ES2949838T3 - Formulación de hidrogel con adherencia leve - Google Patents
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Abstract
La presente divulgación se refiere a métodos, composiciones y dispositivos para tratamientos relacionados con el tejido mamario en sujetos, incluida la reducción de la incidencia de mastitis. En particular, la divulgación puede referirse a la creación de una barrera física en la superficie de un pezón, en un canal de pezón o en una cisterna de pezón para el tratamiento profiláctico de trastornos mamarios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación de hidrogel con adherencia leve
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está en el campo de las composiciones de hidrogel que tienen una adherencia leve y usos médicos y relacionados con la salud de dichas composiciones. La invención también está en el campo de los procedimientos, composiciones y dispositivos para proteger la ubre de la carga patógena y la consiguiente disminución de la incidencia de mastitis en un animal. En una realización, la invención consiste en procedimientos, composiciones y dispositivos para crear una barrera física en la superficie del pezón y la ubre o en el canal del pezón de un animal para la prevención y/o el tratamiento de trastornos mamarios. En una realización, los procedimientos y composiciones están diseñados para su uso a mediados o finales de la gestación y durante el periodo seco del animal. En una realización, los procedimientos y composiciones están diseñados para su colocación en la cisterna del pezón.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La mastitis es una inflamación de la glándula mamaria causada por bacterias que en la mayoría de los casos entran en la glándula a través del orificio del pezón. Durante el período de no lactancia o "período seco" en la glándula, los depósitos de queratina en el orificio del pezón y el canal estriado forman un mecanismo de defensa primario. El tapón de queratina que se forma en el pezón del animal constituye una barrera protectora, y los tejidos ricos en inmunidad de la roseta de Furstenburg en el pezón, así como los factores protectores naturales de las secreciones de las vacas secas, contienen altos niveles de sustancias antibacterianas naturales (proteínas catiónicas) que inhiben el paso de las bacterias desde el orificio del pezón hasta la cisterna del mismo (seno papilar) y la cisterna de la glándula. Sin embargo, este tapón de queratina y estos mecanismos naturales de defensa inmunológica a menudo son superados por la invasión bacteriana cuando el animal está en transición al período seco, durante el período seco del animal y/o durante el parto. Esto puede resultar en que las bacterias invadan la glándula y causen mastitis durante el período seco o, más particularmente, inmediatamente después del parto.
Se han desarrollado productos para sellar los pezones de los animales con el fin de prevenir la mastitis y otras afecciones. Los baños de pezoneras de barrera están diseñados para uso extramamario, para sellar la superficie externa y el canal estriado del pezón, y se utilizan normalmente durante los periodos de ordeño. Para las novillas, existen productos de inmersión externa, pero ninguno sella suficientemente el pezón de la vaca externamente durante el tiempo suficiente para prevenir la forma única de mastitis que es tan peligrosa en las novillas. En algunas novillas y en vacas que han tenido una o más gestaciones anteriormente, también se utilizan selladores de pezones para bloquear o sellar el canal del pezón durante el periodo seco. Además, se utilizan selladores de pezones para taponar la cisterna del pezón durante el periodo seco.
Las Patentes de EE. UU. Nos. 6,395,289 y 6,203,812 de Hydromer enseñan mezclas poliméricas hidrofílicas para su uso como baños de pezones durante el periodo de lactancia. Las mezclas proporcionan propiedades de barrera, pero pueden retirarse rápidamente antes del ordeño. Sin embargo, la consistencia física y las propiedades de estos baños de pezones los hacen inadecuados para la colocación en el canal del pezón o en la cisterna. Por ejemplo, dado que estos baños no se gelifican fácilmente, tenderían a no permanecer en el canal o la cisterna. El documento US2012301407 describe un kit que comprende una primera composición de hidrogel que comprende un polímero y agentes activos, y una segunda composición que comprende un agente reticulante para el polímero. Dichas composiciones deben aplicarse tópicamente sobre el pezón del mamífero para proporcionar una capa protectora.
Otras composiciones de baño de pezones utilizadas durante el período de lactancia de un animal se divulgan en las Patentes de EE. UU. Nos. 4,113,854 y 5,017,369. Aplicadas externamente, estas composiciones forman películas gruesas que sellan el extremo del canal del pezón. Estas composiciones incluyen látex y permanecen viscosas y pegajosas, por lo que no permiten proteger el canal del pezón de los factores ambientales a los que la glándula está naturalmente expuesta debido a su ubicación en el animal. Además, el látex puede ser tóxico o irritante para los tejidos de la glándula mamaria. Además de la contaminación de la leche, el látex puede provocar reacciones alérgicas en los seres humanos.
La Patente de EE. UU. No. 5,583,163 de Ciba Geigy y la Patente de EE. UU. No. 5,932,674 de Novartis AG describen procedimientos para la preparación de ciertos polímeros e hidrogeles de alcohol polivinílico (PVA). La patente de EE. UU. No. 6,652,883 a BioCure enseña el uso de hidrogeles a base de PVA como productos de relleno y sellado. Sin embargo, las formulaciones enseñadas en la patente '883 no tienen propiedades apropiadas para ser útiles como selladores intracanales o de cisterna intra-pezón.
Lo que se necesita es una formulación segura que sea fácil y segura de aplicar y que preferentemente se forme en el lugar sobre el tejido. El hidrogel formado tiene una adherencia leve, del orden de 0,05 a 0,5N.
De acuerdo con la invención se proporciona una composición de hidrogel para su uso en el tratamiento o prevención de una infección microbiana en el tejido mamario de un animal mediante la administración por infusión al tejido mamario del animal, comprendiendo la composición de hidrogel un macrómero de alcohol polivinílico soluble en agua, al menos un poliol, un agente reductor, un agente oxidante y opcionalmente un estabilizador, en donde el macrómero de alcohol polivinílico contiene al menos dos cadenas colgantes que contienen grupos que pueden reticularse, y la composición de hidrogel está configurada para la polimerización in situ. Los macrómeros pueden polimerizarse in situ en el hidrogel sellador de pezones de un animal. Para la polimerización in situ, la composición de hidrogel se forma a partir de una composición líquida estéril de dos partes; una o ambas partes pueden contener el macrómero, que se suministran al pezón por infusión, donde se combinan y polimerizan inmediatamente para formar el hidrogel. Opcionalmente, pueden incluirse agentes activos tales como antimicrobianos, analgésicos o antiinflamatorios.
Al formar rápidamente el hidrogel cuando se aplica, el procedimiento de formación de un sellador de pezones es rápido, limpio, "sin contacto" (manos libres) y sencillo. Debido a que se forma in situ, el sellador es altamente conforme a la superficie interior del pezón, lo que garantiza un mejor sellado contra la infección y que cualquier agente activo incluido se suministre de manera más eficiente directamente al pezón.
El macrómero es un polímero sintético soluble en agua que se fabrica funcionalizando un alcohol polivinílico (PVA) soluble en agua. El macrómero de PVA en agua puede ser inestable en determinadas condiciones de esterilización y almacenamiento. Por lo tanto, la composición puede incluir medios para estabilizar las composiciones antes de su aplicación. El macrómero de PVA se optimiza mediante el peso molecular, el contenido de acetato y el contenido de grupo funcional. Estos factores afectan significativamente a la viscosidad, la capacidad de absorción de agua, la velocidad de formación del hidrogel, la adherencia y las propiedades mecánicas del hidrogel. Un hidrogel de PVA puro tiende a secarse en pocas horas, y este secado provoca una contracción significativa y cambios en las propiedades del hidrogel. Por lo tanto, la composición también puede contener humectantes. Además, pueden añadirse agentes espesantes o modificadores de la densidad para proporcionar peso al hidrogel y facilitar su uso.
