KR20010024822A - 이온토포레시스 장치 및 약물유니트 - Google Patents

Abstract

약물유지체에 유지되는 약물의 유효이용에 적합한 이온토포레시스장치이다. 배킹층(4)에는 도너전극인쇄부(6)및 기준 전극인쇄부(7)가 배치된다. 주변부에는 적용부위에의 제제고정을 위하여 점착필름(3)이 설치된다. 양전극인쇄부(6,7)는 도전성 스냅커넥터(Id)에 의해 전류발신부(Ia)에 접속된다. 도너전극인쇄부(6)측에 구비된 도너전극측 도전층(11)에는 약물유지체(14)가 해체가능하게 접합된다. 약물유지체(14)에는 약물의 확산방지가공(30)이 실시되어 있다.

Description

이온토포레시스 장치 및 약물유니트{IONTOPHORESIS DEVICE AND DRUG UNIT}

근년, 외용제제 분야에서는 각종의 제형이 개발되고, 거기에 대한 관심이 차츰 높아지고 있다. 그 이유는, 국소적 또는 전체적으로 그것의 약리작용을 기대하는 약물을 피부나 점막에서 투여할 경우, 약물의 지속성이 기대되는 점, 약물의 흡수속도의 조절이 용이하고 투여과잉에 따른 부작용 방지가 가능한 점, 경구투여에서 볼 수 있는 간장에 의한 초회 통과효과에 의한 대사의 영향 등이 적고 양물의 유효이용이 가능한 점, 간장장해 등을 수반하는 약물이라도 비교적 안전하게 투여될 수 있는 점 등, 각종의 이점을 갖기 때문이다.

그러나, 정상피부는 당연히 외계로부터의 자극에 대한 보호작용을 갖기 때문에 약물의 흡수·투과는 비교적 곤란하다고 되어 있다. 따라서 약물을 외용제의 제형으로 투여하더라도 약물의 충분한 발현에 필요한 약물량이 용이하게는 흡수되지 않는 것이 현상황이다. 또, 피부 이외의 생체막으로 부터의 흡수경로, 가령 경구, 직장, 구강, 코, 혀밑 등의 투여법에서도 약물에 따라서는 거기에 관한 생체막을 침투 또는 투과하기 어렵고, 생체이용률이 낮은 약물이 많이 보인다. 따라서, 피부 및 기타 생체막에 대한 침투·투과·흡수를 충분히 높이고 실용사용농도에서 충분한 약리효과를 나타내고 또 그 자체의 국소독성이나 전신독성 등이 적은, 유용성 및 안전성 높은 흡수촉진방법이 요망되고 있다.

현재, 이 흡수촉진방법에는 흡수촉진제를 사용하는 화학적 촉진법과, 이온토포레시스나 포논포레시스를 사용한 물리적 촉진법이 있으나, 근년에 와서 이온토포레시스가 별안간 주목되어, 상기의 문제를 해결할 수 있는 투여방법으로서 기대되고 있다.

이온토포레시스는 피부 또는 점막에 전압을 인가(印加)하고, 전기적으로 이온성 약물을 영동하고, 피부 또는 점막에서 약물투여하는 것이다. 일반적으로 이온토포레시스 장치는 양극과 음극의 두 이온토포레시스용 전극을 구비하고, 이것을 서로 일정간격만큼 떨어지게 피부에 점착하고, 전류발생기가 발생한 전류를 이 전극에 도입함으로써 치료가 행해지도록 구성된다.

또, 이 이온토포레시스장치는 약제를 저장하는 층과 전극을 조합시킨 구조를 갖고, 약효성분의 체내혈중농도를 일정시간 유지할 목적으로 미리 설계된 양의 약효성분외에 약효유지를 위한 각종 첨가제가 필요에 따라 봉입된다.

최근의 경향으로는 시간제어형 또는 간헐형 투여가 요구되는 폴리펩티드계 약물을 이온토포레시스에 의해 투여하는 연구가 행해지고 있다. 본래, 생리활성펩티드 및 단백질류는 통상 위장관내에서 소화액에 의해 분해됨과 동시에, 소화관벽의 분해 효소에 의해 가수분해된다. 때문에 흡수효율을 높이기가 곤란하고, 의료현장에서는 경구투여가 아니고 주사에 의한 투여가 주류이다. 그러나, 주사에 의한 투여는 환자에 큰 부담을 주어 반드시 순응도가 높은 치료방법이라고는 할 수 없다. 이에 대하여 이온토포레시스는 통전시간의 엄밀한 제어에 의해 임의의 흡수패턴을 구축할 수 있고, 특히 내인성 화합물의 보충요법에서는 생체의 생물학적 주기 리듬을 고려하여 더욱 효과적인 약물치료가 실현되는 유효한 경피흡수시스템이다. 따라서, 환자자신이 자기 투여할 수 있는 이온토포레시스 장치를 개발할 수 있다면 자택치료에의 길도 열린다.

지금까지의 연구는 폴리펩티드계 약물투여를 목적으로 한 이온토포레시스 장치로서 폴리펩티드계 약물의 수분에 대한 불안정성 및 고흡착성을 고려한 약물유지체에 관한 기술이 많이 제안되어 있다. 가령, 특개평 2-218375호 공보나 특개평 2-206473호 공보에는 약물투여측 전극과 도전 통과가능하고, 게다가 피부에 대하여 접촉가능한 약물유지체가 개시되어 있다. 이 종류의 약물유지체는 유기질 부재로 구성된 것 또는 무기질부재로 구성된 것이 있다. 또, 약물유지체에의 약물의 유지방법은 약물의 코팅이나 함침에 의한 담지 또는 건조나 반건조에 의한 유지가 사용된다.

그러나, 이들 방법은 생리활성 펩티드나 단백질 등의 약물유지체에의 흡착이 생기고, 경피흡수율이 저하한다고 일컫고 있다. 때문에, 약물흡착의 개선을 목적으로 한 기술도 많이 제안되어 있다. 가령, 특개평 6-16535호 공보에는 비도전성재료로 구성된 다공성 내지 모세관 구조체를 우혈청 알부민, 인혈청알부민, 젤라틴 등의 고분자 단백질에 의해 코팅처리하는 기술이 개시되어 있다. 또 특개평 8-98894호 공보에는 약물유지부재에 이온성 계면활성제의 피복층을 형성한 이온토포레시스용 인터페이스가 개시되어 있다. 또한, 특개평 9-56827호 공보에는 평균공경 0.1∼15㎛로 공극률 65∼90%의 단백질 흡착성 박막에 생리활성 펩티드를 유지 또는 담지시키는 이온토포레시스용 인터페이스가 개시되어 있다. 또한 특개평 9-77658호 공보에는 친수성막의 일부에 형성된 소수부에 약물을 담지시킴으로써 경피흡수제제를 얻는 기술이 개시되어 있다.

그러나, 종래의 기술은 약물유지체가 노출된 상태이기 때문에 약물을 건조시켜서 유지했다 하더라도 물리적 접촉에 의한 약물의 결락이나 적용시에 환자의 촉수에 의한 피부에의 흡착상실이 일어난다. 또, 다공성 친수성막을 사용한 약물유지체는 약물유지체에 약물용해액을 공급할 경우 또는 건조함유한 약물을 재용해시켰을 경우에 약물용액이 모세관 현상에 의해 약물유지체 중앙부에서 주변부로 확산한다. 때문에, 약물유지체 주변부에 설치된 점착층(피부장착용)에 약물용액이 이행하여 치료에 사용되는 약물량이 감소하는 문제가 있다.

한편, 고흡착성 및 수분에 불안정한 약물을 약물유지체에 함유시킬때는 약물도포에서 건조완료까지 동안, 약물용액이 타부재에 이행하여 상실되는 일이 없도록 하지 않으면 안된다. 또 같은 이유로 약물유지체 보관시에서의 타부재에의 약물이행의 방지, 또는 적용시 용해형제제의 조립시 및 사용시(치료시)에서의 약물용액의 타부재에의 이행 방지가 필요하다.

또, 약물유지체와 약물용해부를 접합할 때 접합면에 진입한 공기에 의해 약물의 균일한 용해가 저해되고, 충분한 약효가 얻어지지 않을 수가 있다. 이 경우에도 넓은 의미로는 약물손실로 생각되고, 이 같은 상태의 발생은 약물의 유효이용에 반한다. 또한 진입공기에 의해 통전이 불균일이 되고, 적용시에 피부자극이 발생하는 수가 있다. 이같은 문제는 본 발명자등이 이온포토레이시스장치의 연구개발단계에서 처음 경험한 것으로, 이점에 언급된 선행기술은 발견되지 않는다.

