KR101236227B1

KR101236227B1 - 에스리카르바제핀 아세테이트 및 그의 사용방법

Info

Publication number: KR101236227B1
Application number: KR1020077028320A
Authority: KR
Inventors: 아라우조 소아레스 다 실바 파트리시오 마누엘 비에이라; 알메이다 조세 루이스 데
Original assignee: 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Priority date: 2005-05-06
Filing date: 2005-05-06
Publication date: 2013-02-21
Also published as: WO2006121363A1; PT2380575E; KR20080015429A; PT2380573E; RU2010154008A; EP2380573B1; EP2380575B1; EP2386303A1; EP2380574A1; ES2534514T3; EP2380573A1; EP2384755A1; CN101217959A; EP1879590A1; ES2534560T3; JP2008540405A; EP2380575A1

Abstract

본 발명은 정동 장애(affective disorder), 분열정동성 장애(schizoaffective disorder), 양극성 장애, 주의력 장애, 불안장애, 신경병성 통증 및 신경병성-통증 관련 장애(neuropathic pain-related disorder), 감각운동 장애(sensorimotor disorder), 전정 장애, 또는 퇴행성 및 허혈후 질환의 신경 기능 변화와 같은 다양한 질병 및 상태의 에스리카르바제핀 아세테이트에 의한 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에서 간질성 발작을 경감 또는 감소시키는 방법에서의 에스리카르바제핀의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에서 에스리카르바제핀에 대한 노출을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

에스리카르바제핀 아세테이트, 리카르바제핀, 간질.

Description

에스리카르바제핀 아세테이트 및 그의 사용방법{Eslicarbazepine acetate and methods of use}

본 발명은 에스리카르바제핀 아세테이트를 사용한 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.

간질, 삼차신경통과 같은 통증 상태, 및 양극성 장애와 같은 정동성 뇌 질환(affective brain disorder)은 통상적으로 카르바마제핀으로 치료된다. 그러나, 카르바마제핀에 의한 치료는 독성 대사물질의 생성 때문에 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 그와 같은 부작용의 심각도를 경감시키기 위해 옥스카르바제핀(Oxcarbazepine)이 개발되었으나, 옥스카르바제핀은 크게 감소된 효능을 갖는다. 예를 들면, Almeida, L. & Soares-da-Silva, P., "Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Profile of BIA 2-093, a Novel Putative Antiepileptic, in a Rising Multiple-Dose Study in Young Healthy Humans," J. Clin. Pharmacol., 44, 906-918 (2004)(본 명세서에서 "Almeida I"으로 지칭됨)를 참조한다.

따라서, 예를 들면, 간질, 삼차신경통, 및 정동성 뇌 질환과 같은 다양한 상태 또는 질병을 치료하는 강력한 효능 및 낮은 부작용 발생률을 갖는 약학적 조성물 및 방법에 대한 요구가 있다.

에스리카르바제핀 아세테이트, (S)-(-)-10-아세톡시-lO,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드("BIA 2-093")는 현재 개발 중인 퇴행성 및 허혈후 질병(post-ischemic disease)에서의 통증 상태 및 신경 기능 변화(nervous function alteration) 및, 예를 들면, 간질 및 정동성 뇌 질환과 같은 다양한 상태의 치료에 유용한 신규한 약물이다. 카르바마제핀 및 옥스카르바제핀과 화학적으로 관련되나, 에스리카르바제핀 아세테이트는 약학적 활성을 상실하지 않으면서, 특정한 독성 대사산물(예를 들면, 에폭시드)의 생성을 방지하고 대사산물 및 컨쥬게이트(conjugate)의 거울상이성질체(enantiomer) 또는 부분입체이성질체의 불필요한 생성을 방지하는 것으로 사료된다. Benes et al., "Anticonvulsant and Sodium Channel-Blocking Properties of Novel 10, ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide Derivatives", J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)을 참조한다.

카르바마제핀 및 옥스카르바제핀과 같이, 에스리카르바제핀 아세테이트는 소듐 채널의 불활성화된 상태의 부위 2와 경쟁적으로 상호작용하는 전압-개폐 소듐 채널(voltage-gated sodium channel (VGSC)) 차단제인 것으로 사료된다. 채널의 이 상태에 대한 친화도는 카르바마제핀의 친화도와 유사하나, 채널의 휴지 상태(resting state)에 대한 친화도는 카르바마제핀의 친화도보다 약 3배 더 낮다. 이 프로파일은 정상적인 활성을 보이는 신경세포 대비 빠르게 발화하는(firing) 신경세포에 대한, 에스리카르바마제핀 아세테이트의 증가된 선택적 억제성을 시사할 수 있다. Bonifacio et al., "Interaction of the Novel Anticonvulsant, BIA 2-093, with Voltage Gated Sodium Channels: Comparison with Carbamazepine," Epilepsia, 42, 600-608 (2001)을 참조한다.

