CN101287454B - 乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂 - Google Patents

乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种将非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂局部给药，使其高效到达乳腺内的治疗乳腺癌和/或乳腺炎的方法。一种乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂，以非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂作为有效成分，用于在乳头部贴上供体之后，通过通电将该有效成分从乳头部向乳腺内局部给药。

Description

乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂
技术领域
本发明涉及一种乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂。
背景技术
乳腺癌是乳腺组织中发生的癌，分为由腺泡发生的小叶癌和由乳管发生的乳管癌。另外，处于仅限于小叶和乳管内而尚未向周围扩散的状态的癌称为非浸润癌；处于在乳管中增生的癌细胞已破坏基底膜而向周围组织转移的状态的癌称为浸润癌。作为乳腺癌的治疗方法，一般采用不手术或通过手术切除忠部后，将抗癌剂点滴给药的辅助化学疗法。但是，在点滴给药时，大多数的抗癌剂都存在发生恶心、食欲下降和脱发等副作用的问题。
另一方面，关于乳腺癌的表现，有报告，环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2))的活性亢进(非专利文献1～5)。并且已知，非甾体类消炎镇痛剂对于抑制COX-1和COX-2有效。
另外，乳腺炎分为乳汁淤积性乳腺炎和急性化脓性乳腺炎。乳汁淤积性乳腺炎是在乳汁淤积在乳管内的状态下，产褥期刚结束后发病。另一方面，急性化脓性乳腺炎是因葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌等细菌感染而发病。其中，关于急性化脓性乳腺炎，使用消炎镇痛剂进行治疗(非专利文献6)。
但是，由于乳腺癌和乳腺炎在乳房内表现或发病，所以存在不能将非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂局部给药的问题。
作为试图通过将药剂局部给药来治疗乳腺癌等胸部疾患的尝试，有报告将阿霉素、达那唑、黄体酮在胸部经皮给药的方法(非专利文献7、8，专利文献1)。
专利文献1：WO 2004/060322号说明书
非专利文献1：医学の步み，204(1)，10-19，2003
非专利文献2：Journal of the National Cancer Institute，90(21)，1609-1620，1998
非专利文献3：Journal of Cellular Physiology，190，279-286，2002
非专利文献4：Annual Reviews Medicine，53，35-57，2002
非专利文献5：Carcinogenesis，23(2)，245-256，2002
非专利文献6：周産期医学，34(9)，1443-1445，2004
非专利文献7：横浜医学，44，487-494，1993
非专利文献8：Dermatology and Venereology，V(2)，65，1951
发明内容
目前的现状是，当采用现有的局部给药方式将非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂给药时，其到达作为乳腺癌的存在部位和乳腺炎的忠部的乳腺的到达率极低，所以尚未达到实用化。
因此，本发明的目的在于提供一种将非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂局部给药，使其高效到达乳腺内的治疗乳腺癌和/或乳腺炎的方法。
因此，本发明的发明人着眼于作为促进经皮吸收的方法已知的离子电渗疗法进行了研究，结果发现，如果在乳头部贴上含有非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂的离子电渗疗法制剂的供体之后通电，则相比于在乳房部等的通常皮肤贴上之后通电的情况，这些有效成分的向乳腺导入的导入率大大提高，作为采用局部给药治疗乳腺癌和/或乳腺炎的方法十分有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂，其以非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂作为有效成分，用于在乳头部贴上供体之后，通过通电将该有效成分从乳头部向乳腺内局部给药。