따라서, 본 발명의 목적은 약물유지체에 유지되는 약물의 유효이용에 적합한 이온포토레이시스장치 및 약물유니트를 제공함에 있다.

본 발명은 경피 및 경점막에의 적용에 적합한 이온토포레시스 장치에 관한 것으로, 특히 적용시 활성형의 이온토포레시스 장치에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 관한 이온토포레시스장치의 사용시에서의 단면구성을 도시하는 도면이다.

도 2는 약물유니트의 한 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 단면도이다.

도 3은 약물유니트의 다른 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 단면도이다.

도 4는 약물유니트의 다른 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 단면도이다.

도 5는 약물유지체의 약물확산 방지가공의 실시형태를 도시하는 도면으로, (a),(c),(e),(g)는 표면도를, (b),(d),(f),(h)는 단면도를 각각 표시한다.

도 6은 약물유지체 및 점착층에 의한 공기뽑기 가공의 실시형태를 도시하는 도면으로, (a),(c),(e),(g)는 표면도를, (b),(d),(f),(h)는 단면도를 각각 표시한다.

도 7은 전류발신부(Ia)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 이면도, (c)는 단면도이다.

도 8은 일체형 전극부(Ib)구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 이면도, (d)는 단면도이다.

도 9는 도전성 스냅커넥터(Id)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도 (b)는 단면도이다.

도 10은 조립용 보조대(Ie-1)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 단면도이다.

도 11은 조립용 보조대(Ie-2)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 단면도이다.

도 12는 약물유니트(Ic-1)를 사용한 이온토포레시스장치의 조립방법 표시도로, (a)는 조립의 전반의 공정을, (b)는 후반의 공정을 각각 도시한다.

도 13은 약물유니트(Ic-2)를 사용한 이온토포레시스장치의 조립방법 표시도로, (a)는 조립의 전반의 공정을, (b)는 후반의 공정을 각각 도시한다.

도 14는 실시예 3에서의 혈청중의 hPTH(1-34)농도추이를 도시하는 도면이다.

발명의 개시

상기 목적은 약물을 활성화시키는 기능을 갖는 약물용해부와, 약물의 확산방지가공 및 공기 뽑기 가공의 적어도 하나가 실시되고, 약물용해부에 해체가능하게 접합되는 약물유지체를 구비한 이온포토레이시스장치에 의해 달성된다.

이와 같이 약물유지체에 약물의 확산방지가공을 실시함으로써 용해한 약물이 타부재로 이행되지 않게 되므로 약물의 유효이용을 도모할 수 있다. 또, 약물유지체에 공기 뽑기 가공을 실시함으로써 약물용해부와의 접합시에 공기가 배출되고, 약물이 균일하게 용해되므로 이 경우도 약물의 유효이용을 도모할 수 있다.

여기서 약물의 확산방지 가공은 약물유지체 주변부에 수지부재나 열압축부를 설치함으로써 행한다. 또 공기 뽑기 가공은 약물유지체 주변부에 공기 뽑기 구멍을 설치함으로써 행한다.

또, 사용전의 유물유지체는 약물유니트에 격납된 형으로 제공된다. 이 약물유니트는 약물을 유지하는 약물유지체와, 약물유지체의 한쪽면에 배치된 커버와, 다른 쪽면이 배치된 커버와, 양커버를 약물유지체에 해체가능하게 고정한 접착제 등의 부재를 구비한다. 이들 커버는 약물유지체의 보호부재로서의 기능을 갖는 것으로, 약물유지체를 가리고 또는 거기에 씌우는 라이너나 덮개 등이 사용된다. 또 필요에 따라 커버에 약물의 흡착방지가공을 실시하거나 약물유니트 내측에 약물의 건조제를 배치한다. 이 구성에 의해 약물유지체는 사용직전까지 물리적 접촉이나 사람의 촉수에서 보호되고, 또 약물이 타부재로 이행하지 않고 건조상태로 유지되므로 약물의 유효이용을 도모할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

도 1은 본 발명에 관한 이온토포레시스장치의 사용시에서의 단면구성을 도시하는 도면이다. 도면중의 각 부품은 적층관계를 알기쉽게 하기 위해 서로 이격하여 도시하였으나 실제는 각 층이 밀착해 있다.

동일도면에 있어서, 배킹층(4)한쪽에는 도너 전극 인쇄부(6)가 배치되고, 다른쪽에는 기준 전극 인쇄부(7)가 배치되어 있다. 배킹층(4)주변부에는 적용부 위에의 제제고정을 위한 의료용 점착테이프 등의 점착필름(3)이 설치된다. 양전극 인쇄부(6,7)는 도전성 스냅커넥터(Id)에 의해 전류발신부(Ia)에 접속된다. 배킹층(4)의 도너전극인쇄부(6)에는 도너전극측 도전층(약물용해부; 11)이 구비되고, 기준 전극인쇄부(7)에는 기준 전극측 도전층(10)이 구비된다. 약물용해부(11)에는 약물유지체(14)가 해체가능하게 접합된다. 약물유지체(14)일부에 점착층(13)이 설치되고, 이에 의해 약물유지체(14)는 배킹층(4)또는 도너전극인쇄부(6)에 고정된다.

이같이 구성된 이온토포레시스장치는 사용시에 도시와 같이 가령 피부(40)에 첩부된다. 이때 약물유지체(14)에 건조유지된 약물이 약물용해부(11)에서 공급되는 물에 의해 용해된다. 약물유지체(14)주위에는 약물의 확산방지가공(30)이 실시되어 있기 때문에 약물은 타부재에 이행되지 않고 약물유지체(14)의 소망의 위치에맞는다. 또, 도시되지 않은 약물유지체(14)공기뽑기가공에 의해 약물용해부(11)와 약물유지체(14)와의 접합부에서는 공기가 배제된다. 그리고, 전류발신부(Ia)의 전원을 켬으로써 이 이온토포레시스장치가 구동된다.

여기서, 약물유지체(14)는 사용전에는 후기와 같이 약물유니트에 수납되어 있고, 약물용해부(11)와는 분리된 상태에 있다. 따라서, 수분에 대한 안정성에 문제가 있는 약물(생리활성 펩티드류 등)을 약물유지체(14)에 함유시켜도 약물용해부의 수분에 기인한 약물의 경시적 분해를 염려할 필요는 없다.

약물유지체의 주위에 실시된 약물확산방지가공에 의해 약물용해부의 수분에 의해 용해된 약물는 타부재에 이행되지 않는다. 또, 공기 뽑기가공으로 약물용해부와 약물유지체 접합부에는 공기가 진입되지 않으므로 약물용해부의 수분에 의해 약물은 균일하게 용해된다. 이에 따라 약물유지체에 유지되는 약물의 유효이용이 도모된다.

다음에 약물유지체(14)를 격납한 약물유니트의 실시예에 대하여 설명한다. 기타 부분의 상세구조와 장치의 조립방법에 대해서는 후기한다.

(실시예 1)

도 2는 약물유니트의 한 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 단면도이다. 본 실시예의 약물유니트(Ic-1)는 다공질성 약물유지체(14)를 전극부측 라이너(17)와 피부측 라이너(12)에 의해 양측에서 샌드위치상으로 유지하여 형성된다. 전극부측 라이너(17)에는 라이너의 되접기를 위한 절취선(24)이 또 피부측 라이너(12)에는 후기하는 도전성 스냅커넥터용 2개의 삽입구(15) 및 조립후의 라이너 인발용 절취선(16)이 실시되어 있다. 어느 라이너도 가령 폴리에틸렌테레프탈레이트 등과 같이 약물흡착이 적은 필름을 사용한다. 또 약물은 약물용해 도포용구(18)에서 약물유지체(14)에 가령 스프레이코팅 또는 함침등의 수단으로 부착되고, 건조유지되어 있다. 또한 약물용해도포용구(18)는 약물유지체(14)의 주변부를 건조환경하에 유지하기 위하여 약물충전후에 밀봉용 커버로 패쇄할 수도 있다. 또 약물유지체(14)주변부에는 전극부 및 피부와의 접착을 목적으로 한 점착층(13)이 양면으로 설치되어 있고, 점착층(13)의 도장패턴은 공기 빼기를 실시하기 위한 스트라이프 도장으로 되어 있다. 또, 라이너(12,17)는 약물흡착방지 및 박리성향상을 목적으로, 약물유지체(14)와의 접촉면측에 실리콘처리(12',17')가 실시되어 있다. 또, 약물용액의 점착층(13)에의 확산을 방지하기 위하여 약물확산방지가공(30)이 실시되어 있다.