랫트, 개, 원숭이 및 인간의 간 미세소체(micorsome)에서 키랄 분석에 뒤이은, 에스리카르바제핀 아세테이트의 대사 프로파일의 평가는 리카르바제핀(licarbazepine)의 S(+) 거울상 이성질체, (S)-(+)-10,ll-디히드로-10-히드록시-5H 디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드("에스리카르바제핀(eslicarbazepine)"으로도 알려짐)가 생성되며, 리카르바제핀의 R(-)형, (R)-(-)-10,ll-디히드로-10-히드록시-5H 디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드("R-리카르바제핀(R-licarbazepine)"으로도 알려짐)가 아니라는 것을 보여주었다.

인간을 대상으로 한 연구에서, 경구 투여 후, 에스리카르바제핀 아세테이트는 신속하게 집중적으로 활성 대사 산물인 에스리카르바제핀으로 대사되고, 미미한 정도가 R-리카르바제핀으로 대사되는 것으로 보인다는 것을 입증했다. Silveira et al., "BIA 2-093 Pharmacokinetics in Healthy Elderly Subjects," Epilepsia, 45(suppl. 3), 157(2004)를 참조한다. 예를 들면, 모 약물(parent drug)(에스리카르바제핀 아세테이트)의 혈장 농도는 전신에서 분석의 정량 한계(Limit Of Quantification: LOQ)(10 ng/mL) 미만인 것으로 확인되었다. Almeida I; Almeida, L. & Soares-da-Silva, P., "Safety, Tolerability and Pharmacokinetic Profile of BIA 2-093, a Novel Putative Antiepileptic Agent, during First Administration to Human," Drugs R&D, 4, 269-284 (2003)(본 명세서에서, "Almeida II"로 지칭됨)를 참조한다. 비-키랄 방법이 사용되는 경우, 분석법은 에스리카르바제핀과 R-거울상이성질체를 구분하지 않으며, 그 혼합물은 "BIA 2-005" 또는 "라세미 리카르바제핀(racemic licarbazepine)"으로 보고되었다.

본 발명자들은 건강한 대상자를 대상으로 인간으로의 진입 연구(entry-into-man)를 수행하였고, 그 결과는 이에 의해 참조로 포함된, Almeida I 및 Almeida II 에 기재되었다. 이 연구에서, 건강한 대상자는 20 mg 내지 1200 mg의 범위의 에스리카르바제핀의 1회 경구 투여량(Almeida II 참조), 및 200 mg의 1일-2회 내지 1200 mg의 1일-1회 투여량 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트의 복수의 1일 투여량을 투여받았다(Almeida I 참조). 본 발명자들에 의한 추가적인 연구(아직 발표되지 않음)는 에스리카르바제핀 아세테이트의 보다 높은 투여량, 예를 들면, 2400 mg의 1일 1회 투여량 까지의 투여량을 포함한 에스리카르바제핀 아세테이트의 보다 높은 투여량을 조사하였다. 상기 연구는 BIA 2-005 최대 관찰 혈장 농도(C_max)가 투여 후 약 1 시간 내지 약 4시간 후(t_max) 도달되고, BIA 2-005에 대한 전신 노출의 정도는 투여량-비례적이었고, BIA 2-005 혈장 농도의 항정-상태(steady-state)는 약 4 내지 5일 차에 도달되었다는 것을 보여주었다. 혈장으로부터 BIA 2-005의 평균 신장 제거(mean renal clearance)는 약 20-30 mL/분이었고, 소변에서 회수된 BIA 2-005의 총량은 투여 후 12시간 및 24시간 내에 각각 약 20% 및 40%였다.

상기 연구는 또한 BIA 2-005의 겉보기 최종 반감기(apparent terminal half-life)는 약 8 시간 내지 약 17 시간의 범위라는 것을 보여주었다. 예를 들면, Almeida II를 참조한다.

미국특허 제6,296,873호는 약 25 시간 내지 85 시간 범위의 반감기를 갖는, 카르바마제핀의 지속적인 방출 전달 시스템을 개시한다. 부작용을 방지하기 위해, 미국특허 제6,296,873호는 카르바마제핀은 4-12 ㎍/mL의 농도 수준을 유지하기 위해 화합물을 서서히 방출하도록 1일 2회 이상 정제 제형으로 투여되어야 하는 것으로 교시한다. 그와 같은 전달 시스템은 정제 제형과 같은, 연장된 시간 동안 화합물을 전달할 수 있는 제형을 필요로 한다.

본 발명의 일 양태에서, 본 발명자들은 예기치 않게 1일-2회 투여 대비 1일- 1회 투여를 이용하여 다양한 상태의 치료에서 에스리카르바제핀 아세테이트의 증가된 효능을 발견하였다. 이 발견은 에스리카르바제핀 아세테이트의 겉보기 반감기(t₁ _/2 = 약 8 시간 내지 약 17 시간)는 통상적으로 1일 3-4회 투여되는 화합물인 카르바마제핀의 반감기(t₁ _/2 = 25 시간 내지 85 시간)보다 훨씬 더 짧기 때문에 특히 놀라웠다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명자들은 또한 인간에서 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일 2회 투여 계획 대비 1일 1회 투여 후 예기치 않게 에스리카르바제핀에 대한 증가된 노출을 발견했다. 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일 1회 투여는 1일 2회 투여로 분배된 동일한 약물 투여량보다 에스리카르바제핀에 대한 노출의 증가를 제공한다.