另外，本发明提供一种乳腺癌和/或乳腺炎的离子电渗治疗方法，其特征在于，在乳头部贴上含有非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂作为有效成分的供体，通过通电将该有效成分从乳头部向乳腺内局部给药。
再者，本发明提供非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂在制造用于在乳头部贴上供体、通过通电将该有效成分从乳头部向乳腺内局部给药的乳腺癌和/或乳腺炎的离子电渗疗法制剂中的使用。
发明的效果
根据本发明，能够使作为有效成分的非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂在乳腺内特异地被吸收，因而能够使用比现有技术少的用量治疗乳腺癌和/或乳腺炎，从而可以减轻副作用。
附图说明
图1为表示本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂的截面概略说明图。
图2为表示本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂的供体和受体的形状的一个例子。
图3为表示本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂的供体和受体的形状的另一个例子。
符号说明
1 支撑体；2 电极；3 垫；4 内衬
具体实施方式
本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂，是一种在乳头部贴上供体、通过通电将有效成分由乳头部向乳腺内局部给药的制剂。这里，完全出乎意料的是，相比于从乳房等的通常皮肤给药的情况，当通过通电从乳头部给药时，透过性得到显著提高。
作为本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗药物的有效成分的非甾体类消炎镇痛剂，可以列举吲哚美辛、阿西美辛、水杨酸、水杨酸钠、阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、氨芬酸钠、布洛芬、舒林酸、萘普生、酮洛芬、氟芬那酸、异丁芬酸、芬布芬、阿氯芬酸、保泰松、甲芬那酸、苄达酸、吡罗昔康、氟布洛芬、喷他佐辛、盐酸丁丙诺啡、酒石酸布托啡诺、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、艾托考昔、鲁米考昔、帕瑞考昔钠、依托度酸、NS-398、美洛昔康等。其中，根据由乳头部向乳腺内的吸收效率的观点，优选吲哚美辛、塞来考昔，特别优选吲哚美辛。
作为抗癌剂，可以列举异环磷酰胺、环磷酰胺等烷基化剂；卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂等铂化合物；盐酸伊立替康、依托泊甙、多西紫杉醇水合物、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、紫杉醇、酒石酸长春瑞宾等植物性抗癌剂；枸橼酸他莫昔芬、盐酸法倔唑水合物、氟他胺、醋酸甲羟孕酮等激素类；盐酸多柔比星、盐酸伊达比星、净司他丁斯酯、盐酸柔红霉素、盐酸博来霉素、盐酸表柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸吡柔比星、丝裂霉素C等抗肿瘤性抗生素；卡莫氟、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、羟基脲、甲氨蝶呤、巯嘌呤、盐酸吉西他滨、氟尿嘧啶、卡培他滨等代谢拮抗剂；具有内酯型环七肽结构的直链表面活性素(surfactin)、曲妥单抗等单克隆抗体等。其中，根据由乳头部向乳腺内的吸收效率的观点，优选环磷酰胺等烷基化剂、氟尿密啶等代谢拮抗剂，特别优选环磷酰胺、氟尿嘧啶(特别优选5-氟尿嘧啶)。
使用本发明的离子电渗疗法制剂，在乳头部贴上供体，通过通电将有效成分由乳头部向乳腺内局部给药时，如后述的实施例所示的那样，尽管导入性的程度因药剂种类的不同而异，但相比于对通常皮肤进行通电的情况，抗癌剂和非甾体类消炎镇痛剂由乳头部向乳腺内的导入性得到极大的提高。该导入性在使用吲哚美辛、环磷酰胺和氟尿嘧啶的情况下特别显著。
