KR20010110754A

KR20010110754A - 이온토포레시스 디바이스

Info

Publication number: KR20010110754A
Application number: KR1020017013076A
Authority: KR
Inventors: 이노우에가즈타카; 아다치히로토시; 마에다히로유키; 히고나루히토
Original assignee: 나까도미 히로다카; 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1999-04-13
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2001-12-13
Also published as: EP1177813A1; AU3671600A; JP4410421B2; AU761949B2; US6597947B1; CA2367490A1; WO2000061220A1

Abstract

효율적 또한 지속적 흡수가 장기간에 걸쳐서 얻어지는 이온토포레시스 디바이스이다. 이 이온토포레시스 디바이스는 유효성분을 함유하는 친수성 도전층(102a, 112a) 및 전극부재(101a, 111a)를 각각 가지는 제1 전극구조체(100a) 및 제2 전극구조체(110a)와, 양 전극구조체 사이의 전류의 방향을 전환하는 극성 반전수단을 가지는 전원장치(120a)를 갖추고, 제 1 및 제2 전극구조체의 적어도 한쪽이 염소이온을 포함하고, 투여전에 염소이온량(pmg)이 하기식

1.0×(I×T×0.022)≤P

(T는 일정방향의 통전후에 극성을 반전하기까지의 극성반전시간(분), I는 평균전류(mA)를 표시함)

을 만족시키는 범위에 있는 것이다.

Description

이온토포레시스 디바이스{IONTOPHORESIS DEVICE}

이온토포레시스(Iontophoresis)는 외적 자극으로 전기를 사용한 경피흡수촉진 시스템으로 그 원리는 주로 통전에 의해 양극 및 음극간에 생긴 전계중을 플러스로 차지한 분자가 양극에서 나와 음극으로, 마이너스로 차지한 분자가 음극에서 나와 양극으로 이동하는 힘에 의거하여 약제분자의 피부 배리어 투과를 촉진하는 것이다(저널·오브·컨트롤러·릴리스(Journal of Controlled Release) 18권, 1992년, 213 내지 220면: 어드밴스트·드러그·델리버리· 리뷰(Advanced Drug Delivery Review) 9권, 1992년 119면: 파마슈티칼· 리서치(Pharmaceutical Reseearch) 3권, 1986년 318 내지 326 면 참조).

이온토포레시스에 있어서 일반적인 형태에는 전원, 약제리저버(reservoir)전극, 전해질리저버 전극이 포함된다. 전극에는 은이나 염화은으로 대표되는 활성전극과 카본, 백금 및 티탄 등의 비활성전극이 있다. 비활성전극은 통전중에 애노드측에서는 수소이온 및 산소가스가 발생하고, 캐소드측에서는 히드록실 이온 및 수소가스가 발생한다. 이들의 비활성 전극에 의하여 생성되는 수소이온이나 히드록실이온은 피부자극을 유발하거나, 약제수율의 저하를 야기시키는 것이 알려져 있다.

애노드측: 2H₂O → 4H⁺＋ O₂＋ 4e^-

캐소드측: 2H₂O ＋ 2e^-→ 20H^_＋ H₂

한편, 활성전극에 있어서는 물의 전기분해보다 낮은 전압에서 산화 또는 환원 반응이 일어난다. 대표적인 전극재료로서는, 은 또는 염화은 전극이 알려져 있으며, 통상 애노드측에는 은전극이 사용되어 더욱이 전해질 리저버중에는 전극과의 산화환원반응을 위해 필요한 카운터물질(예컨대, 염소이온등)이 함유된다. 즉, 애노드 측전극으로부터 용출하는 금속이온(예컨대 은이온등)은 리저버중의 연소이온과 반응하여 불용성의 침전물(예컨대 염화은)을 생성한다. 이것에 의하여, 실질적으로 금속이온의 피부로 이동이 억제됨으로 활성전극은 비활성 전극보다 피부에 대한 안전성이 높다.

애노드측: Ag → Ag⁺＋ e-

Ag⁺＋ Cl^-→ AgCl

캐소드측: AgCl ＋ e^-→ Ag ＋ Cl^-

그러나, 활성전극을 사용할때에는 애노드측에서는 염소이온과의 쌍이온종에의한 양이온성 약제와의 경합의 문제, 캐소드측에서는 전극에서 용출하는 염소이온에 의한 음이온성 약제와의 경합에 의한 흡수 저하 등의 문제가 있었다. 또 활성전극은 전극자체가 산화 또는 환원되기 때문에 장시간의 사용에 있어서는 활성전극으로서 성능을 지속하는 것이 곤란하다.

그래서, 근년에는 상기 전극에 있어서 경합이온의 문제를 개선하기 위한 디바이스 및 방법의 개발이 진행되고, 특히 활성전극의 사용에 있어서는 문제가 되는 전극으로부터 용출하는 경합이온에 대한 개량이 행하여 졌다. 그와같은 활성전극에 있어서 금속이온의 이동을 억제하기 위한 방법으로서 일본국 특표평 3-504813호 공보 및 일본국 특표평 3-504343호 공보에서는 전극의 반응이 물의 가수분해보다 낮은 전압에서 일어나는 재료를 전류분배 부재로서 사용하여, 전극과 약제 저류기(reservoir)의 중간 또는 체표와 전극의 중간에 전하 선택물질의 층을 마련한 디바이스를 개시하고 있다. 여기서 전하선택물질에 전극과 반응하는 카운터 이온이 함유된다. 또 일본국 특표평 5-506158호 공보에서는 도너전극, 전해질저류기, 선택적 투과 및 약제 저류기로 이루어진 디바이스가 개시되어 전해질 저류기에는 전극과 반응하는 카운터 이온이 포함된다. 이들의 기술에 있어서, 전극과 반응하는 카운터 이온의 쌍이온을 약제와 같은 극성을 표시함으로써 약제수율을 저하시키는 요인으로 되는 것이 표시되어 그것을 회피하기 위해 고분자에 결합한 염화물(예컨대 4차 암모늄의 염화물 등)의 사용이 기재되어 있다. 그러나 이와같은 개량의 주된 목적은 효율좋게 약제를 송달하는 것이며, 구조자체가 복잡하기 때문에 실용성이나 범용성의 면에서는 여전히 개량할 문제가 남고, 더욱 장시간의 사용에 있어서 전극성능의 유지에 대한 수단은 아무런 개시된 것이 없다.

또, 은이나 염화은 등의 활성 전극에 사용할 수 있는 전극재료는 값비싼 물질이 많고, 실생산에 있어서는 이들 금속재료(예컨대 은박등)을 디바이스중에 조립하는 것은 생산성이나 제조코스트에 있어서 장해가 된다. 더욱이 장시간의 사용에 있어서 전극성능의 유지(예컨대 은이나 염화은 전극등의 활성전극에 있어서 전극열화에 의한 수명), 즉, 애노드측에서의 장시간의 통전에 의하여 야기되는 전극표면에서의 비도전성의 염화은의 석출에 의한 전극의 절연 현상이나 캐소드측에서의 통전중의 염화은으로부터의 염소의 용출에 의한 활성전극으로서의 수명등은 장시간의 이온토포레시스 디바이스를 개방할때에 큰 장벽이었다.

한편으로, 장시간의 사용을 위한 전극개량에 대하여도 개발이 진전되어, 일본국 특개평 9-276416호 공보에는 활성전극으로 이루어진 주전극과 비활성전극으로 이루어진 재생용 전극을 갖춘 전극이 개시되어 있다. 또 일본국 특개평 4-312471호 공보에는 비활성 전극을 갖춘 하우징에 착탈식으로 전해질 리저버를 교환함으로써 장기간 사용할 수 있는 디바이스가 개시되어 있다. 그러나 이들 활성전극을 사용한 디바이스에 있어서는 전극 자체의 재생 또는 재이용을 개시한 것이며, 통전중에 생기는 경합이온 또는 첨가하는 전해질에 의하여 유발되는 약제흡수성으로의 영향에 대하여는 특별히 고려되어있지 않아, 엄밀한 흡수컨트롤은 할 수 없다.

또 극성반전형 장치를 사용한 디바이스에 관한 개발도 진전되고, 비활성 전극에서 유해한 수소이온 또는 히드록실 이온의 발생을 억제하기 위해, 일본국 특공소 60-34396호 공보에서는 플러스의 전류 에너지량과 마이너스의 전류에너지량의비가 약 2:1∼7:1. 유럽 특허 제0776676호 공보에서는 0.0027Hz∼ 10Hz로 극성을 전환함으로써 pH를 조정하는 것이 개시되어 있다. 또 일본국 특개평 4-224770호 공보에서는 쌍방의 전극간에 인가되는 전압의 플러스 마이너스를 전환하는 것으로 pH를 조정하는 것이 개시되어 있다. 이들의 디바이스에서는 전극자체의 열화가 일어나지 않는 비활성 전극을 사용하여 통전중에 극성반전시키는 것으로 pH변화를 억제하여 피부자극을 개선하는 것이다. 그러나, 산소나 수소등 가스의 발생에 대한 개량은 행해지지 않아, 장시간의 사용에서는 디바이스중에 가스가 충만하는 것으로 그 때문에 가스빼기 구멍등 특수한 구조가 필요하게되어 그것을 조립한 전극의 제조는 곤란하다는 문제는 여전히 해결되어 있지 않았다.

또 미국 특허 제4406658호 공보에 있어서 전극의 극성이 가역적인 디바이스에서 전극의 극성을 전환하기 위한 수단을 마련함으로써 1회의 부여로 양전극에 이온토포레시스를 행하는 것이 기재되어 있다. 또 일본국 특표평 9-503136호 공보에서는 통전중의 자극을 감하기 위한 방법으로서 극성을 전환하는 것이 기재되어 있다. 그러나 상기 종래의 기술은 장시간의 약물 투여를 목적으로한 극성 반전형 디바이스가 아니고, 장시간에 걸쳐서 안전 또는 안정된 흡수를 얻기위한 디바이스에 대하여는 기재되어 있지 않다.

한편에서는 장시간의 지속적인 약제투여를 필요로하는 질환은 많고, 이와같은 환자에서는 주로 점적(点滴)등에 의한 침습적인 치료가 행하여지고 있다. 그러나 점적등에 의한 치료에서는 입원을 필요로 할 뿐만아니라 환자에게도 부담이 크게된다. 현재 그와같은 결점을 해결하기 위해 서방제나 매립형 제제등이 검토되고있으나 엄밀한 혈중농도를 컨트롤할때에는 이들 제제에서는 한계가 있다. 또 매우 무거운 부작용이 나타날때는 투약을 중지할 수가 없다. 이러한 엄밀한 투약컨트롤이 필요한 약제에 대한 지속적인 투여방법으로서 대응할 수 있는 주사제에 대신하는 새로운 약제 송달시스템(드러그 델리버리 시스템)으로서도 이온토포레시스가 주목된다. 즉, 주사제와 같은 정도의 흡수가 가능하며, 더욱이 약제를 환자자신이 자기 투여할 수 있는 제제로서 개발하면 재택치료로의 길이 열리게 된다. 또 통전시간의 정밀한 제어에 의해 임의의 흡수패턴을 만들어 낼수가 있으며, 특히 투약컨트롤이 필요한 약제에서는 보다 효과적인 약제 치료가 실현될 수 있다고 생각된다.

본 발명은 경피 또는 경점막에 장시간 투약컨트롤 가능한 극성 반전형의 이온토포레시스 디바이스에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 전기적 구동력을 이용하여 효율적으로 장시간에 걸쳐서 안전 또한 안정된 흡수성을 유지할 수 있으며, 또한 값싸게 제조가능한 이온토포레시스 디바이스에 관한 것이다.

도 1(a),(b)는 각각 본 발명에 관한 이온토포레시스 디바이스의 구성예를 도시한다.

도 2는 본 디바이스에서 사용되는 전원장치의 구성예를 도시한다.

도 3(a),(b)는 각각 본 발명에서의 전원장치로부터 출력되는 극성반전형의 평균의 전압 또는 전류출력패턴을 도시한다.

도 4는 본 발명에 관한 이온토포레시스 디바이스의 구성예를 도시한다.

도 5는 본 발명에 관한 이온토포레시스 디바이스의 다른 구성예를 도시한다.

도 6은 실시예 20에서의 극성반전형 통전을 행할때의 펜타닐혈청중 농도를 도시한 그래프이다.

도 7은 본 발명에 관한 이온토포레시스 디바이스의 구체적인 구성예를 도시한 단면도이다.

도 8은 실시예 21 및 22에서의 혈청중 화합물 농도의 시간추이를 도시한 그래프이다.

따라서 본 발명의 목적은 효율적으로 또한 지속적 흡수가 장시간에 걸쳐서 얻어지는 이온토포레시스 디바이스를 제공하는 것에 있다. 또 본 발명의 다른 목적은 약제의 수율을 저하시키는 일없이 통전성과 흡수성을 유지하는 동시에 약제의 높은 생물학적 이용효율을 주기위한 안전 또한 범용성 및 실용성이 높은 장시간형의 이온토포레시스 디바이스를 제공하는 것에 있다. 본 발명은 일반적으로 피부에 적용되는 것이나 점막에 적용하는 것도 가능하다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 은 및 염화은을 포함한 혼합물로 이루어진 전극부재를 갖춘 2개의 전극구조체(제1 전극구조체 및 제2 전극구조체)에 소정량의 염소이온과 유효성분을 함유시켜, 극성 반전수단을 갖춘 전원장치로 통전하는 것으로, 안전하며 효율적으로 또한 지속적 흡수가 장시간에 걸쳐서 얻어지는 것을 발견하여 본 발명에 이른 것이다. 더욱이 예의연구를 거듭한 결과, 본 디바이스에 있어서는 약제의 극성에 영향되지 않으며, 또한 경합이온의 이동을 억제하기 위한 극성반전시간에 따른 염소이온량을 설정하는 것으로 약제가 높은 생물학적 이용효율로 재현성이 좋고 경피적으로 투여할 수 있는 것을 발견하여 본 발명에 이른 것이다. 본 발명에 있어서는 극성반전수단을 사용한 통전방법에 의한 장시간 통전을 흡수효율의 저하를 야기하는 일없이 안전하게 행하기 위해 활성전극을 갖춘 전극구조체의 염소이온량 및 염소이온을 공급하기위한 물질, 더욱이 그를 위한 최적의 디바이스를 개시한다. 이것에 의해서 장시간 엄밀하게 투약컨트롤이 가능하며 안전 또한 값싼 극성 반전형의 이온토포레시스 디바이스를 얻을 수가 있다.