본 명세서에서 검토된 연구를 포함한, 전술되고 하기에 기재되는 양태 및 구체예는 예시적으로만 의도된 방식으로 기재되고 설명되며, 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본 발명의 일 양태는 약리적 유효량(pharmacologically effective amount)의 에스리카르바제핀을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계에 의해 이를 필요로 하는 환자에서 하나 이상의 질병 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 대표적인 구체예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물은 1일-1회 투여 계획(once-daily dosing regimen)으로 투여된다.

본 발명의 또 다른 대표적인 구체예에서, 약학적 조성물은 노출 속도 및 노출 정도(C_max 및 AUC₀ _-τ)에 의해 측정되는, 에스리카르바제핀에 대한 총 노출을 극대화시키도록 의도된 투여량으로 투여된다.

본 발명의 대표적인 구체예에서, 치료대상인 하나 이상의 질병 또는 상태는 예를 들면, 정동 장애(affective disorder), 분열정동성 장애(schizoaffective disorder), 양극성 장애, 주의력 장애, 불안장애, 신경병성 통증 및 신경병성-통증 관련 장애(neuropathic pain-related disorder), 감각운동 장애(sensorimotor disorder), 전정 장애, 및 또는 퇴행성 및 허혈후 질환에서의 신경 기능 변화(nervous function alterations in degenerative and post- ischemic disease)로부터 선택될 수 있다.

정동 장애의 예는 우울증, 월경전 불쾌장애(pre-menstrual dysphoric disorder), 산후 우울증, 폐경후 우울증, 신경성 식욕부진, 신경성 거식증, 및 신경퇴행-관련 우울증(neurodegeneration-related depressive symptom)을 포함한다.

본 명세서에 개시된 방법은 분열성 정동 장애, 예를 들면, 분열성 우울 증후군(schizodepressive syndrome), 정신분열증, 극단적 정신병적 상태(extreme psychotic state), 분열조병 증후군(schizomanic syndrome), 불쾌 공격성 행동(dysphoric and aggressive behavior), 일시적 통제장애(episodic dyscontrol), 또는 간헐성 폭발성 장애(intermittent explosive disorder), 및 경계성 인격장애(borderline personality disorder)를 치료하기 위해 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 양극성 장애는 예를 들면, 급속한 변동(빠른 사이클)을 갖는 양극성 장애 및 불안정 양극성 장애, 조울성 장애(manic-depressive disorder), 급성 조증(acute mania), 기분 삽화(mood episode), 및 조증 및 경조증 삽화(manic and hypomanic episode)를 포함한다.

주의력 장애의 예는 주의력 결핍 과다활동장애 및 기타 주의력 장애, 예를 들면, 자폐증을 포함한다.

불안 장애는 예를 들면, 사회불안장애, 외상후 스트레스 장애, 공황, 강박 반응성 장애, 알코올중독, 약물 금단 증후군 및 갈망(craving)을 포함할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경병성 통증 및 신경병성 통증-관련 장애는 예를 들면, 삼차신경통, 포진 신경통, 포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia) 및 소모증 신경통(tabetic neuralgia), 당뇨성 신경병성 통증(diabetic neuropathic pain)을 포함한 신경병성 통증 및 관련 통각과민(hyperalgesia), 편두통, 긴장형 두통(tension-type headache), 작열통(causalgia), 또는 상와 신경총 적출(brachial plexus avulsion)과 같은 구심로 차단 증후군(deafferentation syndrome)을 포함한다.

감각운동 장애의 예는 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 경직, 반측안면 연축, 야간성 돌발성 근긴장이상(nocturnal paroxysmal dystonia), 운동 및 감각 결손 관련 뇌 허혈증(brain ischemia associated motor and sensitive deficits), 파킨슨병 및 파킨슨성 장애(parkinsonian disorders), 항정신병약-유도 운동 결손(antipsychotic-induced motor deficits), 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 돌발성 야간 유주증(episodic nocturnal wandering) 및 근긴장증을 포함한다.

대표적인 전정 장애는 이명, 또는 예를 들면, 신경세포 소실, 청력 상실, 돌발성 난청, 어지럼증, 및 메니에르병(Meniere's disease)과 같은 기타 내이/달팽이관 흥분도 관련 질환(inner ear/cochlear excitability related disease)을 포함한다.

다른 대표적인 구체예에서, 상기 하나 이상의 질병 또는 상태는 간질, 양극성 장애, 및 삼차신경통으로부터 선택될 수 있다.