离子电渗疗法制剂通常由供体和受体构成，但作为本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂，为至少在乳头部贴上供体的制剂。该供体可以采取一种具有电极和含有上述有效成分的垫、在含有该有效成分的垫内含有电解质的形式。离子电渗疗法制剂一般由电源、阳极(电极、垫)和阴极(电极、垫)构成。作为电极形状，可以列举阳极与阴极形成对型构造的形状；阳极和/或阴极设置于内侧、阴极和/或阳极设置于外侧的围绕型构造的形状(BiologicalPharmaceutical Bulletin，26(4)，518-522，2003)。这里，阴离子型药物使用阴极作为供体；阳离子型药物使用阳极作为供体；非离子型药物利用电渗的原理，使用阳极作为供体(Biological Pharmaceutical Bulletin，24，278-283，2001；Biological Pharmaceutical Bulletin，24，671-677，2001；Pharmaceutical Research，18，1701-1708，2001)。
首先，对供体进行说明。供体基本上如图1所示那样，由支撑体1、电极2、含有有效成分的垫3和内衬4构成。作为支撑体，可以列举棉布、聚酯、人造丝、尼龙、聚烯烃、聚乙烯、维尼纶、醋酯人造丝、聚丙烯、聚氨酯等。作为电极，可以列举铝(包括氧化铝)、不锈钢、金、银、氯化银、铂、铂黑等。另外，含有有效成分的垫含有有效成分、溶剂、粘着性基剂和根据需要添加的电解质。再者，作为内衬，可以列举聚乙烯、聚丙烯等塑料类的内衬、纤维素类的内衬、和表面涂布有硅酮类剥离剂的上述内衬、纸片等。
在本发明中，作为构成垫的溶剂，可以列举水；乙二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、一缩二乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇、一缩二丙二醇、1，3-丁二醇、一缩二丙二醇聚乙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、聚丙二醇2000、聚丙二醇、(浓)丙三醇、鲨肝醇、季戊四醇、D-山梨糖醇液等多元醇；乙醇、异丙醇、苯甲醇、月桂醇、鲸蜡醇、硬酯醇、油醇、羊毛醇等醇；己二酸二异内酯、三醋酸甘油酯、癸二酸二异丙酯、三异辛酸、碳原子数6～12的中链脂肪酸甘油三酯等酯类；克罗米通等酮类等，这些溶剂可以单独使用1种或者组合2种以上使用。
在本发明中，作为构成垫的粘着性基剂，可以列举聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、N-乙烯基乙酰胺一丙烯酸共聚物等水溶性粘着性基剂、酯胶、脂环族饱和烃树脂、脂肪族烃树脂、聚丁烯、松香等疎水性粘着性基剂。这些粘着性基剂可以单独使用1种或者组合2种以上使用。
另外，在本发明中，作为构成垫的电解质，可以使用氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、氯化钙、溴化钙等。
再者，在垫中，还可添加基剂、增稠剂、保存剂、pH调整剂、油成分、芳香剂、稳定剂、表面活性剂、固化剂和吸收促进剂。
作为基剂，可以列举海藻酸钠、乙基纤维素、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、黄原胶、明胶、高岭土、膨润土、蒙脱石、氧化锌、氧化钛、二氧化硅、D-山梨糖醇、滑石、萜烯树脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
作为增稠剂，可以列举聚羧乙烯、尿素、聚乙烯醇、偏磷酸钠等。
作为保存剂，可以列举对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、甲酚等苯酚性物质；氯丁醇、苯乙醇等中性物质；苯扎氯铵、苄索氯铵等逆性皂；安息香酸、山梨酸、脱氢酸(dehydro acid)、水杨酸等酸性物质。
作为pH调整剂，可以列举柠檬酸、柠檬酸钠、盐酸、甘氨酸、琥珀酸、醋酸、二异丙醇胺、酒石酸、氢氧化钾、氢氧化钠、乳酸、硼酸、苹果酸、磷酸等。
作为油成分，可以列举橄榄油、山茶油、蓖麻油、红花油、葵花籽油、茶梅油、大豆油、棉籽油、芝麻油、椰子油、棕榈油、丁香油等。
作为芳香剂，可以列举茴香油、肉桂油、丁香油、薄荷油等。
作为稳定剂，可以列举维生素E、羟苯丁酯等抗氧化剂；抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等还原剂；柠檬酸钠、酒石酸钠、卵磷脂、EDTA等协同剂。
作为表面活性剂，可以列举硬脂酸钙、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠等阴离子型表面活性剂；苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵等阳离子型表面活性剂；单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等非离子型表面活性剂等。