Los macrómeros pueden reticularse por cualquier medio apropiado (tal como la aplicación de luz ultravioleta), pero preferentemente se reticulan utilizando un sistema de iniciación de radicales libres redoxH2O2/Fe(II). El agente reductor y el agente oxidante se envasan por separado en las dos partes de la composición, una de las cuales o ambas pueden contener macrómero.
El hidrogel tiene las cualidades necesarias para servir para muchas funciones relacionadas con la medicina, incluyendo como sellador de pezones. En particular, el hidrogel tiene una adherencia, hinchamiento y resistencia mecánica adecuadas que le permiten permanecer en su sitio durante un periodo de tiempo indefinido.
En otro aspecto, la composición de hidrogel es para uso en la prevención o tratamiento de mastitis en un animal, comprendiendo la administración de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 g de una Composición de Hidrogel, como se define a continuación, por pezón al animal.
Aún más particularmente, se administran aproximadamente de 1,0 a aproximadamente 4,0 g de la Composición de Hidrogel. Además, se proporciona el uso en el tratamiento o la prevención de una infección microbiana en el tejido mamario en donde el animal es un animal de ganado, más particularmente novillas o vacas. Además, la Composición de Hidrogel se administra durante el periodo de transición a través del periodo seco de la novilla o vaca. Asimismo, la invención proporciona tales usos en los que también se administra al animal un agente antimicrobiano, tal como el clorhidrato de ceftiofur. Asimismo, la presente invención proporciona tales usos en los que la composición se administra al animal mediante infusión en el pezón del animal. Más particularmente, la presente invención proporciona tales usos en los que la composición es la Formulación A4, I o I4 según se divulga en el presente documento.
La presente invención proporciona usos de la composición de hidrogel descrita en el presente documento para formar una barrera física en el canal del pezón de un animal para el tratamiento profiláctico de trastornos mamarios durante el periodo de transición del animal a través del periodo seco, comprendiendo el paso de infundir una Composición de Hidrogel en la cisterna del pezón del animal. Más concretamente, el tratamiento incluye el control de la invasión de la glándula mamaria por un organismo causante de mastitis. Más particularmente, la presente invención proporciona procedimientos en los que el tratamiento incluye controlar la invasión de la glándula mamaria por un organismo causante de mastitis.
Los sistemas para formar una barrera física en el canal del pezón de un animal para el tratamiento profiláctico de trastornos mamarios durante el periodo de transición del animal a través del periodo seco comprenden una Composición de Hidrogel de la presente invención y un dispositivo de inyección para infundir la composición en la cisterna del pezón del animal, en los que el tratamiento incluye controlar la invasión de la glándula mamaria por un organismo causante de mastitis. Más particularmente, en tales sistemas la Composición de Hidrogel se infunde durante el periodo de transición a través del periodo seco de la novilla o vaca.
La presente invención proporciona usos para combatir la mastitis mamaria microbiana en un animal que permite que la leche obtenida del animal se utilice en la producción de un producto lácteo, comprendiendo el uso la administración
al animal de una Composición de Hidrogel. Más concretamente, la composición de hidrogel se administra antes de la infección de un animal sano.
Se puede reducir el tiempo de retención de la leche obtenida de un animal que está siendo tratado, o tratado profilácticamente, contra la mastitis para la producción de un producto lácteo, en donde la Composición de Hidrogel se administra al animal.
Más concretamente, el producto lácteo es leche, yogur o queso. Más concretamente, la leche es leche en polvo o líquida. Asimismo, la presente invención proporciona tales usos en los que el animal es una novilla o una vaca y en los que la administración se consigue mediante infusión intramamaria durante el periodo de transición o el periodo seco. Además, la presente invención proporciona tales usos en los que la composición de hidrogel se administra durante el período posparto de un animal no lactante o en los que la Composición de Hidrogel se administra durante el período previo al parto de un animal.
La presente invención proporciona así usos de una Composición de Hidrogel como sellador de pezones en un animal que lo necesite. La Composición de Hidrogel puede utilizarse en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección microbiana en un animal, tal como la mastitis.
La composición de hidrogel puede administrarse a un pezón del animal o a una pluralidad de pezones del animal. La composición de hidrogel puede infundirse en el pezón o los pezones.
La composición de hidrogel puede administrarse al animal en una cantidad de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 5,0 g por pezón.
El animal puede ser un animal de ganado.
El animal puede ser una novilla o una vaca.
La composición de hidrogel puede administrarse durante un período de transición que se extiende a través de un período seco de la novilla o vaca.
La composición de hidrogel puede ser un hidrogel polimerizante.
La composición de hidrogel puede comprender un macrómero de alcohol polivinílico soluble en agua.
La composición de hidrogel puede comprender un poliol.
La composición de hidrogel puede tener un valor de fuerza de tracción en el ensayo de adherencia pelable de 0,05N a 0,5N aproximadamente.
La composición de hidrogel puede configurarse de manera que una muestra totalmente deshidratada de la composición de hidrogel tenga un intervalo de hinchamiento de aproximadamente 100% a aproximadamente 1000% del peso inicial de la muestra totalmente deshidratada cuando se combina con una solución de PBS a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de aproximadamente 60%.
La composición de hidrogel puede ser la Formulación A4, la Formulación I o la Formulación I4.
El uso puede comprender además la administración de un agente antimicrobiano al tejido mamario del animal. En particular, el agente antimicrobiano puede ser clorhidrato de ceftiofur.
La administración puede ser eficaz para tratar o prevenir una infección microbiana en el tejido mamario del animal. En particular, la infección microbiana puede ser una mastitis.
El tratamiento o la prevención de la infección microbiana puede comprender el tratamiento o la prevención de una invasión bacteriana del tejido mamario.
El uso puede comprender la formación de una barrera física en un canal del pezón del animal, siendo dicha barrera física eficaz para el tratamiento profiláctico de trastornos mamarios.
El tratamiento puede ser eficaz para que la leche obtenida del animal durante dicho tratamiento sea apta para su uso en la producción de un producto lácteo. En particular, el producto lácteo puede ser uno o más de los siguientes: leche en polvo, leche líquida, yogur y queso.
La composición de hidrogel puede administrarse durante un período posparto de un animal no lactante.
La composición de hidrogel puede administrarse durante un periodo preparto del animal.
La composición de hidrogel puede administrarse a un animal sano que no presente síntomas de infección del tejido mamario.
El tratamiento puede ser eficaz para reducir el período de tiempo durante el cual la leche obtenida del animal debe retenerse para su uso en la producción de un producto lácteo.
El tratamiento puede ser eficaz para reducir el período de tiempo durante el cual la leche obtenida de un animal que está siendo tratado profilácticamente contra la mastitis debe retenerse para su uso en la producción de un producto lácteo.
La composición de hidrogel puede adaptarse para actuar como sellador de pezones en el animal tratado.