상세하게는 최초로 통전을 개시할때의 극성이 제1 전극구조체는 애노드측, 제2 전극구조체는 캐소드측인 경우, 애노드측에서는 제1 전극구조체에 함유되는 염소이온과 전극의 은이온이 반응한다. 캐소드측에서는 전극부재의 염화은이 산화되어서 염소이온이 제2 전극구조체중에 용출한다.

제1 전극구조체에 있어서의 최초의 전극반응: Ag⁺＋ Cl^-→ AgCl

제2 전극구조체에 있어서의 최초의 전극반응: AgCl ＋ e^-→ Ag ＋ Cl^-

극성반전후, 애노드측에서는 최초의 전극반응에서 전극표면에 석출한 염화은이 산화되어서 염소이온이 제1 전극구조체중에 용출한다. 캐소드측에서는 최초의 전극반응에서 제2 전극구조체중으로 용출한 염소이온이 전극부재의 은이온과 반응한다.

제1 전극구조체에 있어서의 최초의 전극반응: AgCl ＋ e^-→ Ag ＋ Cl^-

제2 전극구조체에 있어서의 최초의 전극반응: Ag⁺＋ Cl^-→ AgCl

이와같은 전극반응을 이용하여 제1 전극구조체중의 염소이온량과 극성반전시간을 최적화하는 것으로 장시간의 통전이 가능하게 된다. 한편, 일정방향으로 통전후에 극성을 반전한 경우, 다음에 전극과 반응하는 애노드측의 염소이온은 앞서 전극에서 용출한 염소이온에 한한다. 그 때문에 전극과 반응할 수 있는 염소이온량이 한정되기 때문에, 엄밀한 극성반전시간의 관리가 필요하게 된다. 또 애노드측에서 피부에서 추출되는 애니온과 전극에서 용출하는 은이온이 불가역적인 반응을 일으킬때에는 전극에 함유되는 은함량이 장시간 통전에서 중요한 역할을 완수한다. 즉, 전극중의 은 및 염화은의 함량은 통전시간과 극성반전시간에 따라 조정하는 것이 필요하다.

따라서, 이들의 문제를 회피하기 위한 바람직한 형태로서는 소정량의 염소이온 및 적어도 1종류의 유효성분을 함유하는 2개의 전극구조체와, 각 전극구조체에 갖추어진 적어도 은 및 염화은을 포함한 혼합물로 이루어진 활성전극과, 각 전극구조체의 전극부재에 전기적으로 접합되어, 또한 2개의 전극구조체 사이의 전류의 방향을 변화시키기 위한 극성반전 수단을 마련한 전원장치로 이루어진 디바이스를 들수 있다. 이 타입의 디바이스에서는 애노드측에서 피부로부터 추출되는 애니온과 전극의 은이온이 불가역적인 반응을 일으킨 경우 혹은 극성반전시간에 미묘한 어긋남이 생긴 경우에도 어느것의 전극부재에도 극성반전시간에 상당하는 염소이온 반응량보다 과잉의 염소이온을 염화은으로서 함유하고, 또한 각 전극구조체중에 염소이온을 함유함으로 장시간의 통전에서도 영향을 받는 일이 없다.

즉, 본 발명에 관한 이온토포레시스 디바이스는 적어도 1종류의 유효성분을 함유하는 친수성 도전층과 활성전극재료로 이루어진 전극부재를 각각 가지는 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체와, 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 전극부재간에 전기적으로 접속되어 양 전극구조체 사이의 전류의 방향을 전환하기 위한 극성반전수단을 가지는 전원장치를 갖추고, 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 적어도 한쪽이 염소이온을 포함하고, 투여전에 염소이온량(Pmg)이 하기식(1)을 만족시키는 것이다.

1.0×(I×T×0.022)≤P (1)

여기서, 상기 유효성분은 중성 또는 양이온으로서 상기 전원장치에 의한 극성반전을 정기적으로 반복된다.

또 본 발명에 관한 이온토포레시스 디바이스는 적어도 1종류의 유효성분을 함유하는 친수성 도전층과 활성전극재료로 이루어진 전극부재를 각각 가지는 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체와, 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 전극부재간에 전기적으로 접속되어 양 전극구조체 사이의 전류의 방향을 전환하기 위한 극성 반전수단을 가지는 전원장치를 갖추어 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 적어도 한쪽이 염소이온을 포함하고, 투여전에 염소이온(Pmg)이 하기식(2)을 만족시키는것이다.

1.0 × (I × T × 0.022) ≤ P ≤ 100 × (I × T × 0.022) (2)

(T는 일정방향의 통전후에 극성을 반전하기까지의 극성 반전시간(분). I는 평균전류(mA)를 표시한다.)

여기서 상기 유효성분은 음이온성으로서 상기 전원장치에 의한 극성반전은 정기적으로 반복된다.

상기 전원장치는 극성반전시간을 제어하는 타이머 수단을 가진다. 더욱이 상기 염소이온은 상기 친수성도전층, 또는 상기 전극부재와 상기 친수성도전층간에 설치된 별도의 친수성 도전층에 함유된다.

제1 전극구조체 및 제2 전극구조체는 소정량의 연소이온 및 적어도 1종류의 유효성분을 함유한 동일 조성으로 이루어진 것으로 하여도 좋다.

상기 전극부재는 적어도 은 및 염화은을 포함하는 도전성 잉크의 인쇄에 의해 형성된다. 상기 전극부재의 은과 염화은의 구성비 또는 혼합비는 1:9 내지 9:1인 것이 바람직하다. 상기 전극부재에는 할로겐 화합물을 더 포함하여도 좋다.

상기 염소이온은 염산에서 공급되도록 할 수가 있다. 또 염소이온은 적어도 유효성분인 염산염에서 공급되어, 혹은 적어도 4차 암모늄 염화물을 포함하는 수지 또는 고분자에서 공급되도록 하여도 좋다. 여기서 상기 수지는 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머 또는 콜레스티라민에서 선택되는 것이다.

상기 전극구조체는 pH조정물질로서 유기아민을 포함한다. pH조정물질은 구체적으로는 예컨대 메글루민, 트로메타몰, 트리에탄올아민, 아미노아크릴레이트중 적어도 한가지이다. 또 상기 전원장치는 극성반전을 행할때에 회로를 단락하는 수단 및/또는 일정시간의 비통전시간을 마련하는 수단을 가지도록 하여도 좋다. 상기 전원장치에 의한 극성반전은 적어도 1회이상이며, 1회의 극성반전시간은 1분에서 2시간으로 하는 것이 좋다. 상기 전원장치에 의해 인가되는 전류는 직류, 펄스직류 및 펄스탈분극직류중 적어도 하나가 사용된다.

상기 전극구조체는 피트(pit)를 형성한 절연지지체를 가지며, 상기 전극부재 및 친수성 도전층을 상기 절연지지체의 피트에 수용하고, 다시 그 표면을 반투막, 선택적 투과막, 제어막, 또는 친수성 다공성 박막으로 덮도록 구성할 수 있다.

이하에 필요에 따라 도면을 참조하면서 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 이하의 구성을 가지는 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 활성전극과 소정량의 염소이온과 적어도 1종의 유효성분을 포함하는 2개의 전극구조체(제1 전극구조체 및 제2 전극구조체), 및 극성반전수단을 갖춘 전원장치를 사용하여, 경합이온의 이동을 억제하기 위해 염소이온을 극성반전시간에 따른 양으로 설정하는 것으로 약제의 극성에 영향되지 않으며, 약제가 높은 생물학적 이용효율로 효율적 또한 지속적 흡수를 장시간에 걸쳐서 재현성이 좋게 경피적으로 투여할 수 있는 디바이스이다. 이 디바이스를 구성하고, 팻치를 보강하는 방법, 즉 백킹의 조성, 구조등은 특별히 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 사용되는 전극구조체는 주로 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 활성전극과 소정량의 염소이온과 적어도 1종의 유효성분으로 구성된다. 일반적으로 활성전극은 물의 전기분해보다 낮은 전압으로 산화 환원반응이 일어나는 물질을 포함하는 것으로서, 애노드측에서는 용출한 금속이온이 전극구조체중의 염소 이온과 불용성 침전물을 형성하는 물질(예컨대 은등)을 포함하며, 캐소드측에서는 염화은을 포함한다. 그러나 극성반전에 의한 장시간의 통전을 행할때에는 전극 표면에서 가역적인 산화환원 반응을 반복 계속시키는 것이 필요하다. 이와같은전극부재로서는 활성전극재료의 종류에는 특히 한정은 되지 않으나, 통전특성이나 제조성의 관점에서 전극부재에 산화 또는 환원가능한 물질을 공존시키는 것이 바람직하다. 특히 애노드측에서는 피부에서 추출되는 음이온과 전극의 이온이 불가역적인 반응을 일으킨 경우, 전극에 함유되는 은 함량이 장시간 통전에서도 중요한 역할을 완수한다. 즉, 전극중의 은 및 염화은의 함량은 통전시간과 극성 반전시간에 따라서 조정하는 것이 필요하다. 이와같이 활성전극에 있어서의 전극부재로서는 적어도 은 및 염화은을 포함하는 혼합물이 바람직하다.

또 본 발명에 있어서의 활성전극의 전극부재는 도전성 잉크인쇄에 의하여 제조되는 것이 경제성 및 제조성에 있어서는 바람직하다. 도전성 잉크는 주로 도전성입자, 바인더, 희석재로 구성되며, 특히 본 발명의 도전성 입자로서는 은 및 염화은을 함유하는 혼합물이라면 특별히 한정되지 않는다. 그와같은 도전성 잉크에는 시판의 은을 함유한 잉크, 예컨대

(이상, 아사히 가가쿠 겐큐쇼제)등을 들 수 있으며, 그것들에 염화은 분말을 분산하여 사용된다. 또 시판의 염화은을 포함하는 잉크, 예컨대 JEF-314, JEF-321시리즈, DW 2275, DB 92342, DB 92343 (이상, 닛뽄 아치손제) 등을 은 잉크와 혼합 또는 단독으로 사용하여도 좋다. 더욱 필요에 따라 흑연 잉크, 희석제 등을 첨가하여 사용된다. 흑연 잉크는 값 비싼 은의 함량을 감소시킬 수 있기 때문에, 은 및 염화 은을 포함하는 잉크에 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 전극의 반응효율을 증대하기 위한 첨가제, 예컨대 계면활성제류, 이온교환수지류, 수가용성 물질등을 첨가할 수 있다. 또 이들 도전성 잉크는 전극구조체를 구성하는 백킹용 필름등에 인쇄되고, 이와같은 인쇄방법으로서는 예컨대 스크린 인쇄등을 들수 있다. 또 인쇄되는 전극형상등은 예컨대 시트상, 메시상, 다층인쇄, 카본 등의 불활성 전극상에 활성전극을 인쇄한 다층인쇄 등이 있으며, 또는 이들은 여러가지 형으로 패턴 인쇄할 수도 있다.

상기 전극부재의 은과 염화은의 구성비 또는 혼합비는 1:9 내지 9:1인 것이 바람직하고 더욱 바람직하게는 1:5 내지 5:1 특히 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 범위의 것이 사용된다. 더욱 전극부재에 할로겐화합물, 예컨대 4차 암모늄 염화물인 수용성 또는 불용성 고분자·수지 즉 아크릴산에틸·메타크릴산 메틸·메타크릴산 염화트리메틸 암모늄에틸 코폴리머, 콜레스티라민 등을 가하는 것으로, 활성전극재료와의 전극반응은 더욱 효율적으로 된다.

