JP4148996B2 - レボシメンダン含有経皮組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、活性成分としてレボシメンダン(levosimendan)もしくはその薬学的に許容しうる塩を含む経皮製剤ならびにレボシメンダンもしくはその薬学的に許容しうる塩を経皮投与することによる心不全の治療法に関する。
背景技術
[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル(I)の(−)エンチオマーであるレボシメンダンおよびその製造法は、たとえばEP565546B1に記載されている。レボシメンダンは心不全治療において効力があり、トロポニンに対して著しくカルシウム依存性に結合する。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途はWO93/21921に記載されている。静脈および経口投与後の人間におけるレボシメンダンの薬物動態はSandell,E.-P.ら、J.Cardiovasc.Pharmacol.26(補稿1)、S57〜S62、1995年に記載されている。
治療上有効なレボシメンダンの血清レベルはレボシメンダンを経皮投与することにより得られうるということが今や見出された。レボシメンダンの経皮的送達は所望の一定の速度で患者にレボシメンダンを投与する安全な方法を提供する。
発明の要約
本発明は、治療上の活性成分として(−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩からなる経皮製剤を提供する。
また、本発明は(−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩の経皮投与のための医薬の製造における(−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
さらに本発明は、心不全の治療を必要とする患者に治療上有効な量の(−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩を経皮投与することからなる心不全の治療法を提供する。
詳細な説明
レボシメンダンまたはその薬学的に許容しうる塩の経皮投与は、たとえば(i)治療学上の活性化合物およびその薬学的に許容しうる塩を適切な薬学的に許容しうるキャリアおよび任意には皮膚透過性促進剤と混合して軟膏、乳剤、ローション、溶液、クリーム、ゲルなどのような製剤を形成しすることによって、好ましくは不透過性のバッキングレイヤー(backing layer)によって任意に覆われた一定量の前記製剤が皮膚のあらかじめ決った部位に適用することによって、または(ii)既知の技法にしたがって治療上の活性物質をパッチまたは経皮デリバリーシステムに取入れることによって果たしうる。
適切な経皮デリバリーシステムの製造は、たとえばWO92/21334、WO92/21338およびEP413487に記載されている。そのようなシステムは(a)薬物不透過性バッキングレイヤーおよび(b)包帯を皮膚に固定する粘着層(粘着層には薬物が分散している)からなってもよい。一方、システムは(a)薬物不透過性バッキングレイヤー、(b)粘着層および(c)好ましくは薬物が分散するポリマー物質から作成されるマトリックス層からなってもよい。そのデバイスから薬物が放出する速度はここではポリマーマトリックスにより制御される。システムは(a)薬物不透過性バッキングレイヤー、(b)粘着層、(c)前記バッキングレイヤーとの間に少くとも1つの薬物貯槽コンパートメントを規定するように前記バッキングレイヤーの片面にシールされた薬物透過膜および(d)前記薬物貯槽内の薬物またはその組成物からなってもよい。この場合貯槽内の薬物は通常液体またはゲル状である。薬物透過膜は薬物が皮膚に送達される速度を制御する。
既知の技術によるイオントフォレティックな経皮デリバリーシステムもレボシメンダンの経皮送達に使用されうる。「イオントフォレシス」という用語は、低電流を用いて帯電した薬物の経皮透過を増大させることを意味する。その方法はたとえばBurnette R.,Iontophoresisにまとめられている。Transdermal Drug Delivery、pp.247〜292、Guy,R.およびHadgraft,J.,Marcel Dekker Inc.,ニューヨーク・アンド・ベイゼル、1989年では、イオントフォレティックな経皮デリバリーシステムは適切なビヒクルまたはキャリア内に電気分解的に利用可能な活性化合物を含む第1(供給)電極、第2(受動)電極、および電源を典型的に含み、第1および第2電極はそれぞれ電源と電気的に導電コミニュケーション(electrically conductive communication)の状態にある。第1および第2電極は、空間をあけて(spaced apart)物理的に皮膚と接触するように改造されており、電源から提供された電流に反応して電極から治療量の活性化合物が皮膚を通して患者に投与される。