본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 이와 같은 상태는 예시적인 것에 불과하며, 본 명세서의 개시로부터 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있는 다른 질병 및 상태들을 이해할 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 에스리카르바제핀 아세테이트 및 하나 이상의 약학적 부형제, 하나 이상의 보조 물질(auxiliary substance), 하나 이상의 담체 물질, 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 부형제, 하나 이상의 보조 물질, 하나 이상의 담체 물질, 또는 이들의 조합과 에스리카르바제핀 아세테이트를 조합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 유용할 적합한 부형제, 담체 물질, 및 기타 보조 물질이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있으며, 용이하게 결정될 것이다. 또한, 약학적 조성물을 제조하는 방법이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 알려져 있다.

본 발명의 대표적인 구체예에서, 약학적 조성물은 정제 제형일 수 있고, 하나 이상의 부형제, 보조 물질, 및/또는 담체 물질을 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 부형제, 보조 물질, 및/또는 담체는 예를 들면, 포비돈, 크로스카르멜로오스 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 사카린 소듐, 제2인산칼슘 이수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 소듐 라우릴 술페이트, 향미제, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 대표적인 정제는 예를 들면, 정제수 및 에탄올과 같은 과립화 액체(granulation liquid)를 이용하여 성형될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 현탁액 제형일 수 있고 하나 이상의 부형제, 보조 물질, 및/또는 담체 물질을 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 부형제, 보조 물질, 및/또는 담체 물질은 예를 들면, 잔탄 검, 마크로골 스테아레이트(예를 들면, UNIQEMA에 의해 제조된 Myrj 59 P), 메틸파라벤, 프로필파라벤, 사카린 소듐, 소르비톨, 완충액, 향미제, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 약리적 유효량의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물의 투여량을 환자에게 투여하는 단계에 의해 간질성 경련(epileptic seizures)의 횟수, 지속기간, 또는 빈도를 경감 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 대표적인 구체예에서, 환자에서 간질성 경련을 경감시키는 방법은 약리적 유효량의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물의 1일-1회 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한, 투여 간격(dosage interval) 동안 에스리카르바제핀의 혈장 농도를 증가시키기 위해 유효한 양으로 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계에 의해 환자에서 에스리카르바제핀에 대한 노출을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 하나의 대표적인 구체예에서, 에스리카르바제핀에 대한 노출은 1일 투여 횟수를 최소화하는 방식으로 약학적 조성물을 전달하는 것에 의해 증가될 수 있다. 본 발명의 또 다른 대표적인 구체예에서, 환자에서 에스리카르바제핀에 대한 노출을 증가시키는 방법은 투여 간격 동안 에스리카르바제핀의 혈장 농도를 증가시키기 위해 유효한 양의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물의 1일 1회 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 대표적인 구체예에서, 약학적 조성물의 활성 성분은 필수적으로 에스리카르바제핀 아세테이트로 구성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 환자에게 약 7,400 ng/mL보다 높은 에스리카르바제핀의 최대 혈장 농도(C_max)를 가져오는 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 또 다른 대표적인 구체예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 환자에게 약 12,000 ng/mL보다 높거나 또는 약 16,100 ng/mL보다 높은 에스리카르바제핀의 최대 혈장 농도(C_max)를 가져오는 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 환자에게 약 22,700 ng/mL보다 높은 에스리카르바제핀의 C_max, 예를 들면, 약 36,500 ng/mL보다 높거나, 또는 약 45,200 ng/mL 보다 높거나 또는 그 이상의 에스리카르바제핀의 C_max를 가져오는 양으로 투여될 수 있다.

또 다른 대표적인 구체예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 최대 약 58,800 ng/mL 또는 최대 약 67,800 ng/mL까지의 에스리카르바제핀의 최대 혈장 농도(C_max)를 가져오는 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 최대 약 885,000 ng/mL 또는 최대 약 1,000,000 ng/mL까지의 에스리카르바제핀의 최대 혈장 농도(C_max)를 가져오는 양으로 환자에게 투여될 수 있다.

예를 들면, 약 400 mg의 1일-1회 투여량이 환자에게 투여되어, 약 7,400 ng/mL보다 높은 에스리카르바제핀의 최대 혈장 농도(C_max)를 가져올 수 있다. 또 다른 예로서, 약 800 mg 또는 약 1200 mg의 1일-1회 투여량이 환자에게 투여되어, 각각 약 16,100 ng/mL보다 높거나 또는 약 22,700 ng/mL보다 높은 에스리카르바제핀의 C_max를 가져올 수 있다. 다른 예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 약 1200 mg보다 높은 1일 1회 투여량, 예를 들면, 약 1800 mg 또는 약 2400 mg보다 높은 양으로 투여되어, 각각 약 36,500 ng/mL, 약 45,200 ng/mL보다 높은 에스리카르바제핀의 C_max를 가져올 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 약 110,000 ng·h/mL보다 큰, 투여 기간에 대한 에스리카르바제핀의 농도 곡선 아래의 면적(AUC₀ _-τ)(전신 노출의 정도에 상응함)을 초래하는 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 각각 약 240,000 ng·h/mL보다 크거나 또는 약 375,000 ng·h/mL보다 큰 에스리카르바제핀의 AUC₀ _-τ를 초래하는 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 약 595,000 ng·h/mL보다 크거나, 또는 약 790,000 ng·h/mL보다 큰 AUC₀ _-τ를 초래하는 양으로 환자에게 투여될 수 있다.