Aún más allá de lo anterior, un sistema para formar una barrera física en un pezón de un animal puede comprender: una composición de hidrogel que comprende un macrómero de alcohol polivinílico soluble en agua y un poliol; y un dispositivo de inyección adaptado para infundir la composición de hidrogel en una cisterna del pezón del animal. El sistema puede comprender además un agente antimicrobiano. Dos o más componentes de la composición de hidrogel pueden almacenarse en recipientes separados del dispositivo de inyección (por ejemplo, barriles separados de una jeringa multibarril). Alternativamente, los componentes separados de la composición de hidrogel pueden almacenarse en recipientes, y las cantidades deseadas de los componentes pueden añadirse al dispositivo de inyección antes de la administración de la composición de hidrogel. El dispositivo de administración puede incluir una variedad de elementos que incluyen, pero no se limitan a, jeringas, tubos, agujas, adaptadores de aerosol, mezcladores y similares.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Habiendo descrito así la divulgación en los términos siguientes, ahora se hará referencia a los dibujos adjuntos, que no están necesariamente dibujados a escala, y en los que:
La Figura 1 es un esquema de un pezón animal;
La Figura 2 es un gráfico de los resultados de las pruebas de adherencia de diversas formulaciones de acuerdo con las realizaciones de la presente divulgación; y
La Figura 3 ilustra el porcentaje de hinchamiento de diversas formulaciones de acuerdo con realizaciones de la presente divulgación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
La presente divulgación se describirá ahora más detalladamente en lo sucesivo con referencia a realizaciones ejemplares de la misma. Estas realizaciones ejemplares se describen para que esta divulgación sea exhaustiva y completa, y transmita plenamente el alcance de la divulgación a los expertos en la técnica. De hecho, la divulgación puede materializarse de muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en el presente documento; más bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgación satisfaga los requisitos legales aplicables. Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "una", "una", "el/la", incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
Se divulgan composiciones útiles para formar selladores de pezones de hidrogel, entre otras aplicaciones. Las composiciones incluyen un monómero macromolecular (denominado "macrómero" en el presente documento) que forma un hidrogel. El hidrogel se forma preferentemente in situ sobre o en el pezón utilizando un sistema de iniciación por radicales libres o una reacción redox.
Preferentemente, el hidrogel se forma a partir de macrómeros que se polimerizan utilizando un sistema redox. El componente reductor incluye el macrómero y un agente reductor, con opcionalmente un estabilizador y otros aditivos. El componente oxidante incluye el macrómero y un agente oxidante, con opcionalmente un estabilizador y otros aditivos. Ambos componentes son soluciones.
La formulación de dos componentes se aplica al pezón mediante un aerosol o corriente de una jeringa, bomba, boquilla de aerosol, pulverizador, inmersión u otro tipo de dispositivo. Los dos componentes se mezclan deseablemente a través de un mezclador estático y se suministran al pezón. Una combinación de pulverización y chorro puede aplicarse en un procedimiento similar al de una regadera, en donde múltiples chorros proporcionan la amplia cobertura simulada de una aplicación de pulverización. Los macrómeros y otros aditivos se pulverizan o se vierten en el pezón, donde se reticulan in situ para formar el sellador de pezones a base de hidrogel. Para la aplicación en el interior del pezón, como en la cisterna del pezón, puede utilizarse una jeringa.
La composición puede incluir además uno o más agentes farmacéuticos, tales como agentes antimicrobianos. El agente o agentes farmacéuticos quedarán atrapados en el hidrogel tras su formación y se liberarán del hidrogel
inmediatamente o durante un período de tiempo.
La invención es una composición de hidrogel para su uso en la formación de una barrera física de hidrogel en un tejido, preferentemente en la cisterna del pezón o canal estriado de un animal.
Definiciones
El término "tejido mamario", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier tejido relacionado con las glándulas productoras de leche de un mamífero. El tejido mamario puede incluir específicamente un pezón y sus elementos asociados. El tejido mamario puede ser tejido interno, tal como el tejido relacionado con el canal del pezón (incluido el propio canal abierto), el tejido relacionado con la cisterna del pezón (incluida la propia cisterna abierta), el tejido relacionado con la cisterna de la glándula (incluida la propia cisterna), los conductos lácteos, los lobulillos que contienen alvéolos, el tejido adiposo próximo al tejido mamario y el tejido epidérmico que rodea al tejido mamario. Así pues, la mamitis incluye además las superficies externas del tejido mamario, tal como la superficie externa del pezón y el tejido epidérmico inmediatamente circundante. Véase, por ejemplo, la ilustración de los elementos de un pezón de animal mostrada en la Figura 1, siendo todos dichos elementos ejemplos de tejido mamario incluidos en la presente divulgación.
El término "sellador de pezones" como se usa en el presente documento se refiere a composiciones y dispositivos usados para formar una barrera física en la superficie o dentro de un pezón de animal. El sellador del pezón puede estar en la superficie del pezón, en el interior del canal estriado del pezón y/o en el interior de la cisterna del pezón. El término "hidrogel", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material que tiene una fase acuosa con un componente polimérico entrelazado, con al menos 10 % y hasta 95 % de su peso como agua.
El término "antimicrobiano" como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia que mata o inhibe el crecimiento o la reproducción de microorganismos tales como bacterias, hongos, levaduras o protozoos. A continuación, se ofrecen algunos ejemplos.
El término "solución" como se usa en el presente documento se refiere a soluciones, suspensiones o dispersiones, a menos que se indique lo contrario.
El término "aerosol", tal y como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una composición atomizada, tal como la compuesta por gotas líquidas pequeñas o grandes, como la que se aplica a través de un aplicador de aerosol o un aplicador de pulverizador de bomba con el fin de proporcionar una amplia aplicación de la composición.
El término "flujo", como se usa en el presente documento se refiere a una aplicación continua, directa y enfocada de la composición.
El término "infusión" como se usa en el presente documento se refiere a la introducción continua de un fluido o solución en una cavidad, vena o cisterna.
El término "animal", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier mamífero hembra que tenga un período de lactancia. El término "animal" incluye preferentemente animales de ganado, tales como las vacas. El término "novilla" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier vaca hembra joven que no ha dado a luz a un ternero.
El término "período seco" como se usa en el presente documento se refiere a la fase no lactante del ciclo de lactancia de una vaca. Ocurre entre el final de una lactancia y el comienzo de la próxima lactancia.
El término "período de transición", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al período antes y después del parto que incluye los cambios fisiológicos, metabólicos y endocrinos asociados con el cese de la producción de leche para el período no lactante (período seco) del ciclo de lactancia en una vaca, incluyendo también los cambios asociados con la preparación para el parto, la preparación para la producción de leche para el ternero, el parto y el período inmediatamente posterior al parto.
El término "producto lácteo" como se usa en el presente documento se refiere a un producto que contiene cualquier cantidad de leche en forma líquida o en polvo. También incluye queso y yogur.
El término "posparto" como se usa en el presente documento se refiere al período de tiempo que comienza inmediatamente después del parto y se extiende por unas seis semanas.
El término "preparto" como se usa en el presente documento se refiere al período de tiempo durante el embarazo, que es anterior al parto.
El término "periparto" como se usa en el presente documento se refiere al período inmediatamente anterior y posterior al parto.
El término "involución" como se usa en el presente documento se refiere a las dos o tres primeras semanas después del cese de la producción de leche en una vaca.
El término "tapón de queratina" como se usa en el presente documento se refiere a la oclusión a base de queratina del canal del pezón/canal estriado de una vaca después del cese de la producción de leche durante el período seco.
El término "invasión bacteriana", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere al movimiento de microorganismos patógenos que proliferan en el tejido corporal o en cavidades corporales, dando lugar a lesiones tisulares que pueden progresar a enfermedad.
El término "Composición de Hidrogel", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición de hidrogel formada a partir de lo siguiente: un macrómero de PVA en una cantidad comprendida entre aproximadamente 2 y 10 % en peso; y glicerol en una cantidad comprendida entre aproximadamente 5 y 20 % en peso, más particularmente aproximadamente 10 A 16 % en peso; y en la que el hidrogel tiene un valor de Prueba de Adherencia comprendido entre aproximadamente 0,05 y 0,5N y un intervalo de hinchamiento comprendido entre aproximadamente 100% y 1000% del peso original.
