FI105389B - Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi - Google Patents
Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105389B FI105389B FI980903A FI980903A FI105389B FI 105389 B FI105389 B FI 105389B FI 980903 A FI980903 A FI 980903A FI 980903 A FI980903 A FI 980903A FI 105389 B FI105389 B FI 105389B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- levosimendan
- metabolite
- administration
- plasma
- monitoring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9453—Cardioregulators, e.g. antihypotensives, antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
1 105389
MENETELMÄ LEVOSIMENDAANIANNON SIEDETTÄVYYDEN SEURAAMISEKSI
Tekniikan ala
Keksinnön kohteena on menetelmä levosimendaaniannon, erityisesti oraalian-5 non, siedettävyyden seuraamiseksi ja/tai arvioimiseksi potilailla. Levosimendaani, (-)-[[4-(l,4)5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratsono]-propaanidinitriili, on käyttökelpoinen verentungosta aiheuttavan sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
Keksinnön tausta 10 Levosimendaani, joka on [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyIi-6-okso-3-pyridatsi- nyyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin (-)-enantiomeeri, ja menetelmä sen valmistamiseksi on kuvattu patenttijulkaisussa EP 565546 Bl. Levosimendaani on tehokas sydämen vajaatoiminnan hoidossa ja sillä on huomattava kalsiumista riippuva sitoitumi-nen troponiiniin. Levosimendaani voidaan esittää kaavalla: n .
\ ‘H
NsC=N-N—// \=o
c/ ^ W/ N—hiH
15 ^
Levosimendaanin hemodynaamiset vaikutukset ihmisellä on kuvattu julkaisussa Sundberg, S. et ai., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066. Levosimendaanin farmakoki-netiikka ihmisellä suonensisäisen ja oraalisen annon jälkeen on kuvattu julkaisussa Sandell, E.-P. et ai., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl.l), S57-S62, 1995. Levosi-20 mendaanin käyttö myokardiaalisen iskemian hoidossa on kuvattu patenttijulkaisussa WO 93/21921. Levosimendaanin edulliset vaikutukset sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ovat varmistuneet kliinisissä tutkimuksissa.
Levosimendaanin oraalinen annostelu on osoittautunut vaikeaksi. Levosimendaanin eliminaation puoliintumisaika ihmisellä on lyhyt, noin 1 h. Näin ollen käytettä-25 essä konventionaalisia välittömästi vapauttavia oraalisia formulaatioita levosimendaania tulisi antaa toistuvasti päivän aikana. Levosimendaanin absorptio ruoansulatuskanavasta on lisäksi nopeaa. Siksi käytettäessä välittömästi vapauttavia oraalisia formulaatioita 2 105389 korkeat levosimendaanin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan nopeasti ja äkillisesti, tyypillisesti 1 tunnin sisällä. Levosimendaanin korkeat pitoisuudet plasmassa pyrkivät nostamaan sydämen lyöntinopeutta, mikä on ei-toivottu vaikutus sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
5 Koostumukset, jotka vapauttavat lääkeainetta pidemmän aikajakson kuluessa, taijoavat monia etuja konventionaalisiin nopeasti vapauttaviin koostumuksiin verrattuna. Tällaisia etuja ovat mm. lääkeainepitoisuuksien pienempi vaihtelu plasmassa ja sen tuloksena tasainen terapeuttinen vaste, harvemmat antokerrat ja vähäisemmät haittavaikutukset.
10 Yritykset antaa levosimendaania oraalisesti pidennetystä vapauttavissa koostu muksissa ovat kuitenkin tuottaneet pettymyksen odottamattomien siedettävyysongel-mien takia. Ei-toivottuja vaikutuksia kuten ankaraa päänsärkyä, sydämen lyöntinopeu-den lisääntymistä ja sydämentykytystä havaitaan toistuvasti eräillä potilailla. Siedettävyys vaihtelee yksilöiden välillä paljon tehden oikean annoksen löytämisen vaikeaksi.
