WO2020059998A1 - 리도카인을 포함한 이온토포레시스용 점착성 카타플라스마 시스템 - Google Patents

리도카인을 포함한 이온토포레시스용 점착성 카타플라스마 시스템 Download PDF

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WO2020059998A1
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cataplasma
lidocaine
composition
iontophoresis
conductive gel
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PCT/KR2019/006048
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남택수
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주식회사 우신라보타치
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Definitions

  • the present invention relates to a system for penetrating a drug into the skin using the principle of iontophoresis. Specifically, the present invention relates to a method of making lidocaine cataplasma for local anesthesia and delivering lidocaine of gastric lidocaine cataplasma into the skin in a short time without skin pain or redness using an ion introduction device and a conductive gel. .
  • Drug administration by injection is a technique often used in hospitals, but it can be very painful or stressful for children, the elderly, or people with weak skin. Also, among hospital procedures, there are procedures in which partial anesthesia is appropriate, not sleep anesthesia. In these procedures, if methods that provide anesthesia time longer than necessary are applied, it may be inconvenient for the patient.
  • the present invention relates to a local anesthetic system using lidocaine. Specifically, the present invention relates to a system for local anesthesia by applying lidocaine to a specific area requiring anesthesia and then penetrating into the skin.
  • the transdermal administration method may have limitations in effectiveness due to insufficient skin permeability depending on the drug.
  • iontophoresis, electroosmosis, electroporation, etc. are methods of moving ions of a drug molecule or a solvent molecule containing a drug by current.
  • iontophoresis is the most representative, which imparts the same charge to the ionized molecules in the flow of electric current between the (+) and (-) poles, thereby allowing the drug to enter the skin more quickly. It is a way to convey.
  • iontophoresis penetrates the ionized drug into the skin according to the current flow, not only a device that generates electricity, but also a smooth current flow to improve its efficiency. An electrolytic solution is also required.
  • the present invention applies lidocaine to a desired topical site, and then applies iontophoresis techniques for its penetration into the skin.
  • a lidocaine preparation using a conventional iontophoresis there is a device and a drug composition released by IOMED.
  • the above product is formulated in an iontocaine solution with ionized drug composition.
  • This provides the device and the drug composition in one kit. It is used by moistening the iontocaine solution, which is the drug composition, with cotton, and then connecting the device to the desired local area to generate an electric current.
  • the device of IOMED provides a 15V voltage, and since the current is directly transmitted to the skin, the skin is reddened after use and the electrical stimulation is severe even during use.
  • an ionized iontocaine solution is used, but it is not efficient for ionizing lidocaine, and even if ionized, the solution itself may have some skin toxicity, which is not preferable.
  • the pre-load or reservoir type, gel absorbing patch, etc. were made to compensate for the disadvantages of wetting the drug. These techniques improve the discomfort of using the drug solution when using it, and the part where quantitative drug loading is not possible It is made to improve, but in reality, the solution is simply wetted or temporarily absorbed, and the preservation and stability of the drug is considerably reduced, and the side effects of the skin may be more severe due to exposure to contamination.
  • the cataplasma was used in the form of a matrix rather than a reservoir form, which is a chemically and physically stable formulation that already contains the exact amount of the drug in the manufacture of cataplasma.
  • a matrix-type formulation is made, the adhesive force of the formulation is low, so an adhesive fabric is used when used on the skin, but the present invention does not require any other adhesive material because the cataplasma formulation itself has adhesive strength.
  • the cataplasma formulation in the present invention was prepared by dissolving lidocaine hydrochloride in water, and since the pH itself was designed to be controlled, the degree of ionization can be said to be much higher than other techniques. That is, in the present invention, cataplasma ion conductivity, cataplasma moisture content, and cataplasma pH conditions, which are the most important factors influencing the local anesthesia of lidocaine in constructing a cataplasma formulation for iontophoresis, are implemented in the most optimized state. It is the result. Thus, in the present invention, lidocaine is ionized fairly effectively.
  • the voltage is used as 15V as in the device of IoMed, but the resistance is reduced by applying a conductive gel to the cataplasma applied to the nonwoven fabric, thereby significantly reducing redness.
  • Conductive gel is a gel-type cream made by mixing hydrophilic polymer and water, and plays the following roles.
  • redness is small, and the anesthetic effect of about 10 minutes to 15 minutes is optimized to be expressed by applying an iontophoresis device for 10 minutes to 15 minutes.
  • Emra Cream which is currently available as a prototype, should be applied for about an hour, and the duration of anesthesia is two hours, showing an anesthetic effect more than necessary.
  • the effect of local anesthesia is different depending on the location of the skin, and the anesthetic effect may be different for each patient, which is not economical.
  • the present invention has been devised to solve the above-mentioned problems, and in the present invention, the lidocaine hydrochloride cataplasma patch and iontophoresis device, and polymer polymers, which have not been tried in the present invention, are iontophoresis cataplasma preparation systems. Using a conductive gel, an effective method of local anesthesia is provided.
  • the present invention provides an iontophoresis cataplasma system for local anesthesia of lidocaine using a lidocaine cataplasma, an iontophoresis device, and a polymer polymer conductive gel.
  • a conductive cataplasma composition for iontophoresis comprising a lidocaine hydrochloride and a hydrophilic polymer, wherein at least one selected from the group consisting of polyacrylate, polyvinylpyrrolidone, and sodium carboxymethylcellulose in which the hydrophilic polymer is partially neutralized Composition characterized in that.
  • the hydrophilic polymer is partially neutralized in the above refers to neutralization by substituting H ions of COOH of the polyacrylate with Na ions, etc., preferably 50% neutralized or 70% neutralized.
  • a cataplasma patch characterized in that the composition according to 1 or 2 is applied to a nonwoven fabric.
  • ionic is selected from anionic or cationic
  • anionic is at least one selected from the group consisting of carboxylate, nitrate, phosphate and sulfate
  • cationic is amine salt, imine
  • the iontophoresis system is characterized in that the ion introduction device can be contacted with the coated conductive gel, and the (-) pole is configured on the handle and can be used with one hand. (Way).
  • an ion introduction device is implemented so that the (-) pole is on the side holding the device with the palm of the hand, and the (+) pole is in contact with the conductive gel applied on the patch, so that the electrode becomes the output part and the handle becomes the ground nothing.
  • the feature is that electricity can pass through the body when held in one hand.
  • the iontophoresis system (method), characterized in that the current condition of the ion introduction device is 0.01-1.2 mA / cm 2 .
  • the (+) electrode of the ion introduction device comprises at least one selected from the group consisting of stainless steel, platinum and titanium having a purity of 92.5 to 99%
  • the (-) electrode is An iontophoresis system (method) comprising at least one selected from the group consisting of silver, copper, silicon and aluminum having a purity of 92.5-99%.
  • a kit comprising the patch according to 3, the conductive gel composition according to 3 or 4, and an ion introducing device, wherein the patch according to 2 is attached to a topical site, and the 3 or 4 is attached to the nonwoven fabric of the attached patch.
  • One embodiment of the present invention provides a lidocaine cataplasma with improved drug administration efficiency than the prior art, and a method for manufacturing the same.
  • one embodiment of the present invention provides an optimal system or kit configuration for reducing the resistance between lidocaine cataplasma and the ion device and increasing drug permeation efficiency.
  • a quantified lidocaine drug may be prescribed, and, above all, in use, it may provide convenience to a patient than a conventional system as compared with a conventional ion introducing device in FIG. 6.
  • the drug can be delivered at low voltage and high current without skin irritation, and appropriate local anesthesia can be provided to the patient.
  • FIG. 1 shows a circuit diagram of one embodiment of an ion introducing device according to the present invention.
  • 2 is a circuit diagram of human skin and internal resistance.
  • Figure 3 shows the relative transdermal permeation of lidocaine according to the water content in the cataplasma.
  • Figure 4 shows the relative transdermal permeation of lidocaine according to the cataplasma pH.
  • Figure 5 shows the relative transdermal permeation of lidocaine according to the sodium chloride content of the conductive gel.
  • FIG. 6 shows a comparison of lidocaine transdermal transmission according to the current waveform.
  • FIG. 7 shows the difference between an ion introducing device and a conventional ion introducing device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 shows a process in which lidocaine penetrates the skin according to one embodiment of the present invention.
  • the present invention relates to an iontophoresis system (method) or kit that is simple to use, has less skin irritation, and can effectively infiltrate lidocaine into the skin.
  • the system (method) or kit of the present invention largely includes a patch, a conductive gel, and an ion introducing device. Each configuration is described below.
  • the patch of the present invention employs a lidocaine cataplasma composition.
  • Cataplasma refers to the same technical meaning as previously received in a dictionary, and refers to a composition such as pars. Components exhibiting the characteristics of cataplasma and combinations thereof are known, and such "cataplasma" may contain any additive component in a range that does not impair the characteristics of cataplasma published in the Korean Pharmacopoeia Formulation Regulations. .
  • Cataplasma can be formulated with hydrophilic polymers, polyhydric alcohols, and other functional additives as needed, along with crosslinking agents.
  • one embodiment of the present invention may further include excipients, curing agents, crosslinking buffers, crosslinking accelerators, antioxidants, preservatives, and pigments.
  • composition of the present invention is characterized by focusing on at least one selected from the group consisting of partially neutralized polyacrylate, polyvinylpyrrolidone, and sodium carboxymethylcellulose among hydrophilic polymers generally employable in cataplasma composition. to be.
  • Hydrophilic polymers are preferred in the implementation of cataplasma formulations containing lidocaine, and also in the flow of current.
  • the above hydrophilic polymer is preferably 3%-7% in terms of water capture and crosslinking effect based on the total weight of cataplasma.
  • composition ratio of the lidocaine cataplasma patch according to the present invention was compared based on the amount of lidocaine permeation through a percutaneous permeation experiment in a hairless rat with a diffusion cell, and the effect was confirmed while comparing the physical state of the other patches.
  • Cataplasma simply contains the drug, so the physical state of the formulation is also important. If the cross-linking is not performed properly, the drug and other components will escape, and thus, the drug delivery as cataplasm cannot be equalized. If you look closely, the part that can control the physical properties controls the ratio of the crosslinking agent, hydrophilic polymer, crosslinking buffer, and crosslinking accelerator, and as additives, the curing agent and excipient correct the physical properties. In the case of excipients, it provides physical stability, but it is also used as a chemical stability because it acts as a carrier that may have drugs.
  • excipients include, but are not limited to, copolymers of kaolin, PVP, sodium alginate, sodium CMC, and the like. Excipients may be preferably not used more than 3% for each component based on the total weight of cataplasma.
  • polyhydric alcohol may be used without limitation.
  • the polyhydric alcohol has a content of 20% to 40% based on the total weight of cataplasma, and is preferred for the effect of water retention and formulation formation.
  • the moisture content is preferably 50-65% based on the total weight of cataplasma.
  • aluminum glycinate may be used without limitation.