En algunos casos, esta composición no incluye un relleno, y el valor de adherencia a las 2 horas es de aproximadamente 0,05N a aproximadamente 0,2N.
En algunos casos, esta composición tiene un valor de Prueba de Adherencia que es de aproximadamente 0,05N a aproximadamente 0,35N.
En otro caso, esta composición es una composición de hidrogel que incluye además un relleno y en la que el valor de la prueba de adherencia es aproximadamente 0,05N a aproximadamente 0,2N.
Más particularmente, esta composición tiene un valor de Prueba de Adherencia que es aproximadamente 0,07N a aproximadamente 0,35N.
Más particularmente, esta composición tiene el macrómero PVA presente en una cantidad entre aproximadamente 6 9 % en peso. En otra realización, esta composición incluye además un agente farmacéutico activo, tal como un agente antimicrobiano.
Características de la Formulación
Esta patente cubre formulaciones que tienen una combinación única de capacidad de liberación, hinchamiento y adherencia. Más específicamente, estas formulaciones tienen una concentración de PVA en peso de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso (intervalo preferido de aproximadamente 4,5% a aproximadamente 9% en peso) y un intervalo de concentración de glicerol de aproximadamente 5% a aproximadamente 16% en peso (intervalo preferido de aproximadamente 10% a aproximadamente 16% en peso). En el caso de los selladores de pezones, el contenido de glicerol oscila de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso, preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 16% en peso. Las características del hidrogel son un intervalo de hinchamiento de aproximadamente 100% a aproximadamente 1000% del peso original (intervalo preferido de aproximadamente 400% a aproximadamente 650%), y un valor de Prueba de Adherencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5N, de aproximadamente 0,05N a aproximadamente 0,35N, o de aproximadamente 0,07N a aproximadamente 0,35N.
Componentes de la composición
La composición incluye un macrómero de PVA que puede reticularse rápidamente después del suministro, para formar un sellador de pezones en o sobre un pezón. La composición incluye además medios acuosos, componentes redox, estabilizadores para los componentes redox, agentes espesantes, y opcionalmente uno o más agentes antimicrobianos, y puede incluir aditivos tales como un absorbente, y otros agentes activos.
Macrómero de PVA: El macrómero puede fabricarse por procedimientos sintéticos generales conocidos por los expertos en la técnica. Los macrómeros preferidos pueden fabricarse como se describe en las Patentes de EE. UU. Nos. 5,508,317, 5,583,163, 5,583,163, 5,665,840, 5,807,927, 5,849,841, 5,932,674, 5,939,489y 6,011,077. El macrómero tiene al menos dos cadenas colgantes que contienen grupos que pueden reticularse. El término "grupo" incluye las moléculas polimerizables simples que contienen grupos vinílicos, tales como el acrilato y la acrilamida. Es deseable que los reticulantes estén presentes en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 10 aproximadamente milimoles de reticulante por gramo de columna vertebral (mmol/g), más deseablemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0 mmol/g. El macrómero puede contener más de un tipo de grupo reticulable. Las cadenas colgantes se unen a través de los grupos hidroxilo de la columna vertebral. De forma deseable, las cadenas colgantes
con grupos reticulables se unen mediante enlaces acetálicos cíclicos a los grupos hidroxilo del 1,2-diol o 1,3-diol. Los grupos reticulables deseables incluyen (met)acrilamida, (met)acrilato, estirilo, éster vinílico, cetona vinílica y los éteres vinílicos. Son especialmente deseables los grupos funcionales etilénicamente insaturados.
Un reticulante particularmente deseable es N-acriloil-aminoacetaldehído dimetilacetal (NAAADA) (CAS 49707-23-5) en una cantidad de aproximadamente 1 a 500 reticulantes por macrómero. Un macrómero particularmente preferido tiene una columna vertebral de PVA (67 kDa, 12% de incorporación de acetato) modificado con 0,1 mmol/g de grupos polimerizables colgantes de N-acrilamidoacetaldehído dimetil acetal (NAAa Da ) (PVA 888-7X) (Moxiol 8-88 (88% hidrolizado) con 7 reticulaciones por cadena). La hidrofilicidad del macrómero de PVA puede ajustarse reaccionando con acetal hidrófobo o acetal de amonio hidrófilo. Los macrómeros también pueden modificarse para aumentar la pegajosidad del hidrogel, cambiar la viscosidad de la solución y la velocidad de gelificación, y cambiar el contenido de agua del hidrogel, la capacidad de absorción y las propiedades mecánicas.
Iniciadores de reticulación: Los macrómeros se polimerizan mediante polimerización por radicales libres redox utilizando un sistema redox de dos partes. Una parte del sistema contiene un agente reductor tal como la sal ferrosa. Pueden utilizarse diversas sales ferrosas, tal como gluconato ferroso dihidratado, sulfato ferroso, sulfato ferroso de amonio, lactato ferroso dihidratado o acetato ferroso. La cantidad de agente reductor utilizado variará. En una realización, el intervalo porcentual de sal ferrosa en el componente reductor es de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 0,18% en peso del componente reductor. La otra parte de la composición contiene un agente oxidante tal como el peróxido de hidrógeno. La cantidad de agente oxidante utilizado también variará. En una realización, la cantidad de agente oxidante en el componente oxidante es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,12 gramos en 10 ml. Una o ambas soluciones redox pueden contener macrómero. Los agentes reaccionan para iniciar la polimerización del macrómero y generar un hidrogel reticulado. Pueden utilizarse otros agentes reductores, pero no limitados a, hierro, tricloruro de titanio, cisteína y tiosulfato de sodio. Otros agentes oxidantes que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, persulfato de amonio, sal cérica (IV) e hidroperóxido de t-butilo.
Estabilizadores: El componente oxidante se estabiliza mediante estabilizadores de peróxido tales como pirofosfato sódico u organofosfonatos (Dequest® 2010 yDequest® 2060S, Solutia Inc.). Los fosfonatos son quelantes que ofrecen estabilización a los sistemas de peróxido. Dequest® 2010 es ácido 1-hidroxi-etileno-1,1-difosfónico. El activo de Dequest 2060S es dietilentriamina penta(ácido metileno fosfónico). Otros agentes quelantes son EDTA y ácido cítrico. Pueden añadirse en las cantidades recomendadas por el fabricante, generalmente menos de 200 ppm. El componente reductor se estabiliza utilizando estabilizadores antioxidantes, entre los que se incluyen ácido ascórbico (vitamina C), glutatión, ácido lipoico, ácido úrico, carotenos (vitamina A), BHT, BHA, galato de propilo y a-tocoferol (vitamina E). Generalmente, el estabilizador antioxidante se añade por debajo del 1% en peso. Los antioxidantes también sirven para estabilizar los macrómeros inhibiendo la polimerización.