15 Näin ollen on olemassa tarve menetelmille seurata ja/tai arvioida levosimendaa- niannon, erityisesti oraalisen annon, siedettävyyttä potilailla.
Keksinnön yhteenveto
On havaittu, että levosimendaani on altis metaboloitumaan alemmassa ruoan- 20 sulatuskanavassa, erityisesti paksusuolessa, suolistobakteerien vaikutuksesta. Tämä metaboliareitti johtaa lopulta alkureitin metabolian aktiivisen metaboliitin, (R)-N-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]asetamidin (II) muodostumiseen, jonka eliminaation puoliintumisaika on olennaisesti pitempi kuin levosimen-daanilla. Aktiivisen metaboliitin akkumulaation on havaittu olevan syy siedettävyys- 25 ongelmiin, jotka ovat yhteydessä levosimendaanin pidennetysti vapauttavien valmisteiden oraaliseen antoon. Aktiivisen metaboliitin ja sen muodostumisreitin löytäminen tekee nyt mahdolliseksi käyttää tätä metaboliittia välineenä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamisessa ja/tai arvoimisessa potilailla.
w
Piirustusten lyhyt kuvaus Γ“.
30 Kuva 1 esittää aktiivisen metaboliitin (II) kalibrointinäytettä vapaaehtoiselta koehenkilöltä nestekromatografia-tandem massaspektroskopialla mitattuna.
3 105389
Kuva 2 esittää annon jälkeistä plasmanäytettä aktiiviselle metabolioille (II) vapaaehtoiselta koehenkilöltä nestekromatografia-tandem massaspektroskopialla mitattuna.
r
Kuva 3 esittää sydämen lyöntinopeuden korrelaatiota metaboliitin (II) 5 plasmapitoisuuden (ng/ml) suhteen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksintö tarjoaa menetelmän levosimendaaniannon, erityisesti oraaliannon, siedettävyyden seuraamiseksi ja/tai arvioimiseksi potilailla, jossa menetelmässä määri-10 tetään metaboliitin (II) pitoisuus potilaan plasmassa levosimendaaniannon jälkeen.
Metaboliitin (II) plasmapitoisuuden ja ei-toivottujen vaikutusten, kuten ankaran päänsäryn, sydämen lyöntinopeuden lisääntymisen ja sydämentykytyksen, esiintymisen välillä on selvä korrelaatio. Sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden optimaalisessa levosimendaanihoidossa metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa vakaa taso -tilan-15 teessä (steady state) tulisi olla pienempi kuin 20 ng/ml, edullisesti pienempi kuin 10 ng/ml.
Koska aktiivisen metaboliitin akkumulaatio tapahtuu hitaasti, metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa määritetään edullisesti vähintään 48 tuntia levosimendaaniannon jälkeen. Edullisesti metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa määritetään vakaa taso 20 -tilanteessa (steady-state).
Mentelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi ja/tai arvioimiseksi on erityisen tärkeä, kun annetaan levosimendaania kontrolloidusti/pidennetysti vapauttavia formulaatioita.
Levosimendaania voidaan antaa kuukausittain, viikoittain tai päivittäin tai 25 useamman kerran päivässä riippuen potilaan tarpeista. Levosimendaanin päivittäinen annos ihmisellä oraaliannossa on noin välillä 0.1 - 20 mg, tyypillisesti noin välillä 0.5 -10 mg, tyypillisemmin noin välillä 1 - 4 mg, kerran päivässä tai jaettuna useampiin % antokertoihin päivässä. Annos riippuu esim. potilaan iästä, painostaja terveydentilasta.
Levosimendaania annetaan edullisesti päivittäin 1 - 3 kertaa päivässä.