  • the cross-linking agent is preferably in a content of 0.01% to 0.3% based on the total weight of cataplasma in the cross-linking effect.
  • the cross-linking accelerator may be tartaric acid or the like, and may be blended 0.1% to 0.5% based on the total weight of cataplasma.
  • Antioxidants are added to prevent discoloration and decay and antiseptics are used to prevent decay.
  • Titanium dioxide also acts as a sunscreen, such as UV, and is used as a white pigment.
  • sodium metabisulfite urea may be blended, and as a preservative, methylparaben or propylparaben may be blended, but the present invention is not limited thereto.
  • Lidocaine in the present invention can use a known main component without limitation.
  • a lidocaine salt may be more preferable, and for example, lidocaine hydrochloride may be used.
  • the content of lidocaine may be 1% -8% based on the total weight of cataplasma from the viewpoint of anesthetic effect.
  • the patch of the present invention can be prepared by applying the lidocaine cataplasma composition on the nonwoven fabric.
  • the nonwoven fabric is preferably one having an absorbent adhesive property in a uniform coating effect.
  • the lidocaine cataplasma composition is preferably coated in a nonwoven fabric with a thickness of 1 mm to 2 mm in uniform application. Particularly preferably, a thickness of 1.0 mm to 1.4 mm is excellent in minimizing skin redness.
  • a known manufacturing method can be adopted, for example, a patch can be produced by coating a lidocaine cataplasma composition on a nonwoven fabric through a aging process at a temperature and moisture condition of 40 to 50 with a constant temperature and humidity chamber device.
  • the patch according to the present invention is characterized by being able to effectively adhere to a local area requiring anesthesia because it has excellent adhesion even if it does not contain an adhesive component.
  • the present invention is characterized in that a conductive gel is applied to the outer surface of the nonwoven fabric after attaching the patch to the local area, and an electric current is flowed as an ion introduction device thereon. It is characteristic. Perhaps the exact cause of the composition and its content ratio according to the present invention is unknown, but it is presumed to assist in the role of effectively transmitting electric current.
  • the ion introducing device of the present invention is similar in principle to the electric current generating device, but allows the (+) pole to contact the conductive gel coated on the nonwoven fabric on the cataplasma patch according to the present invention, It is characterized by placing the pole on the handle of the same device.
  • the general contents of the iontophoretic device of the present invention may be suitably substituted in known techniques, but exemplifies one embodiment below.
  • a circuit diagram for a topical skin anesthesia experiment includes 1 ICL7660 chip, 1 10V zener diode, 2 50V 4001 diodes, 1 100 Ohm resistor, 1 510 Ohm resistor, and 10 ⁇ F capacitor as shown in FIG. 1. Two can be used.
  • the power source can use 9V alkaline battery.
  • the ICL7660 chip doubles the power supply voltage.
  • the zener diode serves to maintain the output voltage of the electrode portion at 10V or 15V.
  • the (+) pole of the ion introduction device of the present invention may use a circular substrate having an area of 4.5 cm 2 , and the material may be selected from one or more selected from the group consisting of stainless steel, platinum and titanium having a purity of 92.5-99%. .
  • the above components are preferred in terms of low resistance and non-oxidation. More preferably, platinum may be plated on the titanium substrate.
  • the thickness of the pole is 2mm and platinum can be coated with 0.3 ⁇ m.
  • the ion introducing device of the present invention is characterized in that the (-) pole is disposed on the handle.
  • the coated side of the (-) pole may be selected from one or more selected from the group consisting of silver, copper, silicon and aluminum.
  • the above components are preferred in terms of reducing resistance and not being oxidized. More preferably, it is a mixture coating agent containing silicon, silver particles, and copper particles.
  • (-) Pole can be sprayed on the coated surface by spraying a mixture of 95% ethanol solution and silicone, silver particle, and copper particle mixture coating agent in a 1: 1 ratio. Then, after drying at room temperature, put it in an oven at 60 °C for 30 minutes. At this time, the conductivity may be similar to that of silver having a purity of 92.5%.
  • the circuit diagram of the resistance of the human skin is configured as shown in FIG. 2 below.
  • the skin's resistance is about 3000 Ohm, which means it is dry. However, in this study, it can be said that it falls to 500 Ohm because cataplasma and conductive gel are applied and the skin is sufficiently washed before the test. Also, the handle on the other side is the palm, not the normal skin, and the palm has more sweat glands than other skins, so the resistance is also low. Therefore, the resistance present in the human body during anesthesia experiment is estimated to be about 2000 to 2500 Ohm.
  • the iontophoretic device according to the present invention may have a current condition of 0.01-1.2 mA / cm 2 . It has an anesthetic effect when the above current conditions are satisfied.
  • the voltage condition of the iontophoretic device can be set to 1-15 V from the viewpoint of the anesthetic effect. Preferably, it can be set to 10 V. However, even with 15 V, the system according to the present invention has little skin irritation.
  • the introduction time of the ion introduction device can be adjusted according to the situation in which anesthesia is required, and can be selected from about 5 to 60 minutes.
  • the current waveform of the ion introduction device may be implemented as a general DC or pulse. This is effective in that it has little skin irritation.
  • the conductive gel may include an ionic polymer and a surfactant.
  • the ionicity of the ionic polymer can be selected from anionic or cationic depending on the nature of the polymer.
  • the anionic property may select one or more from the group consisting of carboxylate, nitrate, phosphate and sulfate
  • the cationic property may select one or more from the group consisting of amine salt, imine salt and ammonium salt.
  • the ionic polymer may be one or more selected from the group consisting of carboxylate, nitrate, phosphate and sulfate.
  • a sulfate can be selected.
  • an acrylamide / sodium acroyldimethyl taurate copolymer can be selected.
  • the above polymer is preferred from the viewpoint of conductivity and stability.
  • the content is preferably 0.5% -5% based on the total weight of the composition in terms of dispersion and cream formation effect.
  • the surfactant is excellent in dispersion and cream formation effect.
  • a nonionic surfactant can be used.
  • polysorbate 80 or the like may be used to minimize skin irritation.
  • the content is preferably 0.5% to 1% based on the total weight of the composition in terms of dispersion and cream formation effect.
  • Conductive gels can be prepared by mixing ionic polymers with surfactants and water.
  • the system of the present invention comprises the steps of attaching a patch to a desired topical site, applying a conductive gel composition onto a nonwoven fabric of the attached patch, physically contacting the ion introducing device over the conductive gel composition, and applying current to the ion introducing device. It is characterized by infiltrating lidocaine into the skin by including the step of generating.
  • the conductive gel composition is applied in an appropriate amount so that the degree of contact of the ion introduction device with the nonwoven fabric can be evenly applied.
  • the present invention has the advantage that the iontophoresis system can be applied with one hand. That is, unlike the conventional iontophoresis system, the present invention attaches a patch to a local area, applies a conductive gel composition on a nonwoven fabric, then physically contacts the ion introduction device directly on the conductive gel composition, and the (+) pole is conductive By constructing the (-) pole on the side of the gel composition on the side of the handle, the iontophoresis system can be implemented directly using only one hand.
  • the present invention is characterized in that unlike the conventional idea above, the (+) pole is not directly connected to the skin, but is connected to a conductive gel on the nonwoven fabric of the patch. Also, the (-) pole is not connected to the local area, but to the handle. This means that there is little skin irritation because the (+) pole is not directly connected to the skin, and the (-) pole is on the handle, so it can be easily used with one hand.
  • the present invention may consist of a kit including a cataplasma patch, a conductive gel and an iontophoresis device suitable for implementing the above system.
  • the cataplasma formulation was made as follows.
  • the following ingredients are first dispersed in glycerin. Contains TiO2, Aluminum glycinate, methyl paraben, propyl parabec, Sodium metabisulfite, Partially neutralized polyacrylate, Sodium alginate, EDTA, Na CMC. The following components are dissolved in purified water. Contains PVP-90, PVP-k30, Lidocaine HCl, and tartaric acid. Add a layer of purified water to the glycerin layer and mix. Apply a well-mixed cataplasma solution. As the nonwoven fabric, a waterproof nonwoven fabric was used, and the cataplasma composition was applied to the release film and the nonwoven fabric through a roll coating process. After aging at a temperature of 40 degrees or more for a day or more, it was used for the experiment.
  • the anesthesia experiment was conducted as follows.
  • the lidocaine permeation experiment was conducted as follows.
  • the circuit for the experiment of transdermal penetration in hairless rats is powered by a 9V battery, and the current flows at about 1.4mA with a resistance of 4.3kOhm. Apply the patch on the hairless rat skin, and then apply the appropriate amount of conductive gel. And the silver plate is covered. Put 5 mL of pH 6.0 PBS solution in the diffusion cell and put a silver wire on the opposite side of the hairless rat skin to make it a negative pole.
  • the electrical conductivity measurement experiment of the conductive gel was conducted as follows.
  • the conductive gel first mixes the hydrophilic polymer with a surfactant, then pours water in a well dispersed state to mix well. Additional excipients were added once the cream was made. 10 mL of cream was collected and measured with an electrolyte concentration meter.
  • the iontophoresis test was carried out using Cataplasma Formulation Example 5 and Conductive Gel Example 8, and a control experiment was conducted using IOMED equipment and TransQ1 patch.
  • Cataplasma or IOMED's TransQ1 product was attached to the skin (arm), and the voltage of the same density was applied at the same time, and the result was 15V for 15 minutes.
  • the degree of anesthesia was performed by the sensory test of the experimenter, and the area of the anesthesia was calculated by finding the area anesthetized by the sensory test. The calculation was made by the actual anesthetized area compared to the area of the patch attached. The duration of redness was measured at the time when the red marks on the skin disappeared.
  • Glycerin and various powder-type ingredients necessary for the manufacture of cataplasma patch are first mixed, and then dichlorinated with lidocaine hydrochloride and tartaric acid are dissolved in water.
  • the polymer is crosslinked by adding a layer of distilled water to the glycerin layer.
  • the pH, conductivity, and moisture content can be adjusted according to changes in the content of the ingredients as shown in Table 1 below.
  • the nonwoven fabric a waterproof nonwoven fabric was used, and the cataplasma composition was applied to the release film and the nonwoven fabric through a roll coating process. The thickness of the coating was uniformly manufactured to 1.5 mm, and then the experiment was conducted. In addition, the conductive gel was used as the composition of Example 8.
  • Table 1 below tried to change the pH according to the degree of neutralization of the hydrophilic polymer, and tried to change the water content.
  • the more the hydrophilic polymer is substituted for neutralization the higher the pH.
  • the pH of the entire cataplasma composition increases as COOH is replaced with COONa.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Lidocaine hydrochloride 5% 5% 5% 5% 5% 5% 0% pH 6 6 6 7 6 7 7 50% of partially neutralized polyacrylic acid 5% 5% 5% 0% 5% 0% 0% 0% Partially neutralized polyacrylic acid 70% 0% 0% 0% 5% 0% 5% 0% Sodium CMC 2% 2% 2% 0% 2% 0% 2% 0% 2% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%
  • the higher the pH the better the conductivity.
  • the preferred pH range is 6-7.
  • the more preferred pH is 7.
  • the hydrophilic polymer is further neutralized so that the pH is higher, the adhesive force disappears, and thus a problem may occur in adhesion to the local site.
  • the efficiency of conductivity was the best when the water content was about 65%, and the efficiency decreased when the water content was higher.
  • the water content has at least reduced the efficiency. That is, the content of water is preferably greater than 60% and less than 70% by weight of the total cataplasma composition.
  • Lidocaine hydrochloride was expected to be more ionized when there was a lot of water, but rather, the cataplasma formulation collapsed, and it is presumed that the current was poorly transmitted.
  • Example 6 the conductivity was the highest, but the conductivity by Na ions, and actually seeing the permeability of lidocaine, Example 6 appears to be lower than Example 4. It is presumed that Na ion and lidocaine compete with each other, resulting in lowered lidocaine permeation efficiency.
  • Conductive gel production is as follows.
  • the polymer polymer and surfactant polysorbate are first mixed in distilled water. And it is prepared by adding sodium chloride.
  • Example 9 Example 10 Acrylamide / sodium acroyldimethyl taurate copolymer 4% 4% 4% Polysorbate One% One% One% Distilled water 95% 94.9% 94.75% Sodium chloride 0% 0.1% 0.25%
  • Cataplasma patches are conductors, but have higher resistance than relatively conductive metals.
  • the electrical resistance the higher the thickness of the resistor, the higher the resistance. Taking this into consideration, the thicker the patch, the higher the resistance, and the lower the current efficiency and the redness may be. Therefore, in the present invention, a cataplasma patch was manufactured with a thickness much thinner than that of the existing cataplasma patch.
  • the cataplasma patch was tested in Example 4.
  • the patch thickness standard of the cataplasma was based on the distance between the two rollers when the cataplasma was applied.
  • the preferred thickness of the patch is 1.0 to 1.4 mm.
  • Lidocaine hydrochloride There are several factors that permeate lidocaine hydrochloride well in cataplasma. First, it is the amount of moisture in cataplasma. The more moisture inside the cataplasma, the more ionized hydrochloride lidocaine helps to move. Therefore, in the present invention, the permeation amount of lidocaine hydrochloride was compared according to the water content of cataplasma. Experiments were carried out with the cataplasma patches of Examples 1, 2 and 3. 3, the content of water in cataplasma and the permeation rate of lidocaine were not proportional. It was expected that the higher the amount of water, the more likely the lidocaine would permeate, but 60% and 50% were higher than 70%. Therefore, the preferred water content is 50-65% based on the total weight of cataplasma.
  • the water content is about 40%. This is because it has good moisture and has good blendability with other ingredients.
  • lidocaine hydrochloride The higher the content of the lidocaine hydrochloride, the greater the transdermal permeation.
  • lidocaine hydrochloride that can be contained in the cataplasma is 1% to 8% of the total weight of the cataplasma, and from 5%, the standard content was adjusted by making the thickness of the cataplasma thinner. Based on Example 4, only the content of Lidocaine HCl was changed and tested.
  • Lidocaine hydrochloride content Relative dose of lidocaine (error range 5%) One% 55% 3% 67% 5% 73% 7% 94% 8% 100%
  • lidocaine permeation for cationic prescription in cataplasma is suitable. From 5%, since the amount of lidocaine per area increases according to the international pharmacopeia, it is possible to increase the content of lidocaine while increasing the concentration of the drug by reducing the thickness of the patch. That is, by reducing the thickness, the lidocaine content can be increased to 8% .
  • Lidocaine permeation efficiency varies according to the pH of cataplasma. This is because the amount of lidocaine ionized in the cataplasm is different. Lidocaine hydrochloride has a positive polarity when it is ionized in cataplasma. It is important to increase the pH of cataplasma as much as possible because the amount of lidocaine hydrochloride must be dissociated as much as possible in order to have a large amount of polarity. In the present invention, various polymers were used for this purpose, and the amount of permeation of lidocaine hydrochloride according to pH was compared. Examples 2, 4 and 5 were used in the experiment.
  • Polymers Polymers mainly used acryloyl dimethyl taurate containing acrylamide and salt. Normally, pure water has very low conductivity, so adding a small amount of an electrolyte such as sodium chloride improves the electrolyte. With reference to this point, the polymer polymer and water were mixed, and a small amount of sodium chloride was added. The conductivity of the conductive gel made at this time increases proportionally with the content of sodium chloride. The pH is almost unchanged.
  • Example NaCl content Conductivity ( ⁇ S) pH Viscosity 10 Contains NaCl 0.25% 7000 4.92 lowness 9 Contains 0.1% NaCl 6000 5.02 middle 8 Contains NaCl 0% 3000 5.27 height
  • the current used in the present invention can improve the transmission efficiency of the lidocaine hydrochloride by changing the waveform of the direct current or current. This is because the resistance of the skin is not a simple impedance resistance, but a capacitance resistance type coexists.
  • a general direct current and a pulsed direct current were compared.
  • Preparation Examples 5 and 8 were commonly used.
  • For pulsating current a square wave was used, and the duty ratio was 1: 1 and the condition of 2000 Hz was used.
  • the intensity of the current of the pulsating direct current is an average value according to the duty ratio and is made equal to the intensity of the average current of the direct current. Referring to the amount of lidocaine hydrochloride with time in FIG. 6, it can be seen that the efficiency of pulsatile direct current is decreased.
  • the degree of anesthesia and degree of redness were compared.
  • the product was marketed under the same conditions as the product sold by IOMED.
  • For the cataplasma patch Production Examples 5 and 8 were commonly used.
  • the iontophoresis system of the present invention had less electrical stimulation and redness than the equipment of IOmed Corporation, and the anesthetic effect was similar.
  • Iontophoresis system (excluding conductive gel) IOMED equipment (+,-poles are in direct contact) Average level of anesthesia (area of anesthesia compared to electrode area,%) 90% 0% 105% Average anesthesia intensity (0 ⁇ 5 points) 4.5 points 0% 4.8 points Anesthesia retention time 5-7 minutes 0 minutes 7 minutes Abnormalities during the procedure No feeling. No feeling. There's a stinging electrical stimulus Abnormality after the procedure Slight redness. No redness. Redness is severe. The skin becomes sensitive. Flare duration 10 minutes none. 1 hour 40 minutes
  • Lidocaine permeability and skin flare experiments were conducted according to the hydrophilic polymer component. Skin redness was tested as follows.
  • the anesthesia degree was measured by an experimenter directly stabbing a rod with a diameter of 1 mm.
  • the degree of pain relief was checked with a score from 0 to 12 in the Visual Analog Scale (VAS).
  • a comparative experiment was conducted by adding only one component of partially neutralized polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, and sodium carboxymethylcellulose, which are components of the hydrophilic polymer of the conductive composition.
  • Example 8 using an acrylamide / sodium acroyldimethyl taurate copolymer was used as the conductive gel.
  • Comparative experiments were conducted by adding only the carbomer and alginate components among acrylamide / sodium acroyldimethyl taurate copolymer, carbomer, alginate, carrageenan, chitosan, and polyethyleneimine, which are components of the ionic polymer of the conductive gel composition. .

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Abstract

본 발명은 리도카인을 이온토포레시스를 적용하여 피부로 침투시켜, 국소부위를 효과적으로 마취할 수 있는 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 카타플라스즈마 패치, 전도성 겔, 이온 도입 기기로 구성된다.

Description

리도카인을 포함한 이온토포레시스용 점착성 카타플라스마 시스템
본 발명은 이온토포레시스의 원리를 이용하여 약물을 피부로 침투시키기는 시스템에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 국소 마취를 위한 리도카인 카타플라스마를 만드는 것과, 이온 도입장치 및 전도성 겔을 이용하여 위 리도카인 카타플라스마의 리도카인을 피부 통증이나 발적 현상 없이 피부 속으로 단 시간 내에 전달하는 방법에 관한 것이다.
[국소 마취]
주사를 통한 약물 투여는 병원에서 자주 사용하는 기법이지만, 어린이나 노약자 또는 피부가 약한 사람들에게는 매우 아프거나 스트레스를 받는 일이 될 수 있다. 또한 병원 시술 중에는 수면 마취가 아닌 부분적 마취가 적절한 시술들이 있는데, 이러한 시술에서 필요 이상의 마취 시간을 제공하는 방법들이 적용되면 환자 입장에서 불편할 수 있다.
즉 간편하지만 통증을 유발할 수 있는 시술에 대해서는 짧은 시간 동안 특정 부위에 국소 마취할 수 있는 시스템을 적용하는 것이 환자 입장에서 편리하고 아주 효과적인 마취 기법이 될 수 있다.
본 발명은 리도카인을 이용한 국소 마취 시스템에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 리도카인을 마취가 필요한 특정 부위에 도포한 후 피부 속으로 침투시킴으로써 국소 마취하는 시스템에 관한 것이다.
[이온토포레시스]
경피투여 방식은 약물에 따라 피부침투력이 부족해 유효성에 있어서 한계가 있을 수 있다. 이를 보완하기 위해 이온성, 약이온성 또는 비이온성 약물을 경피투여할 때 약물의 효과적인 피부침투를 유도하고자 전기적 추진력을 이용하는 방식이 있다. 예컨대 이온토포레시스, 일렉트로오스모시스, 일렉트로포레이션 등이 약물분자나 약물을 포함한 용매분자의 이온을 전류적으로 이동시키는 방법이다.
전기적 추진력을 이용하는 방법 중에는 이온토포레시스가 가장 대표적인데, 이는 (+) 극과 (-) 극 사이에서의 전류의 흐름에 있어서 이온을 띤 분자에 같은 전하를 부여하여 약물을 보다 빠르게 피부 속으로 전달시키는 방법이다.
이온토포레시스는 이온화된 약물을 전류의 흐름에 따라 피부 속으로 침투시키는 원리이므로 이온토포레시스의 구현을 위해서는 전기를 발생하는 장치뿐 아니라, 그 효율의 향상을 위해 전류의 흐름을 원활히 할 수 있는 전해액도 요구된다.
1970년대에 이온토포레시스를 이용한 약물의 경피투여 방법이 소개된 이래로 미국특허 제 4,842,577호, 미국특허 제 5,084,006호, 대한민국 공개특허공보 제 2001-0112420호 등에서 이온토포레시스에 적합한 전기 발생 장치 또는 전해액 조성물 등이 제안되어 왔다.
본 발명은 리도카인을 목적하는 국소 부위에 도포한 후, 이의 피부 침투를 위해 이온토포레시스 기법을 적용한다.