薬学的に適切なキャリアは、グリコール類およびグリコールエーテル類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびグリセロールエーテル類、エタノールもしくはイソプロパノールなどの低級アルコール類、水、たとえばセトステアリルアルコールおよびセチルアルコールなどの不揮発性脂肪アルコール、N−メチルピロリドン、植物および動物油、ゴマ油、オリーブ油、木精軟膏、ワセリンおよびパラフィン、たとえばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)もしくはカルボキシメチルセルロースまたはその混合物などのセルロース誘導体のような、局所製剤の製造において当該薬学分野においてよく知られたものを含む。
適切な皮膚透過性促進剤は、たとえばエタノールおよびイソプロパノールなどのC2−C4アルコール類;たとえばラウリル硫酸ナリトウムおよび脂肪酸類のほかの硫酸塩などの炭素数5〜30の脂肪酸類の塩などのアニオン性界面活性剤、たとえばオレイルアミンなどの炭素数8〜22のアルキルアミン類などのカチオン性界面活性剤、ならびにポリソルベート類およびポロキサマー類などの非イオン性界面活性剤;デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、リノレニルアルコールおよびオレイルアルコールなどの炭素数8〜22の脂肪族一価アルコール類;オレイン酸、ステアリン酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリル酸およびカプリン酸ならびにカプリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸メチル、ヘキサメチレン、パルミテート、モノラウリン酸グリセリン、モノラウリン酸ポリプロピレングリコールおよびモノラウリン酸ポリエチレングリコールなどのそれらのエステル類;サリチル酸およびその誘導体類、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルスルホキシドなどのアルキルメチルスルホキシド類;商標AZONEのもとで販売される1−ドデシルアザシクロ−ペプタン−2−オンなどの1−置換−アザシクロアルカン−2−オン類;オクチルアミド、オレインアミド、ヘキサメチレンラウリンアミド(hexamethylene lauramide)、ラウリンジエタノールアミド(lauric diethanolamide)、ポリエチレングリコール3−ラウリンアミド(polyethylene glycol3-lauramide)、N,N−ジエチル−m−トルアミド(N,N-diethyl-m-toluamide)およびクロタミトン(crotamiton)などのアミド類;ならびにレボシメンダンおよびパッケージと適合し、かつ経皮透過促進活性を有するほかのあらゆる化合物などの当該分野においてよく知られるものを含む。
また、本発明による製剤は、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤およびpHコントロール剤、ならびに当該分野において知られるほかの添加物を含んでもよい。
経皮デリバリーシステムにおけるレボシメンダンの好ましい投与速度は、約2〜100cm2の皮膚面積に対して約1〜1000μg/hの範囲内である。レボシメンダンのヒトへの1日の投与は約0.1〜500mgの範囲内であり、好ましくは患者の年齢、体重および体調により0.5〜10mgの範囲内である。皮膚に送達される薬物量は、皮膚パッチサイズ、薬物の充填度、速度制御膜、透過性促進剤などを含む多数の要因により制御されうる。
実施例
透過実験