(실시예 2)

도 3은 약물유니트의 다른 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내면도, (c)는 단면도이다. 본 실시예의 약물유니트(Ic-2)는 다공질성의 약물유지체(14)를 전극부측 라이너(17)와 피부측 라이너(12)에 의해 양측에서 샌드위상으로 유지하여 형성된다. 라이너(17)에는 약물용액의 도포구(18)가 구비되어 있다. 또한, 라이너(12,17)에는 약물흡착방지를 목적하여 약물유지체(14)측에 실리콘처리(12',17')가 실시되고 또 약물유지체(14)양면에는 점착층(13)이 설치된다. 이점에서는 실시예 1과 같다. 그러나, 큰 차이점은 양 라이너가 성형가공되고, 약물유지체(14)와 직접 접촉하지 않도록 구성되어 있는 점이다. 이 성형가공된 라이너(12)내측에는 건조제(19; 첩부형 건조제 등)가 설치된다.

(실시예 3)

도 4는 약물유니트의 다른 실시예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 내면도, (c)는 단면도이다. 본 실시예의 약물유니트(Ic-3)는 라이너 구조가 실시예 1 및 실시예 2와 다르나, 기타 구성은 같다. 본 실시예의 라이너는 일체형 성형 라이너(20)로 구성되고, 접기축(23)을 경계로 성형부와 평면부가 나뉜다. 보관시에는 성형부와 평면부로 약물유지체(14)를 끼우도록 구성되어 있다. 또, 끼운후의 라이너 고정부재로서 고정단자(22)와 고정단자삽입구(21)가 설치되어 있다. 또, 일체형 성형라이너(20)는 건조성분함유층(20')을 종래의 플라스틱필름에 적층하여 구성되고, 약물유니트 내부를 건조상태로 유지할 수 있게 구성되어 있다. 본 실시예에서는 건조제는 원칙적으로 필요하지 않으나 병용하는 것도 가능하다.

(실시예 4)

도 5는 약물유지체(14)의 약물확산 방지가공의 실시형태를 도시하는 도면이다. 본 예의 약물유지체(14)는 다공질 필름재로 구성되어 있다. 동일도면에 있어서, (a),(c),(e),(g)는 표면도를 (b),(d),(f),(h)는 단면도를 각각 나타낸다.

실시예 Ma-1는 동일도면(a),(b)와 같이 약물유지체(14)의 점착층(13)내측에 인접한 영역에 열경화성의 발수성 수지(실리콘 수지등)를 부분 도장 또는 인쇄함으로써 기공을 봉쇄한 확산방지가공(30)을 형성하는 것이다.

실시예 Ma-2는 동일도면(c),(d)와 같이 약물유지체(14)에 균일하게 분산시킬 목적으로 전체에 그물눈 모양의 확산방지가공(30)을 실시하고 있다.

실시예 Ma-3은 동일도면(e),(f)와 같이 약물유지체(14)에 부분적인 열압축을 가하여 기공을 소실시켜 확산방지가공(30)을 형성하고 있다. 또, 본예는 다공질 필름재상의 요철이 가공과 동시에 형성된다. 따라서 본예에 따르면 열압축에 의한 기공상실과 요철형성에 의해 약물용액 확산을 방지할 수 있다.

실시예 Ma-4는 동일도면(g),(h)와 같이 약물유지체(14)에 부분적인 열압축을 가하는 방법과 절취선등의 재단을 실시하는 방법을 병용하여 확산방지가공(30)을 행하는 예이다. 이 경우 절취선은 비도전 부위인 열압축부 외측에 실시하고 있다.

확산방지가공(30)의 가공형상 및 폭은 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는 0.5∼1.5mm폭의 원상이다. 본 실시예에서는 약물유지체의 확산방지가공의 실시예로서 4예를 표시했으나 이에 한정되지 않고 가공방법 및 가공형태의 병용 및 변경은 수시가능하다.

(실시예 5)

도 6은 약물유지체(14) 및 점착층(13)에 의한 공기뽑기가공의 실시형태 표시도이다. 동일도면에 있어서, (a),(c),(e),(g)는 표면도를 (b),(d),(f),(h)은 단면도를 각각 나타낸다.

실시예 Mb-1는 동일도면(a),(b)와 같이 약물유지체(14)의 확산방지가공(30; 열압축)외측에 인접한 영역에 설치된 점착층(13)에 공기뽑기가공(31)으로서 가령 스트라이프 도장을 실시한 것이다.

실시예 Mb-2는 동일도면(c),(d)와 같이 확산방지가공(30; 열압축)과 점착층 사이에 공기뽑기가공(31)으로 공기 뽑기 구멍을 4개소 설치하고, 또 점착층(13)에 공기 뽑기를 목적한 스트라이프 도장을 실시한 것이다. 공기뽑기구멍은 직경 1mm이하의 구멍을 2개소 이상 설치하는 것으로 효과가 기대된다.

실시예 Mb-3은 동일도면(e),(f)와 같이 확산방지가공(30; 열압축)내부에 공기 뽑기가공(31)으로서 공기뽑기구멍을 4개소 설치하고, 또한 점착층(13)에 공기뽑기를 목적한 미도장부분(32)을 실시한 것이다.

실시예 Mb-4는 동일도면(g),(h)와 같이 공기뽑기가공(31)으로서 스트라이프 도장한 점착층(13)에 다시 약물유지체(14)를 관통하는 잘림부를 넣은 것이다. 본예의 경우, 점착층(13)내부로의 공기뽑기가 일단 좋아진다. 어느 예에서도 공기뽑기가공은 약물용액이 존재하는 도전부위에서 절연상태로 설치되기 때문에 공기뽑기가공부로부터의 누전의 걱정은 없다.

점착층(13)에 상기와 같은 패턴도장(간헐도장, 스트라이프도장, 간헐스트라이프도장)을 실시할 경우, 그 간헐폭은 접착력과, 공기투과성의 균형이 양호하면 한정되지 않으나 0.1∼20mm가 바람직하다. 또, 상기이외에 절취선 등의 재단을 넣는 방법이 있다. 재단형상은 특히 한정되지 않는다. 바람직하게는 0.5∼2mm폭의 절취선을 둥근모양으로 설치한다. 본 실시예에서는 약물유지체(14)의 공기뽑기가공의 실시예로서 4예를 들었으나 이에 한정되지 않고, 가공방법 및 가공형태의 병용 및 변경은 수시가능하다.

다음에, 제 2도∼제 6도에 도시하는 약물유니트 각부의 재료 등에 대하여 상술한다.

점착층(13)은 후기의 점착필름(3)에 사용하는 점착제를 사용할 수있다. 이 층은 패턴도장(간헐도장, 스트라이프도장, 간헐스트라이프도장)에 의해 설치되고, 공기의 유통이 용이한 구조로 하는 것이 바람직하다. 패턴도장의 간헐폭은 점착력과 공기투과성의 균형이 양호하면 제한되지 않으나 0.1mm∼20mm가 바람직하다.

약물유지체(14)는 생리활성물질로 되는 약물을 유지할 수 있고, 약물이 투과가능하면 여하한 것이라도 된다. 또, 약물이 생리활성 펩티드나 단백질의 경우는 건조 유지되고, 또, 저흡착성의 친수성다공질 재료가 사용된다. 이같은 친수성 다공질 재료로 형성된 친수성막에는 친수화된 소수성(또는 발수(發水)성)공중합체박막, 친수성물질을 함유하는 친수성 공중합체막 등의 물에 대한 젖음성이 높은 박막이 포함된다.

친수화된 소수성 공중합체 박막에는 가령 친수화 불소수지로 형성된 박막(가령 밀리포아사제 친수성 듀라포아나 도요로시사제 친수성 폴리테트라플루오로에틸렌 등), 친수화 폴리술폰 등으로 형성된 박막(가령 겔만사이엔스사제 수포르등), 친수화 셀룰로스유도체(가령 친수화 셀룰로스모노아세테이트, 친수화 셀룰로스트리아세테이트 등)등으로 형성된 박막등을 들 수 있다.

친수성 물질을 함유한 친수성 공중합체 박막에는 적당한 계면활성제를 첨가 및 함침건조한 각종 공중합체, 가령 친수처리 아세트산 셀루로스막(가령 사르토리우스사제 아심메트릭울트라필터, 도요로시사제 셀룰로스아세테이트 타입 등), 친수처리 폴리카보네이트 막(가령 밀리포아사제 아이소포맴브레인 등), 친수처리테트라플루오로에틸렌(가령 밀리포아사제 옴니포아앰브레인등), 친수성처리 폴리술폰막(가령 겔만사이엔스사제 HT투프린 등), 친수성처리 부직포(가령 폴리에스테르 부직포를 아세트산 셀룰로스로 피막한 막(도요로시사제 코팅타입 맴브레인 등))등을 들 수 있다. 친수성 피막에는 나일론막(일본 팔사제 바이오라인 등)등도 포함된다.