30 Oraalisen levosimendaaniannon aikana metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa määritetään vähintään 48 tuntia levosimendaaniannon jälkeen, ja edullisesti sen jälkeen 4 105389 kun metaboliitin (Π) vakaa taso -plasmapitoisuus (steady-state) on saavutettu. Päivittäisessä annossa metaboliitin (Π) vakaa taso -plasmapitoisuus on saavutettu tyypillisesti 7 - 14 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta. Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on huonontunut munuaistoiminta, metaboliitin (II) plasmapitoisuudet 5 voivat vaihdella huomattavasti potilaiden välillä riippumatta levosimendaaniannoksesta. Metaboliitin (Π) plasmapitoisuuksia seurataan edullisesti koko oraalisen hoitojakson ajan, esim. ottamalla potilaalta verinäyte määräajoin, esim. päivittäin, viikoittain, joka toinen viikko tai kuukausittain. Metaboliitin (II) plasmapitoisuuksia seuraamalla voidaan oikea annos säätää potilaskohtaisesti, jolloin vaihtelevuus potilaissa voidaan 10 minimoida
Aktiivisen metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa voidaan määrittää millä tahansa alalla tunnetulla menetelmällä. Esimerkissä 1 on kuvattu yksityiskohtaisesti esimerkki menetelmästä, jolla metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa voidaan määrittää.
15 ESIMERKKI 1. Aktiivisen metaboliitin (II) määrittäminen ihmisen plasmasta nestekromatografia-tandem massaspektroskopialla
Kalibrointinäytteiden valmistaminen
Aktiivinen metaboliitti (II) lisätään 20 pl:ssa fosfaattipuskuria (pH 7,2) 0,5 ml:aan analyyttivapaata plasmaa. Lisättävän analyytin määrät ovat 0,100; 0,250; 0,500; 20 1,00; 2,50; 3,75; 5,00; 7,50 ja 12,5 ng. Kun liuosta on sekoitettu 20 sekuntia ja jätetty sitten seisomaan 10 min ajaksi, 2500 pg sisäistä standardia (R)-N-[4-( 1,4,5,6-tetra-hydro-4-etyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]asetamidia lisätään 20 pl:ssa fosfaatti-puskuria (pH 7,2). Seosta sekoitetaan 1 min ajan ja jätetään seisomaan 15 min ajaksi. Kalibrointinäytteet alkalisoidaan 50 pklla 0,1 M natriumhydroksidia ja sekoitetaan 20 25 sekunnin ajan. Kalibrointinäytteet uutetaan 5 ml:lla etyyliasetaatti:heksaania (8:2)
sekoittamalla 3 min ajan. Kun näytteitä on sentrifugoitu 7 miri ajan, orgaaninen kerros erotetaan ja konsentroidaan 40 °C:ssa käyttäen TurboVap haihdulinta. Kun kalibrointi-näytteet ovat kuivuneet, lisätään 200 μΐ etyyliasetaatti:heksaania (8:2), sekoitetaan I min ja konsentroidaan 40 °C:ssa käyttäen TurboVap haihdutinta. Tämän jälkeen lisä- T
30 tään 200 μΐ metanoli-2 mM ammoniumasetaattia (1:1), kalibrointinäytteitä sekoitetaan 1 min ja jätetään seisomaan 5 min ajaksi. Sentrifugoinnin (7 min) jälkeen supematantti siirretään käyttämättömään kartiomaiseen aulosampleripulloon nestekromatografia-tandem massaspektroskopia-analyysiä varten.
5 105389 Näytteiden valmistus Näytteet valmistetaan kuten edellä paitsi, että ensimmäinen puskurilisäys ei sisällä analyyttiä.
Nestekromatografia-tandem massaspektrometria 5 Analyysit suoritettiin käyttämällä PE Sciex API 300 kolmoiskvadrupoli massa spektrometriä, joka oli varustettu suuttimella (heated nebulizer interface). Käytettävä nestekromatografi (HPLC) oli Hewlett-Packard HP 1090L. Käytettävä kolonni oli LiChrosorb RP-18 käänteisfaasikolonni (250 x 4 mm sisähalkaisija, partikkelikoko 10 pm, E. Merck). Ajoliuoksena oli metanoli-2mM ammoniumasetaatti pH 5, (60:40).