[이온토포레시스를 이용한 리도카인 제제]
종래 이온토포레시스를 이용한 리도카인 제제로서 아이오메드사에서 출시한 장치 및 약물 조성이 있다. 위 제품은 약물 조성이 이온화된 이온토카인 용액에 배합되어 있다. 이는 장치와 약물 조성을 하나의 키트로 제공하는데, 목적하는 국소 부위에 약물 조성인 이온토카인 용액을 솜으로 적신 다음, 여기에 장치를 연결하여 전류를 발생시킴으로써 사용한다.
그런데 아이오메드사의 장치는 15V 전압을 제공하는데, 그 전류가 피부로 직접적으로 전달되다 보니 사용 후 피부 발적이 심하며, 사용 중에도 전기적인 자극이 심하다. 또한 장치와 더불어 전극이 노드형으로 되어 있어서 사용함에 불편함이 많다. 아울러 이온화된 이온토카인 용액을 사용하나 리도카인을 이온화시키는데 효율적이지 않고, 이온화가 되었다고 하더라도 용액 자체에 약간의 피부 독성이 있을 수 있어 바람직하지 않다.
이를 개선하기 위해 많은 연구개발들이 이뤄졌으며, 이후 전압을 낮추어서 피부 발적을 줄이며, 이온토카인 용액을 프리-로드하는 방식을 적용하고, 장치를 일체형으로 만들어서 사용시 편리함을 제공하는 기술들이 나왔다.
하지만 이런 기술마저도 큰 단점이 있다.
프리-로드 또는 레저버 타입, 겔 흡수형 패치 등은 약물을 적시는 단점을 보완하기 위해 만들어졌는데, 이런 기법들은 사용 시 약물 용액을 적셔서 사용하는 불편함을 개선하는 것과 정량적 약물 로딩이 되지 않는 부분을 개선하기 위해 만들어졌으나, 실제로 용액이 단순히 적셔져 있거나 일시적으로 흡수되어 있는 형태로서 약물의 보존성과 안정성이 상당히 떨어지며, 오염에 노출될 수 있어 이로 인한 피부 부작용이 더 심하게 나타날 수 있다.
두 번째로 발적을 줄이면서 사용기기를 일체형으로 만들다 보니, 대부분 종이 베터리를 이용한 붙이는 방식으로 개발이 되었는데, 이 시스템은 두 가지 치명적 단점을 가지고 있다. 먼저 종이 베터리로 만든 일체형은 일회성으로 만들어진 제품이며 일회성으로 사용하기엔 가격이 비싸고, 사용된 소재들이 친환경적이지 못하다. 또한 종이 베터리의 출력이 너무 낮아서 적용하는데 걸리는 시간이 오래 걸리거나, 효과가 아주 미미하다.
이에 반해 본 발명에서는 카타플라스마라는 레저버 형태가 아닌 매트릭스 형태의 제형을 사용하였고, 이는 카타플라스마 제조시 정확한 양의 약물이 이미 포함되어 있으며, 화학적 및 물리적으로 굉장히 안정된 제형이다. 보통 메트릭스형의 제형을 만들면 그 제형의 점착력이 낮아 피부에 사용할 때 밀착포를 이용하지만, 본 발명은 카타플라스마 제형 자체가 접착력이 있어서 다른 접착물질이 필요하지 않다.
또한 종래의 이온토카인 용액은 이온토포레시스를 적용하기에 적합하지 않다. 그 이유는 용액의 pH 가 너무 낮으며(3정도), 리도카인이 완전 이온화된 형태가 아니어서 전기적 흐름에 따른 효율이 미흡할 수 있기 때문이다.
하지만 본 발명에서의 카타플라스마 제형은 리도카인 염산염을 물에 녹여서 제조했고, pH 자체가 조절될 수 있도록 제작되었기 때문에, 이온화 정도가 다른 기법들에 비해 훨씬 높다고 할 수 있다. 즉 본 발명은 이온토포레시스용 카타플라스마 제형을 구성하는데 있어서 리도카인 국소마취에 영향을 주는 가장 핵심적인 요소들인 카타플라스마 이온 전도도, 카타플라스마 수분 함량, 카타플라스마 pH 조건이 가장 최적화된 상태로 구현된 결과물이다. 이로써 본 발명은 리도카인이 상당히 효과적으로 이온화가 되어 있다.
더불어 이온토포레시스 장치 부분에 있어서, 본 발명에서는 아이오메드사의 기기와 같이 전압을 15V 로 사용하지만, 부직포에 도포된 카타플라스마에 전도성 겔을 적용하여 저항을 낮추었고, 그에 따라 발적을 상당히 줄였다.
전도성 겔은 친수성 고분자와 물을 섞어 만든 겔형태의 크림인데, 다음과 같은 역할을 한다.
부직포를 적셔서 부직포 위에 전류를 적용함에도 불구하고 피부에 직접 전류를 부여하는 경우와 대등하게 전기가 잘 흐르도록 하며, 20분 ~ 30 분까지 마르지 않아 이온토포레시스 장치와 피부 사이의 저항을 계속 낮추어 발적을 최소화 하는데 도움을 준다.
이를 통해 본 발명에서는 발적이 적으며, 10분~15분 가량의 마취효과를 이온토포레시스 기기를 10분~15분 적용하여 나타낼 수 있도록 최적화하였다.
반면 현재 시제품으로 나와있는 엠라 크림은 약 한 시간 동안 바르고 있어야 하며, 마취 지속 시간은 두 시간으로 필요 이상의 마취 효과를 나타내고 있다. 또한 엠라 크림은 피부의 위치에 따라 국소 마취되는 효과가 다르며, 환자 마다 마취 효과가 다를 수 있어서 경제적이지 못하다.
이상 정리한 것처럼 본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명에서는 기존에 시도되지 않았던 이온토포레시스 카타플라스마 제제 시스템인 리도카인 염산염 카타플라스마 패치와 이온토포레시스 장치, 그리고 고분자 폴리머 전도성 겔을 이용해, 효과적인 국소 마취 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해, 리도카인 카타플라스마, 이온토포레시스 장치, 그리고 고분자 폴리머 전도성 겔을 이용한 리도카인 국소 마취용 이온토포레시스 카타플라스마 시스템을 제공한다.
구체적인 본 발명의 과제해결수단은 다음과 같다.
1. 염산염 리도카인 및 친수성 고분자를 포함하는 이온토포레시스용 전도성 카타플라스마 조성물로서, 친수성 고분자가 부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 소듐카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
위에서 친수성 고분자가 부분적으로 중성화되었다라 함은 폴리아크릴레이트의 COOH 의 H 이온을 Na 이온 등으로 치환하여 중성화한 것을 말하며, 바람직하게는 50% 중성화된 것 또는 70% 중성화된 것을 사용할 수 있다.
2. 상기 1 에 있어서 pH 가 6 내지 7 인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 전도성 카타플라스마 조성물.
3. 상기 1 또는 2 에 따른 조성물이 부직포에 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 카타플라스마 패치.
4. 이온성 고분자를 포함하는 전도성 겔 조성물로서, 이온성은 음이온성 또는 양이온성 중에서 선택하고, 음이온성은 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이며, 양이온성은 아민염, 이민염 및 암모늄염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이고, 고분자는 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 상기 4 에 있어서, 이온성 고분자가 아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카보머, 알긴산염, 카라기난, 키토산 및 폴리에틸렌이민 중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 상기 3 에 따른 패치를 국소부위에 부착하는 단계, 부착된 패치의 부직포 위에 상기 3 또는 4 에 따른 전도성 겔 조성물을 도포하는 단계, 전도성 겔 조성물 위에 이온 도입 기기를 물리적으로 접촉시키는 단계, 이온 도입 기기에서 전류를 발생시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 시스템(방법).
7. 상기 6 에 있어서, 이온 도입 기기가 (+) 극은 도포된 전도성 겔에 접촉될 수 있고, (-) 극은 손잡이에 구성되어 있어 한 손으로 이용할 수 있는 것이 특징인 이온토포레시스 시스템(방법).
즉 예컨대 손바닥으로 기기를 잡고 있는 쪽에 (-) 극이 있고, 패치 위에 도포된 전도성 겔에 (+) 극이 접촉될 수 있도록 이온 도입 기기가 구현되어 있어, 전극이 출력부, 손잡이가 접지무가 되어 한 손으로 잡고 있으면 전기가 체내로 통할 수 있는 것이 특징이다.
8. 상기 6 또는 7 에 있어서, 이온 도입 기기의 전류 조건이 0.01 - 1.2 mA/cm2 인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 시스템(방법).
9. 상기 6 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 이온 도입 기기의 전압 조건이 1 - 15 V 인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 시스템(방법).
10. 상기 6 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 이온 도입 기기의 도입 시간이 5 - 60 분인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 시스템(방법).
11. 상기 6 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 이온 도입 기기의 전류의 파형이 일반직류 또는 맥류인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 시스템(방법).
12. 상기 6 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 이온 도입 기기의 (+) 전극은 순도 92.5 - 99% 의 스테인리스 스틸, 백금 및 티타늄으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 포함하며, (-) 전극은 순도 92.5 - 99% 의 은, 구리, 실리콘 및 알루미늄으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 시스템(방법).
13. 상기 3 에 따른 패치, 상기 3 또는 4 에 따른 전도성 겔 조성물 및 이온 도입 기기를 포함하는 키트로서, 상기 2 에 따른 패치를 국소부위에 부착하고, 부착된 패치의 부직포 위에 상기 3 또는 4 에 따른 전도성 겔 조성물을 도포한 후, 전도성 겔 조성물 위에 이온 도입 기기를 물리적으로 접촉하고, 이온 도입 기기에서 전류를 발생시키는 데 적합한 키트.
본 발명의 일 구현예는 약물 투여 효율이 종래보다 향상된 리도카인 카타플라스마 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 일 구현예는 리도카인 카타플라스마와 이온 기기 사이의 저항을 줄이고, 약물 투과 효율을 높이기 위한 최적의 시스템 또는 키트 구성을 제공한다.
또한 본 발명의 일 구현예에 따르면 정량화된 리도카인 약물을 처방할 수 있고, 무엇보다 사용상에 있어서 도 6 에서 종래의 이온 도입 기기와 비교한 바 같이 종래 시스템보다 환자에게 편리를 제공할 수 있다. 아울러 이온토포레시스 기기와 고분자 폴리머 전도성 겔을 이용하여, 저 전압, 고 전류로 약물을 피부 자극 없이 전달하며, 환자에게 적절한 국소 마취를 제공할 수 있다.
도 1 은 본 발명에 따른 이온 도입 기기의 일 구현예의 회로도를 나타낸 것이다.
도 2 는 인체 피부 및 내부 저항의 회로도를 나타낸 것이다.
도 3 은 카타플라스마 속 물의 함량에 따른 리도카인 상대적 경피 투과량을 나타낸 것이다.
도 4 는 카타플라스마 pH 에 따른 리도카인 상대적 경피 투과량을 나타낸 것이다.
도 5 는 전도성 겔의 염화 나트륨 함량에 따른 리도카인 상대적 경피 투과량을 나타낸 것이다.
도 6 은 전류 파형에 따른 리도카인 경피 투과비교를 나타낸 것이다.