Agentes activos antimicrobianos: Existe una variedad de agentes antibacterianos disponibles para uso en animales. Estos agentes antibacterianos incluyen, sin limitación, los siguientes: macrólidos, por ejemplo, tulatromicina (Draxxin®), tildipirosina (Zuprevo®), tilmicosina (Micotil®), fosfato de tilosina (Tylan®) y gamitromicina (Zactran®); cefalosporinas, por ejemplo, ceftiofur sódico (por ejemplo, Naxcel® y Excenel®), clorhidrato de ceftiofur (por ej., Excenel RTU®, Excenel RTU EZ®, Spectramast®), ceftiofur ácido libre cristalino (Excede®), cefovecina sódica (Convenia®) y cefpodoxima proxetil (Simplicef®); antibióticos lincosamínidos, por ejemplo, lincomicina (Lincomix®), clorhidrato de pirlimicina (Pirsue®) y clorhidrato de clindamicina (Antirobe®); fluoroquinolonas, por ejemplo, danofloxacina (Advocin®), enrofloxacina (Baytril®) y marbofloxacina (Zeniquin®); y tetraciclinas, por ejemplo, clortetraciclina, oxitetraciclina y doxiciclina. Otros agentes antibacterianos incluyen, sin limitación, amoxicilina trihidratada y el ácido clavulónico (Clavamox®), espectinomicina (Adspec®), sulfonamidas potenciadas, tal como trimetoprima/sulfadiazina (Tucoprim®) y sulfadimetoxina/ormetoprima (Primor®), y florfenicol (por ejemplo, Nuflor® y Nuflor® Gold). Un agente antimicrobiano puede administrarse simultánea o secuencialmente con las composiciones de la presente invención.
Modificadores de densidad/agentes espesantes: Pueden añadirse agentes para dar peso al hidrogel y evitar que éste migre por la cisterna del pezón hacia la cisterna de la glándula durante el periodo seco. Ejemplos de modificadores de la densidad o agentes espesantes apropiados son, entre otros, los siguientes. alcohol polivinílico, dextrina, fosfato de almidón, gelatina comestible, polidextrosas, propilenglicol, metilcelulosa, almidón oxidado, dihidrógeno fosfato de amonio, glucoamilasa, dihidrógeno fosfato de calcio, malato de calcio (DL1), monohidrógeno fosfato de calcio, caroteno, ácido L-glutámico, hidrógeno fosfato de magnesio, maltitol, manitol, dihidrógeno fosfato de disodio, acetato de almidón, polidextrosas, Alga Eucheuma procesada, Propilenglicol, Goma Gellan, Gelatina comestible, Carragenina, Sorbitol, Metilcelulosa, Etilendiamenetetraacetato disódico, Etilendiamenetetraacetato disódico de calcio, Citrato diácido de potasio, Fosfato diácido de potasio, Oxistearina, Hidroxipropil fosfato de almidón, Hidroxipropil metilcelulosa, Goma de tara, Goma de tragacanto, Goma xantana, Goma guar, Goma arábiga y Alginato de potasio.
El espesante puede añadirse en aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso de la composición. La densidad final de la formulación puede ser de aproximadamente 1,1 a 2,0 g/cc.
Otros componentes: La composición puede contener además uno o más aditivos tales como estabilizantes,
antiespumantes, agentes formadores de poros, plastificantes, potenciadores de la penetración, colorantes, agentes humectantes, agentes niveladores, espesantes, cargas, agentes opacificantes y absorbentes.
Otros aditivos pueden incluir agentes analgésicos, analgésicos y/o antiinflamatorios tales como, pero no limitados a: lidocaína, ibuprofeno, diclofenaco y capsaicina. La composición puede contener diversos aditivos, incluyendo, pero no limitados a glicerol, polietilenglicol, polipropilenglicol, polibutilenglicol, ácido poliacrílico, celulosas, alginato de calcio, sacarosa, lactosa, fructosa, sorbitol, manitol, zilitol, dextranos, ácido hialurónico, cloruro de poliacrilamidopropiltrimetilamonio, cloruro cálcico, APOSS (Octaamonio-POSS (silsesquioxano oligomérico poliédrico)) y poli(ácido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfónico). Pueden añadirse a la composición para mejorar el rendimiento del sellador de pezones, incluyendo la adherencia, la pegajosidad y para cambiar el contenido de agua, la absorción de agua y la transmisión de vapor de humedad (MVTR).
La composición es esterilizable por vapor y puede almacenarse o envasarse al vacío o en una atmósfera inerte de nitrógeno o argón para evitar la oxidación del componente iniciador reductor.
Control de adherencia: Las características beneficiosas descritas anteriormente para un sellador de pezones, tal como la adherencia, el hinchamiento, la pegajosidad, el manejo de la humedad, la absorción de fluidos y la viscosidad, pueden conseguirse con determinadas formulaciones. En particular, se ha descubierto que del 5 al 16% en peso de glicerol o un poliol similar proporciona el grado deseado de adherencia y otras cualidades para un hidrogel sellador de pezones formado a partir de macrómeros a base de PVA.
Usos ejemplares de las composiciones de hidrogel
Las composiciones de hidrogel descritas en el presente documento pueden presentar características que las hacen beneficiosas para diversos usos. Como se describe más adelante, las composiciones pueden ser beneficiosas en procedimientos de tratamiento o prevención de múltiples afecciones en relación con el tejido mamario de mamíferos, en particular animales no humanos (aunque no se excluye necesariamente el tratamiento de seres humanos de acuerdo con algunas realizaciones de la divulgación). Las composiciones son particularmente útiles como selladores de pezones a la luz de su capacidad para gelificar in situ y proporcionar propiedades adhesivas. Las características deseadas de las composiciones divulgadas actualmente pueden variar dependiendo del uso específico de las composiciones, tal como dónde se administrará la composición, cómo se administrará y otros factores. Sin embargo, las composiciones de hidrogel adecuadas para su uso como selladores de pezones pueden presentar características específicas, como se describe más adelante. Las características que hacen que las composiciones sean útiles como selladores de pezones también pueden extenderse a otros usos de la composición, como se describe en el presente documento.
Específicamente, las composiciones de hidrogel pueden configurarse de manera que puedan retirarse fácilmente de un pezón (u otro tejido) al que se hayan aplicado previamente. Cuando el sellador se coloca intra-pezón (por ejemplo, en un canal y/o cisterna), es deseable que se elimine por extracción, más deseablemente en la primera tira. Además, el sellador puede configurarse de modo que pueda extraerse como una sola pieza o como varias piezas grandes.
La composición de hidrogel puede configurarse para su administración en una forma sustancialmente no polimerizada o no reticulada, de modo que la polimerización y/o la reticulación puedan tener lugar in situ. De este modo, la composición tal como se forma puede configurarse para ser conformable y complaciente de modo que se ajuste a la topografía del tejido mamario y/o canal o cisterna a la que se administra y no irrite al animal. La conformabilidad también prolongará la longevidad de la composición administrada. Preferentemente, la composición divulgada es también lo suficientemente fuerte como para que pueda despegarse del tejido mamario y retirarse en una unidad cohesiva dejando poco material. Por lo tanto, a menudo es deseable controlar la adherencia de la composición. Esto puede conseguirse modificando el macrómero con cadenas laterales hidrófilas o hidrófobas, incluyendo un monómero adicional, o añadiendo aditivos específicos tales como tensioactivos, disolventes orgánicos o copolímeros en bloque anfifílicos (por ejemplo, plurónicos).
Los hidrogeles que tienen una combinación específica de adherencia e hinchamiento exhibirán propiedades que son particularmente útiles en la creación de barreras removibles compatibles con el tejido humano o animal. Estos hidrogeles pueden utilizarse como tapones a nivel macro o micro, y el intervalo adecuado de adherencia permitirá que estos hidrogeles formados in situ se adhieran al tejido y permanezcan en su lugar, al tiempo que se pueden retirar manualmente con facilidad. Además, si estos hidrogeles se tapan en un lugar donde es necesaria una barrera para retener/absorber fluido, el hidrogel puede absorber el fluido de forma natural mientras permanece en el lugar deseado.