10 Virtausnopeus 1 ml/min. Nestekromatografiakolonniin injektoitiin 100 μΐ uutetta.
Nestekromatografista massaspektrometriin tulevaa virtausta ei splitattu. Purkausneulan virta asetettiin 4 μ Aliin. Nebulizer-kaasun (typpi) paineena käytettiin 5 bar. Interface-lämpö asetettiin 500 °C:een. Orifice-levyn jännite oli 25 V. Positiiviset ionit pääsivät massa-analysaattoriin.
15 Määritykset suoritettiin käyttämällä selected reaction monitoritekniikkaa (SRM).
Massaspektrometrin ensimmäinen kvadrupoli, Ql, asetettiin päästämään läpi aktiivisen metaboliitin (II) protonoitu molekyyli m/z 246 ja sen sisäisen standardin protonoitu molekyyli m/z 260 törmäyskammioon Q2. Törmäysten vaikutuksesta molekyyli hajoaa Q2:ssa. Molekyyli-ioneja vastaavat tytärionit m/z 204 ja m/z 218, päästettiin Q3 20 kvadrupolin läpi monitoroitavaksi. Reaktionseurannassa käytettävä mittausaika (dwell time) oli 200 ms ja tauko (pause time) 100 ms. Mittaukset suoritetaan käyttämällä PE Sciex API 300 datasysteemiä.
Kvantitointi ja laskenta
Analyytin ja sisäisen standardin piikkien alojen suhteet esitetään pitoisuuksien 25 funktiona. Kalibrointikäyrien yhtälöiden määritys ja tuntemattomien näytteiden pitoisuuksien määritys suoritetaan laitteella PE Sciex API 300 Data System ja ohjelmalla PE Sciex MacQuan 1.4. Määritysraja on 0.200 ng/ml. Aktiivisen metaboliitin (II) kalibroin- m tikäyrä valmistetaan.
« Spesifisyys 30 Aktiivisen metaboliitin (II) ja sisäisen standardin ionituotteet monitoroidaan käyttäen selected reaction monitoritekniikkaa. Menetelmä on spesifinen plasmasta 6 105389 johtuvan taustan suhteen. Häiritseviä piikkejä ei havaittu analyyttivapaissa plasmauut-teissa. Kuvat 1 ja 2 esittävät kalibrointiplasmanäytettä ja annostelun jälkeen otettua plasmanäytettä vapaaehtoiselta koehenkilöltä.
5 ESIMERKKI 2. Sydämen lyöntinopeuden muutoksen korrelaatio metaboliitin (II) pitoisuuteen plasmassa sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Levosimendaania annettiin sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille 7-10 päivän ajan oraaliformulaatioina (0; 0,25; 0,5; 1; 2 ja 4 mg q.i.d). Metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa ja sydämen lyöntinopeuden muutos mitattiin 4 tuntia viimeisen 10 annoksen jälkeen. Korrelaatio keskimääräisen sydämen lyöntinopeuden muutoksen (AHR, lyöntiä/min) ja metaboliitin (II) plasmapitoisuuden (ng/ml) välillä 7-10 päivän hoitojakson jälkeen on esitetty kuvassa 3.