또, 수분에 불안정한 약물은 건조상태로 약물유지체에 함유 또는 부착시키는 것이 바람직하다. 약물의 안정성을 향상시킴과 동시에 약물의 누출이나 변질을 막기 위해서 이다. 또, 수분에 안정한 약물은 겔상으로 약물유지체에 유지시키는 것도 가능하다. 겔상 약물유지체는 수용성 고분자나 그 히드로겔이 적합하게 사용된다. 겔상 약물유지체의 조제방법은 수용성고분자 등의 겔화제와 약물용액을 연합(練合)한다. 또, 도전성을 높이기 위하여 염화나트륨, 염화칼슘, 탄산나트륨, 인산, 시트르산나트륨, 등의 전해질, 아세트산, 아세트산나트륨 인산, 인산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨 등의 pH완충제를 첨가할 수도 있다. 또한, 자기보형(保形)성을 유지할 정도로 조제하고, 시트상 또는 필름상으로 전연한다. 또, 자기 보형성이 약할 경우는 겔내부에 메쉬상의 지지체를 넣는 것도 가능하다. 겔층의 두께는 0.1∼2mm가 좋고, 특히 바람직하게는 0.3∼0.8mm이다. 과도로 얇으면 겔강도가 약해지고, 반대로 과도로 두꺼우면 약물의 이동이 저하되기 때문에 약물흡수가 저하된다.

본 발명에서는 약물유니트의 내부에 건조제(19)를 배치할 수 있도록 구성된 보호부재가 설치되어 있다. 이 보호부재의 목적은 수분에 불안정한 약물을 건조상태로 보존함으로써 약물의 보존안정성을 향상시키는 것이다. 또한 약물유지체를 외부로부터의 충격에서 보호하는 것이다. 보호부재는 구체적으로는 상기 라이너이고, 필름을 성형가공한 것이다. 건조제는 약물유지체에 접촉하지 않고 약물유니트 내부에 배치된다.

보호부재로서의 라이너(12,17)는 비투수성의 소재로 구성된 것이면 여하한 것도 좋으나 성형가공(가열성형, 진공성형 등)이 가능한 것이 바람직하다. 가령 알루미늄박, 폴리에스테르필름, 폴리프로필렌필름, 폴리에틸렌필름, 또 이들의 적충필름등이 사용된다. 또 실리콘처리나 테플론처리 등의 흡착방지처리를 실시하여 사용하는 것이 바람직하다. 이 처리에 의해 점착층으로부터의 박리도 쉬워진다.

건조제(19)로는 첩부형 건조제를 사용할 수 있고, 이것을 보호부재의 내측에 설치한다. 건조제로는 약물에 대하여 영향이 없는 것이면 특히 한정되지 않으나 실리카겔, 알루미나, 제올라이트 등의 건조력이나 흡습력이 강하고 단시간에 수분을 취하는 것이 바람직하다. 또, 건조제의 포장형태는 입상 또는 분상형태로 종이, 부직포 등에 의해 포장시키거나 또는 용기 등에 봉입되는 것으로, 바람직하게는 설치용 접착층이 있는 것이 좋다.

또, 보호부재에 건조성분 함유층을 적층한 플라스틱필름을 사용함으로써 약물유니트 내부를 건조상태로 유지할 수 있도록 구성할 수도 있다. 건조성분으로는 상기 건조제 성분은 물론이고 건조제의 포장형태는 약물에의 영향(조해성에 의한 건조성분의 액상화)이 생길 가능성이 있는, 건조성분, 가령 염화칼슘, 황산마그네슘, 산화알루미늄, 산화바륨 등도 사용할 수 있다. 또, 건조성분 함유층은 상기 건조성분을 열가소성 수지 등에 혼련시킨 후, 필름상으로 성형한 것으로, 사용시에는 단독 또는 보호부재에 라미네이팅하여 사용할 수 있다. 열가소성 수지는 특히 한정되지 않고, 공지의 것을 사용할 수 있으며, 가령 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 에틸렌-메틸아크릴레이트 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리에스테르테레프탈레이트, 폴리염화비닐리덴 등을 들 수 있다. 이중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

또, 약물이 산소에 의해 산화분해할 경우는 건조성분과 함께 탈산소제를 동봉 또는 배합하여도 된다.

본 발명에 사용되는 약물은, 물에 용해, 분산되는 것이면 모든 치료분야에 있어서의 약제가 사용가능하며, 특히 분자량 1×10²∼1×10⁶의 생리활성물질이 널리 사용된다. 가령, 마취약, 진통약, 항식욕부진약(anorexic), 구충약, 항천식약, 항경련약, 설사정지약, 항종양약, 항파킨슨병약, 소양정지약, 교감신경작용약, 키산틴유도체, 심혈관약, 가령 칼슘수송로차단약, 해열약, β-차단약, 항부정맥약, 강압약, 이뇨약, 전신·관혈관·말초혈관 및 뇌혈관을 포함한 혈관확장약, 항편두통약, 숙취정지약, 제토(制吐)약, 중추신경흥분약, 기침 및 감기약, 데코게스탄트(decogestant), 진단약, 호르몬제, 부교감신경억제약, 부교감신경작용약, 정신흥분약, 진정약, 트란퀄라이저, 항염증약, 항관절염약, 진경(鎭痙)약, 항울약, 항정신병약, 진운(鎭暈)약, 항불안약, 마취성길항약, 항암약, 수면약, 면역억제약, 근이완약, 항윌스약, 항생물질, 식용억제약, 진토약, 항콜린작용약, 항히스타민약, 피임약, 항혈전형성약, 골흡수억제제, 골형성촉진제 등을 들 수 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들은 단독 또는 필요에 따라 조합사용할 수 있다.

개개 약물의 예로는, 스테로이드 가령, 에스트라디올, 프로게스테론, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노레틴드론, 아세트산메드록시프로게스테론, 테스토테론 및 그것들의 에스테르, 니트로화합물 등의 유도체 가령 니트로글리세린 및 질산이소소르비드류, 니코틴, 크롤르페니라민, 테르페나딘, 트리프롤리딘, 히드로코르티손, 옥시캄유도체 가령 피록시캄, 아세트산, 또는 프로피온산 유도체 가령 인도메타신, 플루르비프로펜, 펠비낙, 디클로페낙, 케토프로펜, 무코폴리사카리다제 가령 티옴카제, 부프레노르핀, 펜타닐, 나록손, 코데인, 리도카인, 디히드로에르고타민, 피조틸린, 살브타몰, 테르부탈린, 프로스타글란딘류 가령 미소프로스톨, 엔프로스틸, 오메프라졸, 이미프라민, 벤즈아미드류 가령 메토클로프라민, 스코폴라민, 클로니딘, 디히드로피리딘류 가령 니페디핀, 베라파밀, 에페드린, 핀돌올, 메토프롤올, 스피로놀락톤, 염산니카르디핀, 칼시트리올, 티아지드류 가령 히드로클로로티아지드, 플루나리진, 시드논이민류 가령 몰시도민, 황산화다당류 가령 헤파린획분 및 단백질 및 펩티드류 가령 인슐린 및 그 동족체, 칼시토닌 및 그 동족체 가령 엘카토닌, 프로타민, 글루카곤, 글로불린류, 안기오텐신 Ⅰ, 안기오텐신 Ⅱ, 안기오텐신 Ⅲ, 리프레신, 바소프레신, 소마토스타틴 및 그 동족체, 성장호르몬 및 옥시토신 및 필요에 따라 그들의 화합물과 약제학적으로 수용가능한 산 또는 염기와의 염류를 들 수 있다. 바람직하게는 마취약, 호르몬, 단백질, 진통약, 또는 기타 저분자량 양이온 등이고, 더 바람직하게는 펩티드, 또는 폴리펩티드류의 인슐린, 칼시토닌, 칼시토닌 관련 유전자 펩티드, 바소프레신, 데스모프레신, 프로티렐린(TRH), 부신피질자극호르몬(ACTH), 항체형성호르몬방출 호르몬(LH-RH), 성장호르몬 방출호르몬(GRH), 신경성장인자(NGF) 및 기타 방출인자, 안기오텐신(안지오텐신), 부갑상선호르몬(PTH), 항체형성호르몬(LH), 프로락틴, 혈청성 성선자극호르몬, 하수체호르몬(가령 HGH, HMG, HCG)-성장호르몬, 소마토스타틴, 소마토메딘, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린, 세크레틴, 엔돌핀, 엔케팔린, 엔도텔린, 콜레시스토키닌, 뉴로텐신, 인터페론, 인터로이킨, 트랜스페르린, 에리트로포이에틴, 슈퍼옥시드디스무타제(SOD), 필그라스팀(G-CSF), 바소엑티브·인테스티날·폴리펩티드(VIP)·무라밀디펩티드, 코르티코트로핀, 우로가스트론, 심방성나트륨이뇨펩티드(h-ANP) 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 그 중에서도 펩티드호르몬이 특히 바람직하다. 또, 필요에 따라 염화벤잘코늄, BSA(우혈청 알브민) 및 모노우라우르산 등의 흡착방지제를 사용할 수 있다.