도 1(a),(b)는 각각 본 발명에 관한 이온토포레시스 디바이스의 구성예를 도시한 도이다. 도 1(a)에서의 100a는 제1 전극구조체, 110a는 제2 전극구조체를 도시한다. 제1 전극구조체(100a)는 적어도 1종류의 유효성분(103a)과 소정량의 염소이온을 함유하는 친수성 도전층(102a) 및 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로부터 이루어진 전극부재(101a)로 구성된다. 제2 전극구조체(110a)는 적어도 1종류의 유효성분(113a)와 소정량의 염소이온을 함유하는 친수성 도전층(112a) 및 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 전극부재(111a)로 구성된다. 또, 제1 전극구조체(100a)와 제2 전극구조체(110a) 사이의 전류의 방향을 변화시키기 위한 극성반전수단을 설치한 전원장치(120a)가 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 각 전극부재(101a 및 111a)에 전기적으로 접속된다. 또, 각 친수성 도전층과 피부사이에는 친수성 도전층을 유지하기 위한 반투막, 물질의 이동을 제어하기 위한 선택적 투과막, 약물투과 속도를 조정하기 위한 제어막, 또는 흡수면적을 조정하기 위한 친수성 다공성 박막등을 사용한 리저버형 구조체로서도 좋다. 이와같은 리저버형 구조체는, 예컨대 친수성 도전층 및 전극부재를 절연지지체에 피트를 형성시킨 부분에 충전하고, 다시 그 표면을 반투막 또는 선택적 투과막으로 덮는 구조로 이루어진다. 이와같은 절연지지체로서는 특별히 한정은 하지 않으나, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등으로 이루어진 플라스틱 필름, 또는 알루미늄을 적층하여 이루어진 금속성 필름이 바람직하다. 또 이와같은 반투막, 선택적 투과막, 제어막 또는 친수성 다공성박막은, 통전성에 영향이 없는 친수성 또는 소수성의 어느것의 재료를 사용하여도 좋고, 여러가지의 다공질 또는 모세관 구조를 가지는 부재(이하, 단지 다공질체라 말하는 경우가 있다)가 있다. 이와같은 다공질체로서는 유기다공질체, 예컨대 셀룰로오스 등의 천연섬유, 셀룰로오스 아세테이트나 니트로 셀룰로오스 등의 반합성섬유, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론,폴리에스테르 및 그들을 화학수식한 합성 섬유등으로 형성된 섬유집합체, 종이등의 시트, 직포나 부직포등의 천, 다공질 폴리프로필렌, 다공질 폴리스티렌, 다공질 폴리메타크릴산메틸, 다공질나일론, 다공질폴리술폰, 다공질 플로오로 수지 등의 다공질 합성수지 등이 사용된다. 또 이들 다공질체의 면적은 흡수성, 제조성 및 피부등의 생체에 대한 적용성에 문제가 없는 범위에서 설정된다.

도 1(b)는 염소이온을 함유하는 친수성 도전층을 전극부재의 하측에 따로 적층한 형태를 도시한다. 100b는 제1 전극구조체, 110b는 제2 전극구조체를 도시한다. 제1 전극구조체(100b)는, 소정량의 염소이온을 함유하는 친수성 도전층(102b), 적어도 1종류의 유효성분(104b)을 함유하는 친수성 도전층(103b), 및 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 전극부재(101b)로 구성된다. 제2 전극구조체(110b)는 소정량의 염소이온을 함유하는 친수성 도전층(112b), 적어도 1종류의 유효성분(114b)를 함유하는 친수성 도전층(113b), 및 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 전극부재(111b)로 구성된다. 또 제1 전극구조체(100b)와 제2 전극구조체(110b)사이의 전류의 방향을 변화시키기 위한 극성반전수단을 마련한 전원장치(120b)가, 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 각 전극부재(101b 및 111b)에 전기적으로 접속된다. 본 형태에서는 전극과 염소이온의 산화 환원 반응이 효율적으로 행하여 진다.

각 전극구조체의 친수성 도전층은 유효성분을 분산한 매트릭스형 구조나 피부접촉면에 고농도의 유효성분을 적용할 수 있도록 약제유지층을 갖춘 적층형 구조등으로 할 수 있으나, 유효성분의 분포상태는 특별히 한정되지 않는다. 또한, 적층형 구조는 유효성분이 화학적으로 불안정하거나, 미량으로 강력한 약리효과를 발휘하는 약제 또는 값비싼 약제일때에는 특히 유용하며, 유효성분을 함유하는 유지수단을 사용직전에 친수성 도전층과 서로 접촉하여 사용된다. 또, 친수성 도전층은 겔, 용액형 등은 특별히 한정되는 것은 아니다.

상기 친수성 전도도층은 약제가 투과가능한 여러가지의 다공질, 또는 모세관 구조를 가지는 부재(이하, 간단히 다공질체라는 경우가 있음)을 사용하여도 좋고, 또는 그들의 조합이라도 좋다. 이와같은 다공질체로서는 유기다공질체, 예컨대 셀룰로오스등의 천연섬유, 셀룰로오스 아세테이트나 니트로셀룰로오스 등의 반합성섬유, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리에스테르 및 그것들을 화학수식한 합성섬유등에서 형성된 섬유집합체, 종이 등의 시트, 직포나 부직포등의 천, 다공질 폴리프로필렌, 다공질 폴리스티렌, 다공질 폴리메타크릴산메틸, 다공질나일론, 다공질폴리술폰, 다공질 플로오로수지 등의 다공질 합성수지 등이 사용된다.

또, 친수성 도전층은 친수성 도전겔이라도 좋고, 예컨대 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 메톡시에틸렌무수말레산공중합체, 메톡시에틸렌말레산공중합체, 이소부틸렌무수말레산공중합체, 이소부틸렌말레산공중합체, N-비닐아세토아미드아크릴산나트륨공중합체, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐알코올 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드등의 합성고분자류, 한천, 전분, 만난, 크산탄검, 로커스트빈검, 카라기난, 젤라트검, 타마린드검, 커들란, 펙틴, 아가로오스, 팔셀레란, 구아검, 아르긴, 아르긴나트륨, 타라검, 카라야검, 아리비아고무, 셀룰로오스 및 그 유도체류의 폴리삿카라이드류, 젤라틴 등을 들수 있으며, 이것들은 단독 또는 2종류 이상을조합하여서 사용된다. 더욱, 본 발명에서의 디바이스에 있어서, 그 성능에 영향이 없는 범위에서 적절히 전해질, pH조정제, 완충제, 피부보호제, 자극완화제, 안정화제, 증점제, 습윤제, 계면활성제, 가용화제, 용해보조제, 보습제, 흡수촉진제, 점착제, 점착부여제, 방부제 등을 첨가하여도 좋다.

본 발명의 극성 반전수단을 갖춘 전원장치로부터 출력되는 전압 또는 전류는 통상 정전류 또는 정전압에서 제어되나, 약제흡수를 컨트롤하기 위해서는 정전류 제어가 바람직하다. 여기서 도시한 전류는 약제의 흡수에 관련하는 투과전류를 의미한다. 극성반전수단을 갖춘 전원장치로부터 출력되는 전류는 직류, 펄스직류 또는 펄스 탈분극 주 직류가 사용된다. 전원으로서는 연속직류전압 또는 펄스 직류전압을 인가할 수 있는 것이 좋으나 보다 바람직하게는 펄스직류전압을 인가할 수 있는 것이 사용된다. 또 이들의 조합이라도 좋고, 더욱이 통전과 비통전을 임의로 설정한 간헐통전이라도 좋다. 정사각형형 또는 직사각형형 펄스직류 전압을 인가할 수 있는 전원이 특히 바람직하다. 펄스직류전압의 주파수는 바람직하게는 0.1 에서 200kHz, 보다 바람직하게는 1에서 100kHz, 특히 바람직하게는 5에서 80kHz의 범위에서 적절히 선택된다. 펄스직류전압의 온/오프(on/off) 비는 1/100 내지 20/1, 바람직하게는 1/50 내지 15/1, 보다 바람직하게는 1/30 내지 10/1의 범위에서 적절히 선택된다. 또, 극성 반전형의 통전에서는 통전개시시, 종료시 및 극성반전시에 급격한 전류변화에 따른 자극감을 피할필요가 있다. 그와같은 수단으로서는 서서히 전류 또는 전압을 소정의 값까지 변화시켜서 통전하는 방법(예컨대5.0mA/min/cm²이하, 바람직하게는 2.0mA/min/cm²이하, 더욱 바람직하게는 0.5mA/min/cm²이하의 전류인가 속도로 선형 또는 비선형적으로 변화시킨다)이 있다. 더욱이 통전중의 피부의 분극에 의한 자극이나 극성 전환시에 있어서 약물흡수로의 영향을 회피하기 위해서 일정시간 통전한 후의 극성전환시에 회로의 단락에 의한 탈분극 또는 일정시간의 비통전 시간을 마련하여 극성을 반전시켜서 통전을 행하는 방법(예컨대 1μ초 내지 30분, 바람직하게는 1m초 내지 15분, 더욱 바람직하게는 10m초 내지 10분)을 조합하는 것으로 극성반전형 통전을 안전하게 행할 수 있다. 인가되는 평균전류밀도는 특별히 한정은 되지 않으나 0.5mA/cm²이하, 바람직하게는 0.1mA/cm²이하, 더욱 바람직하게는 0.05mA/cm²이하이다.

도 2는 본 디바이스에서 사용되는 전원장치의 구성예를 도시한 도이다. 도와 같이 전원장치(200)는 전원(전지)(201), 승압전원(202), 출력조정회로 (203), 출력반전회로(204), 및 마이크로컴퓨터(205) 등으로 구성된다. 여기서 출력반전회로(204)에는 극성을 전환하기 위한 스위치 수단이 갖추어지고, 마이크로컴퓨터(205)에는 극성반전시간을 제어하는 타이머수단이 갖추어지고, 이들의 조합에 의해 상기 일정시간 통전한 후의 극성의 전환시에 회로의 단락에 의한 탈분극 또는 일정시간의 비통전 시간을 설치하여 극성을 반전시켜서 통전하는 것도 가능하게 된다.

도 3(a),(b)는 각각 본 발명에서의 전원장치로부터 출력되는 극성반전형의평균전압 또는 전류출력패턴을 도시한 도이다. 여기서, 극성반전시간이란 통전개시 시점에서 극성을 반전시킬때까지의 시간(t) 및 그 시점에서 다음에 극성을 전환할때 까지의 시간(t') 다시 그 작동이 반복되는 각각의 시간을 말한다(t₁, t₂,… t_n, 및 t'₁, t'₂,… t'_n으로 나타낸다). 극성반전시간에는 특별히 제한은 없으나, 통전중에 전기특성의 이상이 일어나지 않는 반전시간, 즉, 절연이나 성능상의 문제가 되지않는 전압상승 범위내에서 극성을 전환하는 것이 필요하다. 또 극단으로 짧은 반전시간에 의한 약제 흡수성으로의 영향이 없는 범위에서 설정하지 않으면 안된다. 그와같은 극성반전의 시간은 인쇄되는 전극의 상태에 의하여 다르나, 통상 1초 내지 12시간, 바람직하게는 1분 내지 6시간, 더욱더 바람직하게는 1분 내지 2시간이다. 또, 약제가 음이온성이라면 첨가되는 염소이온 또는 통전중의 캐소드 전극에서 용출하는 염소이온은 사실상 약제와의 경합이온으로 되기 때문에 그들의 영향을 최소한으로 할 필요가 있다. 그와같은 수단의 하나로서, 음이온성 약제에서의 극성반전시간을 더욱 단축할 수가 있으며, 1분 내지 2시간, 바람직하게는 1분 내지 1시간, 더욱 바람직하게는 1분 내지 30분이다. 또 설정되는 각 극성 반전시간은 임의로 설정하여도 좋으나, 각 반전시간의 총합(∑Tm)과(∑T'n)의 거의 같은 것이 바람직하다. 더욱 일정간격으로 극성반복을 반복하여 행하는 것이 더욱 바람직하다. 통상 극성 반전의 회수는 1회이상, 바람직하게는 1회 내지 5000회, 더욱 바람직하게는 1회 내지 2000회이다. 총통전시간은 30분 내지 72시간, 바람직하게는 2시간 내지 48시간이다.

상기 각 전극구조체의 친수성 도전층에는 소정량의 염소이온(여기서 소정량이란, 통전전에 미리 포함되는 염소이온량의 것을 말한다)이 함유되어, 극성반전형의 전원장치에 의하여 통전된다. 이 소정량의 염소이온은 패러데이 법칙으로부터 산출된다. 일반으로, 전기에 의하여 이동하는 물질의 몰수(M)는 다음과 같은 전류(I), 적용시간(T), 물질의 전하수(Z), 정수(F)로 나타낸다.

M = (I·T)/(Z·F)

본 발명의 각 반전시간에서의 애노드측의 전극표면에서의 산화환원반응은 주로, 친수성 도전층에서의 염소이온과 주로 반응하도록 설계되는 것이 바람직하다.

애노드측: Ag →Ag⁺+ e^-

Ag⁺+ Cl^-→AgCl

그래서 각 반전시간에서 반응에 사용되는 염소이온의 몰수(P)는 이하의 식으로 표시된다.

P = (I·Tn)/(F) 또는 P' = (I·T'n)/(F)

또, 전극에서의 산화환원반응에 필요한 몰수에 상당하는 염소이온량(P:mg, 분자량 35.5)은 극성반전 간격에 따른 평균전류(In:mA), 극성반전시간(Tn:분)으로 나타낸다. 여기서 극성반전시간 및 평균전류치가 극성반전통전중에 임으로 설정될 때에는 통전기간중에 있어서 1회의 극성반전당 최대의 필요량이 선택된다.

P = (In·Tn·60·35.5)/96500 = In·Tn·0.022

한편으로, 전극과 염소이온의 반응효율은 친수성 도전층에 있어서의 염소이온의 이동도에 의하여 변화한다. 특히 겔 등의 고분자 기제를 사용한 친수성 도전층에서는 극단으로 효율이 나쁘고, 그것을 보완하기 위해 염소이온량을 증대할 필요가 있다. 더우기 약제의 극성과 같은 극성의 이온의 이동도에 의하여 약제 흡수성은 변동한다. 즉 약제가 음이온성인 경우, 첨가하는 염소이온은 실질적으로 약제와의 경합이온으로 된다. 따라서 약제의 흡수성에 영향이 적은 범위에서의 사용이 요망된다. 그래서 약제가 중성 또는 양이온성 물질이라면 약제와의 경합이온이 실질적으로 부동한 물질을 선택하는 것으로, 친수성 도전층에 함유되는 소정량의 염소이온량은 반응에 필요한 하기식(1)로 나타내는 양 이상의 첨가라면 상한은 특별히 제한은 없다.