作为固化剂，可以列举干燥氢氧化铝凝胶、氢氧化铝镁、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、合成铝碳酸镁、甘羟铝等。
作为吸收促进剂，可以列举单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子型表面活性剂；羧酸等水溶性高分子化合物；水杨酸及其衍生物等芳香族羧酸化合物；癸酸、油酸等脂肪族羧酸化合物；左旋薄荷脑等萜烯类；肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯等酯类；胆汁酸盐；氢化羊毛脂；月桂氮卓酮等。
根据有效成分由乳头向乳腺的导入性的观点，垫中的有效成分的含量优选为0.01～20质量％，进一步优选为0.1～10质量％。
另外，本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂的受体，基本上如图1所示的那样，也由支撑体1、电极2、垫3和内衬4构成。支撑体、电极和内衬均使用与供体相同的物质，垫中不含有效成分，而含有电解质。
再者，如WO 98/35722所述的那样，可以形成电源、供体和受体一体化的围绕构造的形态，也可以形成电源、供体和受体分别独立的对型构造的形态。
在本发明中，根据将非甾体类消炎镇痛剂和/或抗癌剂选择性且高效地由乳头部向乳腺内导入的观点，优选在乳头部贴上供体，在乳房部设置受体。此时，供体优选为覆盖乳头部整体的尺寸。另一方面，受体优选为至少覆盖乳房的患部的尺寸。再者，虽然并不特别限定供体的形状，但是根据覆盖乳头的观点，优选为圆形或椭圆形；根据至少覆盖乳房的患部的观点，优选使受体为圆形、椭圆形、圆盘状或者椭圆盘状(图2和图3)。特别优选为受体具有覆盖除乳头部之外的乳房整体的形态，例如圆盘状或者椭圆盘状(图3)。
本发明的乳腺癌和/或乳腺炎治疗用离子电渗疗法制剂，供体具有电极和含有有效成分的垫，受体具有电极和含电解液的垫，通过分别在乳头部贴上供体，在乳房部贴上受体之后通电，例如在有效成分为吲哚美辛之类的阴离子型药物的情况下，发生由供体(阴极)向受体(阳极)的电子流动，通过该流动，供体中的吲哚美辛被乳腺吸收。在有效成分为卡莫氟、氟尿嘧啶之类的非离子型药物的情况下，通过由供体(阳极)向受体(阴极)的其它阳离子的导入所伴随的水的流动，而被乳腺吸收。
实施例
以下，列举实施例，对本发明进行更详细地说明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
实施例1
使用含有吲哚美辛的溶液，进行了采用离子电渗疗法透过比格犬摘出皮肤的透过试验(in vitro)。
摘出皮肤使用将比格犬(雄，3岁)的腹部脱毛处理后摘出的含乳头的皮肤和不含乳头的皮肤。供体溶液直接使用IDOMETHINEKOWA SOL(吲哚美辛兴和制凝胶)(兴和株式会社制造，批号QF45)。受体溶液使用聚乙二醇400和生理食盐水的混合溶剂(混合比：聚乙二醇400/生理食盐水＝6∶4)。在Franz Cell扩散池中，在供体侧安装2种类的摘出皮肤的表面，并加满供体溶液1mL和受体溶液19mL。在供体(阴极)侧插入氯化银电极，在受体(阳极)侧插入银电极，使其充分接触溶液，利用直流电压电流发生器，以0V或3V通电100分钟。通电开始后，经过20、40、60、80和100分钟时，从受体侧的歆样口采取受体溶液1mL，补充新的受体溶液1mL。采用HPLC法测定所采取的受体溶液中的吲哚美辛浓度。再者，由于含乳头(0.196cm2)的乳头皮肤中包括乳头以外的皮肤(0.589cm2)，因此以总透过面积(0.785cm2)为基准，修正仅乳头部位的透过量。
表1表示吲哚美辛的累积透过量的经时变化和经过100分钟后的增加比率。通常皮肤的吲哚美辛的透过性，即使在通电(3V)的情况下，也仅增加约2倍，与此相对，由乳头的吲哚美辛的透过性，在未通电的情况下，比通常皮肤增加约10倍，在通电(3V)的情况下，比通常皮肤增加约17倍。
[表1]
吲哚美辛透过量(μg/cm2)和增加比率一览表
Figure S2006800379492D00081
实施例2
使用含有环磷酰胺的溶液，进行了采用离子电渗疗法透过比格犬摘出皮肤的透过试验(in vitro)。
摘出皮肤使用将比格犬(雌，3岁)的腹部脱毛处理后摘出的含乳头的皮肤和不含乳头的皮肤。供体溶液使用含有环磷酰胺25mM的缓冲液(含133mM NaCl的25mM HEPES缓冲液，pH3)。受体溶液使用含133mM NaCl的25mM HEPES缓冲液(pH3)。
在Franz Cell扩散池中，在供体侧安装2种类的摘出皮肤的表面，并加满供体溶液3mL和受体溶液31mL。在供体(阳极)侧和受体(阴极)侧的电极上安装铝箔，将电极插入溶液，使其充分接触溶液，利用直流电压电流发生器，以0或0.1mA/cm2通电180分钟。通电开始后，经过30、60、90、120、150和180分钟时，从受体侧的取样口采取受体溶液1mL，补充新的受体溶液1mL。采用HPLC法测定所采取的受体溶液中的环磷酰胺浓度。再者，由于含乳头(0.629cm2)的皮肤中包括乳头以外的皮肤(2.511cm2)，因此以总透过面积(3.14cm2)为基准，修正仅乳头部位的透过量。