インビトロにおけるヒトの皮膚のレボシメンダンの経皮透過を、並んだ拡散チャンバー(DC−100、クラウン・ガラス社(Crown Glass Co.)製、サマヴィル(Somerville)、ニュージャージー州)を用いて25℃で試験した。受動相(3ml)は、ブランクのリン酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)からなっていた。試験する各レボシメンダン飽和溶液(3ml)を供給側に添加した。フランツ(Franz)−拡散チャンバー(DC−400、クラウン・ガラス社製、サマヴィル、ニュージャージー州)を用いて25℃においてゲル製剤からのレボシメンダン透過を調査した。供給相と受動相の容積はそれぞれ1mlおよび5mlであった。サンプルを一定の間隔で72時間まで引き出し、サンプル中のレボシメンダン濃度をHPLC(ベックマン・システム・ゴールド(Beckman System Gold)、ベックマン・インストラメンツ社(Beckman Instruments Inc.)製、カリフォルニア州)により決定した。使用したHPLCカラムは、LiChrosorb RP-18(7μm、250mm×4mm)であり、移動相はpH2.1の55%メタノールおよび45%リン酸ナトリウム緩衝液であった。検出波長は360nmであり、流速は1.2ml/minであった。皮膚へのレボシメンダンの経皮流動(cm2当たりμg/h)は、時間曲線に対する薬物透過の直線部分の線状回帰を使用し、皮膚の表面積(0.64cm2)で割ることによって計測した。
レボシメンダンのゲル製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(2.5%m/V、平均分子量100,000、アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical Co.)製、シュタインハイム(Steinheim)、ドイツ)から調製され、エタノール(10%)およびラウリル硫酸ナトリウム(0.01%)をゲルに添加した。透過結果は、インビトロにおけるヒトの皮膚へのレボシメンダンの透過は実質的に溶液からでもそしてその同一溶液から調製されたゲルからでも同じである、ということを示している。
透過結果を表1に示す。
イオントフォレティックデバイスよりの透過
イオントフォレシス用の電極は銀ワイヤおよび塩化銀(アルドリッチ−ケミ(Aldrich-Chemie)社製、シュタインハイム、ドイツ)より製造した。イオントフォレシス中の直流(0.5mA/cm2)は、HP6181C DC電流源(ビューレット・パッカード(Hewlett-Packard)社製、カリフォルニア州)により塩橋を通じて電極から拡散チャンバーへ送電される。塩橋は、プラスチック製チューブ(直径4mm、長さ15cm)内に1MNaCl−ゲル(3%寒天)を注入して作製した。塩橋がレボシメンダンの銀/塩化銀電極との直接の接触と可能な反応とを防いだ。pH7.4のHEPES−緩衝液が受動相に使用された。HEPES−緩衝液(pH7.4)中のレボシメンダン飽和溶液(3ml)を供給側に添加した。塩化銀の陰極が塩橋により供給溶液に接続された。銀の陽極が塩橋により受容溶液に接続された。チャンバーは一定の直流電流が使用されるため直列に接続された。銀/塩化銀電極は12時間連続して使用できた。本実験の結果を表2にまとめる。
Claims (9)
- 治療上の活性成分として(−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩からなる経皮製剤。
- 軟膏、乳剤、ローション、溶液、ゲル、クリームまたはパッチの形態である請求の範囲第1項記載の製剤。
- 製剤が、薬物不透過性バッキングレイヤーおよび粘着層からなる経皮デリバリーシステムであり、該粘着層に活性成分が分散する請求の範囲第1項記載の製剤。
- 製剤が、薬物不透過性バッキングレイヤー、粘着層および活性成分が分散するマトリックス層からなる経皮デリバリーシステムである請求の範囲第1項記載の製剤。
- マトリックス層がポリマー物質から作成される請求の範囲第4項記載の製剤。
- 製剤が、薬物不透過性バッキングレイヤー;粘着層;前記バッキングレイヤーとの間に少なくとも1つの薬物貯槽コンパートメントを規定するように前記バッキングレイヤーに対して位置する薬物透過膜;ならびに該薬物貯槽にある活性成分もしくはその組成分からなる経皮デリバリーシステムである請求の範囲第1項記載の製剤。
- 製剤がイオントフォレシス経皮デリバリーシステムである請求の範囲第1項記載の製剤。
- 心不全の治療における使用のための請求の範囲第1項〜第7項のいずれかに記載の製剤。
- (−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩の経皮投与のための医薬の製造における(−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩の使用。
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