예를 들면, 약 400 mg의 1일-1회 투여량이 투여되어, 투여 간격 동안 약 110,000 ng·h/mL보다 큰, 에스리카르바제핀의 농도 곡선 아래의 면적(AUC₀ _-τ)(전신 노출의 정도에 상응함)을 초래할 수 있다. 다른 대표적인 구체예에서, 약 800 mg 또는 약 1200 mg의 1일-1회 투여량이 투여되어, 각각 약 240,000 ng·h/mL보다 크거나 약 375,000 ng·h/mL보다 큰 에스리카르바제핀의 AUC₀ _-τ를 초래할 수 있다. 다른 실시예에서, 에스리카르바제핀 아세테이트는 약 1200 mg보다 큰 1일-1회 투여량, 예를 들면, 약 1800 mg, 약 2400 mg 또는 그 이상의 1일-1회 투여량으로 투여되어 각각 약 595,000 ng·h/mL보다 크거나, 약 790,000 ng·h/mL보다 크거나 그 이상인 에스리카르바제핀의 AUC₀ _-τ를 초래할 수 있다.

본 발명의 대표적인 구체예에서, 약 400 mg 이상의 에스리카르바제핀 아세테이트을 포함하는 용량으로 1일-1회 투여량이 투여될 수 있다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 약 800 mg 내지 약 1200 mg 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 용량으로 1일-1회 투여량이 투여될 수 있다. 또 다른 대표적인 구체예에서, 약 1200 mg보다 큰 에스리카르바제핀의 양, 예를 들면, 약 1800 mg, 약 2400 mg, 또는 그 이상의 양을 포함하는 용량으로 1일-1회 투여량이 투여될 수 있다.

에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물은 선택적으로 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 경로에 의해 투여될 수 있고, 예를 들면, 정제 또는 경구 현탁액, 또는 기타 제형으로부터 선택된 제형일 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 1일 1회 투여를 위한 간질 치료용 약학적 조성물의 제조에서, 하나 이상의 항-간질 약물(anti-epileptic drug)과 조합된, 에스리카르바제핀 아세테이트 또는 그의 염의 용도가 제공된다. 상기 하나 이상의 항-간질 약물의 농도는 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물의 1일-1회 투여량에 의해 유의성 있게 감소되지 않는다. 바람직하게는, 상기 하나 이상의 항-간질 약물은 발프로에이트, 라모트리긴, 토피라메이트, 및 그의 조합으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약 400 내지 1200 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 단위 투여량 조성물로서, 상기 단위 투여량 제형은 간질을 제외한 전술된 질병의 치료를 위해 1일 최대 1200 mg의 투여량으로 경구 투여하기에 적합한 것인 조성물이 제공된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약(about)"은 상기 용어에 의해 수식된 숫자는 특정한 적용에 의해 추구되는 원하는 특성 또는 효과에 따라 변할 수 있는 근사치(approximation)로 고려될 수 있으며, 따라서, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 이해하는 원하는 또는 기재된 특성 또는 효과를 달성하기 위한 범위를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.

본 명세서에 기재된 "치료 방법(method of treating)"은 치료될 질병 또는 상태 또는 그의 증상의 효과를 경감시키거나 또는 질병 또는 상태, 또는 그 증상을 완화 또는 제거하기에 유효한 양으로 해당 화합물을 환자에게 투여하는 것을 의미한다.

본 명세서에 기재된 "환자에서 에스리카르바제핀에 대한 노출을 증가시키는 방법(method for increasing the exposure to eslicarbazepine in a patient)"은 투여 간격 동안 환자에서 에스리카르바제핀의 혈장 농도를 증가시키기 위한 유효한 양으로 해당 화합물을 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 예를 들면, 이는 1일-2회 투여 대비 1일-1회 투여 때문에 증가일 수 있다.

본 명세서에 기재된 "환자에서 간질성 발작을 감소시키는(reducing epileptic seizures in a patient)"은 치료가 없는 경우 환자가 경험하는 간질성 발작의 횟수, 지속기간, 또는 빈도 대비 환자에서 간질성 발작의 횟수, 지속기간, 또는 빈도의 감소를 의미한다.

본 명세서에 기재된 약학적 조성물에서 에스리카르바제핀 아세테이트의 "약학적 유효량(pharmacologically effective amount)"은 원하는 약학적 활성을 갖기에 충분한 양을 의미한다.

본 명세서에 기재된 모든 유효량은 다양한 잘 알려지고 이해된 인자들, 예를 들면, 치료대상 상태 및 치료대상 환자의 생리적 특성에 따라 변할 것이다. 따라서, 유효량은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 결정할 수 있을 것이다.

도 1: 기준점 대비 각 투여 기간에 발작 횟수의 백분율 감소(400 mg의 1일-1회 투여 대비 1일-2회 투여 및 위약; 800 mg의 1일-1회 투여 대비 1일 2회 투여 및 위약; 1200 mg의 1일-1회 투여 대비 1일-2회 투여 및 위약).