도 7 은 본 발명의 일 구현예에 따른 이온 도입 기기와 종래 이온 도입 기기의 차이점을 나타낸 것이다.
도 8 은 본 발명의 일 구현예에 따라 리도카인이 피부로 침투되는 과정을 나타낸 것이다.
본 발명은 사용이 간편하고, 피부자극이 덜하며, 리도카인이 효과적으로 피부 속으로 침투될 수 있는 이온토포레시스 시스템(방법) 또는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 시스템(방법) 또는 키트는 크게 패치, 전도성 겔, 이온 도입 기기를 포함한다. 각 구성에 대해 하기에서 설명한다.
[리도카인 카타플라스마 패치]
본 발명의 패치는 리도카인 카타플라스마 조성물을 채택한다. 카타플라스마란 종래 사전에 수재되어 있는 기술적 의미 그대로를 뜻하는 것으로서, 파스와 같은 조성물을 말한다. 카타플라스마의 특징을 나타내는 성분 및 그의 조합은 공지되어 있으며, 이러한 “카타플라스마제” 에는 대한민국 약전 제제총칙에 게시되어 있는 카타플라스마의 특징을 저해하지 않는 범위에서 임의의 첨가제 성분이 포함되어 있을 수 있다.
카타플라스마는 친수성 고분자, 다가 알코올 및 가교제와 함께 필요에 따라 기타 기능성 첨가제를 포함하여 조성할 수 있다. 예컨대 기타 기능성 첨가제로서 본 발명의 일 구현예는 부형제, 경화제, 가교 완충제, 가교 촉진제, 항산화제, 방부제, 색소를 추가로 포함할 수 있다.
다만 본 발명의 조성물은 일반적으로 카타플라스마 조성에서 채택할 수 있는 친수성 고분자 중에서도 부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 소듐카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상에 주목한 것이 특징이다. 위 친수성 고분자가 리도카인을 함유한 카타플라스마 제형의 구현에 있어서 바람직하며, 전류의 흐름에 있어서 또한 바람직하다.
위 친수성 고분자는 카타플라스마 총 중량 기준으로 3% - 7% 함량이 수분 포집 및 가교 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에 따른 리도카인 카타플라스마 패치의 조성비는 디퓨전 셀로 털이 없는 쥐에서의 경피 투과 실험을 통해 리도카인 투과량을 기준으로 비교하였고, 이외 패치의 물리적 상태를 비교하면서 그 효과를 확인했다.
카타플라스마는 단순히 약물을 함유하고 있는 것이 제형의 물리적 상태도 역시 중요하다. 가교가 제대로 되지 않으면 약물과 다른 성분들이 빠져나오게 되기 때문에 카타플라스마로써의 약물 전달을 균등하게 할 수가 없다. 자세히 살펴보면 물리적 성질을 조절할 수 있는 부분은 가교제, 친수성 고분자, 가교 완충제, 가교 촉진제의 비율을 조절하고, 첨가제로서 경화제와 부형제가 물리적 성질을 보정해준다. 부형제 같은 경우 물리적으로 안정성을 부여하기도 하지만 동시에 약물을 가지고 있을 수 있는 담체 역할을 하기 때문에 화학적 안정성으로도 사용된다.
부형제의 예로는 비제한적으로 카올린, PVP, 소듐 알지네이트, 소듐 CMC 등의 코폴리머가 있다. 부형제는 카타플라스마 총 중량 기준으로 각 성분별로 3 % 이상은 사용하지 않는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에서 다가 알코올은 비제한적으로 글리세린을 사용할 수 있다. 다가 알코올은 카타플라스마 총 중량 기준으로 20% - 40% 함량이 수분 유지 및 제제 형성 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에 있어서 수분함량은 카타플라스마 총 중량 대비 50 - 65 % 가 바람직하다.
본 발명에서 가교제는 비제한적으로 알루미늄 글리시네이트를 사용할 수 있다. 가교제는 카타플라스마 총 중량 기준으로 0.01% - 0.3% 함량이 가교 효과에 있어서 바람직하다.
가교촉진제는 타르타르산 등을 사용할 수 있으며 카타플라스마 총 중량 기준으로 0.1% - 0.5% 배합할 수 있다.
항산화제와, 방부제, 색소 등 첨가물은 카타플라스마 제조보다는 제조 이후 카타플라스마 보존 역할을 한다. 항산화제를 넣음으로 변색 및 부패를 방지하고 방부제를 넣어 부패를 방지한다. 이산화 티타늄은 UV와 같은 자외선 차단제 역할이기도 하며 흰색의 색소로 사용된다.
항산화제로는 소듐 메타비설파이트 우레아 등을 배합할 수 있고, 방부제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤 등을 배합할 수 있으나, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 리도카인은 제한 없이 공지의 주성분을 사용할 수 있다. 다만 이온화 정도에 있어서 리도카인염이 보다 바람직할 수 있으며, 예로써 리도카인 염산염을 사용할 수 있다.
리도카인의 함량은 마취 효과의 관점에서 카타플라스마 총 중량 기준으로 1%-8% 로 할 수 있다.
본 발명의 패치는 위 리도카인 카타플라스마 조성물을 부직포에 도포하여 제조할 수 있다.
부직포는 흡수 접착 특성의 것이 균일 도포 효과에서 바람직하다. 리도카인 카타플라스마 조성물은 1mm~2mm 두께로 부직포에 코팅하는 것이 균일 도포에서 바람직하다. 특히 바람직하게는 1.0mm ~ 1.4mm 의 두께가 피부 발적의 최소화에 있어서 탁월하다.
제조방법은 공지의 제조방법을 채택할 수 있으며, 예컨대 항온항습 챔버 기기로 40~50 온도, 수분 조건에서 숙성 과정을 통해 부직포에 리도카인 카타플라스마 조성물을 코팅함으로써 패치를 제작할 수 있다.
본 발명에 따른 패치는 특별히 점착성 성분을 함유하지 않더라도 점착력이 우수하여 마취가 필요한 국소 부위에 효과적으로 부착할 수 있는 것이 특징이다. 또한 본 발명은 국소 부위에 패치를 부착한 후 부직포 겉면에 전도성 겔을 바르고, 그 위에 이온 도입 기기로써 전류를 흐르게 하는 것이 특징인데, 부직포 위에 전류를 발생시킴에도 불구하고, 전류의 전달이 상당히 원활하다는 것이 특징이다. 아마도 본 발명에 따른 조성과 그 함량비가 정확한 원인은 알 수 없지만 효과적으로 전류를 전달시키는 역할에 보조를 한 것으로 추측된다.
[이온 도입 기기]
본 발명의 이온 도입 기기는 전류를 발생시키는 원리는 종래의 이온 도입 기기와 유사하나, (+) 극을 본 발명에 따른 카타플라스마 패치 위의 부직포 상에 도포한 전도성 겔에 접촉할 수 있도록 하고, (-) 극을 같은 기기의 손잡이에 배치하는 것이 특징이다.
본 발명의 이온 도입 기기의 일반적인 내용은 공지의 기술에서 적절히 치환이 가능할 것이나 아래에서 일 구현예를 예시한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 국소 피부 마취 실험용 회로도 구성은 도 1 과 같이 ICL7660 칩 1개, 10V 제너다이오드 1개, 50V 4001다이오드 2개, 100 Ohm 저항 1개, 510 Ohm 저항 1개, 10μF 캐패시터 2개를 사용할 수 있다. 전원은 9V 알칼리 베터리를 사용할 수 있다. ICL7660 칩은 전원의 전압을 2배로 증폭하는 역할을 한다. 제너다이오드는 전극부의 출력 전압을 10V 또는 15V로 유지하는 역할을 한다.
본 발명의 이온 도입 기기의 (+)극은 면적 4.5 cm2 의 원형 기판을 사용할 수 있으며, 소재는 순도 92.5 - 99% 의 스테인리스 스틸, 백금 및 티타늄으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다. 위 성분이 낮은 저항 및 산화하지 않는 점에 있어서 바람직하다. 보다 바람직하게는 티타늄 기판에 백금을 도금할 수 있다.
(+) 극의 두께는 2mm 이고 백금은 0.3μm로 코팅할 수 있다.
본 발명의 이온 도입 기기는 (-) 극이 손잡이에 배치되는 것이 특징이다. (-) 극의 코팅된 면은 은, 구리, 실리콘 및 알루미늄으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다. 위 성분이 저항을 줄이고, 산화되지 않는다는 측면에서 바람직하다. 보다 바람직하게는 실리콘, 은 입자, 구리 입자가 섞인 혼합물 코팅제이다.
(-) 극은 에탄올 95% 용액과 실리콘, 은 입자, 구리 입자 혼합물 코팅제를 1대 1 비율로 혼합하여 스프레이로 코팅면에 분사할 수 있다. 그리고 상온에서 약간 말린 뒤, 60℃ 오븐에 넣어 30분간 말린다. 이때 전도성은 순도 92.5% 의 은과 비슷하게 나올 수 있다.
인체 피부의 저항 회로도는 아래 도 2 와 같이 구성되어 있다.
피부의 저항은 약 3000 Ohm인데 이는 건조한 상태를 말한다. 하지만 본 연구에서는 카타플라스마와 전도성 겔을 바르고, 시험전에 피부를 충분히 씻어주기 때문에 500 Ohm까지 떨어진다고 말할 수 있다. 또한 반대편 손잡이는 일반 피부가 아닌 손바닥이며 손바닥은 땀샘이 다른 피부보다 많기 때문에 저항이 또한 낮다고 할 수 있다. 따라서 마취 실험할 때 인체에 존재하는 저항은 약 2000 ~2500 Ohm으로 추정된다.
또한 직류를 흘려주면 RC(Resistance-Capacitance)회로에서는 시간이 지나면 커패시터의 저항은 거의 사라진다. 따라서 마취 시작 후 점점 저항이 감소하면서 마취의 효율은 상승할 수 있다.
본 발명에 따른 이온 도입 기기는 전류 조건을 0.01 - 1.2 mA/cm2 로 할 수 있다. 위 전류 조건을 만족할 때 마취 효과가 있다.
이온 도입 기기의 전압 조건은 마취 효과의 관점에서 1 - 15 V 로 할 수 있다. 바람직하게는 10 V 로 할 수 있다. 다만 15 V 로 한다 하더라도 본 발명에 따른 시스템에 의하면 피부 자극이 거의 없다.
이온 도입 기기의 도입 시간은 마취가 필요한 상황에 따라 조절할 수 있으며, 약 5 - 60 분 사이에서 선택할 수 있다.
이온 도입 기기의 전류의 파형은 일반직류 또는 맥류로 구현할 수 있다. 이 점이 피부자극이 적다는 점에서 효과가 있다.
[전도성 겔]
전도성 겔은 이온성 고분자와 계면활성제를 포함할 수 있다.