表2表示环磷酰胺的累积透过量的经时变化和180分钟后的增加比率。通常皮肤的环磷酰胺的透过性，即使在通电(0.1mA/cm2)的情况下，也几乎没有变化。再者，与通常皮肤相比，由乳头的透过性也没有增加。尽管如此，在通电(0.1mA/cm2)的情况下，由乳头的透过性比通常皮肤增加7.1倍。
[表2]
Figure S2006800379492D00101
实施例3
使用含有5-氟尿嘧啶的溶液，进行了采用离子电渗疗法透过比格犬摘出皮肤的透过试验(in vitro)。
摘出皮肤使用将比格犬(雌，3岁)的腹部脱毛处理后摘出的含乳头的皮肤和不含乳头的皮肤。供体溶液使用含有1％的5-氟尿嘧啶的缓冲液(含133mM NaCl的25mM HEPES缓冲液，pH8.5)。受体溶液使用生理食盐水。
在Franz Cell扩散池中，在供体侧安装2种类的摘出皮肤的表面，并加满供体溶液1mL和受体溶液19mL。在供体(阴极)侧和受体(阳极)侧的电极上安装铝箔，将电极插入溶液，使其充分接触溶液。利用直流电压电流发生器，以0V或3V通电360分钟。通电开始后，经过60、120、180、240、300和360分钟时，从受体侧的取样口采取受体溶液1mL，补充新的受体溶液1mL。采用HPLC法测定所采取的受体溶液中的5-氟尿嘧啶浓度。再者，由于含乳头(0.385cm2)的皮肤中包括乳头以外的皮肤(0.4cm2)，因此以总透过面积(0.785cm2)为基准，修正仅乳头部位的透过量。
表3表示5-氟尿嘧啶的累积透过量的经时变化和360分钟后的增加比率。通常皮肤的5-氟尿嘧啶的透过性，在通电(3V)的情况下，增加约3000倍。另一方面，由乳头的5-氟尿嘧啶的透过性，在未通电的情况下，比通常皮肤增加约40倍，在通电(3V)的情况下，比通常皮肤增加约10000倍。
[表3]
Figure S2006800379492D00121
实施例4
在生理食盐水40g中，添加聚乙烯醇(部分皂化物)1g，加热至50℃，使其溶解。冷却至室温后，添加依地酸钠0.1g和酒石酸1.3g，使其溶解后，添加浓丙三醇20g，将其作为水相。另外，在20g聚乙二醇400中，添加羧甲基纤维素钠3.5g、聚丙烯酸部分中和物(NP-700)5g、聚丙烯酸部分中和物(NP-800)5g和二羟基乙酸铝0.2g，使其均匀地悬浮，将其作为油相。在水相中添加油相，再添加生理食盐水，使总量为100g。用混合机均匀地搅拌该混合物，用展延机展延为1mm厚，调制得到具有表4所示组成的垫。
[表4]
成分 含量(g)
聚乙烯醇(部分皂化物) 1
依地酸钠 0.1
浓丙三醇 20
羧甲基纤维素钠 3.5
聚丙烯酸部分中和物(NP-700) 5
聚丙烯酸部分中和物(NP-800) 5
酒石酸 1.3
二羟基乙酸铝 0.2
聚乙二醇400 20
生理食盐水 适量
总量 100
在表4的油相中溶解吲哚美辛1g，制作含有引哚美辛的垫，在该垫上贴上铝电极，得到图3的圆形供体。另一方面，在表4的垫(不含吲哚美辛)上贴上铝电极，得到图3所示形状的受体。

Claims (8)

1.一种乳腺癌治疗用离子电渗疗法制剂，其特征在于：以抗癌剂作为有效成分，用于在乳头部贴上供体之后，通过通电将该有效成分从乳头部向乳腺内局部给药，
抗癌剂为环磷酰胺或5-氟尿嘧啶，
离子电渗疗法制剂的供体包括电极和含有有效成分的垫。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于：
在乳房部贴上受体。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于：
离子电渗疗法制剂是在乳头部贴上供体、在乳房部贴上受体的制剂，供体为覆盖乳头的尺寸，受体为至少覆盖乳房的患部的尺寸。
4.如权利要求3所述的制剂，其特征在于：
受体为覆盖除乳头部之外的乳房整体的圆盘状或椭圆盘状。
5.抗癌剂在制造用于在乳头部贴上供体、通过通电将该有效成分
从乳头部向乳腺内局部给药的乳腺癌治疗用离子电渗疗法制剂中的使用，
抗癌剂为环磷酰胺或5-氟尿嘧啶，
离子电渗疗法制剂的供体包括电极和含有有效成分的垫。
6.如权利要求5所述的使用，其特征在于：
在乳房部贴上受体。
7.如权利要求5所述的使用，其特征在于：
离子电渗疗法制剂是在乳头部贴上供体、在乳房部贴上受体的制剂，供体为覆盖乳头的尺寸，受体为至少覆盖乳房的患部的尺寸。
8.如权利要求7所述的使用，其特征在于：
受体为覆盖除乳头部之外的乳房整体的圆盘状或椭圆盘状。
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