Las composiciones de hidrogel sellador de pezones de la presente divulgación son beneficiosamente seguras y estables. Como tal, los ingredientes de la composición específicamente pueden ser biocompatibles o no irritantes en las cantidades presentes en el sellador de pezones de hidrogel final. La composición se prepara preferentemente de forma que sea estéril y capaz de preservar la actividad de cualquier fármaco opcionalmente incluido.
La viscosidad de la composición se encuentra preferentemente dentro de un intervalo adecuado para el procedimiento de administración. La viscosidad puede controlarse de modo que la composición pueda pulverizarse o verterse sobre
o dentro del tejido mamario de manera que la composición pueda gelificarse rápidamente, se ajuste sustancialmente al tejido circundante, proporcione un recubrimiento, relleno y/o sellado estable y, sin embargo, pueda retirarse fácilmente. La viscosidad puede controlarse seleccionando el peso molecular del macrómero y ajustando las concentraciones relativas del macrómero y de los demás componentes de las composiciones de hidrogel.
Tras la combinación de los componentes de la composición de hidrogel, la composición puede presentar un cambio estructural tal que se produzca la gelificación de la composición de macrómero. La gelificación puede ser el resultado de la reticulación del material polimérico. Preferentemente, la gelificación es lo suficientemente rápida como para evitar la pérdida de material durante la aplicación, por ejemplo, para evitar que la composición se escurra del lugar de aplicación. El tiempo de gelificación puede ser de aproximadamente 5 minutos o menos, preferentemente menos de aproximadamente tres minutos, más preferentemente menos de aproximadamente 0,5 minutos y, en algunas situaciones, tan bajo como aproximadamente 10 segundos o menos. El tiempo de gelificación puede controlarse mediante muchos factores, tales como el ajuste de la concentración de iniciadores, la variación del tipo de iniciador utilizado, la alteración del grupo reticulante del macrómero de PVA, el ajuste del contenido de sólidos de la composición y/o la alteración del mecanismo de mezcla utilizado.
La composición de hidrogel puede utilizarse en cualquiera de los siguientes: un procedimiento para tratar un animal; un procedimiento para tratar un mamífero; un procedimiento para tratar un mamífero hembra; un procedimiento para tratar un mamífero humano; un procedimiento para tratar un mamífero no humano; un procedimiento para tratar un animal de ganado; un procedimiento para tratar una vaca; un procedimiento para tratar una novilla. Los procedimientos de tratamiento en particular pueden referirse a la administración de una composición de hidrogel tal como la descrita en el presente documento al tejido mamario del sujeto que se está tratando. La composición de hidrogel puede administrarse como componentes separados que están configurados para mezclarse y/o gelificarse tras la administración. La composición de hidrogel puede administrarse como una combinación premezclada de los componentes separados, pero en un estado sustancialmente no gelificado. La composición de hidrogel puede administrarse en un estado parcialmente gelificado.
La composición de hidrogel puede administrarse internamente (por ejemplo, mediante inyección en el tejido mamario o paso a un canal y/o cisterna rodeada de tejido mamario). En determinadas realizaciones, la composición de hidrogel puede administrarse a un pezón o a una pluralidad de pezones de un sujeto. La composición de hidrogel puede infundirse en el pezón o los pezones, por ejemplo, mediante el paso de la composición líquida directamente a un canal y/o cisterna del pezón o los pezones.
Las composiciones de hidrogel divulgadas en la actualidad pueden utilizarse para tratar o prevenir una infección microbiana en el tejido mamario. En particular, la administración de la composición de hidrogel puede ser eficaz para tratar o prevenir una invasión bacteriana del tejido mamario, invasión bacteriana que de otro modo podría causar una infección. Los presentes usos pueden ser eficaces para tratar o prevenir la mastitis.
Los presentes usos pueden referirse particularmente a la formación de una barrera física en un canal del pezón y/o una cisterna del pezón. Preferentemente, dicha barrera física puede ser eficaz para el tratamiento profiláctico de uno o más trastornos mamarios. Por ejemplo, la presencia de la barrera física puede ser eficaz para tratar o prevenir la mastitis.
En otras realizaciones, la administración de una composición de hidrogel tal como la descrita en el presente documento puede ser eficaz para mejorar la producción de leche y ampliar la utilidad de la leche obtenida de un animal tratado como se describe en el presente documento. Por ejemplo, cuando la presente composición de hidrogel se utiliza como se describe en el presente documento, la leche que se obtiene del animal durante el tiempo de tratamiento puede utilizarse inmediatamente en la producción de uno o más productos lácteos. Además, mientras que es procedimiento típico para la leche producida que se retendrá del uso en la producción de productos lácteos cuando el animal productor está sufriendo de una condición, tal como mastitis, y/o está siendo tratado para una condición, tal como mastitis, el uso de una composición del hidrogel según lo descrito en el presente documento puede reducir al mínimo y/o eliminar tal período de retención. Como tal, en el tratamiento de un animal como se describe en el presente documento utilizando las composiciones de hidrogel divulgadas, el período de tiempo durante el cual la leche obtenida del animal debe retenerse de su uso en la producción de un producto lácteo puede reducirse significativamente. Del mismo modo, cuando un animal está siendo tratado profilácticamente para una condición, tal como la mastitis, mediante la administración de una composición de hidrogel como se describe en el presente documento, el período de tiempo durante el cual la leche producida debe retenerse de su uso en la producción de un producto lácteo también se puede reducir. En uno o ambos casos, el tiempo durante el cual la leche producida no debe utilizarse en la elaboración de un producto lácteo puede reducirse al menos en 10%, al menos en 25%, al menos en 50% o al menos en 75%. Como ya se ha dicho, se entiende que un producto lácteo puede referirse a cualquier producto de consumo que incluya leche como único ingrediente del mismo, como ingrediente principal del mismo o como ingrediente sustancial del mismo. Ejemplos no limitativos de tales productos lácteos son la leche en polvo, la leche líquida, el yogur y el queso.
La composición de hidrogel puede administrarse una sola vez y dejarse que permanezca en su lugar durante un período definido -tal como aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días,
aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente un mes, aproximadamente dos meses, aproximadamente tres meses, o incluso más tiempo. La composición de hidrogel puede administrarse, dejarse colocada durante un tiempo, retirarse durante un tiempo y volver a administrarse. Puede utilizarse cualquier número de ciclos de administración y retirada. Puede ser deseable que la composición de hidrogel sea eficaz de forma que sólo sea necesaria una única administración durante el periodo de tratamiento definido. El momento de la administración de la composición de hidrogel a un animal, tal como una hembra (por ejemplo, una vaca, más particularmente una novilla), puede estar relacionado con un ciclo de reproducción del animal. Por ejemplo, la composición de hidrogel puede administrarse durante un período posparto de un animal, más particularmente de un animal no lactante. La composición de hidrogel puede administrarse durante un periodo previo al parto de un animal. La composición de hidrogel puede administrarse durante un periodo de transición de una vaca. Más específicamente, el período de transición puede extenderse a través de un período seco de la vaca. Los períodos de administración ejemplificados anteriormente pueden indicar específicamente que la composición de hidrogel se aplica una sola vez y permanece en su lugar durante la duración del período señalado. La composición de hidrogel puede administrarse durante el periodo indicado y permanecer en su lugar sólo durante una porción de dicho periodo. La composición de hidrogel puede administrarse durante el periodo indicado, y la composición puede retirarse y sustituirse una o más veces durante el periodo indicado.
Los procedimientos pueden aplicarse a sujetos en una variedad de estados condicionales. Por ejemplo, la composición de hidrogel puede administrarse a un sujeto que muestre activamente síntomas de una infección del tejido mamario. La composición de hidrogel puede administrarse a un sujeto sano que no presente síntomas de infección del tejido mamario. Además, la composición de hidrogel puede administrarse a un sujeto que se considere en riesgo de infección del tejido mamario. La composición de hidrogel puede adaptarse para actuar como sellador de pezones en el animal tratado.
La composición de hidrogel puede ser particularmente beneficiosa para su uso como se ha comentado con anterioridad a la luz de las diversas características de las composiciones. Por ejemplo, la naturaleza de la composición de hidrogel como hidrogel polimerizante puede ser beneficiosa en el sentido de que la composición de hidrogel puede administrarse en forma líquida (por ejemplo, fluida) y luego "polimerizarse" (por ejemplo, mediante reticulación) para convertirse en sólida o semisólida y, por lo tanto, ser sustancial o completamente no fluida.
La cantidad de la composición de hidrogel administrada al sujeto puede variar. La cantidad de la composición de hidrogel que se administra puede ser relativa al lugar de administración. Por ejemplo, la composición de hidrogel puede administrarse en una cantidad de al menos 0,1 g por sitio, al menos 0,25 g por sitio, al menos 0,5 g por sitio o al menos 1 g por sitio. La composición de hidrogel puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 10 g por sitio, aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 7,5 g por sitio, aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 5,0 g por sitio, aproximadamente 0,75 g a aproximadamente 4,5 g por sitio, o aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g por sitio. Como ejemplos no limitativos, un único lugar de administración puede ser un único pezón, un único lugar de administración puede ser la superficie exterior de un único pezón, un único lugar de administración puede ser un único canal del pezón, o un único lugar de administración puede ser una única cisterna del pezón.
La composición de hidrogel utilizada como se describe en el presente documento puede comprender una combinación de cualquiera de los materiales descritos en el presente documento. En particular, la composición de hidrogel puede comprender al menos un macrómero de PVA. Alternativamente, la composición de hidrogel comprende al menos un poliol, tal como el glicerol.
La composición de hidrogel puede describirse en relación con su forma postadministración. En tal forma, la composición incluye preferentemente el macrómero de PVA y al menos un poliol. Asimismo, la composición puede incluir al menos cierta cantidad de uno o más iniciadores de reticulación y/o uno o más subproductos o restos de los iniciadores de reticulación. La composición puede incluir al menos cierta cantidad de uno o más estabilizantes. La composición puede incluir uno o más agentes activos antimicrobianos. La composición puede incluir uno o más modificadores de densidad y/o agentes espesantes. La composición puede incluir cualquier combinación de los diversos componentes descritos en el presente documento. Las composiciones de hidrogel particularmente útiles son las descritas en los Ejemplos adjuntos en la Formulación A4, Formulación I, y/o Formulación I4.
La composición de hidrogel en su estado reticulado puede presentar preferentemente ciertas características físicas. Preferentemente, la composición de hidrogel reticulado presenta una adherencia excelente; sin embargo, dicha adherencia preferentemente no es de un carácter que impida retirar fácilmente la composición sin dañar al sujeto. El nivel adecuado de adherencia puede caracterizarse en relación con la fuerza de pelado de la adherencia del material aplicado. Específicamente, la fuerza de tracción de la prueba de adherencia requerida para la retirada de la composición de hidrogel reticulada aplicada se encuentra preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,05 newtons (N) a aproximadamente 0,5 N, aproximadamente 0,08 N a aproximadamente 0,45 N, o aproximadamente 0,1 N a aproximadamente 0,4 N. El valor de la fuerza de tracción de la prueba de pelado de adherencia puede ser superior a 0,01 N, superior a 0,02 N o superior a 0,03 N. Asimismo, el valor de la fuerza de tracción de la prueba de pelado de adherencia puede ser inferior a 1 N, inferior a 0,8 N o inferior a 0,7 N.
Una composición de hidrogel útil también presenta preferentemente una hinchabilidad definida. Este carácter puede evaluarse formando una muestra de una composición de hidrogel reticulada, deshidratando completamente la muestra y poniéndola en contacto con un líquido de prueba (por ejemplo, solución amortiguadora de fosfato - PBS). Una muestra "totalmente" deshidratada puede comprender menos del 5% de agua en peso, menos del 2% de agua en peso, menos del 1% de agua en peso, menos del 0,5% de agua en peso o menos del 0,1% de agua en peso. La prueba de hinchamiento puede llevarse a cabo en condiciones definidas (por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de aproximadamente 60%). Preferentemente, una muestra totalmente deshidratada de la composición de hidrogel tiene un intervalo de hinchamiento de aproximadamente 100% a aproximadamente 1000%, aproximadamente 150% a aproximadamente 900%, o aproximadamente 250% a aproximadamente 750% del peso inicial de la muestra totalmente deshidratada en tales condiciones.
Entrega de las composiciones
La viscosidad adecuada depende del medio de administración que se va a emplear. En general, la composición debe tener una viscosidad inferior a aproximadamente 800 cps, preferentemente inferior a 300 cps, más preferentemente inferior a 200 cps para administrarse mediante aerosol. El suministro a través de un pulverizador de bomba generalmente requiere una viscosidad más baja, como menos de aproximadamente 150 cps. La pulverización sin aerosol exige una viscosidad inferior a aproximadamente 50 cps. La viscosidad de la composición en el momento de la administración puede ser aproximadamente 5 cps a aproximadamente 750 cps, aproximadamente 10 cps a aproximadamente 500 cps, o aproximadamente 20 cps a aproximadamente 200 cps.
La composición de hidrogel puede administrarse desde un dispositivo de pulverización o un dispositivo de chorro. El dispositivo de pulverización, por ejemplo, puede incluir un recipiente que tenga un dispensador para la distribución por pulverización de la composición líquida. El tipo de recipiente utilizado es variable, dependiendo de la compatibilidad con la composición y el dispensador de aerosol y puede ser de vidrio, plástico o metal. Si las soluciones tienen una viscosidad lo suficientemente baja, puede conseguirse un suministro por pulverización con simples fuerzas mecánicas como las que se consiguen al presionar el émbolo de una jeringa con la mano a través de una boquilla diseñada adecuadamente.
La composición también puede administrarse utilizando una jeringa equipada con un cabezal de pulverización, o un dispositivo de pulverización doble equipado con un cabezal de pulverización y, opcionalmente, una cámara de mezcla. Generalmente, cualquier procedimiento químico, mecánico o electrónico para impulsar la composición líquida como una pulverización desde el recipiente es apropiado. Un propulsor de aerosol líquido o gaseoso compatible se coloca en un recipiente apropiado junto con la composición y el dispensador incluye un mecanismo de válvula que permite la administración de pulverizador atomizado de la composición líquida.
Se utiliza un dispositivo que tiene dos recipientes para que los componentes se mantengan separados hasta su uso. El dispositivo puede tener un solo dispensador, tal como una punta de pulverización de Nordson Corp. o se puede utilizar un dispositivo que tenga un dispensador doble, por ejemplo, una punta de pulverización de barra de Micromedics. Si se utiliza un dispensador doble, las pulverizaciones de los dispensadores pueden alinearse para solaparse sustancialmente. Un dispositivo adecuado se describe en la Patente de EE. UU. No. 5,989,215por ejemplo. También es posible, aunque menos preferible, aplicar las dos soluciones secuencialmente. En el caso de un dosificador único, puede emplearse un mezclador para mezclar las dos soluciones antes o durante la pulverización. El dispositivo puede incluir un medidor de modo de poder controlar la cantidad de composición. Los componentes de la composición de hidrogel pueden almacenarse por separado en barriles individuales de una jeringa multibarril, y los componentes pueden mezclarse durante el suministro de los componentes desde los barriles individuales (por ejemplo, ya sea en un pasaje común formado en la jeringa o después de la expresión desde la jeringa. Véanse, por ejemplo, dispositivos tales como los descritos en la Patente de U.S. No. 5,819,988).