본 발명에 있어, 상기 약물 또는 그 염의 1종 또는 복수종을 약물유지체에 유지시킬수 있다. 또 약물의 양은 환자에 적용될 때에 미리 설정된 유효 혈중농도를 유효시간에 얻어지도록 개개의 약물별로 결정되고, 이온토포레시스 장치의 크기 및 약물방출면의 면적도 그에 따라 결정된다.

다음에, 이상 설명한 약물유니트 이외의 각부 구성에 대하여 상술한다.

도 7은 전류발신부(Ia) 구성예의 표시도이고, (a)는 표면도, (b)는 이면도, (c)는 단면도이다. 전류발신부(Ia)는 플라스틱 성형체 내부에 전류제어회로를 내장한 것으로, 전류발신부 상부에는 전류조절 스위치(1)가 배치되고, 하부에는 암 또는 음전극단자(2; 양극측 및 음극측 각 일개)가 배치되어 있다. 이 전류발신부(Ia)는 환자에 부담이 없는 크기와 무게로 구성되는 것이 바람직하다.

구체적으로는, 전류발신부가 소형전지를 내장한 자기발신회로, 이 발진회로에 접속된 적당한 고전압 발생회로 및 이같은 양회로를 구동제어하는 제어회로로 구성된다. 또, 약제의 주입속도를 일시적으로 상승시키기 위한 볼러스(BOLUS)버튼을 설치할 수도 있다. 진통제 투여시에 현저히 강한 통증에 맞게 환자가 일시적 복용량 증가를 요구할 경우, 유용한 기능이다.

또한 제어회로에 대해서는 가령, 요구시 투여법(on-demand medication regime)을 실현할 수 있도록 수동으로 온/오프의 전환, 생체의 생물학적 주기 리듬이나 24시간 간격 패턴에 적합한 주기로 온/오프 전환이 되도록 구성된다. 또, 제어회로는 마이크로프로세서가 내장가능하기 때문에, 시간에 걸쳐 인가될 전류레벨이나 펄스, 정현파 등의 파형 변경도 가능하다. 또, 제어회로에는 바이오시그날을 감시하고, 치료방법을 평가하여, 그에 응하여 약물투여량을 조절하는 바이오센서 및 어느 종류의 피드백계를 포함할 수도 있다. 또, 제약메이커, 의사 또는 환자에 의해 미리 정해진 1이상의 프로그램을 설정하는 것도 가능하다.

도 8은 일체형 전극부(Ib) 구성예를 도시하는 도면으로,(a)는 표면도, (b)는 내부도, (c)는 이면도, (d)는 단면도이다. 일체형 전극부(Ib)는 폴리에스테르, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 필름 또는 이들의 알루미늄적층 필름의 성형체로 되는 배킹층(4)을 갖는다. 성형된 배킹층(4)에는 은(양극측), 염화은(음극측)을 인쇄하여 형성된 전극인쇄부(6,7)가 설치된다. 또, 배킹층 중앙부의 전극인쇄부에는 도전성 스냅커넥터용 삽입구(5)가 2개소(양극측, 음극측으로 각 1개소) 설치된다.

또 일체형 전극부(Ib)에는 전극 인쇄부(6,7)에 인접하도록 도전층(10,11)이 형성되고, 부직포, 친수성 고분자 등의 물유지재에 전해질을 함유한 것이 사용된다. 또, 도너측의 도전층(11; 본 실시예에서는 양극측)은 활성화시에 약물유니트(Ic-1)의 약물에 수분을 공급하는 역할을 아울러 갖는다. 또한 도전층은 보관시의 수휘산을 막을 목적으로 비투수성 덮개재(9)에 의한 용이박리 방식의 히트실링 포장이 실시되어 있다. 또, 배킹층(4) 주변부에는 적용부위에의 제제고정을 위한 의료용 점착테이프 등의 점착필름(3)이 설치되고, 보관시에는 라이너(8)가 장착되어 있다.

또, 일체형 전극부(Ib)는 공지의 전극구조를 사용할 수 있다. 가령, 백금흑, 티탄, 탄소, 알루미늄, 철, 연,카본도전성고무, 도전성수지 등을 사용할 수 있으나 특히 백금전극, 은전극, 염화은전극 등이 바람직하다.

여기서 덮개재(9)는 비투수성 소재로 구성된 것이면 여하한 것이라도 된다. 가령, 알루미늄 적층필름이 사용된다. 히트실링에 의한 높은 밀봉성이 필요할 경우는 상기 라이너에서 사용하는 필름 등을 복수적층하거나 다른 고분자수지를 코팅한다. 이에 따라 박리가 용이해진다. 가령 용이박리방식의 라미네이팅필름을 사용할 수 있다. 이 라미네이팅필름의 180도 박리강도는 2000g 이하가 바람직하다.

점착필름(3; 약물유지체 주변점착층(13))의 접착재료는 감압성 접착제가 사용된다. 이 감압성 접착제는 이온토포레시스 장치를 환자의 피부 또는 점막 표면에 접촉상태로 유지할 수 있고, 또, 약물유지체와 약물용 해부의 접합을 양호하게 행할 만큼 충분한 접착력을 가지고, 피부에 대하여 생리학적으로 허용되는 것이면 임의로 사용가능하다. 가령, 아크릴산 및 아크릴산메틸, 아크릴산에틸, 아크릴산-2-에틸헥실, 아크릴산이소옥틸, 아크릴산데실, 아크릴산라우릴, 아크릴산스테아릴 등의 알킬기의 탄소수 4∼18의 아크릴산알킬에스테르의 단독중합체 또는 공중합체로 이루어지는 아크릴계 접착제, 메타크릴산메틸, 메타크릴산에틸, 메타크릴산부틸, 메타크릴산-2-에틸헥실, 메타크릴산이소옥틸, 메타크릴산데실, 메타크릴산라우릴, 메타크릴산스테아릴 등의 알킬기의 탄소수 4∼18의 메타크릴산알킬에스테르의 단독중합체 또는 공중합체로 이루어지는 메타크릴계 접착제, 폴리오르가노실록산, 폴리디메틸실록산 등의 실리콘계접착제, 천연고무, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐에테르, 폴리우레탄, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔공중합체, 스티렌-이소프렌공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌블록 공중합체 등의 고무계 접착제가 사용된다. 또, 필요에 따라 점착부여제 및 연화제의 배합도 가능하다.

또, 이들 접착재료는 반죽기, 믹서 등의 혼합기에 의해 혼합후, 지지필름에 전연한 상태로 사용된다. 또, 약물유지체 주변점착층(13)의 경우는 약물유지체에 직접, 부분도장하는 방법과 열가소성의 지지필름에 전연한 후에 히트실링에 의해 지지필름을 약물유지체에 설치하는 방법이 있다. 약물유지체의 평면성이 나쁠경우는 후자의 방법이 바람직하고, 약물활성화시의 공기침입을 방지할 수 있다. 또, 지지필름은 후기의 배킹층(4)재료와 같은 것이 사용가능이나, 약물과의 상호작용이나 흡착이 없는 소재를 선택하는 것이 중요하다. 또, 점착필름(3)의 경우는 높은 통기성을 가지고, 사용감이 우수한 합성수지의 발포체가 바람직하고 약물유지체 주변점착층(13)의 경우는 용융온도가 낮은 폴리올레핀계 필름이 바람직하다.

배킹층(4)의 재료는 약효성분에 대하여 비투과성 재료가 사용되며, 그 예로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 가소화아세트산비닐공중합체, 가소화아세트산비닐-염화비닐공중합체, 폴리아미드, 셀로판, 아세트산셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리부타디엔, 폴리이미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리이소프렌, 폴리스티렌유도체, 에틸렌-아세트산비닐공중합체, 에틸렌-폴리비닐알콜공중합체, 불소수지, 아크릴수지, 에폭시수지 등의 합성수지제 필름이나 시트나 발포체 등이 단독으로 또는 복적층하여 사용된다.