이온성 고분자의 이온성은 고분자의 성질에 따라 음이온성 또는 양이온성 중에서 선택할 수 있다. 이때 음이온성은 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 1 종 이상을 선택할 수 있고, 양이온성은 아민염, 이민염 및 암모늄염으로 이루어진 군에서 1 종 이상을 선택할 수 있다.
이온성 고분자는 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 1 종 이상을 선택할 수 있다. 바람직하게는 황산염을 선택할 수 있다. 보다 바람직하게는 아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체를 선택할 수 있다. 위 고분자가 전도성 및 안정성 관점에서 바람직하다. 함량은 분산, 크림 형성 효과의 점에서 조성물 총 중량 기준으로 0.5%-5% 가 바람직하다.
계면활성제는 분산, 크림 형성 효과에 있어서 탁월하다. 계면활성제로는 예컨대 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 피부 자극의 최소화를 위해 폴리솔베이트 80 등을 사용할 수 있다. 함량은 조성물 총 중량 기준으로 0.5%~1% 가 분산, 크림 형성 효과에 있어서 바람직하다.
전도성 겔은 이온성 고분자와 계면활성제 그리고 물을 섞어서 제조할 수 있다.
[이온토포레시스 시스템]
본 발명의 시스템은 패치를 목적하는 국소부위에 부착하는 단계, 부착된 패치의 부직포 위에 전도성 겔 조성물을 도포하는 단계, 전도성 겔 조성물 위에 이온 도입 기기를 물리적으로 접촉시키는 단계, 이온 도입 기기에서 전류를 발생시키는 단계를 포함함으로써 리도카인을 피부 속으로 침투시키는 것이 특징이다.
전도성 겔 조성물은 부직포에 이온 도입 기기를 접촉시키는 면 정도가 고르게 도포될 수 있도록 적당량 바른다.
본 발명은 한 손으로 이온토포레시스 시스템을 적용할 수 있다는 것이 장점이다. 즉 종래의 이온토포레시스 시스템과 달리 본 발명은 국소 부위에 패치를 부착하고, 부직포 위에 전도성 겔 조성물을 바른 후, 전도성 겔 조성물 위에 직접 이온 도입 기기를 물리적으로 접촉하고, (+) 극은 전도성 겔 조성물 쪽에 (-) 극은 손잡이 쪽에 구성함으로써, 한 손만 이용하여 바로 이온토포레시스 시스템을 실시할 수 있다.
이온토포레시스는 전류의 흐름을 이용하여 리도카인을 피부 속으로 침투시키는 것이 원리이기 때문에, 종래는 전류의 흐름을 피부쪽으로 유발하기 위해 (+) 극과 (-) 극을 피부에 접촉하는 패치나 조성물에 직접 연결해야만 한다고 생각했었다. 때문에 종래에는 도 1 과 같이 (+) 극과 (-) 극을 접촉시키는 선이 따로 존재하는 이온 도입 기기를 국소 부위에 도포한 조성물이나 패치 등에 직접 연결하여 사용했고, 사용상에 상당히 번거로움이 존재했다. 특히 전류가 국소 부위에 직접적으로 전달되기 때문에 피부 자극이 있었다.
그러나 본 발명은 위 종래의 발상과 달리 (+) 극이 피부에 직접 연결되지 않고, 패치의 부직포 위의 전도성 겔에 연결되는 것이 특징이다. 또한 (-) 극도 국소 부위 쪽에 연결하는 것이 아니라 손잡이 쪽에 연결한다. 이로써 (+) 극이 피부에 직접적으로 연결되지 않기 때문에 피부 자극이 거의 없고, (-) 극이 손잡이에 있기 때문에 한 손으로 간편하게 사용할 수 있다.
본 발명은 위 시스템을 구현하는데 적합한 카타플라스마 패치, 전도성 겔 및 이온도입기기를 포함한 키트로 구성될 수도 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 설명한다. 다만 실시예는 본 발명의 바람직한 일 구현예를 소개하는 것에 불과하며, 이로써 본 발명의 범위가 한정되어서는 아니될 것이다.
[실시예]
카타플라즈마 제형은 다음과 같이 만들었다.
글리세린에 먼저 다음과 같은 성분을 분산한다. TiO2, Aluminum glycinate, methyl paraben, propyl parabec, Sodium metabisulfite, Partially neutralized polyacrylate, Sodium alginate, EDTA, Na CMC 가 들어간다. 정제수에는 다음과 같은 성분을 용해한다. PVP-90, PVP-k30, Lidocaine HCl, tartaric acid 이 들어간다. 글리세린 층에 정제수 층을 넣고 섞어준다. 잘 섞은 카타플라즈마 액을 도포한다. 부직포는 방수부직포를 사용하였으며, roll coating 공정을 거쳐 카타플라즈마 액을 이형 필름과 부직포에 카타플라스마 조성을 도포하였다. 하루 이상 온도 40도 이상의 조건에서 숙성하고 난 뒤 실험에 사용하였다.
마취 실험을 다음과 같이 진행했다.
먼저 마취 할 부위를 미온수로 약 30초에서 1분정도 씻어준다. 씻고 나서 물기를 닦거나 마르면 안 된다. 또는 식염수를 부은 물티슈를 부위에 바른다. 다음으로 리도카인 카타플라스마 패치를 붙인다. 그 위에 고분자 폴리머 전도성 겔을 적당량 바른다. 그 위에 이온 도입 기기의 (+) 전극부를 대면서 (-) 전극부는 손으로 잘 감싸서 잡는다. 이온 도입기기를 켜고 15분동안 잘 누르면서 마취를 한다. 15분이 지나면 이온 도입기기를 끄고, 리도카인 카타플라스마 패치를 제거한다.
리도카인 투과량 실험을 다음과 같이 진행하였다.
털이 없는 쥐에서의 경피 투과 실험용 회로는 9V 베터리를 전원으로 하며, 저항 4.3kOhm으로 전류를 약 1.4mA로 흘린다. 털이 없는 쥐 피부 위에 패치를 붙이고, 다음으로 전도성 겔을 적당량 바른다. 그리고 은 판을 덧댄다. 디퓨전 셀 안에 5mL의 pH 6.0 PBS 용액을 넣고 털이 없는 쥐 피부 반대 편에 은 선을 넣어 (-)극으로 한다.
실험은 베터리 전원을 켠 이후 8분, 14분 20분 마다 1mL의 용액을 뽑고 새로운 PBS 용액을 1mL 보충해주는 식으로 한다. 용액의 분석은 HPLC를 통해 UV detector 254nm에서 측정한다. HPLC 분석 결과를 취합하여 시간별 리도카인 투과량을 확인한다.
카타 플라즈마의 전기적 전도성 실험을 다음과 같이 진행하였다.
측정법은 99% 메탄올 용액 50ml 과 세로 5cm 가로 5cm 크기의 카타플라즈마를 가위로 여러 번 잘라서 삼각플라스크에 넣고 2시간동안 초음파기계로 추출한다. 추출된 용액을 여과지에 걸러서 100mL volumetric flask 에 옮겨 담는다. 추출했던 삼각플라스크에 30mL의 메탄올을 넣고 2시간동안 초음파 기계로 추출한다. 추출된 용액을 여과지에 걸러서 이전의 100mL volumetric flask 에 옮겨 담는다. 그리고 충분히 추출된 용액이 식으면 메탄올을 추가하여 100mL 를 맞춘다. 그리고 이 용액의 전기 전도도를 전해질 농도 측정 기기로 측정하였다.
전도성 겔의 전기적 전도성 측정 실험은 다음과 같이 진행했다.
전도성 겔은 친수성 고분자를 먼저 계면활성제와 섞어준 뒤, 잘 분산된 상태에서 물을 부어 잘 섞어준다. 추가적인 부형제는 크림이 만들어지면 첨가하였다. 크림을 10mL 채취하여 전해질 농도 측정기로 측정하였다.
성능비교 시험은 다음과 같이 진행하였다.
카타플라즈마 제형 실시예 5과 전도성 겔 실시예 8을 이용하여 iontophoresis 시험을 했고, IOMED 장비와 TransQ1 패치를 사용하여 대조실험을 진행하였다.
피부(팔)에 카타플라즈마 또는 IOMED 사 TransQ1 제품을 부착하고 동일 시간 동일 밀도의 전압을 걸어주어 15분간 15V로 진행하였다. 마취 정도는 실험자의 관능시험으로 하였고, 마취 면적은 관능시험으로 마취된 부위를 찾아 면적을 계산 하였다. 계산은 붙힌 패치의 면적 대비 실제 마취된 면적으로 계산하였다. 발적 지속 시간은 피부에 붉은 자국이 없어지는 시점으로 측정하였다.
[카타플라스마 조성에 대한 실험]
글리세린과 카타플라스마 패치 제조에 필요한 각종 파우더 형태의 성분을 먼저 섞고, 증류수에 염산염 리도카인과 타르타르산을 넣어서 물에 녹인다. 글리세린 층에 증류수 층을 넣어 섞으면서 폴리머 가교를 시킨다. pH, 전도도, 수분 함량은 아래의 표 1 과 같이 성분 함량 변화에 따라 조절이 가능하다.
부직포는 방수부직포를 사용하였으며, roll coating 공정을 거쳐 카타플라즈마 액을 이형 필름과 부직포에 카타플라스마 조성을 도포하였다. 도포의 두께는 1.5mm 로 통일시켜 제조한 후 실험을 진행했다. 또한 전도성 겔은 실시예 8 의 조성으로 사용하였다.
아래의 표 1 은 친수성 고분자의 중성화정도에 따라 pH 를 변화시켜 보았고, 수분함량을 변화시켜 보았다. 참고로 친수성 고분자를 중성화가 되도록 치환할수록 pH 는 올라간다. 예컨대 폴리아크릴산을 친수성 고분자로 채택한 경우 COOH 를 COONa 로 치환할수록 전체 카타플라스마 조성의 pH 는 상승한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
리도카인 염산염 5% 5% 5% 5% 5% 5% 0%
pH 6 6 6 7 6 7 7
부분적으로 중성화된 폴리아크릴산 50% 5% 5% 5% 0% 5% 0% 0%
부분적으로 중성화된 폴리아크릴산 70% 0% 0% 0% 5% 0% 5% 0%
소듐 CMC 2% 2% 2% 0% 2% 2% 0%
소듐 알지네이트 1% 1% 1% 0% 1% 1% 0%
EDTA-Na 0.05% 0.05% 0.05% 0% 0.05% 0.05% 0%
전도도(μS) - - - 240 - 340 40
수분 함량 50% 60% 70% 65% 65% 65% 65%
위에서 보는 바와 같이 같은 수분함량에 있어서는 pH 가 높을수록 전도도가 우수했다. 이는 pH 가 높을수록 리도카인 염산염이 많이 이온화될 수 있음을 추측하게 한다. 바람직한 pH 범위는 6 내지 7 이다. 더 바람직한 pH 는 7 이다. 다만 pH 가 더 높아지도록 친수성 고분자를 더 중성화하게 되면 접착력이 사라져서 국소부위에 접착함에 있어서 문제점이 발생할 수 있다. 같은 pH 에서는 물 함량이 65% 정도에서 전도도의 효율이 가장 좋았고, 물의 함량이 더 많으면 효율이 저하되었다. 마찬가지로 물의 함량이 이보다 적어도 효율이 저하되었다. 즉 물의 함량은 카타플라스마 조성물 총 중량 대비 60% 초과 70% 미만이 바람직하다.