도 2: 1일 1회(o.d.) 또는 1일 2회(b.i.d) 투여된 400 mg, 800 mg 및 1200 mg의 BIA 2-093의 1일 투여 후 BIA 2-005의 평균 (95% Cl) 최저 혈장 농도(㎍/mL).

연구 재료 및 방법(Study materials and method)

하기는 본 발명의 일 실시예로서, 치료를 필요로 하는 환자에서 간질을 치료하기 위한 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물의 유효량의 결정 및 투여를 보여준다. 기타 질병 및/또는 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물의 유효량은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되고, 본 명세서에 개시된 기법 및 개념에 근거하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

인간에 대한 에스리카르바제핀 아세테이트의 효과를 하기의 임상적 연구를 통해 연구하였다. 제1 연구인 위약-제어 치료제 탐색 연구(placebo-controlled therapeutic exploratory study)에서, 표준 항-간질 약물 요법에 반응하지 않는 간질 환자를 대상으로 1일-1회 및 1일-2회 투여를 비교하였다. 제2 연구에서, 건강한 대상자들은 900 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회(o.d.) 경구 투여량 또는 450 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-2회(b.i.d.) 경구 투여량을 투여받았다. 제3 연구에서, 건강한 대상자들은 20 mg 내지 2400 mg 범위의 에스리카르바제핀의 1회 경구 투여량 및 400 mg 내지 2400 mg 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트의 반복적인 1일-1회(o.d.) 경구 투여량을 투여받았다.

정제 및 경구 현탁액(oral suspension)의 생물학적 동등성(bioequivalence)은 비교 생체이용률 연구에서 입증되었다.

간질 환자를 대상으로 한 연구

본 임상 시험(clinical trial)은 크로아티아, 체코 공화국, 독일, 리투아니아 및 폴란드에 있는 20개의 센터에 의해 수행된 이중-맹검의, 랜덤화된 위약-제어 연구(double-blind, randomized, placebo-controlled study)였다. 본 연구의 명시된 목적은 난치성(refractory)의 부분 간질(partial epilepsy) 환자에서 BIA 2-093의 보조 요법(adjunctive therapy)으로서의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다. 전체적으로, 1 또는 2종의 항간질 약물(AED)(예를 들면, 페니토인, 발프로에이트, 프라미돈, 페노바르비탈, 라모트리긴, 가바펜틴, 토피라메이트 또는 클로나제팜)의에 의한 치료에도 불구하고 월별로 4회 이상의 부분 발작(partial-onset seizure) 을 갖는 18세 내지 65세의 143명의 환자를 하기의 3개의 그룹 중 하나로 무작위로 배치하였다: 12주 동안(+ 1주의 단축기(tapering off))의 위약(n=47), BIA 2-093의 1일-1회 투여(n=50), 또는 BIA 2-093의 1일-2회 투여(n=46)에 의한 치료 그룹. 최초 4주 동안, 1일 투여량은 400 mg이었다. 그 후, 1일 투여량을 800 mg(5-8주차)까지 증가시키고, 최종적으로 1200 mg(9-12주차)까지 증가시켰다. 200 mg, 400 mg, 및600 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트의 강도를 갖는 정제 및 위약 정제는 의약품 제조 품질 관리 기준(Good Manufacturing Practice)에 따라 BIAL (S. Mamede do Coronado, Portugal)에서 제조하였다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단일 4중극 질량 분석 검출기(single quadrupole mass spectrometric detection)를 갖춘 일정용매조성 액체크로마토그래피(isocratic LC)를 이용한 비-키랄(non-chiral) 방법으로 BIA 2-005의 농도를 결정하기 위한 혈장 분석을 수행하였다. 예를 들면, Almeida I 및 Almeida II를 참조한다.

건강한 지원자를 대상으로 한 연구

시험(Trial) A

인간을 대상으로 한 본 약리학 시험은 건강한 대상자에서 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 및 1일-2회 투여의 항정-상태 약동학(steady-state pharmacokinetics)을 연구하기 위한 것이었다. 본 연구는 10-15일의 약효세척기(washout)에 의해 분리된 2회의 8-일 치료 기간으로 구성된, 12명의 건강한 지원자(6명의 남성 및 6명의 여성)를 대상으로 한, 단일 중심, 개방-라벨, 랜덤화된 이 원 교차 연구(single center, open-label, randomized, two-way crossover study)였다. 각각의 치료기간 동안, 지원자들은 1일-1회(o.d.)의 에스리카르바제핀 아세테이트 900 mg 또는 1일-2회(b.i.d.)의 에스리카르바제핀 아세테이트 450 mg의 1일 경구 투여량을 투여받았다. 의약품 제조 품질 관리 기준에 따라 BIAL(S. Mamede do Coronado, Portugal)에 의해 제조된 450 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트 강도를 갖는 정제를 사용하였다.