또, 이들 합성수지제 필름이나 시트나 발포체 등은 알루미늄박, 주석박 등의 금속박, 부직포, 합성지와의 라미네이팅이나 알루미늄 증착이나 세라믹코팅한 것을 사용할 수도 있다. 또, 히트실링 등의 밀봉포장을 필요로 할 경우는 히트실링 가능한 재료를 적층하여 사용할 수 있다.

전극부 배킹층에의 적층방법은, 전기배전용 프린트 잉크 등에 전극재료를 혼합하여 배킹층 재료에 도고하여 건조시키는 방법이나 전극재료를 전연하여 고정하는 방법, 또는 전극재료를 증착시키는 방법, 전극재료를 포토에칭에 의해 제작하는 방법 등이 사용된다. 또, 전극부의 피부접촉의 가능성이 있는 부분에 대해서는 전극인쇄층에 절연층을 다시 적층하는 것도 가능하다.

도전층에는 단순히 물만 삽입시켜도 되고, 또 이온교환성 고분자 및 발포재, 스폰지 등으로 구성되는 유연한 다공질재, 흡수성 공중합체 등에서 선택된 적어도 하나가 함유되어도 된다. 또, 도전성을 높이기 위하여 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산나트륨, 인산, 시트르산나트륨 등의 전해질, 아세트산, 아세트산나트륨, 인산, 인산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨 등의 pH 완충제를 첨가할 수도 있다.

도전층의 구체예로는, 통상 부직포, 종이, 가제, 탈지면, 연속기포를 갖는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌, 아세트산비닐, 폴리올레핀폼, 폴리아미드폼, 폴리우레탄 등의 다공질막 및 발포체, 카라야검, 트라칸트검, 크산탄검, 전분, 아라비아고무, 로커스트빈검, 젤란검, 구아검, 카라기난 등의 천연다당류, 젤라틴, 펙틴, 한천, 알긴산 나트륨 또는 폴리비닐알콜 및 그 부분 비누화물, 폴리비닐포르말, 폴리비닐메틸에테르 및 그 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 그 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스아세테이트프탈레이트 등의 수성 또는 수용성 셀룰로스유도체, 카르복시비닐공중합체, 폴리아크릴아미드 및 폴리아크릴아미드유도체, 카세인, 알부민, 키틴, 키토산, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리헤마류, 폴리헤마유도체, 메톡시에틸렌무수말레산 공중합체, N-비닐아세트아미드, N-비닐아세트아미드와 아크릴산 및/아크릴산염과의 공중합체 등 및 그들의 가교체와 필요에 따라 에틸렌글리콜, 글리세린 등으로 가소화시킨 수용성 고분자 및 그 히드로겔이 적합하게 사용되나 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 또, 상기 재료를 2종 이상 조합시켜 사용하여도 된다. 또, 필요에 따라 염화벤질코늄이나 BSA(우혈청 알부민) 및 모노라우르산 등의 흡착방지제를 사용할 수 있다.

또, 도전층에는 약물과 경합하는 이온을 제거하는 것을 목적으로 한 이온 교환성 고분자를 배합하여도 좋다. 이온 교환성 고분자는 약물이온성에 응하여 음이온교환고분자, 양이온교환고분자 및 양이온교환고분자에서 적의 선택하여 사용된다. 또, 배합형태는 이온교환수지의 미분말을 상기 고분자층에 분산시켜서 겔상으로 성형하는 방법이나 막상으로 미리 성형한 것을 사용하는 방법도 있으나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

도너 전극측 도전층(약물용해부)의 용량은 전극부의 사이즈 및 약물부에 유지되어 있는 약물이 필요로 하는 최적의 수분량 또는 약물용해부의 흡수성부재의 함수량 등에 의존하는 것으로, 특히 한정되는 것은 아니다. 그러나, 수분량은 과다하면 약물재용해액의 누출원인이 되고, 과소하면 약물부의 약물의 완전한 용해가 안되기 때문에 약효저하를 초래한다. 따라서, 수분량은 약물유지체의 흡수최대량 정도가 바람직하다. 약물용해부에 히드로겔을 사용할 경우, 이수(離水)량이 10mg/cm²∼100mg/cm²가 특히 바람직하다. 또한, 히드로겔은 조립시 및 피부장착시에 파괴가 생기지 않을 정도의 겔강도가 필요하고, 400g/cm²∼1500g/cm²의 겔강도로 하는 것이 바람직하다.

약물유지체의 약물용해에 필요한 수분량은 미리 약물용해부에서 콘트롤한다. 이에 따라 사용시에는 어느때라도 정확한 수분량을 확실하게 또 신속하게 약물유지체에 공급할 수 있으므로 치료효과가 정확해진다. 또, 치료조작, 치료시간도 단축할 수 있다.

도 9는 도전성 스냅커넥터(Id)의 구성예를 도시하는 도면으로(a)는 표면도, (b)는 단면도이다. 이 커넥터(Id)는 전극단자고정대(24)상에 전극단자(25; 양극)가 2개소 배치하여 있고, 조립후, 전류발신부(Ia)의 전극단자(2; 음극)와 접합할 수 있게 구성되어 있다.

전류발신부와 전극부의 접속은 전류발신부측의 전극단자와 도전성 스냅커넥터측의 전극단자에 의해 전극부를 끼워넣도록 구성된다. 접속에 의해 도전성 스냅커넥터측 전극단자가 전극부의 전극인쇄부(양극, 음극 각각)와 접속하기 때문에 전류발신부와 전극부는 도전 가능한 상태가 되고, 전기적 결합이 실현된다.

또, 장치의 조립시에 전류발신부와 전극부 사이에 약물유니트를 삽입하여 접속할 경우는 전극단자는 전극부와 약물유니트의 위치맞춤을 목적으로 한 기계적 결합수단으로서의 기능도 갖는다. 따라서, 본 발명의 전류발신부와 도전성 스냅커넥터의 전극단자부에 의한 접합은 장치의 조립수단으로서 중요한 위치를 점하는 것이다.

또, 전류발신부와 전극부의 접속형태로서 코드없이 사용하는 경우나 코드에 의한 리모콘 조작으로 사용할 경우가 있다. 전자의 경우는 가볍게 치료코자할 때에 소형의 전류발신부를 전극부에 직접 연결하는 것이다. 한편, 후자의 경우는 전류발신부를 손으로 조작하면서 치료코자할 때에 전류발신부와 전극부 사이에 전용 접속코드를 접속하는 것이다. 또, 접속코드 양단에는 전류발신부측과 도전성 스냅커넥터측의 접속을 목적으로 한 접속수단이 구성되어 있다. 접속수단으로 플라스틱 성형체에 전극단자(양극, 음극 각각)가 수납되고, 전류발신부측과 도전성 스냅커넥터측 전극단자와의 접속이 되도록 구성되어 있다. 또, 접속수단은 전극단자에 한정되지 않고, 접속수단의 형상 및 접속상태는 수시변경 가능하다. 바람직하게는 도전성 스냅커넥터 측 접속수단이 약물유니트 전극부를 위치 엇갈림 없이, 게다가 강고하게 배열유지될 수 있는 구조가 바람직하다.

도 10은 조립용 보조대(Ie-1)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 단면도이다. 보조대(Ie-1)는 전극부의 배킹층(4) 형상에 맞게 전극부 수납스페이스(21)를 가지며, 또 조립시의 2개의 위치맞춤봉(20)을 갖도록 구성되어 있다. 조립용 보조대 재질은 종이, 금속, 목재, 플라스틱필름(폴리프로필렌, 테플론, 염화비닐) 등의 성형가공이 가능한 것이면 특히 한정되지 않으나 두께 0.5mm 이상의 높은 성형유지성을 갖는 플라스틱필름이 바람직하다.

이 조립용 보조대는 환자가 본 장치의 조립을 행할때에 조작을 쉽게 하기 위하여 고안된 것이다. 본 실시예에서는 전극부의 배킹층(4) 형상이 맞게 전극부 수납스페이스(21)가 설치되어 있고, 전극부를 조립보조대위에 정확하게 놓을 수 있다. 또, 이 전극부 수납스페이스(21)는 장치 조립시의 전극부 파손을 방지가능한 점에서도 유용하다.

또, 조립용 보조대는 위치맞춤봉(26)을 설치하기도 가능하다. 이 위치맞춤봉(26)은 장치 조립시에 전극부와 약물유니트의 위치맞춤을 가능하게 하기 때문에 인위적 오차를 억제할 수 있다.