물이 많으면 리도카인 염산염이 더 많이 이온화될 것으로 기대되었지만 오히려 카타플라스마 제형이 무너져서 전류가 잘 투과되지 않은 것으로 추측된다.
한편 실시예 6 의 경우 전도도는 가장 높게 나왔으나 Na 이온에 의한 전도도로, 실제 리도카인의 투과력을 보면 실시예 6 은 오히려 실시예 4 보다 낮게 나타난다. 이는 Na 이온과 리도카인이 서로 경쟁을 하게 되어 리도카인 투과 효율이 낮아지게 된 것으로 추측된다.
[전도성 겔을 포함한 전체적인 실험]
전도성 겔 제조는 다음과 같다. 증류수에 고분자 폴리머와 계면 활성제인 폴리솔베이트를 먼저 섞어준다. 그리고 염화나트륨을 넣어서 제조한다.
화학 성분 실시예 8 실시예 9 실시예 10
아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체 4% 4% 4%
폴리소르베이트 1% 1% 1%
증류수 95% 94.9% 94.75%
소듐 클로라이드 0% 0.1% 0.25%
실험예 1
카타플라스마 패치의 두께 최적화.
카타플라스마 패치는 전도체 이긴 하나 저항이 비교적 전도성 금속 보다는 높다. 또한 전기 저항은 저항체의 두께가 두꺼울수록 저항이 높아진다. 이점을 고려하면 패치의 두께가 두꺼울수록 보다 저항이 상승하고 이로 인해 전류 효율이 낮아지고, 발적이 심해질 수 있다. 따라서 본 발명에서는 기존 카타플라스마 패치보다 좀더 얆은 두께로 카타플라스마 패치를 제조하였다. 카타플라스마 패치는 실시예 4 로 실험하였다. 카타플라스마의 패치 두께 기준은 카타플라스마를 도포할 때 두 롤러 사이 간격을 기준으로 했다.
실험예 전압 전도성 겔 패치의 두께 부위 마취면적 발적
1 15V 실시예 8 사용 1.65 mm 얼굴 볼 1.18 cm2 있음
2 15V 실시예 8 사용 1.2 mm 얼굴 볼 3.14 cm2 약간 있음
3 15V 실시예 8 사용 0.9mm 얼굴 볼 3.14 cm2 심하게 있음.
위 실험은 전압 15V를 유지하며 15분간 마취 실험을 진행했고, 모두 실시예 8번 전도성 겔을 적용하여 실험하였다.위에서 알 수 있듯이 패치의 두께가 얇을수록 마취 면적이 넓다는 것을 알 수 있다. 또한 패치다 두꺼워서 전체적인 저항이 상승하고 이에 따라 저항열이 발생한다. 이로 인해 국소 마취 이후 피부에 발생하는 발적이 조금 더 심해진 것을 알 수 있다. 두께를 더 낮추어 봤을 때는 전극이 피부에 거의 직접 닿아서 발적이 생겼다. 이 경우 발적은 저항에 의한 것이 아니라 전극 표면에서 전기분해가 일어나면서 발생하는 OH 그룹에 의한 피부의 pH상승이 발생하기 때문이다.
따라서 바람직한 패치의 두께는 1.0~1.4mm 이다.
실험예 2
염산염 리도카인 카타플라스마의 최적화
- 카타플라스마 속 수분 함량에 따른 리도카인 투과량
염산염 리도카인 카타플라스마에서 염산염 리도카인이 잘 투과되는 요소는 몇 가지가 있다. 먼저 카타플라스마의 수분량이다. 카타플라스마 내부에 수분이 많을수록 이온화된 염산염 리도카인이 이동하는데 도움을 준다. 따라서 본 발명에서는 카타플라스마의 수분 함량에 따라 염산염 리도카인의 투과량을 비교하였다. 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3의 카타플라스마 패치로 실험을 하였다. 도 3 을 참고하였을 때, 카타플라스마 속 물의 함량과 리도카인의 투과량이 비례하지 않았다. 물의 양이 많을수록 리도카인이 잘 투과 될 것이라고 예상했으나, 오히려 60%와 50%가 70%보다 높게 나왔다. 따라서 바람직한 수분 함량은 카타플라스마 총 중량 대비 50 - 65 % 이다.
통상의 카타플라스마는 제형을 만들 때 물의 함량이 40%정도가 적당하다. 수분이 있으면서 다른 성분들과도 배합성이 좋게 완성되기 때문이다.
하지만 본 발명의 경우 전기가 통해야 하는 부분이 있어서 물의 양을 더 늘려야 함을 깨달았다. 물의 양이 늘어남과 동시에 투과 효율이 좋아졌기 때문이다. 하지만 물의함량이 70%까지 올라갔을 때는 카타플라스마가 제대로 형성되지 않았고, 친수성 고분자들이 수분을 제대로 포집하고 있지 못하는 것으로 보였다. 그래서 실험할 때 이미 수분이 많이 날라가서 60% 이하일 것으로 보입니다. 다만 실험하기 직전에 수분함량을 측정하기 어려운 점이 있어서 수분함량의 기준은 제조할 때 기준이고, 70%가 더 낮은 것은 카타플라즈마 제형이 제조적으로 불완전하게 제조되었기 때문이라고 할 수 있습니다.
- 카타플라스마 속 리도카인 함량에 따른 리도카인 투과량
리도카인 염산염의 성분 함량이 높을수록 경피투과량이 많아진다. 하지만 카타플라스마 제형에 리도카인 염산염이 많이 들어가면, 오히려 pH가 함량 증가에 따라 떨어지고, 카타플라스마의 물성에 큰 영향을 받아서 카타플라스마 제형으로써 역할을 하기 힘들어진다. 이에 본 발명에서는 리도카인 염산염을 담을 수 있는 함량의 범위가 있으며, USP(미국 약전) 에 있는 카타플라스마 제형의 면적 당 함량은 100mg/10cm2 이에 맞게 카타플라스마 제형연구를 하였다.
최종적으로 카타플라스마에 담을 수 있는 리도카인 염산염의 범위는 카타플라스마 총 중량 대비 1%~8%이며, 5%부터는 카타플라스마의 두께를 더 얇게하여 기준 함량을 조절하였다. 실시예 4번을 기준으로 Lidocaine HCl의 함량만 바꾸어 실험하였다.
리도카인 염산염 함량 상대적인 리도카인 투과량(오차범위 5%)
1% 55%
3% 67%
5% 73%
7% 94%
8% 100%
특히 5%~8%가 적당하다. 5%부터는 국제 약전에 따라 면적당 리도카인의 양이 늘어나기 때문에 패치 두께를 얇게 하여 약물의 농도를 올리면서 리도카인 함량을 늘릴 수 있다. 즉 두께를 줄이면 리도카인 함량을 8%까지 늘릴 수 있다.- 카타플라스마 속 양이온 처방에 대한 리도카인 투과량
양이온이 이온화된 염산염 리도카인과 경쟁을 하게 되면 나트륨이온은 분자량이 작아서 빨리 투과되고 그만큼 염산염 리도카인의 투과효율은 감소한다. 따라서 카타플라스마 패치 내부에 타 양이온의 양을 최대한 줄였다. 리도카인 염산염과 이온 성분이 없는 카타플라스마에서 40정도의 양이 나왔고, 리도카인 염산염만 있는 처방에서는 240대가 나왔다. 따라서 순수 리도카인 염산염의 전도도는 약 200정도 수준으로 예상되며 소듐 알지네이트, 소듐 CMC, EDTA 등을 뺀 것이 전도도 80정도 감소를 가져왔다. 전체 290 정도 이온 중 80 정도가 제거되고, 원래 카타플라스마 제형과 부직포에 있는 이온이 43 정도 이다. 즉 소듐을 성분을 빼면서 리도카인 이온토포레시스에 방해되는 이온들을 3분의 2가량 줄였다. 이에 따라 경피 투과율도 각각 다르며 Na 이온이 제거된 카타플라스마에서 가장 높은 투과율이 나왔다. 실험 1은 실시예 6, 실험 2 는 실시예 4, 실험 3은 실시예 7으로 실험하였다.
실험 1 실험 2 실험 3
상대적인 리도카인 투과량 85% 100% 없음
Na 이온 제거 여부 O X X
Lidocaine HCl 유무 O O X
전해질 농도 측정 결과 (μS) 340 240 40
- 첨가물 성분에 따른 카타플라스마 내 양이온의 함량 측정법.카타플라스마 속에 있는 양이온과 리도카인이온의 양을 측정하였다. 측정법은 99% 메탄올 용액에 카타플라스마를 2시간동안 초음파기계로 추출한다. 그리고 이 용액의 전기 전도도를 전해질 농도 측정 기기로 측정하였다.
- 카타플라스마의 pH에 따른 리도카인 투과
카타플라스마의 pH에 따라 리도카인의 투과효율이 다르다. 카타플라스마 속에 이온화 되어있는 리도카인의 양이 다르기 때문이다. 염산염 리도카인은 카타플라스마 속에서 이온화 되어야 양의 극성을 지닌다. 염산염 리도카인이 양 극성이 많이 띄게 하려면 그만큼 많은 양이 해리되어야 하기 때문에 카타플라스마의 pH를 최대한 높이는 것이 중요하다. 본 발명에서는 이것을 위해 여러가지 폴리머를 사용하면서 pH에 따른 염산염 리도카인 투과량에 대해 비교하였다. 실시예 2, 실시예 4, 실시예5 를 실험에 사용하였다.
도 4 에서는 카타플라스마 속 물의 양이 60%인 것과 65% 인것을 비교했는데 65%에서의 리도카인 투과량이 조금 높을 뿐 큰 차이는 나지 않았다. 하지만 같은 65%의 물 함량이더라도, pH를 높게 하여 제조했을 때는 리도카인의 투과량이 약 3배이상 차이나는 것을 볼 수 있다. 이 결과를 통해 리도카인 투과 효율은 물의 함량보다 pH의 변화가 훨씬 영향이 크다는 것을 알 수 있다.
- 고분자 폴리머 전도성 겔의 최적화
고분자 폴리머는 아크릴아마이드와 염이 포함된 아크릴로일디메틸타우레이트를 주로 사용하였다. 보통 순수한 물은 전도성이 굉장히 낮기 때문에 염화나트륨과 같은 전해질을 소량 첨가하면 전해질이 좋아진다. 이런 점을 참고하여 고분자 폴리머와 물을 섞고, 소량의 염화나트륨을 첨가하였다. 이때 만들어진 전도성 겔의 전도성은 염화나트륨의 함량에 따라 비례적으로 상승한다. pH는 거의 변화가 없다.