Entre los ejemplos de dispositivos que podrían utilizarse, o modificarse para su uso, para administrar las composiciones se incluyen los descritos en los documentos WO 2015/038281 a Zoetis, US 2015/0080841 a Zoetis LLC, US 5,989,215 a Baxter International Inc., US 8,353,877 a Bimeda Research & Development, WO 2003/022245 a Bimeda Research & Developmenty WO 2013/021186 a Norbrook Laboratories Limited.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar mejor la invención, para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo se fabrican y evalúan los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o procedimientos descritos en el presente documento, y no pretenden limitar el alcance de la invención. En los ejemplos, salvo que se indique expresamente lo contrario, las cantidades y los porcentajes se expresan en peso, la temperatura se expresa en grados centígrados o a temperatura ambiente, y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
Las modificaciones y variaciones de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada anterior.
Ejemplo 1: Formulaciones
Las formulaciones de hidrogel se prepararon a partir de dos soluciones, una solución oxidante y una solución reductora, que se combinaron para formar el hidrogel. Las dos soluciones contenían algunos ingredientes a partes iguales (macrómero y glicerol), pero sólo la solución oxidante contenía peróxido de hidrógeno y sólo la solución reductora contenía Fe(II), ácido ascórbico y cloruro de calcio.
Los componentes del oxidante se mezclaron en una solución homogénea. Una vez completamente mezclado, el componente oxidante se dispensó en una parte de una jeringa de doble barril. Los componentes del reductor se mezclaron de forma similar hasta obtener una solución homogénea. Tras mezclarlo bien, el componente reductor se dispensó en la segunda parte de la jeringa de doble barril.
Los macrómeros utilizados en las formulaciones fueron PVA de los pesos moleculares indicados, sustituidos con las cantidades indicadas de N-acrilamidoacetaldehído dimetil acetal (NAAADA). Los macrómeros se prepararon aplicando el procedimiento del Ejemplo 15 de Patente de EE. UU. No. 5,932,674 y se aislaron como soluciones acuosas de 200 mg/ml para su formulación.
Formulación A
Formulación A4
(continuación)
Formulación I
(continuación)
Formulación I4
Ejemplo 2: Pruebas de hinchamiento y adherencia
Para las pruebas de adherencia, las muestras se acondicionaron a 37°C durante 2 horas antes de la prueba. Los datos de adherencia se generaron entre 0 y 2 horas después de la formación in situ de la composición de hidrogel. Los valores de hinchamiento en el presente documento proporcionados se leyeron tras 72 horas de hinchamiento. El hinchamiento hasta los valores registrados se produjo durante el lapso de tiempo señalado, y se entiende que las lecturas tomadas entre la formación in situ y el momento de la lectura final habrían sido inferiores al valor registrado a las 72 horas.
Para las pruebas de adherencia, se fabricaron muestras de prueba de pelado utilizando un molde de 60 mm x 50 mm x 3 mm adherido a colágeno húmedo (o mojado) con un soporte de gasa adherido para facilitar el pelado. Para evaluar
la adherencia en estas muestras, se realizó un procedimiento modificado del ensayo estándar de pelado a 180°, con la modificación principal de colocar la muestra horizontalmente en lugar de verticalmente. Se utilizó un pelómetro universal de alta precisión para medir la fuerza de tracción del soporte "sobre sí mismo". La tracción se realizó a una velocidad constante, y se generó un gráfico de la fuerza en función del tiempo de pelado. La fuerza indicada es la fuerza máxima registrada durante la extracción de la gasa muestra del soporte de colágeno húmedo y adherido. Los resultados se muestran en la Figura 2.
Para la prueba de hinchamiento, se prepararon muestras cilíndricas de gel preformado administrando lentamente el macrómero para asegurar que no hubiera burbujas en una pieza de 6 cm x 0,5 cm de tubo de plástico rígido. El hidrogel formado se extrajo del tubo y se utilizaron muestras de entre 1-2g.
Procedimiento de prueba (deshidratación): Las muestras preparadas se deshidrataron primero introduciéndolas en un horno a 45 °C durante un periodo de tiempo hasta que no se produjo ningún cambio de peso significativo. Los pesos de las muestras se tomaron en el momento 0 y después cada 24 horas hasta que se alcanzó la deshidratación completa.
Procedimiento de prueba (hinchamiento): Las muestras completamente deshidratadas se colocaron en tubos de ensayo sellados que contenían 15 ml de solución PBS a 25 °C, 60% HR y se dejaron hinchar. El peso de la muestra totalmente deshidratada se considera tiempo 0 en este caso. Se tomaron muestras de peso a las 0, 1, 2, 24, 48, 72 y 7 días.
Los resultados de las pruebas de adherencia e hinchamiento se muestran en las Figuras 2 y 3, respectivamente. En referencia a la Figura 2, las muestras A7, A8, I, A, I4 y A4 tienen un contenido de PVA entre 4,5 y 9,0 % en peso, y un contenido de glicerol entre 5 % y 16 % en peso. Las muestras A7, A8, I, A e I4 exhiben un intervalo de adherencia de 0,07 N a 0,35 N. En referencia a la Figura 3, las muestras A8, I, A, I4 y A4 se hincharon entre 400 a 600% después de 72 horas. A continuación, se resumen las muestras representadas en las Figuras 2 y 3.
Aunque en el presente documento se emplean términos específicos, se utilizan únicamente en sentido genérico y descriptivo y no con fines limitativos. A menos que se indique lo contrario, los porcentajes de los componentes de las composiciones descritas en el presente documento se expresan en porcentaje en peso.
Claims (10)
1. Una composición de hidrogel para su uso en el tratamiento o prevención de una infección microbiana en el tejido mamario de un animal mediante la administración por infusión al tejido mamario del animal, comprendiendo la composición de hidrogel un macrómero de alcohol polivinílico soluble en agua, al menos un poliol, un agente reductor, un agente oxidante y opcionalmente un estabilizador, en donde el macrómero de alcohol polivinílico contiene al menos dos cadenas colgantes que contienen grupos que pueden ser reticulados, y la composición de hidrogel está configurada para la polimerización in situ.
2. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 1, en la que la composición de hidrogel se infunde en el pezón o los pezones.
3. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 2, en la que la composición de hidrogel se administra al animal en una cantidad de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 5,0 g por pezón.
4. La composición de hidrogel de uso de la reivindicación 1, en la que el animal es una novilla o una vaca.
5. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 1, en la que la composición de hidrogel está configurada de tal manera que una muestra totalmente deshidratada de la composición de hidrogel tiene un intervalo de hinchamiento de aproximadamente 100% a aproximadamente 1000% del peso inicial de la muestra totalmente deshidratada cuando se combina con una solución de PBS a una temperatura de aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de aproximadamente 60%.
6. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 1, comprende además administrar un agente antimicrobiano al tejido mamario del animal.
7. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 6, en la que el agente antimicrobiano es clorhidrato de ceftiofur.
8. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 1, en la que la infección microbiana es mastitis.
9. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 1, en la que el uso comprende formar una barrera física en un canal del pezón del animal, siendo dicha barrera física eficaz para el tratamiento profiláctico de trastornos mamarios.
10. La composición de hidrogel para uso de la reivindicación 1, en la que la composición de hidrogel está adaptada para actuar como sellador de pezones en el animal tratado.
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