도 11은 조립용 보조대(Ie-2)의 구성예를 도시하는 도면으로, (a)는 표면도, (b)는 단면도이다. 보조대(Ie-2)는 전류발신부(Ia) 형상에 맞게 전류발신부 수납스페이스(29)를 갖도록 구성되어 있다. 전류발신수납스페이스(29)에는 전류발신부 고정수단(28)이 설치된다.

또, 조립용 보조대 구성은, 장치의 형태 및 조립수순에 따라 상기 구조를 병용할 수 있고, 또, 형상의 변경도 가능하다. 조립용 보조대 재질은 종이, 금속, 목재, 플라스틱필름(폴리프로필렌, 테플론, 염화비닐) 등의 성형가공이 가능한 것이면 특히 한정되지 않으나 두께 0.5mm 이상의 높은 성형유지성을 갖는 플라스틱 필름이 바람직하다.

도 12는 본 발명의 실시예 1에 관한 약물유니트(Ic-1)를 사용한 이온토포레시스 장치의 조립방법을 도시하는 도면으로, (a)는 조립의 전반의 공정을, (b)는 후반의 공정을 각각 표시한다.

우선, 동일도면(a)①과 같이, 조립용 보조대(Ie-2)의 전류발신부 수납용 스페이스(29)에 전극단자(2;음극)가 상향이 되게 전류발산부(Ia)를 수납하고, 고정수단(28)에 의해 고정한다. 다음에, 동일도면②와 같이, 조립용 보조대(Ie-2)오목부에 맞게 전극부(Ib)를 설치한 후, 동일도면③과 같이 전극부(Ib)의 덮개재(9)를 박리하여 약물용해부(11)를 노출시킨다. 그후, 동일도면④ 및 ⑤와 같이 도전성 스냅커넥터(Id)를 사용하여 전극부(Ib)와 약물유니트(Ic-1)를 서로 위치엇갈림 없이 접속시킨 후, 동일도면⑥과 같이 약물유니트(Ic-1)의 전극부측라이너(17; 절취선을 경계로 되접기 완료)를 박리한다. 그리고, 박리와 동시에 동일도면⑦과 같이 약물유니트의 약물유지체(14)와 일체형 전극부의 약물용해부(11)가 서로 접합되기 때문에, 약물용해부(11)수분이 약물유지체(14)에 침입하여 약물이 재용해된다.

그후, 동일도면(b)⑧과 같이 약물유니트의 피부측 라이너(12)를 도전성 스냅커넥터(Id)에서 인발한 후, 동일도면 9와 같이 적용직전에 점착필름용 라이너(8)를 박리하고, 최후에 보조대에서 장치를 해체한다. 이에 따라 이온토포레시스장치를 그대로의 상태로 적용부위에 장착할 수 있고, 치료를 개시할 수 있다. 이같은 수순으로 장치를 조립함으로써 재용해액의 부재에의 약물이행 방지 및 공기혼입에 의한 통전상태의 불균일화 발생을 방지할 수 있다.

도 13은 본 발명의 실시예 2에 관한 약물유니트(Ic-2)를 사용한 이온토포레시스장치의 조립방법을 도시하는 도면으로 (a)는 조립의 전박의 공정을 (b)는 후반의 공정을 각각 표시한다.

우선, 동일도면(a)①과 같이, 조립용 보조대(Ie-1)에 위치맞춤봉(26)에 따라 전극부를 설치한 후, 동일도면②와 같이 전극부(Ib-1)의 덮개재(9)를 박리하고, 약물용해부(11)를 노출시킨다. 다음에, 동일도면③과 같이 약물유니트(Ic-2)의 전극부측라이너(17)를 박리한다. 그리고, 동일도면④와 같이, 전극부(Ib-1)와 약물유니트(Ic-2)를 서로 위치엇갈림 없이 접촉시키고, 동일도면⑤와 같이, 약물유니트의 약물유지체(14)와 일체형 전극부의 약물용해부(11)를 접합시킴으로써 약물용해부(11)수분이 약물유지체(14)에 침입하고, 약물이 재용해된다. 그후, 동일도면⑥과 같이 보조대(Ie-1)에서 제제를 해제한다.

그리고, 동일도면(b)⑦과 같이 도전성 스냅커넥터(Id)와 전류발신부(Ia)를 결합하고, 동일도면⑧과 같이 적용직전에 약물유니트의 피부측 라이너(12)를 박리한 후, 동일도면⑨와 같이 점착필름용 라이너(8)를 박리한다. 이에 따라 이온토포레시스장치를 그대로의 상태로 적용부위에 장착할 수 있고, 치료를 개시할 수 있다. 이같은 수순으로 장치를 조립함으로써 재용해액의 부재에의 약물이행 방지 및 공기혼입으로 인한 통전상태 불균일화가 방지된다. 또한, 성형라이너를 사용함으로써 약물용액의 라이너에의 부착도 방지할 수 있다. 또 본예는 약물유니트내에 건조제를 설치할 수 있으므로 포장형태의 콤팩트화를 실현할 수 있음과 동시에 약물 안전성이 향상된다.

(실험예 1)

장치 조립시에서의 약물보호부재에의 흡착실험

본 실험예에서는 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 약물유니트를 활성화할 경우의 보호부재에의 약물흡착량을 측정하였다. 또, 약물유니트, 전극부 및 비교예 1은 이하의 내용의 것을 사용하였다.

약물유니트

약물유지체(친수성듀라포아, 평균기공경 5㎛, 공극률 70%, 유효면적 2.5㎠)의 1매당 사람형 부갑상선 호르몬(hPTH(1-34))을 400㎍ 건조유지시켜 약물유니트를 제작하였다.

또, 비교예 1의 약물유니트는 실시예 1과 거의 같은 구조이나, 보호부재(전극부측 라이너(17), 피부측라이너(12))의 흡착방지 가공을 실시하지 않은 것을 사용하였다.

전극부

도너전극(은 인쇄부) 2.5㎠에 인접한 도전층(약물용해부)에 시트르산완충액(33mM, pH5)을 함유한 1.5% 한천겔을 1.0g 충전하고, 다시 기준 전극(염화은 인쇄부)에는 염화나트륨 함유폴리비닐알콜(UF-250G, 유니티카제)을 1.0g충전하여 전극부를 제작하였다.

실험방법

약물유니트와 전극부를 실시예 1 및 실시예 2의 조립방법에 따라 조립한 후, 약물유니트의 피부측 라이너를 1분후 박리하고, 1ml의 0.5mM 아세트산 완충액(pH4, 0.9%염화나트륨 및 0.01% 염화벤잘코늄 함유)을 흡착하고 있는 약물을 추출하여 피부측 라이너에 흡착하고 있는 약물량을 고속액체 크로마토그래피법(역상)에 의해 측정하였다. (n=4) 또, 비교예 1은 실시예 1의 조립방법에 따라 조립하였다. 그 결과를 표 1에 표시한다.

	보호부재형상	재질	흡착방지가공	약물흡착량(%)
실시예 1	평면라이너	폴리에틸렌테레프탈레이트	실리콘처리	0.10±0.13
실시예 2	성형라이너	폴리프로필렌	실리콘처리	검출안됨
비교예 1	평면라이너	폴리에틸렌테레프탈레이트		3.57±1.89

표 1로서 분명한 바와같이, 비교예 1에서는 약 4% 전후의 피부측라이너에의 흡착이 확인된데 비해, 흡착방지가공을 실시한 보호부재를 사용한 실시예 1 및 실시예 2에서는 조립시의 피부측라이너에의 흡착은 거의 확인되지 않았다. 또, 보호부재를 성형라이너로 함으로써 약물유지체에의 영향을 더욱 삭감한다는 것이 확인되었다. 또한, 제조시에 약물용액도포구에서 약물용액을 도포하여 건조시키고, 약물함량의 손실을 조사하였다(실험결과는 미게재). 그 결과 실시예 1 및 실시예 2에서는 약물손실이 거의 확인되지 않았다. 즉, 보호부재를 설치한 후에 약물용액 도포가 가능하기 때문에 제조중의 약물손실(외인적 용인)을 방지할 수 있다.

(실험예 2)

장치 조립후에서의 약물용액의 확산방지 실험

본 실험예에서는 실시예 2 및 비교예 2의 약물유니트를 활성화한 경우의 약물유지체주변부에의 약물확산량을 측정하였다. 또, 약물유니트, 전극부 및 비교예 2는 이하 내용의 것을 사용하였다.

약물유니트

실시예 2와 비교예 2는 실험예 1과 같은 약물유니트를 사용하였다. 단, 실시예 2에는 약물의 확산방지가공(Ma-1)을 실시한데 비해 비교예 2는 미가공으로 하였다.