1.0 × (I × T × 0.022) ≤ P ·····(1)

(여기서 T는 일정방향의 통전후에 극성을 반전하기 까지의 극성반전시간(분), I는 평균전류(mA)를 표시함)

한편 약제가 음이온성 물질이라면 전극에서 용출하는 염소이온 또는 첨가하는 염소이온이 실질적인 경합이온으로 되기 때문에, 성능상 영향이 적은 범위, 즉, 소정량의 염소이온량은 반응에 필요한 양의 500배 이하, 특히 1 내지 100배인 것이 바람직하다. 따라서 염소이온량은 하기식(2)와 같이 나타낸다.

1.0 × (I × T × 0.022) ≤ P ≤ 100 × (I × T × 0.022)···(2)

(여기서, T는 일정 방향의 통전후에 극성을 반전하기 까지의 극성반전시간(분), I는 평균전류(mA)를 표시함)

상기 염소이온은 여러가지의 형태로 각 전극구조체에 첨가할 수 있다. 예컨대, 전해질, pH 조정제, 완충제, 피부보호제, 자극완화제, 안정화제, 증점제, 습윤제, 계면활성제, 가용화제, 용해보조제, 보습제, 흡수촉진제, 점착제, 점착부여제, 방부제 등 여러가지의 목적으로 첨가되는 첨가제에 그 기능을 부가시켜도 좋다. 예컨대 첨가제로서, 염화칼륨, 염화나트륨, 염화칼슘, 염산글루코사민, 염산트리에탄올아민, 염산, 염화4차 암모늄기를 관능기로서 부가한 음이온 교환수지 또는 고분자, 예컨대 콜레스티라민, 염산아르기닌, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸 코폴리머 등 사용한 경우에는 상기의 기능을 가지는 염소이온이 포함되는 것이 된다. 또 이와 같은 첨가제를 사용한 때에는, 염소이온의 카운터 이온인 약제와 같은 전하를 가지는 물질(경합이온종)은 약제의 흡수성에 영향을 주지않는 범위에서 사용하지 않으면 안된다. 그래서 보다 바람직한 염소이온의 공급방법으로서, 예컨대 염산, 유효성분의 염산염, 통전의 유무에 관하지 않고 실질적으로 부동인 어느 고분자에 염소이온을 부가한 물질 또는 그 염산염이 사용되고, 또 이물질을 적절이 조합하여 사용할 수도 있다.

또 염소이온의 공급에 의한 pH 변화를 조정하기 위해 약제의 흡수에 영향이 없는 범위내에서, 적절이 pH 조정제 또는 완충제를 첨가하여도 좋다. pH 조정제 또는 첨가제로서는, 특별히 한정은 되지 않으나, 시트르산, 시트르산나트륨, 시트르산칼슘, 아세트산, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산, 인산수소2나트륨, 인산2수소나트륨, 폴리인산, 염화칼륨, 염화나트륨, 염화칼슘, 염산글루코사민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 메글루민, 아미노아크릴레이트, 락트산, 락트산나트륨, 염산트리에탄올아민, 염산, 수산화나트륨, 수산화칼슘,수산화칼륨, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 테트라히드로프탈레이트, 그외의 아세트산기 또는 술폰기를 관능기로서 부가한 양이온 교환수지 및 4차 암모늄기를 관능기로서 부가한 음이온 교환수지 또는 그 염류, 그외의 1 내지 3차 아민류 또는 그들을 포함한 고분자·수지 등 콜레스티라민, 아스파르트산 및 글루탐산의 산성아미노산, 아르기닌, 리신, 히스티딘 등의 염기성 아미노산 또는 염산아르기닌, L-글루타민, L-글루탐산나트륨 등의 그외의 아미노산류, 폴리아민류 등이 사용가능하며, 특히 유기아민인 아미노아크릴레이트, 메글루민, 트로메타물, 트리에탄올아민은 투여하는 약물수율에 대한 영향이 적고 바람직하게 쓰인다.

유효성분이 중성 또는 양이온성이라면 약제와 경합하는 이온종을 생기지 않는 상기 4차 암모늄의 염화물을 포함하는 수지 또는 고분자(예컨대 이들의 아민류에 있어서의 양이온성분은 실질적으로 부동이다)를 첨가할 수 있다. 이들은 애노드측 및 캐소드측의 양극에 있어서 첨가되는 것이, 약제흡수성과 통전특성의 관점에서 더욱 바람직하다. 도 4는 각 전극구조체가 동일 구조인 경우를 도시한다. 통전중에 약제의 이동과 실질적으로 경합하는 이온종이 부동의 경우에는 도 4와 같은 형태를 들 수 있다. 도 4에 있어서 300은 2개의 전극구조를 도시한다. 각종 전극구조체(300)는 적어도 1종류의 유효성분(303)과 소정량의 염소이온을 함유하는 친수성 도전층(302), 및 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 전극부재(301)로 구성된다. 또 전극구조체(300)사이의 전류의 방향을 변화시키기 위한 극성반전수단을 설치한 전원장치(310)가 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 각 전극부재(301) 사이에 전기적으로 접속된다. 이 형태의 이점으로서는 각 전극구조체의 구별없이 제조할 수 있고, 번잡함을 해소할 수 있다. 즉 효율성이나 경제성에 있어서도 유리하다.

한편, 유효성분이 음이온성이라면, 첨가되는 염소이온은 실질적으로 약제와 같은 전하를 가지는 결합이온종으로 된다. 이와 같은 경합이온종에 의한 약제흡수성으로의 영향을 최소한으로 하기 위한 방법으로서 (a) 상기 약제흡수성에 영향이 없는 범위에서 염소이온을 가하는 것, (b) 상기 극성반전시간을 통상보다 짧게 설정하는 것, (c) 친수성 도전층에서의 염소이온의 이동을 선택적으로 억제하는 것, (d) 최초의 극성이 캐소드측의 전극구조체에서 친수성 도전층에 염소이온을 첨가하지 않는 것 등을 들 수 있고, 이들은 조합하여 사용하여도 좋다.

상기 (a)에 기재되는 약제흡수성에 영향이 없는 범위에서 염소이온을 가하는 방법으로서는, 예컨대 도 1a 또는 1b의 전극구조체에 있어서 전극반전시간에 따른 염소이온량을 가하고, 다시 극성반전시간을 최적화하는 것으로 전극부재와 염소이온을 포함하는 친수성 도전층 간의 효율적인 산화환원반응을 유도하는 디바이스 등을 들 수 있다(예컨대, 첨가하는 염소이온량이 1.0×(I×T×0.022)≤ P ≤100×(I×T×0.022)의 범위이며, 또 총 첨가량을 될 수 있는 한 적게 설정한다).

상기 (b)에 기재되는 극성반전시간을, 예컨대 1분 내지 30분 등과 같이 통상보다 짧게 설정하는 것으로, 첨가되는 염소이온의 총 첨가량은 적게할 수 있다.

상기 (c)에 기재되는 친수성 도전층에서의 염소이온의 이동을 선택적으로 억제하는 방법으로서는, 예컨대 친수성 도전층에 음이온성 고분자를 사용하는 것으로 전기적인 반발에 의하여 이동을 억제하는 디바이스 등을 들 수 있다. 그와 같은 음이온성 고분자에는 예컨대, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 메톡시에틸렌무수말레산공중합체, 메톡시에틸렌말레인산 공중합체, 이소부틸렌무수말레산공중합체, 이소부틸렌말레산공중합체, 카르복시비닐폴리머, 술폰기를 관능기로서 부가한 양이온 교환수지 등의 산성 합성고분자류, 아르긴산, 아르긴산나트륨, 카르복시셀룰로오스,카르복시메틸셀룰로오스 등의 폴리삭카라이트류, 젤라틴 등의 단백류를 들 수 있고, 이들은 단독 또는 2종류 이상의 조합으로 사용된다. 또 도 1b기재의 디바이스 구조체등을 사용하는 것으로 효율이 더욱 향상한다.

상기 (d)에 기재되는 최초의 극성이 캐소드측의 전극구조체에서의 친수성 도전층에 염소이온을 첨가하지 않는 방법으로서는, 예컨대 도 5에 도시한 디바이스를 들수 있다. 도 5에 있어서 400은 제1 전극구조체, 410은 제2 전극구조체를 도시한다. 제1 전극구조체(410)는 적어도 1종류의 유효성분(403)과 소정량의 염소이온을 함유하는 친수성 도전층(402), 및 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 전극부재(401)로 구성된다. 제2 전극구조체(410)는 적어도 1종류의 유효성분(413)을 함유하는 친수성 도전층(412), 및 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 전극부재(411)로 구성된다. 또, 제1 전극구조체(400)와 제2 전극구조체(410) 사이의 전류의 방향을 변화시키기 위한 극성반전수단을 설치한 전원장치(420)가 제1 전극구조체 및 제2 전극구조체의 각 전극부재(401) 및 411 사이에 전기적으로 접속된다. 이와 같은 디바이스에 있어서, 캐소드측의 전극구조체에는 통전개시시에 약제와 경합하는 이온종은 함유되지 않으며, 높은 약제의 이용률이 기대된다. 한편 친수성 도전층에서의 전극으로부터 서서히 용출하는 염소이온의 이동은 상기 (b)의 이동억제방법이나 극성반전시간의 최적화를 시행함으로써, 더욱더 효율적인 디바이스를 설계할 수 있다.

또 이들은 조합하여 사용하는 것으로 음이온성 약제에 대하여도 경합이온(특히 염소이온)에 의한 영향을 최소한으로 할 수가 있으며, 장시간에 걸쳐서 엄밀한 흡수컨트롤이 가능하게 된다.

본 발명에 있어서 사용되는 유효성분에는 약리활성을 가지는 화합물이라면 약제의 종류 및 염의 종류, 각 약제의 적응 등에는 특별히 제한되지 않으며, 예컨대, 항생물질, 항진균제, 항종양제, 강심제, 부정맥치료제, 혈관확장제, 강압제, 이뇨제, 강압이뇨제, 순환기용제, 항혈소판약, 지혈제, 항고지혈증제, 해열, 진통, 소염제, 항류마티, 이완제, 진해거담제, 항궤양제, 진정제, 항전간제, 항우울제, 항알레르기제, 당뇨병치료제, 항결핵제, 호르몬제, 마약길항제, 골흡수억제제, 혈관신생저해제, 국소마취제 등을 사용할 수 있다. 본 디바이스의 바람직한 사용형태에 있어서, 유효성분은 염이 부가되어 있지않은 프리체로서 사용할 수도 있으나, 약학적으로 허용되는 염이 부가된 것을 사용하는 것도 가능하다. 염의 종류는 특별히 한정하지 않으나, 예컨대 염기성 약물의 염류로서, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 메실산염, 프탈산염, 옥살산염, 말산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 글루콘산염, 에난트산염 등이 사용되며, 산성약물의 염류로서, 트로메타민염, 암모늄염, 디에틸암모늄염, 에폴라민염이 사용된다. 이중에서도 본 디바이스에 있어서는 염기성 약물의 염산염이 바람직하게 사용된다. 또 각 전극구조체에 함유하는 유효성분의 종류 및 수에는 특히 제한은 없고, 약리효과를 증강하기 위해 다른 유효성분을 각 전극구조체에 함유할 수도 있다. 더욱 바람직한 형태로서는 적어도 1종이상의 동일 유효성분을 2개의 전극구조체에 함유하는 것이다.

항생물질로서는, 예컨대 황산겐타마이신, 리피도마이신, 황산시소마이신,염산테트라사이클린, 암피실린, 세팔로틴나트륨, 염산세포티암, 세파졸린나트륨, 티에나마이신, 술파제신, 황산스트렙토마이신, 황산카나마이신, 리팜피신, 염산반코마이신, 오플록사신, 황산세포세리스 등이 사용된다.

항진균제로서는, 예컨대 안포테리신B, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐-2-히드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론 등이 사용된다.

항종양제로서는, 예컨대, 염산블레오마이신, 데가푸르, 악티노마이신D, 미토노마이신C, 아드리아마이산, 플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 시타라빈, 프로카르바진, 염산독소루비신, 메토트렉세이트, 시트르산타목시펜 등이 사용된다.

항결핵제로서는, 예컨대 황산스트렙토마이신, 황산카나마이신, 이소니아지드, 염산에탐부톨, 피라지나미드 등이 사용된다.

강심제로서는 예컨대 트란스바이옥소캄포, 데오필롤, 염산도파민, 염산도부타민, 유비데카레논 등이 사용된다.

부정맥치료제로서는 예컨대 염산프로푸라놀롤, 염산옥시프레놀, 염산프로카인아미드, 리도카인, 페니토인, 타르타르산메토프롤롤, 염산베라파밀, 염산딜티아젬 등이 사용된다.

혈관확장제로서는 예컨대 염산옥시페드린, 염산톨라졸린, 황산파메탄, 염산니카르디핀, 염산베라파밀, 염사파파베린 등이 사용된다.

항압제로서는, 예컨대 염산히드랄라진, 부드랄라진, 염산프라조신, 메실산독사조신, 염산카르테올롤, 염산클로니딘, 말레산에날라프릴, 캅토프릴, 염산드라프릴, 염산마니디핀, 피나시딜, 미녹시딜, 로살탄, 칸데살탄실렉세틸, 발살탄, 테르미살탄, 이루베살탄 등이 사용된다.

이뇨제로서는, 예컨대 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 클로로티아지드, 푸로세미드, 트리암테렌, 아밀로리드, 아미노메토로진 등이 사용된다.