약물 혈장 분석용 혈액 시료를 하기의 시점에 채취하였다:

A 기(phase):

투여 전, 및 투여 후 1/2, 1, 1.5(1 and 1/2), 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 및 96 시간;

B 기:

5일차 내지 11일차(종말점 포함(inclusive)): 일별 투여 전("최저(trough)" 농도 분석을 위해);

12일차: 투여 전, 및 투여 후 1/2, 1, 1.5(1 and 1/2), 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 및 120 시간.

직접적인 정맥 천자(venipuncture)에 의해 또는 정맥 카테터를 통해 리튬 헤파린 튜브로 혈액 시료를 채취하고 4℃에서 10분간 약 1500 g로 원심분리시켰다. 그 결과 수득된 혈장을 2개의 동일한 1 mL 분획으로 나누고 분석을 위해 필요할 때까지 -20℃에서 보관하였다.

단일 4중극 질량 분석 검출(MS)을 갖춘 일정용매구성 액체 크로마토그래 피(LC)를 이용하여 에스리카르바제핀 아세테이트, 에스리카르바제핀, 및 R-리카르바제핀의 혈장 농도를 결정하였다.

상기 방법은 폴리프로필렌 튜브에 담긴 250 ㎕의 혈장(분석 전에, 1800 rpm에서 원심분리됨)으로의 약 0.5 ㎍/mL의 10, 11-디히드로카르바마제핀(아세토니트릴:물, 3:97, v:v으로 제조된 내부 표준) 500 ㎕의 첨가를 포함했다. 10초간 볼텍스(vortex) 혼합 후, 혼합물을 Schleicher and Schuell C18/100 mg 96 웰 고상 추출 플레이트(solid phase extraction plate)로 옮겼다. 전체 시료 용량의 적용 전에 각 웰을 800 ㎕의 메탄올로 전처리(preconditnioning)하고, 뒤이어 800 ㎕의 아세토니트릴 및 800 ㎕의 아세토니트릴:물(3:97, v:v)로 전처리하였다. 그 후, 각각의 폴리프로필렌 튜브를 500 ㎕ 아세토니트릴:물(3:97, v:v)로 세척하고, 세척액을 각각의 웰(welt)로 옮겼다. 750 ㎕의 아세토니트릴로 화합물을 수집 플레이트(collection plate)로 용출시키고 40℃에서 산소-불포함 질소 하에 건조될 때까지 추출액을 증발시켰다. 모든 고상 추출 조작은 Tomtec QUADRA 96^? 모델 320 시스템을 이용하여 수행하고 각 용출 단계에서 진공을 적용하였다. 최종 추출물을 100 ㎕의 물:메탄올(90:10, v:v)로 재구성하고 혼합하였다. 그 후, 분석 전에 수집 플레이트를 약 3000 rpm에서 (약 4℃, 약 10분간) 원심분리시켰다. 최종 추출물의 분량(10 ㎕)을 LC-MS 시스템으로 주입시켰다.

분석에서 사용된 LC-MS 시스템은 Perkin Elmer series 200 마이크로 펌프, Perkin Elmer series 200 자동샘플러(autosampler), 및 Turbo IonSpray^? 소 스(source)가 장착된 Perkin Elmer/Sciex API 150EX 단일 4중극 질량 분석기로 구성되었다. LichroCART 250-4 ChiraDex 컬럼(β-사이클로덱스트린, 5 ㎛), LichroCART 4-4 ChiraDex 컬럼 보호 컬럼(column guard column)(β-사이클로덱스트린, 5 ㎛), 50℃의 Jones Chromatography 7971 컬럼 가열기(column heater), 이동상(mobile phase) A(0.2 mM 소듐 아세테이트 수용액) 및 이동상 B(0.2 mM 소듐 아세테이트, MeOH)를 이용하여 분리를 수행하였다. MS 검출기는 BIA 2-093, 에스리카르바제핀, R-리카르바제핀, 및 내부 표준에 대해 각각 319.16 amu (200 ms), 277.08 amu (200 ms), 277.08 amu(200 ms) 및 261.05 amu (200 ms)의 질량 전이(mass transition)를 갖는 양이온 모드로 작동하였다. 분석의 정량 한계는 에스리카르바제핀 아세테이트에 대해 10 ng/mL이고, 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀에 대해 100 ng/mL였다.

에스리카르바제핀 아세테이트, (S)-(-)-10-아세톡시-lO,11-디히드로-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드; 에스리카르바제핀, (S)-(+)-10,ll-디히드로-10-히드록시-5H 디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드; 및 R-리카르바제핀, (R)-(-)-10, ll-디히드로-10-히드록시-5H 디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사미드는 >99.5%의 순도로 BIAL, 화학 연구소(Laboratory of Chemistry)에서 합성하였다. 내부 표준인, 10,11-디히드로카르바마제핀은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)에 의해 제공되었다. 약동학적 파라미터는 WinNonlin (Version 4.0, Pharsight Corporation, Mountain View, California)를 이용한 비-구획 분석(non compartmental analysis)으로부터 유래되었다. 적합한 경우, 하기의 파라미터들은 개별적인 혈장 농도-시간 프로파 일로부터 유래되었다: 최대 관찰 혈장 농도(C_max); C_max의 발생 시간(t_max); 0 시간으로부터 농도가 선형 사다리꼴 공식(linear trapezoidal rule)에 의해 계산된 정량 한계(AUC₀ _-τ)보다 높은 마지막 시료채취 시간(t)까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC); 투여 간격 동안, 즉, 1일-1회 투여 군 및 1일-2회 투여 군에서 각각 24시간 및 12시간 동안에 대한 AUC(AUC_τ); C_last가 마지막 정량가능한 농도인, AUC_0-τ + (C_last/λ_z)로부터 계산된 0 시간부터 무한대까지의 AUC(AUC₀ _-∞); 혈장 농도 대 시간 곡선의 말단 세그먼트(terminal segment)의 로그-선형 회귀(log-linear regression)에 의해 계산된 겉보기 최종 속도 상수(apparent terminal rate constant)(λ_z); ln 2/λ_z로부터 계산된, 겉보기 최종 반감기(t₁ _/2).