실시 예 NaCl함량 전도도(μS) pH 점도
10 NaCl 0.25% 함유 7000 4.92 낮음
9 NaCl 0.1% 함유 6000 5.02 중간
8 NaCl 0% 함유 3000 5.27 높음
하지만 경피 투과 실험에서 리도카인의 투과량은 염화나트륨의 함량에 반비례한다. 그 이유는 염화 나트륨이 먼저 이온화 되어 양이온의 나트륨이 생성된다. 이는 이온 도입 과정에서 역시 양이온 극성인 리도카인과 경쟁하게 된다. 그 효과로 인해 상대적으로 염화 나트륨이 없는 처방에서 더 좋은 리도카인 투과량을 보인다. 도 5 를 참고하면, 실시예 3으로 제조한 전도성 겔이 이온 도입 시스템에 가장 적합하다고 할 수 있다.
또한 전도성 겔에 염화 나트륨이 첨가되면 고분자 폴리머에 있는 염에 영향을 주어 폴리머간의 삼투압에 영향을 준다. 이 때문에 염화 나트륨의 함량이 많을수록 크림의 점도가 낮아진다. 점도가 낮아지면 크림이 카타플라스마에 있는 부직포에 흡수를 빨라지지만 그만큼 수분 증발량이 많아 져서 금방 말라버리는 단점이 있다. 따라서 본 연구에서는 위와 같은 요인들을 고려하여 실시예 3으로 최적화된 전도성 겔 처방을 고안했다.
- 전류 파형 실험
본 발명에서 사용한 전류는 직류이나 전류의 파형에 변화를 줌으로써 염산염 리도카인의 투과 효율이 개선 될 수 있다. 피부의 저항은 단순 임피던스 저항이 아니고 캐패시턴스의 저항 형태가 공존하고 있기 때문이다. 본 발명 실시예에서 일반 직류(Constant Direct Current) 와 맥류성 직류 (Pulsed Direct Current)를 비교하였다. 카타플라스마 패치는 제조 실시예 5와 실시예 8을 공통적으로 사용하였다. 맥류성 전류의 경우 사각파를 사용하였고, Duty ratio 는 1:1이며 2000Hz 의 조건을 사용하였다. 맥류성 직류의 전류의 세기는 Duty ratio 에 따른 평균값으로 직류의 평균 전류의 세기와 같게 만들었다. 도 6 의 시간에 따른 염산염 리도카인 투과량을 참고하면 맥류성 직류의 효율이 떨어지는 것을 볼 수 있다.
- 성능 비교 시험.
본 발명을 사용하여 마취 정도, 발적 정도를 비교하였다. 아이오메드사에서 판매되고 있는 제품으로 같은 조건으로 실험을 했다. 카타플라스마 패치는 제조 실시예 5 와 실시예 8을 공통적으로 사용하였다. 본 발명의 이온토포레시스 시스템은 아이오메드사 장비보다 전기 자극, 발적이 적었고, 마취 효과는 비슷하였다.
본 발명의 이온토포레시스 시스템에서 전도성 겔을 제외하고 실험을 했을 때는 발적도 없었고, 마취효과도 없었다. 그 이유는 부직포가 적셔져 있지 않기 저항이 너무 높아서 때문에 아예 전기가 통하지 않기 때문이다.
비교 사항 본 발명의 이온토포레시스 시스템 이온토포레시스 시스템 (전도성 겔 제외) 아이오메드 장비 (+, - 극이 직접 접촉)
평균 마취 정도(전극면적 대비 마취 면적, %) 90 % 0% 105%
평균 마취 강도 (0~5점) 4.5점 0% 4.8점
마취 유지 시간 5~7분 0분 7분
시술 중 이상 느낌 없음. 느낌 없음. 찌릿한 전기 자극 계속 있음
시술 후 이상 약간의 발적. 발적 없음. 발적이 심함. 피부가 민감해짐.
발적 지속 시간 10분 없음. 1시간 40분
실험예 3
친수성 고분자 성분에 따른 리도카인 투과량과 피부발적 실험
친수성 고분자 성분에 따른 리도카인 투과량과 피부발적 실험을 실시했다. 피부발적 여부는 다음과 같이 실험했다.
- 실험 시 전압은 15V로 유지하고, 15분간 이온 도입기기를 대고 실험하였다.
- 마취 정도 실험은 마취 부위에 실험자가 직접 직경 1mm의 막대를 찔러보아 마취정도를 측정하였습니다. 측정 기준은 VAS(Visual Analog Scale)에서 고통 완화의 정도를 0 부터 12 까지 점수로 체크하였다.
- 같은 실험조건으로 5명의 피실험자의 데이터를 수집하여 작성하였다.
전도성 조성물의 친수성 고분자의 성분인 부분적으로 중성화된 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 소듐카복시메틸셀룰로오스 중 하나의 성분만을 첨가하여 비교 실험을 진행하였다.
피부발적은 피부에 이온토포레시스로 실험한 뒤, 피부가 붉어지는 현상에 대해 관찰하였다. 실시예 4 의 결과를 기반으로 비교하였다. 실험시 전도성 겔은 아크릴아미드/소듐아크로일디메틸 타우레이트 공중합체를 사용한 실시예 8 을 사용하였다.
실험 #1 #2 #3 실시예 4
물 함량 65% 65% 65% 65%
부분적으로 중성화된 폴리아크릴산 - - 5% 5%
소듐카복시메틸셀룰로오스 - 3% - 2%
폴리비닐피롤리돈 2.5% - - 1%
카타플라즈마 pH 7 7 7 7
리도카인 마취 정도 9.7 10 10 10(ref)
피부 발적 없음 없음 없음 없음
친수성 고분자인 소듐카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈의 유무에 따라 실험을 했다. 본 키트의 마취 성능은 모두 표준 편차 안에 들어오는 수치이기 때문에 같은 것이라고 봐도 무방하다. 피부 발적의 경우 모든 실험에서 발적이 거의 발견되지 않았다.
실험예 4
전도성 겔 조성물의 이온성 고분자의 성분인 아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카보머, 알긴산염, 카라기난, 키토산 및 폴리에틸렌이민 중 카보머와 알긴산염 성분만을 첨가하여 비교 실험을 각각 진행했다.
실험방법은 위와 같으며 실시예 4 의 카타플라즈마 제형을 사용하였다.
실험 #1 #2 #3
아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체 5% - -
카보머 - 5% -
알긴산염 - - 5%
물 95% 95% 95%
리도카인 마취 정도 10(ref) 10.4 10.3
피부 발적 없음 없음 없음
전도성 겔에 사용되는 이온성 고분자의 화학적인 구성이 바뀌어도 마취 성능이나 피부 발적 변화가 미미하다고 할 수 있다.

Claims (6)

  1. 염산염 리도카인 및 친수성 고분자를 포함하는 이온토포레시스용 전도성 카타플라스마 조성물로서, 친수성 고분자가 부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 소듐카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1 항에 따른 조성물이 부직포에 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 카타플라스마 패치.
  3. 이온성 고분자를 포함하는 전도성 겔 조성물로서, 이온성은 음이온성 또는 양이온성 중에서 선택하고, 음이온성은 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이며, 양이온성은 아민염, 이민염 및 암모늄염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이고, 고분자는 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 이온성 고분자가 아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카보머, 알긴산염, 카라기난, 키토산 및 폴리에틸렌이민 중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2 항에 따른 패치를 국소부위에 부착하는 단계, 부착된 패치의 부직포 위에 제 3 항에 따른 전도성 겔 조성물을 도포하는 단계, 전도성 겔 조성물 위에 이온 도입 기기를 물리적으로 접촉시키는 단계, 이온 도입 기기에서 전류를 발생시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서, 이온 도입 기기가 (+) 극은 도포된 전도성 겔에 접촉될 수 있고, (-) 극은 손잡이에 구성되어 있어 한 손으로 이용할 수 있는 것이 특징인 이온토포레시스 시스템.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101959524B1 (ko) * 2018-09-19 2019-03-18 주식회사 우신라보타치 리도카인을 포함한 이온토포레시스용 점착성 카타플라스마 시스템
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09103494A (ja) * 1995-06-09 1997-04-22 Takeda Chem Ind Ltd イオントフォレシス用薬物溶解液
KR20010024822A (ko) * 1997-12-30 2001-03-26 나까도미 히로다카 이온토포레시스 장치 및 약물유니트
KR20010110754A (ko) * 1999-04-13 2001-12-13 나까도미 히로다카 이온토포레시스 디바이스
KR20110063509A (ko) * 2008-09-02 2011-06-10 트라반티 팔마 인코포레이션 장시간의 이온토포레시스 적용 기간에 적합한 희생 전극 디자인 및 전달 종
KR20150085069A (ko) * 2012-11-20 2015-07-22 알레간 인코포레이티드 국소적 댑손 및 댑손/아다팔렌 조성물 및 이의 사용 방법
KR101959524B1 (ko) * 2018-09-19 2019-03-18 주식회사 우신라보타치 리도카인을 포함한 이온토포레시스용 점착성 카타플라스마 시스템

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63102768A (ja) 1986-10-20 1988-05-07 山之内製薬株式会社 イオントフオレ−シス用の新規プラスタ−構造体
US5084006A (en) 1990-03-30 1992-01-28 Alza Corporation Iontopheretic delivery device
JP4279992B2 (ja) 1999-04-12 2009-06-17 久光製薬株式会社 イオントフォレーシス用デバイス
JP2006296511A (ja) * 2005-04-15 2006-11-02 Transcutaneous Technologies Inc 外用剤、外用剤の塗布方法、イオントフォレーシス装置及び経皮パッチ
ES2908345T3 (es) * 2013-11-03 2022-04-28 Univ California Líquidos iónicos para la administración transdérmica de medicamentos
CN108883261B (zh) * 2016-01-05 2021-09-28 生物传感器硏究所 用于递送药物的离子电渗设备及其制造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09103494A (ja) * 1995-06-09 1997-04-22 Takeda Chem Ind Ltd イオントフォレシス用薬物溶解液
KR20010024822A (ko) * 1997-12-30 2001-03-26 나까도미 히로다카 이온토포레시스 장치 및 약물유니트
KR20010110754A (ko) * 1999-04-13 2001-12-13 나까도미 히로다카 이온토포레시스 디바이스
KR20110063509A (ko) * 2008-09-02 2011-06-10 트라반티 팔마 인코포레이션 장시간의 이온토포레시스 적용 기간에 적합한 희생 전극 디자인 및 전달 종
KR20150085069A (ko) * 2012-11-20 2015-07-22 알레간 인코포레이티드 국소적 댑손 및 댑손/아다팔렌 조성물 및 이의 사용 방법
KR101959524B1 (ko) * 2018-09-19 2019-03-18 주식회사 우신라보타치 리도카인을 포함한 이온토포레시스용 점착성 카타플라스마 시스템

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