강압이뇨제로서는 예컨대 펜톨리늄, 헥사메토늄브로미드 등이 사용된다.

순환기 용제로서는, 예컨대 알프로스타딜, 리마프로스트, 오자그렐나트륨, 황산클로피도그렐, 베라프로스토, 시프로스텐, 아이로프로스트, 아타프로스트, 클린프로스트, 이코사펜토산에틸, 염산에틸레프린, 메실산디히드로에르고타민, 파미코그렐, 트라닐라스트, 프로부콜, 칸데살탄실렉세틸, 시트르산나트륨, DX-9065a, 헤파린, 저분자량 헤파린, 니페디핀, 염산에호니디핀, 염산딜티아젬, 트라닐라스트 등이 사용된다.

항혈소판약으로서는 예컨대 티클로피딘, 사티그렐, 리마프로스토-알파덱스, 클린프로스트, 황산클로피도그렐, 시브라피반, 엡티바티드, 염산티로피반, 염산술포그렐레이트, 염산제미로피반, 아세트산올보피반, 이스보그렐, 실로스타졸,아스피린, 아블시마바, (s)-디-(4-구아니딘펜조일아미노)아세틸-3-I3-(4-구아니딘펜조일아미노)]프로필-2-옥소피레라딘-1-아세트산 또는 그 염등이 사용된다.

지혈제로서는 에피네프린, 메나디온 아황산수소나트륨, 아세토메나프톤,트라넥삼산 등이 사용된다.

항고지혈증제로서는, 예컨대 프라바스타딘나트륨, 신비스타딘, 플루바스타틴나트륨, 세리바스타틴, 아토르스타틴 등이 사용된다.

해열, 진통, 소염제로서는, 예컨대, 아스피린, 살리실산나트륨, 술피린, 인도메타신, 디클로페낙나트륨, 록소프로펜나트륨, 페르비, 잘토프로펜, 피록시캄, 니메슬리드, 메록시캄, 세렉시코브, 티알아미드, 에모르파존, 부프레노르핀, 브롬화수소엡타조신, 펜타조신, 타르타르산부토르파놀, 염산트라마졸, 케트롤락, 염산메페리딘, 염산모르핀, 황산모르핀, 히드로모르핀, 시트르산펜타닐, 펜타닐, 모페졸락 등이 사용된다.

항류머티제로서는, 예컨대 염산메토트렉사트, 금티오말산나트륨, 오라노핀, 부실라민, D-페니실라민, 아크다리트, 로벤자리트, 미조리빈, 살라조술파피리딘, 타클로리무스 수화물 등이 사용된다.

근이완제로서는, 예컨대 메탄술폰산프리디놀, 염화투보쿠라린, 염산에페리존, 염산타자니딘, 카르밤산클로로페네신, 염산톨페리존, 단트롤렌나트륨, 바클로펜, 염산람페리존 등이 사용된다.

진해거담제로서는, 예컨대 염산에페드린, 인산코데인, 염산피코페리다민, 암프록솔, 염산브롬헥신, 황산살부타몰, 염산툴로부테롤, 푸말산포르모테롤, 염산아젤라스틴, 푸말산케토티펜, 피코페리다민 등이 사용된다.

항궤양제로서는 예컨대 오르노프로스틸, 시메티딘, 파모티딘, 염산리니티딘, 메토클로프라미드, 오메프라졸, 란소푸라졸 등이 사용된다.

진정제로서는, 예컨대 염산클로로프로마진, 황산아트로핀, 에난트산플루페나진 등이 사용된다.

항전간제로서는 예컨대 페니토인나트륨, 에톡숙시시미드 등이 사용된다.

항우울제로서는 예컨대 염산아미노 트립틸린, 염산이미프라민, 염산클로미프라민, 염산데시프라민, 염산마프로틸린, 황산페넬진 등이 사용된다.

항알레르기제로서는 예컨대 염산디페닐히드라민, 염산트리펠레나민, 염산클레미졸, α-말레산클로르페니라민, 염산시프로헵타딘, 푸마르산케토티펜, 에피나스틴, 타클로리무스수화물 등이 사용된다.

당뇨병치료제로서는 예컨대 글리미딘나트륨, 글리피자이드, 메토포루민, 트리부타미드, 클로로프로파미드, 글리벤클로미드, 아세토헥사미드, 미다글리졸, 글리메피리드, 세나글리니드, 레파글리니드, 염산피오글리타존 등이 사용된다.

항결핵제로서는 예컨대 황산스트랩토마이신,황산카나마이신, 이소니아지드, 염산에탐부톨, 피라지나미드, 염산에탄부톨, 피라지나미드 등이 사용된다.

호르몬제로서는, 예컨대 β-에스트라디올, 에난트산테스토스테론, 숙신산프레드니졸론, 덱사메타존인산나트륨, 메티마졸 등이 사용된다.

마약결항제로서는, 예컨대 타르타르산레바롤판, 염산날로핀, 프로타민, 날록손 등이 사용된다.

뼈흡수억제제로서는, 예컨대(유황함유알킬)아미노메틸렌비스포스폰산, 라록시펜, 아렌드론산나트륨, 인카드론산 2나트륨, 티블론, 시마드로네이트, 리제드로네이트, 클로르드로네이트2나트륨, 파레칼시트리올, 칼시트리올, 알파칼시트리올, 디드로넬나트륨, 이프리플라본, 미노드론산 등이 사용된다.

혈관신생조해제로서는, 예컨대 혈관신생억제 스테로이드[사이언스(Science) 제221권, 719면(1983년) 참조], 푸마기올유도체[예컨대, o-모노클로로아세틸카르바모일푸마기올, o-디클로로아세틸카르바모일푸마기올등(유럽 특허 출원 제357061호 공보, 동 359036호 공보, 동 386667호 공보, 동 415294호 공보 참조)]등이 사용된다.

국조마취제로서는, 예컨대 염산리도카인, 염산테트라카인, 염산프로카인, 염산벤조카인, 염산에티도카인, 염산프릴로카인, 염산디부카인, 염산부피바카인, 염산코카인, 아미노벤조산에틸, 염산오르토카인, 염산옥세타자인, 염산메피바카인 등이 사용된다.

그 밖의 유효성분으로서는 펩티드, 단백질 및 핵산, 올리고당류 등의 약리활성을 가지는 화합물을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서, 아미노산, 펩티드 등에 관하여 약호로 표시하는 경우, IUPAC-IUB 커미션·온·바이오 케미칼·노멘클러처 (Commission on Biochemical Nomenclature)에 의한 약호 혹은 당해 분야에서의 관용 약호에 의거한 것으로 하고 또, 아미노산에 광학이성체가 있을 수 있는 경우, 특히 명시하지 않으면 L체를 표시하는 것으로 한다.

펩티드로서는 다음과 같은 펩티드를 사용한다.

황체형성호르몬 방출호르몬(LH-RH), LH-RH와 동일한 작용을 가지는 유도체, 예컨대 하기식(1):

(Pyr) Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 …(1)

[식중, R1은 His, Tyr, Trp 또는 p-NH2-Phe, R2는 Tyr 또는 Phe, R3은 Gly 또는 D형의 아미노산잔기, R4는 Leu, Ile 또는 Nle, R5는 Gly-NH-R6(R6은 H 또는 수산기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기) 또는 NH-R6(R6은 상기와 같은 뜻)를 표시]로 나타내는 폴리펩티드 또는 그들의 염[미국 특허 제3853837호, 동 제4008209호, 동 제3972859호, 영국 특허 제1423083호, 프로시딩스·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언스(Proceedings of the National Accademy of Science)제78권, 6509 내지 6512면(1981년) 참조]가 사용된다.

LH-RH 길항물질, 예컨대 하기식(II):

N-α-t-부톡시카르보닐-O-벤질-Ser-Trp-Ser-Tyr-X1-Leu-Arg-Pro-GlyNH2 …(II)

[식중, X1은 D-Ser 또는 D-Trp를 표시]로 나타내는 폴리펩티드 또는 그들의 염(미국 특허 제4086219호, 동 제4124577호 동 제4253997호, 동 제4317815호 참조)가 사용된다.

인슐린: 소마토스타틴, 소마토스타틴유도체, 예컨대 하기식(III):

(III)

[식중, Y는 D-Ala, D-Ser 또는 D-Val, Z는 Asn 또는 Ala를 표시]로 나타내는 폴리펩티드 또는 그들의 염(미국 특허 제4087390호, 동 제4093574호, 동 제4100117호, 동 제4253998호 참조)가 사용된다.

부신피질자극호르몬(ACTH): 멜라노사이트자극호르몬(MSH): 갑상선자극호르몬 방출호르몬(TRH), 그 유도체, 예컨대 하기식(IV):

(IV)

[식중, Xa는 4, 5 또는 6원 복소환기를, Ya는 이미다졸-4-일 또는 4-히드록시페닐을, Za는 CH2 또는 S를, R^1a, R^2a는 동일 또는 다른 수소 또는 저급알킬기를 R^3a는 수소 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 아르알킬기를 표시]로 나타내는 화합물 또는 그들의 염(일본국 특개소 50-121273호, 일본국 특개소 52-116465호 공보 참조]가 사용된다.

부갑상선호르몬(PTH), 그 유도체, 예컨대 하기식(V):

[식중, R1'는 Ser 또는 Aib, R2'는 Met 또는 천연형의 지용성 아미노산, R3'는 Leu, Ser, Lys 또는 방향족 아미노산, R4'는 Gly 또는 D-아미노산, R5'는 Lys 또는 Leu, R6'는 Met 또는 천연형의 지용성아미노산, R7'는 Glu 또는 염기성아미노산, R8'는 Val 또는 염기성아미노산, R9'는 Trp 또는 2-(1,3-디티오란-2-일) Trp, R10'는 Arg 또는 His, R11'는 Lys 또는 His, R12'는 Lys, Gln 또는 Leu, R13'는 Phe 또는 Phe-NH₂를 표시]로 나타내는 펩티드 또는 그들의 염(일본국 특개평 5-32696호, 동 제4-247034호, 유럽특허공개 제510662호, 동 제477885호, 동 제539491호 공보 참조), 인간형 PTH의 N말단 (1→34위)의 펩티드 프라그멘트(이하, hPTH(1→34)라 약칭함)등 (G.W. Tregear 등, 엔도크리놀로지(Endocrinology), 93,1349-1353(1973)참조: 바소프레신,바소프레신 유도체{데스모프레신 (일본 내분비학회잡지, 제54권 제5호 제676 내지 691면(1978)]참조}가 사용된다.

옥시토신; 칼시토닌, 칼시토닌과 동일한 작용을 가지는 유도체 예컨대 하기식(VI):

(VI)

[식중, X^b는 2-아미노수베르산]으로 나타내는 화합물 또는 그들의 염[엔도크리놀로지(Endocrinology) 1992, 131/6 (2885 내지 2890) 참조]: 글루카곤: 가스트린: 세크레틴: 콜레시스토키닌: 안지오텐신이 사용된다.

엔케팔린, 엔카팔린유도체, 예컨대 하기식(VII):

(VII)

[식중, R^1c와 R^3c는 수소 또는 탄소수 1에서 6의 알킬기, R^2c는 수소 또는 D-α-아미노산, R^4c는 수소 또는 탄소수 1에서 8의 치환되어 있어도 좋은 지방족 아실기를 표시]로 나타내는 펩티드 또는 그들의 염(미국특허 제4277394호, 유럽특허출원 공개 제31567호 공보 참조) 등의 올리고펩티드 및 엔돌핀이 사용된다.

쿄토르핀: 인터루킨(I에서 XI): 타프트신;

사이모포이에틴; 흉선액성인자(THF): 혈중흉선인자(FTS) 및 그의 유도체, 예컨대 식(VIII):

[식중, Xd는 L-또는 D-Ala, Yd 및 Zd는 각각 Gly 또는 탄소수 3에서 9의 D-아미노산을 표시]로 나타내는 펩티드 또는 그들의 염(미국특허 4229438호 참조): 및 그외의 흉선호르몬[사이모신 α1 및 β4, 사이믹 팩터 X 등, 의학의 발걸음, 제125권, 제10호, 835 내지 843면(1983년) 참조]이 사용된다.

모틸린: 데이노르핀: 봄베신: 뉴로텐신: 세룰레인: 부라디키닌: 우로키나제: 서브스탄스 P: 폴리믹신 B: 콜리스틴: 그라미시딘: 바시트라신: 단백합성자극펩티드(영국특허 제8232082호 참조): 위산분비억제 폴리펩티드(GIP): 바소액티브·인테스티날·폴리펩티드[vasoactive intestinal polypeptide(VIP)]; 플레틀레트-디라이브드·그로스·팩터[platelet-derived growth factor(PDGF)] 성장호르몬분비인자 (GRF, 소마토크리닌)등이 사용된다.

이들의 생리활성펩티드는 인간형이라도 다른동물, 예컨대 소, 돼지, 닭, 연어, 뱀장어 유래의 것이라도 좋고 더우기는 인간과 그들 동물유래의 키메라체라도 좋다. 더우기 일부 구조를 변화시킨 활성유도체라도 좋다. 예컨대 돼지유래의 인스린이나, 칼스토닌에서는 돼지, 닭, 연어, 뱀장어 유래의 것 혹은 인간과 연어의 키메라체로서 하기식(IX):

으로 나타내는 펩티드[엔도크리놀로지-(Endocrinology) 1992, 131/6(2885-2890)참조] 등이 사용된다.

(실험예)

이하에 실험예에 의거하여 본 발명의 실시예, 비교예를 보다 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 실험예 1에 있어서는 극성반전형 통전에서의 전기 특성 및 흡수성에 미치는 전극재료의 영향을 인비보(in vivo)로 평가하였다. 실험예 2는 본 발명의 전극구조체의 래트에 있어서의 흡수성 및 전기특성에 대하여 검토하였다. 실험예 3은 염기성 약제에서의 염소이온량과 극성반전시간의 관계에 대하여 실험예 4는 산성약제에서의 염소이온량과 극성반전시간의 관계에 대하여, 래트에 있어서의 흡수성 및 전기특성에 대하여 검토하였다. 실험에 5는 본 발명의 전극구조체를 사용한 시트르산펜타닐의 토끼에 있어서의 흡수시험을 실시하였다.

(실험예 1)

실험예 1에서는 본 발명의 디바이스 구조체에서의 전극재료의 영향에 대하여 검토한 것이다. 본 실험은, SD래트(웅성, 체중 약 250 내지 300g)의 복부피부를 이발기 및 전기면도기로 털을 깍고 처리한 후, 70% 에탄올 수용액을 포함하는 탈지면을 사용하여 탈지소독하여 사용하였다. 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 전극구조체에서의 전극재료를 표 1에 표시한다. 전극은 PET제의 시트에 각 전극재료를 포함하는 도전성 잉크를 스크린 인쇄한 후에 컵상으로 성형가공한 용기(PET제, 내경 24mm, 유효면적 4.5cm²)에 장착하여 5.0%(w/w) 콜레스티라민 및 2.0%(w/w) 염산리도카인, 0.2%(w/w) 메틸파라벤, 1.0%(w/w) 한천을 함유한 겔을 0.7g 충전하여 전극구조체를 제작하였다. 래트복부피부에 상기 전극구조체를 2매(제1 전극구조체 및 제2 전극구조체)에 첩부하고, 통전은 단락스위치에 의한 펄스 탈분극직류 통전(주파수 50KHz, 듀티 50%)를 사용하고, 정전류 0.1mA/cm², 극성 반전시간 30분, 총 통전시간 4시간으로 통전하였다. 통전 종료후에 각 전극구조체중에 잔존하는 약물량을 고속액체 크로마토그래피에 의해서 측정하여, 총약물 흡수량을 초기함량(리도카인으로서 약 24.2mg/2매)에서 잔존량을 차감하여 산출하였다.

상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 결과를 표 2에 도시한다. 실시예 1의 전극재료를 사용한 경우, 통전중의 극성 전환시에 순간적인 전압 상승 및 통전중 서서히 전압 상승경향이 관찰되었다. 이와 같은 전기특성의 변화는 제1 전극구조체에 있어서 캐소드측으로서 통전할 때에 전극중의 염소이온(염화은으로서 존재)가 서서히 부족하는 때문이라고 생각된다. 또 실시예 2에서는 통전중의 전압변화는 인정되지 않았다. 한편, 비활성전극을 사용한 비교예 1에서는 통전중에 전압이 급격하게 상승한 후, 절연상태로 되어 통전할 수 없었다. 이와 같이 비교예 1에서는 통전중의 가스발생에 의하여 겔 접촉면적이 변화하기 때문이라고 생각된다. 리도카인의 총 흡수량은 실시예 1 및 2에서는 약 3.2 내지 3.4mg 였던 것에 대하여, 비교예에서는 약 1.8mg으로 현저하게 낮았다.

(실험예 2)

다음에, 실시예 3 내지 8 및 비교예 2, 3에서 표시한 처방을 사용하여 각 전극구조체를 작성하여, 그 전기특성 및 약물흡수성을 평가하였다. 전극은 PET제의 시트에 은 및 염화은을 포함하는 도전성 잉크(은과 염화은과의 몰비 약 1:1)을 스크린 인쇄한 후에 컵상으로 성형 가공한 용기(PET제, 내경 24mm, 유효면적 4.5cm²)에 장착하여, 각 실시예 및 비교예에 표시한 처방의 겔 0.7g을 충전하였다. 실험은 SD래트(웅성, 체중 약 250 내지 300g)의 복부피부를 이발기 및 전기면도기로 털을 깍아 처리한 후, 70% 에탄올 수용액을 함유한 탈지면을 사용하여 탈지소독하여 사용하였다. 래트복부피부에 상기 전극구조체를 2매(제1 전극구조체 및 제2 전극구조체) 첩부하고, 통전은 단락스위치에 의한 펄스 탈 분극 직류 통전(주파수 50KHz, 듀티 50%)를 사용하여, 정전류 0.1mA/cm², 극성 반전시간 30분, 총 통전시간 4시간으로 통전하였다. 통전 종료후에 각 전극구조체중에 잔존하는 약제량을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하고, 총 흡수량은 초기 함량에서 잔존량을 차감하여 산출하였다.

실시예 3

성분 함량(%(w/w))

염산리도카인 2.0

한천 1.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 4

성분 함량(%(w/w))

염산리도카인 2.0

폴리비닐알코올 10.0

콜레스티라민 5.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 5

성분 함량(%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

콜레스티라민 5.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 6

성분 함량(%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

아크릴산에틸

메타크릴산메틸·

메타크릴산염화트리메틸·

암모늄에틸코폴리머 5.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 7

성분 함량(%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 1.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 8

성분 함량(%(w/w))

디글로페낙나트륨 1.0

폴리비닐알코올 10.0

콜레스티라민 1.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

비교예 2

성분 함량(%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

비교예 3

성분 함량(%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 결과를 표 3에 도시한다. 실시예 3 및 실시예 4에서의 염산리도카인을 처방중에 첨가한 경우, 처방중의 염소이온과 전극으로부터 용출하는 은이온이 반응하고, 피부의 착색은 관찰되지 않으며, 높은 흡수성을 보였다(투여량에 대하여 약 17% 정도). 약물에 시트르산 펜타닐을 사용한 경우, 실시예 5 및 6의 처방에서의 염소이온은 4차 암모늄 염화물로부터 공급되기 때문에, 통전종료후의 피부착색은 관찰되지 않으며, 투여량에 대하여 약 17%의 높은 흡수성을 보였다. 한편 비교예 2에서는 처방중에 염소이온이 존재하지 않기때문에 통전중에 은이 겔중으로 이행하여 불용성 물질을 석출하고, 또한 피부에 착색이 관찰되었다.

약물에 디클로페낙나트륨을 사용한 경우, 실시예 7 및 8에서 첨가된 염소이온(4차 암모늄 염화물)은 경합성분으로 되나, 첨가한 4차 암모늄 염화물의 양이 적고, 극성 반전시간이 짧은 것에서, 비교예 3과 동등하였다(투여량에 대하여 약 30% 정도). 그러나, 비교예 3에서는 통전중 애노드측에서 용출하는 은이온 때문에, 통전종료후에는 양 디바이스 구조체에 접하는 피부착색이 확인되었다.

(실험예 3)

염기성 약물로서 시트르산펜타닐을 사용하여, 실시예 9 내지 14, 비교예 4, 5에 도시한 처방에서 전극구조체를 작성하고, 염소이온함량과 극성반전시간의 관계에 대하여 전기특성 및 약물흡수성에서 평가하였다. 전극은 PET제의 시트에 은 및 염화은을 포함하는 도전성잉크(은과 염화은의 몰비 약 1:1)을 스크린인쇄한 후에 컵상으로 성형가공한 용기(PET제 내경 24mm, 유효면적 4.5cm²)에 장착하고, 각 실시예 및 비교예에 나타낸 처방의 겔 0.7g을 충전하였다. 본 실험은 SD 래트(웅성, 체중 약 250 내지 300g의 복부피부를 이발기 및 전기면도기로 털을 깍아 처리한 후, 70% 에탄올수용액을 함유한 탈지면을 사용하여 탈지소독하여 사용하였다. 래트복부피부에 상기 전극구조체를 2매(제1 전극구조체 및 제2 전극구조체) 첩부하고, 통전은 단락스위치에 의한 펄스탈분극직류통전(주파수 50kHz, 듀티 50%)을 사용하고,정전류 0.1mA/cm², 극성반전시간 30초 내지 90분, 총통전시간 4시간으로 통전하였다. 통전종료후에 각 전극구조체중에 잔존하는 약제량을 고속액체 크로마토그래피에 의해 측정하고, 총흡수량은 초기함량에서 잔존량을 차감하여 산출하였다. 또 표 4에는 각 실시예 및 비교예에서의 염소이온량 및 극성반전시간을 나타낸다. 본 실험에 있어서 각 전극구조체에서의 염소이온함량은 콜레스티라민중의 염소이온함량(약 15%(w/w))에서 산출하였다. 각 전극구조체중의 염소이온함량과 미리 설정한 극성반전시간에서의 염소이온반응량에서 계산한 염소이온의 필요량(P)에서 염소이온필요량에 대한 첨가량의 비를 산출하였다.

실시예 9

성분 함량 (%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

콜레스티라민 1.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 10

성분 함량 (%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

콜레스티라민 3.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 11

성분 함량 (%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

콜레스티라민 5.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 12∼14 및 비교예 4, 5

성분 함량 (%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

콜레스티라민 10.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

표 5는 각 실시예 및 비교예에 대하여, 염기성약제(시트르산펜타닐)의 래트에서의 흡수량을 보여준다. 실시예 9에서 14에 있어서 펜타닐의 흡수량은 약 2.0내지 4.4mg이며 약 15%가 흡수되었다. 또, 본 실험에 있어서 처방중에 첨가한 염소이온량(극성반전시간에 상당하는 염소이온필요량의 약 1111배량)의 범위에서는 어느 것이나 높은 흡수성을 나타내며, 통전중의 전압변화도 관찰되지 않았다.

한편, 실시예 12 내지 14 및 비교예 4, 5에 있어서 시트르산펜타닐의 흡수성 및 전기특성에 미치는 극성반전시간의 영향에 대하여 검토한 결과, 극성반전시간이 짧은(0.5분) 비교예 4에 있어서는 흡수성이 저하하였다. 특히 비교예 5에서는 통전중에 전압상승이 관찰되어 절연상태로 되었다. 한편 실시예 9 내지 14의 극성반전시간의 범위에서는 실시예 14에서 통전중에 전압상승경향이 관찰되었으나 큰 변화는 확인되지 않았다.

(실험예 4)

산성 약물로서 디클로페낙나트륨을 사용하여, 실시예 15 내지 19, 비교예 6, 7에 도시한 처방으로 전극구조체를 작성하고, 염소이온함량과 극성반전시간의 관계에 대하여 전기특성 및 약물흡수성에서 평가하였다. 전극은 PET제의 시트에 은 및 염화은을 포함하는 도전성잉크(은과 염화은의 몰비 약 1:1)을 스크린인쇄한 후에 컵상으로 성형가공한 용기(PET제, 내경 24mm, 유효면적 4.5cm²)에 장착하고, 각 실시예 및 비교예에 나타낸 처방의 겔 0.7g을 충전하였다. 본 실험은 SD 래트(웅성, 체중 약 250 내지 300g)의 복부피부를 이발기 및 전기면도기로 털을 깍아 처리한 후, 70% 에탄올수용액을 함유한 탈지면을 사용하여 탈지소독하여 사용하였다. 래트복부피부에 상기 전극구조를 2매(제1 전극구조체 및 제2 전극구조체) 첩부하고, 통전은 단락스위치에 의한 펄스탈분극직류통전(주파수 50kHz, 듀티 50%)을 사용하고, 정전류 0.1mA/cm², 극성반전시간 30초 내지 90분, 총통전시간 4시간으로 통전하였다. 통전종료후에 각 전극구조체중에 잔존하는 약제량을 고속액체 크로마토그래피에 의해 측정하고, 총흡수량은 초기함량에서 잔존량을 차감하여 산출하였다. 또 표 6에는 각 실시예 및 비교예에서의 염소이온량 및 극성반전시간을 나타낸다. 본 실험에 있어서 각 전극구조체에서의 염소이온함량은 콜레스티라민중의 염소이온함량(약 15%(w/w))에서 산출하였다. 각 전극구조체중의 염소이온함량과 미리 설정한 극성반전시간에서의 염소이온반응량에서 계산한 염소이온의 필요량(P)으로부터 염소이온필요량에 대한 첨가량의 비를 산출하였다.

실시예 15

성분 함량 (%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 1.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 16

성분 함량 (%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 5.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 17

성분 함량 (%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 7.5

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 18

성분 함량 (%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 0.1

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

실시예 19

성분 함량 (%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 12.5

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

비교예 6

성분 함량 (%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 10.0

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

비교예 7

성분 함량 (%(w/w))

디클로페낙나트륨 1.0

한천 1.0

콜레스티라민 0.05

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

표 7은 각 실시예 및 비교예에 대하여, 산성약제(디클로페낙나트륨)의 래트에서의 통전특성 및 흡수량을 나타낸다. 실시예 15 내지 19에 있어서 펜타닐의 흡수량은 4.2 내지 6.3mg이며 약 40% 정도가 흡수되었다. 또, 본 실험에 있어서 처방중에 첨가한 염소이온량(극성반전시간에 상당하는 염소이온필요량의 약 11 내지 80배)의 범위에서는 어느 것이나 높은 흡수성을 보이고, 통전중의 전압변화도 관찰되지 않았다. 또 약 111배량의 염소이온이 존재하는 비교예 6에서는 흡수량이 저하하는 경향이 관찰되었다.

한편, 실시예 15, 18, 19 및 비교예 7에 있어서 극성반전시간의 영향에 대하여 검토한 결과, 극성반전시간이 짧은(0.5분) 비교예 7에 있어서는 흡수성의 저하경향이 인정되었다. 또 실시예 15 내지 18, 비교예 6, 7에 있어서는 전압의 변화는 관찰되지 않았으나, 실시예 19에서 통전중에 전압상승경항이 관찰되었다.

(실험예 5)

다음에 염기성 약물로서 시트르산펜타닐을 사용하여, 실시예 20에 표시한 처방으로 전극구조체를 작성하고, 토끼에서의 흡수시험에 의한 극성반전통전에서의 장시간 지속적 흡수성을 확인하였다. 전극은 PET제의 시트에 은 및 염화은을 포함하는 도전성잉크(은과 염화은의 몰비 약 1:1)를 스크린인쇄한 후에 컵상으로 성형가공한 용기(PET제, 내경 24mm, 유효면적 4.5cm²)에 장착하고, 각 실시예 및 비교에에 나타낸 처방의 겔 0.7g을 충전하였다. 본 실험은 일본 백색종 웅성토끼(체중 약 3.0 내지 4.0kg의 등피부를 이발기 및 전기면도기로 털을 깍아 처리한 후, 70% 에탄올수용액을 함유한 탈지면을 사용하여 탈지소독하여 사용하였다. 토끼 등피부에 상기 전극구조체를 2매(제1 전극구조체 및 제2 전극구조체) 첩부하고, 통전은 단락스위치에 의한 펄스탈분극직류통전(주파수 50kHz, 듀티 50%)을 사용하여, 정전류 0.1mA/cm², 극성반전시간 30분, 총통전시간 8시간으로 통전하였다. 경시적으로 귀정맥에서 혈액을 채취하여 혈청중의 약제농도를 GC-MS법에 의해서 측정하였다.

실시예 20

성분 함량 (%(w/w))

시트르산펜타닐 2.0

한천 1.0

콜레스티라민 3.0

트로메타몰 0.2

파라옥시벤조산메틸 0.2

주사용 증류수 적량

전량 100

도 6은 실시예 20에서의 전극구조체를 사용하여 극성반전형 통전을 8시간 행한 때의 펜타닐혈청중 농도를 도시한다. 펜타닐의 혈청중 농도는 통전중 장시간에 걸쳐서 약 10 내지 15ng/ml에서 지속하였다. 또 통전종료후에서의 디바이스 첩부부위의 피부자극은 관찰되지 않았다. 이들 결과에서, 본 발명에서의 전극구조체에 의한 극성반전형 통전은 장시간 사용에 있어서, 지속적 또한 안전하게 약제투여가 가능한 것이 확인되었다.

(제조예)

(S)-4-(4-구아니딘벤조일아미노)아세틸-3-[3-(4-구아니딘벤조일아미노)]프로필-2-옥소피페라딘-1-아세트산2염산염의 제조

(S)-4-아미노아세틸-3-(3-아미노프로필)-2-옥소-피페라딘-1-아세트산(GAPA) 수용액에, 아세토니트릴 7.0L, 물 6.6L, 탄산수소나트륨 448g(5.33mol)을 넣고, 이어서, N-(4-구아니딘벤조일옥시)-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드(GBNB) 1607g(4.27mol)을 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 2N-HCl로 pH 3에 조정하여, 아세트산에틸에스테르추출(30L×3) 하였다. 수층을 약 10L까지 감압농축하였다. 물 10L을 가하여 중탄산 나트륨으로 pH 5.0에 조정하여, 수지(SP-207, 30L 충전컬럼)에 흡착시킨후, 순수 150L로 세정후, 0.003N-HCl/5% 아세토니트릴 250L로 용출하였다. 유효획분(약 200L)을 맞추어서, 감압농축(약 10L까지)하였다. 농축액을 농염산(약 117ml)으로 pH 1.5에 조정하여 다시 3L까지 농축한 후, 에틸알코올 24L를 가하였다. 실온에서 19시간, 빙냉하에서 2시간 교반하고, 석출결정을 여과하여 취하였다. 89% 에틸알코올 900ml로 세정한 후 하루밤 공기 건조하여, 50℃에서 9시간 진공건조하여 819g의 목적화합물의 조결정을 얻었다. 이 조결정을 물 2.05L에 용해하여, 활성탄 16.5g을 가하여 실온에서 30분 교반후, 여과하였다. 여과액을 0.2μ의 멤브레인필터에 통하여, 20.5L의 에틸알코올을 가하였다. 실온에서 5시간 빙냉하에서 2시간 교반하고, 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 결정을 89% 에틸알코올(1.0L)로 세정하고, 50℃에서 9시간 진공건조하여, 하루밤 가습(RH 100%)하고, 다시 50℃에서 9시간 진공건조후, RH 60 내지 70%로 약 3일간 방치하였다. 함수율 5%(약 2mol)의 목적화합물(2염산염)의 정제한 결정 753g을 얻었다.

융점: 245에서 251.5℃

원소분석 C₂₇H₃₄N₁₀O₆-2HCl-1.5H₂O

계산치: C 46.69: H 5.66: N 20.17: Cl 10.21

실측치: C 46.15: H 5.62: N 19.94: Cl 10.65

실시예 21

이온토포레시스 투여용 디바이스로서 도 7에 도시한 바와 같은 도전매체(10, 11)의 각각에 제조예에서 얻은 화합물을 함유하는 이온토포레시스 투여용 디바이스를 제조하였다. 본 발명에 있어서 이온토포레시스 경피투과방법에 사용되는 디바이스는, 본 발명의 스위칭 이온토포레시스 경피투여의 목적에 적합한 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 도 7에 도시한 바와 같이, 전원(1), 컴퓨터제어식 전류발생장치(2) 및 타이머부착스위치(3)를 갖는 전원장치(20)와, 2개의 전극디바이스유닛(4, 5)과, 점착테이프(16) 및 박리라이너(14, 15)를 갖춘다. 각 전극디바이스유닛(4, 5)은 예컨대 각각 피트를 형성한 절연지지체(6, 7), 전극(8, 9), 도전매체층(10, 11)(예컨대, 하이드로겔과 전해질등을 포함하는 도전성 수분저장체 등) 및 친수성 다공성박막(12, 13)으로 구성된다.

여기서 쌍을 이루어진 2개의 전극디바이스유닛(4, 5)은 어느 것이나 서로 같으며, 형상은 원반상이고, 전극(8, 9)의 내경은 25mm, 도전매체(10, 11)의 내경 및 용적은 각각 30mm 및 1.3mL, 친수성 다공성박막(12, 13)의 직경은 35mm(표면적 9.62cm²에 상당)이었다. 절연지지체(6, 7)는 플라스틱제(폴리에틸렌테레프탈레이트: PET)로 컵(cup)상의 것(비부(庇部)의 길이 약 5mm)를 사용하였다. 전극은 은과 염화은이 1:1의 중량비율로 시트에 인쇄한 것을 사용하였다. 이때의 인쇄된 은/염화은의 두께는 약 15미크론이었다. 또 도전매체로서는, 상기의 화합물을 4.32%(w/w)(2HCl염으로서 56.13mg, 유리체로서 50mg에 상당함), 아가로스를 1%(w/w), L-프롤린을 10%(w/w), NaOH를 0.23%(w/w) 함유하는 겔을 사용하였다. 이때의 도전매체의 pH는 약 4.5였다. 또 친수성 다공성박막(12, 13)으로서는 친수성 듀라포아(상품명: 닛폰미리포아사제)를 사용하였다. 또 친수성 다공성박막에 접하는 박리라이나(14, 15)로서는 PET시트를 사용하였다. 또 점착테이프(16)로서는, 브렌덤(3M사제)를 사용하였다.

약물투여대상에는 10주령의 웅성 SD 래트(체중 약 400g)를 사용하였다. 상기 래트는 펜토바르비탈로 마취한 후, 복부를 면도하고, 그 부위에 이온토포레시스용 디바이스를 첩부하였다. 더욱, 상기 디바이스의 쌍으로 이루어진 2개의 전극단자를 도 7에 도시한 바와 같이 타이머부착스위치(3), 게다가 전류발생장치(2)(50kHz, 50% 듀티) 및 전원(1)에 접속하고, 정투과전류(전류밀도 0.075mA/cm²: 총전류 0.72mA)로 된 조건에서, 스위칭이온토포레시스 투여를 24시간 행하였다. 또한 전류가 흐르는 부위는 친수성 다공성박막이 피부와 접촉하고 있는 부위이며, 그 면적은9.62cm²였다. 이때의 스위칭조건은 5분마다의 전극의 극성의 반전의 반복으로, 타이머에 의해 설정된 시간간격으로 전류를 1방향에 흐르게 한 후, 순간에 릴레이를 작용시켜서 극성을 반전시켜 통전을 재개하는 방법으로 행하였다. 또 투여개시후, 경시적으로 채혈을 행하고, 혈청중의 화합물농도를 HPLC에 의해 측정하였다.

또한 혈청샘플은 생리식염액으로 희석한 후, 전처리용 컬럼(130nd Elut C18)에 어플라이하여 컬럼에 흡착시키고, 다시 1% TFA 함유 메탄올용액으로 용리시키는 방법으로 혈청성분을 대충 제거하고, 질소기류하에서 용매를 증발시킨후 HPLC용 용리액으로 용해시켜, HPLC에 어플라이하였다. HPLC의 조건은 하기한 바와 같다.

HPLC 조건:

컬럼: L-Column(ODS; 내경 4.6mm; 길이 150mm; 화학품검사협회)

용리액: 0.05mol 인산염 완충액(pH 3.5)/아세토니트릴/0.5mol 소듐1-옥타베시크피베이트=85/15/1

유속: 1mL/분

UV의 파장: 254nm

실시예 22

실시예 21에서 사용한 것과 같은 이온토포레시스 투여용 디바이스를 사용하고, 반전의 시간간격을 15분으로 하는 것 이외는 실시예 21과 같은 조건으로 래트에 이온토포레시스 투여를 행한 때의 혈청중 화합물농도를 조사하였다.

혈청중 화합물농도의 시간추이

실시예 21 및 22에서의 혈청중 화합물농도의 시간추이는 도 8에 도시한 바와 같다(도 8에 있어서, 검은 동그라미표는 실시예 21의 결과를 흰 동그라미표는 실시예 22의 결과를 나타냄). 어느 것의 투여에 있어서도, 혈청중 화합물농도는 2시간뒤에는 약 2000ng/ml에 달하며, 그후 그 농도가 24시간까지 유지되는 결과를 도시하였다. 즉, 스위칭을 행함으로써 통전성이 장시간에 걸쳐서 유지되며, 통전에 응답하는 높은 경피흡수성이 장시간에 걸쳐서 유지되는 것을 알았다. 또한 비교대상으로서 별도 실시예 21의 이온토포레시스 투여 디바이스를 사용하여 전극의 반전을 행하지 않고 1방향으로의 통전을 행한 결과, 약 1.5시간후에는 전압이 급상승하고, 그후 통전불량으로 되었다.

또다른 비교대상으로서, 별도, 전극이 은박으로 이루어진 것 이외에는, 실시예 21과 같은 조성의 전극디바이스유닛을 양극용 전극디바이스유닛으로서 사용하고, 또 음극용 전극디바이스유닛으로는 시판의 프린트은/염화은전극을 사용하고, 극성을 반전하지 않고 1방향에서의 이온토포레시스 투여(단 음극용 전극유닛은 시간마다에 교체; 전류밀도 0.075mA/cm²의 조건)을 행한 경우의 혈청중 화합물농도와 비교하면, 실시예 21, 22에서 얻어진 정상상태에서의 혈청중 농도는 그의 약 80%로 기대된 이상의 피부투과촉진효과가 있었다. 일반적으로는 극성을 반전시키면 일단 피부측으로 이행한 화합물이 통상과는 반대의 이온토포레시스효과(약물이 음극으로 향하여 이동하는 효과)를 받아서, 이온토포레시스에 의한 기대한 피부투과촉진을 얻을 수 없다고 걱정되었으나, 본 결과는 적합한 화합물의 선택, 극성의 반전시간및 전극디바이스유닛에서의 적합한 조성에 의하여 얻어진 것이라고 말할 수 있다.

실시예 23

이온토포레시스 투여용 디바이스로서 도 7에 도시한 바와 같은 도전매체(10, 11)의 각각에 제조예에서 얻은 화합물을 함유하는 이온토포레시스 투여용 디바이스를 제작하였다. 쌍을 이루어진 2개의 전극디바이스유닛(4, 5)은 어느 것이나 동일하며, 형상은 원반상이며, 전극(8, 9)의 내경은 25mm, 도전매체(10, 11)의 내경 및 용적은 각각 30mm 및 1.3mL, 친수성 다공성박막(12, 13)의 직경은 35mm(표면적 9.62cm²에 상당)이었다. 절연지지체(6, 7)은 플라스틱제(폴리에틸렌테레프탈레이트: PET)로 컵(cup)상의 것(비부의 길이 약 5mm)를 사용하였다. 전극은 은과 염화은이 1:1의 중량비율로 시트에 인쇄한 것을 사용하였다. 이때의 인쇄된 은/염화은은 이 두께는 약 15미크론이었다. 또 도전매체로서는, 상기의 화합물을 4.32%(w/w), 아가로스를 1%(w/w), 글리세린을 10%(w/w), 메글루민을 1.14%(w/w), 폴리솔페이트 80을 5% 함유하는 겔을 사용하였다. 이때의 도전매체의 pH는 약 4.5였다. 또 친수성 다공성박막(12, 13)으로서는 친수성 듀라포아(상품명: 닛폰미리포아사제)를 사용하였다. 또 친수성 다공성박막에 접하는 박리라이나(14, 15)로서는 PET시트를 사용하였다. 또 점착테이프(16)로서는, 블렌담(3M사제)를 사용하였다. 이 이온토포레시스 투여용 디바이스를 사용하고, 반전의 시간간격을 30분으로 하고, 전류밀도를 0.05mA/cm²으로 하는 이외는, 실시예 21과 같은 조건으로 래트에 이온토포레시스 투여를 행하여, 혈청중 화합물농도를 조사한 결과, 양호한 흡수와 기대된 높은 혈청중 화합물농도가 24시간에 걸쳐서 유지되는 것이 확인되었다(2시간후의 혈청중 화합물농도: 약 2500ng/mL). 또 도전매체에 폴리솔페이트 80을 배합함으로써 소비전력의 삭감효과가 확인되었다(인가전압치를 1/2 이하로 내려도 소정의 전류밀도가 얻어지는 효과).

실시예 24

이온토포레시스 투여용 디바이스로서 도 7에 도시한 바와 같은 도전매체(10, 11)의 각각에 제조예에서 얻은 화합물을 함유하는 이온토포레시스 투여용 디바이스를 제작하였다. 쌍을 이루어진 2개의 전극디바이스유닛(4, 5)은 어느 것이나 동일하며, 형상은 원반상이고, 전극(8, 9)의 내경은 25mm, 도전매체(10, 11)의 내경 및 용적은 각각 30mm 및 1.3mL, 친수성 다공성박막(12, 13)의 직경은 35mm(표면적 9.62cm²에 상당)이었다. 절연지지체(6, 7)은 플라스틱제(폴리에틸렌테레프탈레이트: PET)로 컵(cup)상의 것(비부의 길이 약 5mm)을 사용하였다. 전극은 은과 염화은이 1:1의 비율로 시트에 인쇄한 것을 사용하였다. 이때의 인쇄된 은/염화은의 두께는 약 15미크론이었다. 또 도전매체로서는, 상기의 화합물을 4.32%(w/w), 한천을 1%(w/w), 글리세린을 10%(w/w), 메글루민을 1.14%(w/w), 폴리솔페이트 80을 0.1%, 메틸파라벤을 0.2%(w/w), 벤조산을 0.2%(w/w)를 함유하는 겔을 사용하였다. 이때의 도전매체의 pH는 약 4.5였다. 또 친수성 다공성박막(12, 13)으로서는 친수성 듀라포아(상품명: 닛폰미리포아사제)를 사용하였다. 또 친수성 다공성박막에 접하는 박리라이나(14, 15)로서는 PET시트를 사용하였다. 또 점착테이프(16)로서는,블렌담(3M사제)를 사용하였다. 이 이온토포레시스 투여용 디바이스를 사용하고, 반전의 시간간격을 10분으로 하고, 전류밀도를 0.05mA/cm²으로 하는 이외는, 실시예 21과 같은 조건으로 래트에 이온토포레시스 투여를 행하고, 혈청중 화합물농도를 조사한 결과, 양호한 흡수와 기대한 높은 혈청중 화합물농도가 24시간에 걸쳐서 유지되는 것이 확인되었다(2시간후의 혈청중 화합물농도: 약 2000ng/mL). 또 실시예 23과 마찬가지의 도전매체에 폴리솔페이트 80을 배합함으로써 소비전력의 삭감효과가 확인되었다(인가전압치를 1/2 이하로 내려도 소정의 전류밀도가 얻어지는 효과).

실시예 25

실시예 24에서 사용한 것과 같은 이온토포레시스용 디바이스를 사용하고, 전류밀도의 설정으로서 투여개시시에서 120분까지는 전류밀도를 0.1mA/cm²로 하고, 그후는 0.05mA/cm²를 사용하는 것 이외는, 실시예 24와 같은 조건으로 래트에 이온토포레시스 투여를 행하여, 혈청중 화합물농도를 조사하였다.

그 결과로서, 투여개시에서 120분까지에 비교적 빠른 경피흡수가 일어나고, 혈청중 화합물농도가 정상상태에 달하는 시간이 빠른 것을 들 수 있다.

실시예 26

실시예 24에서 제작한 이온토포레시스 투여용 디바이스에 있어서, 쌍으로 이루어진 2개의 전극디바이스유닛(4, 5)중 한쪽의 전극디바이스유닛(5)에서의 도전매체에 대하여, 그 부분을 상기의 화합물 및 메틸글루카민을 함유하지 않은 겔로 이루어진 매체로 대체하고, 다른쪽의 전극디바이스유닛(4)만에 상기 화합물이 배합되어 있는 이온토포레시스 투여용 디바이스를 제작하였다. 그 투여용 디바이스를 사용하고, 반전의 조건으로 하여 30분간 통전한 후, 통전을 30분간 정지시키고, 그후 극성을 반전시켜 통전을 재개하는 조건을 채용하고, 다시 전류밀도를 0.05mA/cm²로 하고, 투여개시시에 있어서 전극디바이스유닛(4)이 양극으로 된 조건 이외는 실시예 21과 같은 조건으로 래트에 이온토포레시스 투여를 행하여 혈청중 화합물농도를 조사하였다.

그 결과로서, 투여후 30분간에 화합물의 경피흡수에 의한 혈청중 화합물농도의 상승이 일어나고 다음의 90분은 경피흡수가 정지함으로써 혈청중 화합물농도의 저하가 일어나고, 전극디바이스유닛(4)이 다시 양극으로 된 때에 경피흡수가 일어나고, 혈청중 농도가 상승하고, 대략 원래의 높이까지 되돌아오는 패턴의 반복, 즉 화합물이 배합되어 있는 전극디바이스유닛(4)이 양극으로 된 때에 있어서, 경피흡수가 일어나고, 혈청중 농도가 상승하고, 그것 이하의 시간에서 경피흡수가 정지하여 혈청중 농도가 강하하는 안정된 펄스형 혈청중 화합물농도 추이가 24시간에 걸쳐서 반복되는 것을 들 수 있다.

실시예 27

실시예 26에 있어서 반전의 조건으로 하여 30분간 통전한 후, 통전을 10분간 정지시키고, 그후 극성을 반전시켜 통전을 재개하는 조건을 채용하고, 그 이외는 실시예 26과 같은 조건으로 래트에 이온토포레시스 투여를 행하고 혈청중 화합물농도를 조사하였다.

그 결과로서, 투여후 30분간에 화합물의 경피흡수에 의한 혈청중 화합물농도의 저하가 일어나고, 전극디바이스유닛(4)이 다시 양극으로 된 때에 경피흡수가 일어나고, 혈청중 농도가 상승하는 패턴의 반복, 즉 화합물이 배합되어 있는 전극디바이스유닛(4)이 양극으로 이루어졌을 때에 경피흡수가 일어나고, 혈청중 농도가 상승하고, 그 이외의 시간에서 경피흡수가 정지하여 혈청중 농도가 강하하는 펄스형 혈청중 화합물농도의 펄스의 피크치는 반복할 때마다에 약간 상승하여가는 경향이 지적된다.

실시예 28

실시예 24에서 제작한 이온토포레시스 투여용 디바이스에 있어서, 쌍을 이루어진 2개의 전극디바이스유닛(4, 5)중 한쪽의 전극디바이스유닛(5)에서의 도전매체에 대하여, 그 부분을 상기의 화합물 및 메틸글루카민을 어느 것도 4분의 1량 배합되는 겔로 이루어진 매체로 대체하고, 양 전극디바이스유닛에서의 배합화합물농도가 다른 이온토포레시스 투여용 디바이스를 제작한다.

그 투여용 디바이스를 사용하고, 반전조건으로서 30분간 통전한 후, 통전을 10분간 정지시키고, 그후 극성을 반전시켜 통전을 재개하는 조건을 채용하고, 다시 전류밀도를 0.05mA/cm²로 하고, 투여개시시에서 전극디바이스유닛(4)이 양극으로 된 조건 이외는 실시예 21과 같은 조건으로 래트에 이온토포레시스 투여를 행하고, 혈청중 화합물농도를 조사한다.

그 결과로서, 투여후 30분간에 화합물의 경피흡수에 의한 혈청중 화합물농도의 상승이 일어나고, 다음에 이 전극디바이스유닛(4)이 양극으로 되기까지의 사이의 50분간은 경피흡수의 정지 혹은 경피흡수속도의 저하에 의해 혈청중 화합물농도의 상승정도에 있어서 저하가 일어나고, 전극디바이스유닛(4)이 다시 양극으로 이루어진 때에 경피흡수는 더욱 높아지고, 혈청중 농도가 다시 원래의 높이까지 상승하는 패턴을 반복, 즉 통투여기간인 24시간을 통하여 화합물의 혈청중 농도가 대략 일정범위내에 유지되는 것을 들 수 있다.

본 발명에 의하면 여러가지의 약제에 응용할 수 있으며, 또한 효율적 또한 지속적 흡수가 장시간에 걸쳐서 얻어지고, 그때의 약제의 수율을 저하시키는 일없이 통전성과 흡수성을 유지하는 동시에, 약제의 높은 생물학적 이용효율을 부여하기 위한 범용성 및 실용성이 높은 장시간형의 이온토포레시스디바이스를 얻을 수 있다. 즉, 은 및 염화은을 포함하는 혼합물로 이루어진 활성전극, 소정량의 염소이온과 유효성분을 포함하는 2개의 전극구조체 및 극성반전수단을 갖춘 전원장치를 사용함으로써 안전하며 효율적 또한 지속적 흡수가 장시간에 걸쳐서 얻어진다. 더우기, 본 디바이스에서 첨가하는 염소이온량과 극성반전시간을 최적화하는 것으로 약제의 극성에 영향되지 않고, 약제가 높은 생물학적 이용효율에서 재현성이 좋고 경피적으로 투여할 수 있다.

Claims

적어도 1종류의 유효성분을 함유하는 친수성 도전층과 활성전극재료로 이루어진 전극부재를 각각 가지는 제 1 전극구조체 및 제 2 전극구조체와, 제 1 전극구조체 및 제 2 전극구조체의 전극부재간에 전기적으로 접속되어 양 전극구조체 사이의 전류의 방향을 전환하기 위한 극성반전수단을 가지는 전원장치를 갖추고, 제 1 전극구조체 및 제 2 전극구조체의 적어도 한쪽이 염소이온을 함유하고, 투여전에서 염소이온량(pmg)이 하기식

1.0×(I×T×0.022)≤P

(T는 일정방향의 통전후에 극성을 반전하기까지의 극성반전시간(분), I는 평균전류(mA)를 표시)

를 만족시키는 범위에 있는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
적어도 1종류의 유효성분을 함유하는 친수성 도전층과 활성전극재료로 이루어진 전극부재를 각각 가지는 제 1 전극구조체 및 제 2 전극구조체와, 제 1 전극구조체 및 제 2 전극구조체의 전극부재간에 전기적으로 접속되어 양 전극구조체 사이의 전류의 방향을 전환하기 위한 극성반전수단을 가지는 전원장치를 갖추고, 제 1 전극구조체 및 제 2 전극구조체의 적어도 한쪽이 염소이온을 함유하고, 투여전에 있어서 염소이온량(Pmg)이 하기식

1.0×(I×T×0.022)≤P≤100×(I×T×0.022)

(T는 일정방향의 통과후에 극성을 반전하기까지의 극성반전시간(분), I는 평균전류(mA)를 표시)

를 만족시키는 범위에 있는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항에 있어서, 상기 유효성분이 중성 또는 양이온성으로서, 상기 전원장치에 의한 극성반전이 정기적으로 반복되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 2 항에 있어서, 상기 유효성분이 음이온성으로서, 상기 전원장치에 의한 극성반전이 정기적으로 반복되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 전원장치가 극성반전시간을 제어하는 타이머수단을 가지는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 염소이온이 상기 친수성 도전층, 또는 상기 전극부재와 상기 친수성 도전층간에 설치된 다른 친수성 도전층에 함유되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 제 1 전극구조체 및 제 2 전극구조체가 소정량의 염소이온 및 적어도 1종류의 유효성분을 함유한 동일조성으로이루어진 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극부재가 적어도 은 및 염화은을 포함하는 도전성 잉크의 인쇄에 의해 형성된 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 8 항에 있어서, 상기 전극부재인 은과 염화은의 구성비 또는 혼합비가 1:9 내지 9:1인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 전극부재에 할로겐화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 염소이온이 염산에서 공급되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 염소이온이 적어도 유효성분의 염산염에서 공급되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 염소이온이 적어도 4차 암모늄염화물을 포함하는 수지 또는 고분자에서 공급되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 13 항에 있어서, 상기 수지가 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산염화트리메틸암모늄에틸코폴리머 또는 콜레스티라민에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극구조체가 pH 조정물질로서 유기아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 15 항에 있어서, 상기 pH 조정물질이 메글루민, 트로메타몰, 트리에탄올아민, 아미노아크릴레이트중 적어도 한가지인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 전원장치가 극성반전을 행할 때에 회로를 단락하는 수단 및/또는 일정시간의 비통전시간을 마련하는 수단을 가지는 것을 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 전원장치에 의한 극성반전이 적어도 1회 이상이고, 1회의 극성반전시간이 1분 내지 2시간인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 전원장치에 의해 인가되는 전류가 직류, 펄스직류 및 펄스탈분극직류중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.
제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 전극구조체가 피트를 형성한 절연지지체를 가지며, 상기 전극부재 및 친수성 도전층을 상기 절연지지체의 피트에 수용하고, 다시 그 표면을 반투막, 선택적 투과막, 제어막, 또는 친수성 다공성박막으로 피복하도록 구성된 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 디바이스.