전극부

실험예 1과 같은 전극부를 사용하였다.

실험방법

약물유니트와 전극부를 실시예 2의 조립방법에 따라 조립한 후, 약물유니트를 5분, 15분에 박리하고, 다시 건조하였다. 건조후, 확산방지가공부분을 경계로 약물유니트(약물유지체)를 내측과 외측으로 분할하고, 확산방지가공외측(비도전 부위)에 확산한 약물량을 측정하였다. 측정은 시료를 1ml의 0.5mM아세트산완충액(pH4, 0.9%염화나트륨 및 0.01% 염화벤잘코늄 함유)으로 흡착하고 있는 약물을 추출하고, 고속액체 크로마토그래피법(역상)에 의해 측정하였다. (n=3) 그 결과를 표 2에 표시한다.

	확산방지가공	가공형태	약물확산량(5min)	약물확산량(15min)
실시예 2	있음	열압축(Ma-1)	검출안됨	0.20±0.40㎍(0.05±0.10%)
비교예 2	없음	-	200.33±7.08(55.37±1.96%)	183.99±31.43(50.85±8.69%)

표 2로서 분명한 바와같이, 비교예 2에서는 약 50% 전후의 약물이 비도전 부위에 흡수한다는 것이 확인된데 비해, 약물유지체에 확산방지가공을 실시한 실시예 2에서는 비도전부에의 확산은 거의 없고, 유효면적내에 약물이 함유되어 있음이 확인되었다. 이상의 결과로 확산방지 가공을 실시하지 않은 장치는 조립후에 치료에 사용되는 약물이 감소하기 때문에 소망하는 약효가 얻어지지 않는다. 즉, 확산방지가공의 유효성이 시사된다.

(실험예 3)

혈중 hPTH(1-34)의 농도측정

본 실시예에서는 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 3의 약물유니트를 활성화하여 사용할 경우의 혈청중 hPTH(1-34)의 농도를 측정하였다. 또, 약물유니트, 전극부 및 비교예 3은 이하 내용의 것을 사용하였다.

약물유니트

약물유지체(친수성듀라포어, 평균기공경 5㎛, 공극률 70%, 유효면적 2.5㎠)의 1매당 사람형 부갑상선 호르몬(hPTH(1-34))을 400㎍ 건조유지시켜 약물유니트를 제작하였다. 표 3과 같이, 실시예 1과 실시예 2는 약물확산 방지가공(Ma-1)과 공기뽑기 가공(Mb-1, Mb-2)을 실시한 것을 사용하였다. 그러나, 비교예 3은 약물학산방지가공(Ma-1)을 실시하였으나 공기뽑기 가공은 미가공으로 하였다.

	보호부재형상	흡착방지가공	확산방지가공	공기뽑기가공
실시예 1	평면라이너	실리콘처리	있음(Ma-1)	있음(Mb-1)
실시예 2	성형라이너	-	있음(Ma-1)	있음(Mb-2)
비교예 3	평면라이너	실리콘처리	있음(Ma-1)	-

전극부

실험예 1과 같은 전극부를 사용하였다.

실험방법

SD래트(수컷, 6주령)의 복부피부를 우레탄마취하에 제모(바리캉·면도기)하였다. 다음에, 본실험예의 약물유니트를 실시예 1 및 실시예 2의 조립방법에 따라 활성화한 후, 본 장치를 SD래트 복부에 장착하여 통전을 개시하였다. 통전은 직류 0.25mA정전류, 주파수 40kHz, ON/OFF비(3/7)의 펄스전류를 이용하여 60분간의 연속통전으로 하였다. 소정시간 경과후에 경정맥에서 채혈하여 원심분리후, 혈청시료로 하였다. 혈청중 hPTH(1-34)의 농도(pg/ml)를 방사면역 분석시험법으로 측정하였다.

도 14는 그 결과를 표시하는 것으로, 실험예 3에서의 혈청중의 hPTH(1-34)농도의 추이를 도시하는 도면이다. (n-4)본 실험예의 시료를 활성화할 경우, 공기뽑기가공을 실시한 실시예 1과 실시예 2는 장치내부의 공기가 제거되고, 약물용해부와 약물유지체가 편차없이 균일하게 접촉해 있는 것이 확인되었다. 한편, 비교예 1에서는 공기가 장치내부에 잔존한 상태이고, 적용시에 있어서도 제거되지 않았다. 이들 시료를 사용한 실험결과는 제 14도와 같이, 비교예 3은 실시예 1과 실시예 2에 비해 혈중농도가 전반적으로 낮고 또 편차가 큰 결과를 보였다. 즉 장치내부의 공기가 혈중농도에 크게 영향하고 있음이 판단되었다. 이같은 결과로, 공기뽑기가공의 유용성이 시사된다.

이와같이 본 발명에 관한 이온토포레시스장치는 약물용해액의 확산방지가공이 실시된 약물유지체를 가지고 있으므로 제조시, 보관시, 조립시 및 사용시(치료시)에서의 약물손실을 적합하게 방지할 수 있다. 따라서, 제조시에서의 제조불량의 억제, 보관시에서의 약물의 장기안정성 향상 및 적용시에서의 약물용액 누출과 부재에의 이해방지를 실현할 수 있다. 또, 약물유니트에는 장치조립시에 발생하는 장치내부의 공기체류를 해소하는 수단으로서 공기뽑기가공이 실시되므로 약물의 균일용해 및 통전의 균일화가 실현된다. 또, 건조성분을 약물유니트내부에 설치가능하게 구성되어 있으므로 약물의 장기 안정성 향상 및 제조공정의 간소화가 실현된다. 이상의 점에서 본 발명의 이온토포레시스장치는 높은 안정성 환경하에 보관된 약물유지체에, 재용해에 필요한 수분을 정밀도 좋게 공급함과 동시에 약물용해액의 손실을 방지할 수 있으므로 높은 생물학적 이용률을 가질 수 있다.

본 발명에 관한 이온토포레시스장치 및 약물유니트는 약물유지체에 유지되는 약물의 유효이용에 유용하고, 의료분야의 이온토포레시스에 사용하는 데 적합하다.

Claims (14)

1. 약물을 활성화시키는 기능을 갖는 약물용해부와, 약물의 확산방지가공 및 공기뽑기가공의 적어도 하나가 실시되고, 상기 약물용해부에 해체가능하게 접합되는 약물유지체를 함유하는 약물유니트를 구비한 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물의 확산방지가공이 상기 약물유지체의 주변부에 설치된 수지부재 및 열압축부의 적어도 한쪽으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 공기뽑기가공이 상기 약물유지체의 주변부에 설치된 공기뽑기구멍인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스장치.
4. 약물을 유지하는 약물유지체와, 상기 약물유지체의 한쪽면에 배치된 제 1커버와, 상기 약물유지체의 다른쪽면에 배치된 제 2커버와, 상기 제 1 및 제 2커버를 상기 약물유지체에 해체가능하게 고정하는 부재를 구비한 것을 특징으로 하는 약물유니트.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 제 1커버가 상기 약물유지체에 약물을 공급하기 위한 개구를 갖는 것을 특징으로 하는 약물유니트.
6. 제 4 항에 있어서, 내부에 건조성분이 배치된 것을 특징으로 하는 약물유니트.
7. 제 4 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2커버의 적어도 한쪽에 약물의 흡착방지가공이 실시된 것을 특징으로 하는 약물유니트.
8. 제 4 항에 있어서, 상기 약물유지체에 약물의 확산방지가공 및 공기뽑기가공의 적어도 하나가 실시된 것을 특징으로 하는 약물유니트.
9. 제 7 항에 있어서, 상기 약물의 흡착방지가공이 실리콘처리 가공 또는 테플론처리가공인 것을 특징으로 하는 약물유니트.
10. 제 8 항에 있어서, 상기 공기뽑기가공은 상기 부재에 실시된 스트라이프 도장인 것을 특징으로 하는 약물유니트.
11. 약물의 확산방지가공 및 공기뽑기가공의 적어도 하나가 실시된 다공질부재와 상기 다공질부재에 함유된 약물을 갖는 것을 특징으로 하는 약물유지체.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 약물의 확산방지가공이 상기 다공질부재의 주변부에 설치된 수지부재로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물유지체.
13. 제 11 항에 있어서, 상기 약물의 확산방지가공이 상기 다공질부재의 주변부를 열압축한 열압축부로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물유지체.
14. 제 11 항에 있어서, 상기 공기뽑기가공이 상기 다공질부재의 주변부에 설치된 공기뽑기 구멍인 것을 특징으로 하는 약물유지체.