Claims (4)
1. Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi ja/tai arvioimiseksi potilaalla, jossa menetelmässä määritetään metaboliitin (R)-N-[4-( 1,4,5,6-tetra- 5 hydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]asetamidi (II) pitoisuus potilaan plasmassa levosimendaaniannon jälkeen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa anto on oraalinen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, jossa metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa määritetään ainakin 48 tuntia levosimendaaniannon jälkeen.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1,2 tai 3 mukainen menetelmä, jossa määritetty metaboliitin (II) pitoisuus plasmassa on metaboliitin (II) vakaa taso -pitoisuus plasmassa. t 105389
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI980903A FI105389B (fi) | 1998-04-23 | 1998-04-23 | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
| AU35247/99A AU3524799A (en) | 1998-04-23 | 1999-04-23 | A method for monitoring the tolerability of levosimendan administration |
| PCT/FI1999/000330 WO1999056134A1 (en) | 1998-04-23 | 1999-04-23 | A method for monitoring the tolerability of levosimendan administration |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI980903 | 1998-04-23 | ||
| FI980903A FI105389B (fi) | 1998-04-23 | 1998-04-23 | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI980903A0 FI980903A0 (fi) | 1998-04-23 |
| FI980903A FI980903A (fi) | 1999-10-24 |
| FI105389B true FI105389B (fi) | 2000-08-15 |
Family
ID=8551577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI980903A FI105389B (fi) | 1998-04-23 | 1998-04-23 | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU3524799A (fi) |
| FI (1) | FI105389B (fi) |
| WO (1) | WO1999056134A1 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020408323A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-08-11 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1998
- 1998-04-23 FI FI980903A patent/FI105389B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-23 AU AU35247/99A patent/AU3524799A/en not_active Abandoned
- 1999-04-23 WO PCT/FI1999/000330 patent/WO1999056134A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3524799A (en) | 1999-11-16 |
| WO1999056134A1 (en) | 1999-11-04 |
| FI980903A (fi) | 1999-10-24 |
| FI980903A0 (fi) | 1998-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hu et al. | Passive and carrier-mediated intestinal absorption components of captopril | |
| Greenblatt et al. | Rapid recovery from massive diazepam overdose | |
| Cheymol et al. | Pharmacokinetics of β‐adrenoceptor blockers in obese and normal volunteers | |
| KR101236227B1 (ko) | 에스리카르바제핀 아세테이트 및 그의 사용방법 | |
| Benkusky et al. | Peroxynitrite-mediated attenuation of α-and β-adrenoceptor agonist-induced vascular responses in vivo | |
| Bräutigam et al. | Determination of celecoxib in human plasma and rat microdialysis samples by liquid chromatography tandem mass spectrometry | |
| Zekorn et al. | Pharmacokinetics of N-propylajmaline in relation to polymorphic sparteine oxidation | |
| FI105389B (fi) | Menetelmä levosimendaaniannon siedettävyyden seuraamiseksi | |
| Dominici et al. | Chemotherapeutic agent cisplatin monitoring in biological fluids by means of inductively-coupled plasma emission spectrometry (ICP-AES) | |
| Martens et al. | Clinical experience with the benzodiazepine antagonist flumazenil in suspected benzodiazepine or ethanol poisoning | |
| Tarbah et al. | Kinetics of kavain and its metabolites after oral application | |
| McElnay et al. | The effect of pH on the buccal and sublingual absorption of captopril | |
| IL134263A (en) | Pharmacological preparations containing pancoquinone for the treatment of Alzheimer's disease | |
| Ndanusa et al. | The effect of single dose of rifampicin on the pharmacokinetics of oral nifedipine | |
| Magnussen et al. | Plasma Accumulation and Metabolism of Orally Administered Single Dose L‐5‐Hydroxytryptophan in Man | |
| Ichinose et al. | Increase of catecholamines in mouse brain by systemic administration of γ‐glutamyl l‐3, 4‐dihydroxyphenylalanine | |
| NZ237519A (en) | Ipriflavone in an oily carrier | |
| Tunnicliff et al. | Influence of repeated treatment with buspirone on central 5-hydroxytryptamine and dopamine synthesis | |
| Kroboth et al. | Effects of end stage renal disease and aluminium hydroxide on triazolam pharmacokinetics. | |
| KR100960597B1 (ko) | 레보시멘단의 조절 방출성 경구 조성물 | |
| Park et al. | Quantification of isradipine in human plasma using LC–MS/MS for pharmacokinetic and bioequivalence study | |
| JP2000319177A (ja) | ストレス改善剤 | |
| JP2015536330A (ja) | トリメチルアミン−ｎ−オキシドのレベルを下げる医薬組成物 | |
| US4716173A (en) | Method of treatment of malaria by one time interference | |
| Kurowski et al. | Transsynovial distribution and protein binding of pirazolac in patients with rheumatoid arthritis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |