 |
US20070060861A1 (en) | 2007-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5871460A (en) | Electrotransport system with ion exchange material providing enhanced drug delivery | |
US6289242B1 (en) | Electrotransport system with ion exchange material competitive ion capture | |
JP4221151B2 (ja) | 電子搬送装置用の電気化学的反応性カソード | |
AU621417B2 (en) | Iontophoresis electrode | |
EP1115454B1 (en) | Controlled dosage drug delivery system | |
EP0527921B2 (en) | Iontophoretic delivery device | |
US5162042A (en) | Electrotransport transdermal system | |
US4927408A (en) | Electrotransport transdermal system | |
CN1189224C (zh) | 初始电阻较低的电传输电极组合件 | |
AU657681B2 (en) | Device and method for iontophoretic drug delivery | |
KR20010110754A (ko) | 이온토포레시스 디바이스 | |
JP2003519541A (ja) | 競合イオンを用いた選択的薬剤送達プロフィル | |
MXPA04004153A (es) | Equipo de iontoforesis. | |
CN104284695A (zh) | 带有电极和有生理学活性的前体物质的皮肤敷料 | |
US5766144A (en) | High efficiency electrode system for iontophoresis | |
ES2264062T3 (es) | Electrodos modificados y su fabricacion. | |
JP4068662B2 (ja) | イオン浸透装置 | |
CN101272820A (zh) | 电转运递送阴离子型药物的阴极 | |
EP0429552A4 (en) | Iontophoresis electrode |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080924 |