실제 시료채취 시간을 약동학적 분석을 위해 이용하였다.

AUC가 무한대까지 외삽(extrapolated)된 경우, 총 면적 대비 외삽된 면적의 백분율을 평가하였다; 20%를 초과하는 경우, AUC값은 신뢰할 수 없는 것으로 표시하였다. 분석의 정량 한계 미만인 혈장 농도(BLQ)는 모든 계산에서 0으로 간주하였다. 모든 계산은 원시 데이터(raw data)를 이용하여 수행하였다. t_max 값은 명목 시간(nominal time)으로 표시하였다.

각 군 및 스케쥴 시료채취 시간(schedule sampling time)에 대한 요약 통계량(summary statistics)은 적합한 경우, 기하 평균, 산술 평균, 표준 편차(SD), 변동 계수(CV), 중앙값(median), 최소값, 및 최대값을 사용하여 보고하였다. 단일- 투여 및 복수-투여 데이터에 대한 장년층 그룹과 청년층 그룹간의 비교는 로그 변형된(logarithmic transformed) C_max, AUC_τ 및 AUC₀ _-∞의 파라미터의 분산 분석법(일원 ANOVA)에 근거하였다. 연령 그룹들 간의 t_max 비교는 Wilcoxon 부호 순위 검정(signed rank test)을 이용한 비-파라미터 접근법을 이용하여 수행하였다. 또한, 선형 스케일 상에서의 비율(ratio)의 형태를 취하기 위해 연령 그룹들 간의 로그 변환된 파라미터(C_max, AUC_τ 및 AUC₀ _-∞) 및 그들의 연관된 95% 신뢰 구간(95%CI)의 차이를 추정하였다. 연령 그룹들 간의 t_max의 중앙값 및 차이와 95%CI를 보고하였다. 모든 유의성의 검정은 p=0.05 수준에서 수행하였다. 통계 패키지 SAS(Version 8.2, SAS Institute Inc, Cary, NC)를 사용하였다.

시험 B

인간을 대상으로 한 본 약리학 시험은 단일 투여 및 복수 투여 후 에스리카르바제핀 아세테이트의 약동학을 결정하는 연구였다.

본 연구는 3개의 이중-맹검의 랜덤화된 위약 제어 시험의 결과를 통합하였다. 단일 투여 후 에스리카르바제핀 아세테이트의 약동학을 측정하기 위해, 20 mg 내지 2400 mg 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트의 경구 단일 투여량을 건강한 젊은 남성 대상자(투여량 당 6명)에게 투여하였다. 반복적인 투여 후의 에스리카르바제핀 아세테이트의 약동학은 건강한 젊은 남성 대상자(투여량 당 6명)에게 8일의 기간 동안 400 mg 내지 2400 mg 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트의 경구 투 여량을 반복 투여하여 측정하였다. 분석 테스트 방법 및 실험 절차는 전술된 시험 A에 대해 기재된 것과 유사했다.

연구 결과

간질 환자를 대상으로 한 연구

기준 특징(Baseline Characteristics)

기준 시점에, 치료 그룹들은 연령, 키, 체중, 및 신체 질량 지수에 대해 균일했다. 143명의 환자 모두 코카서스인(Caucasian)이었다. 성별에 있어서, 1일-2회 투여 그룹에는 1일-1회 투여 그룹 및 위약 그룹보다 비교적 여성 환자가 더 많았다(각각, 65.2%, 56.0% 및 57.4%); 이 차이는 결과에 유의성 있게 영향을 미치지 않았다. 사용된 AED의 수에서는 유의성 있는 차이가 관찰되지 않았다: 1일-1회 투여 그룹, 1일-2회 투여 그룹 및 위약 그룹에서 각각 환자의 30.0%, 34.8% 및 29.8%는 1개의 AED로 처치되었고; 나머지 환자들은 2개의 AED로 처치되었다. 가장 빈번하게 사용된 동시 적용(concomitant) AED는 발프로산(1일-1회 투여 그룹, 1일-2회 투여 그룹 및 위약 그룹에서 각각 환자의 68.0%, 60.9% 및 66.0%), 토피라메이트(각각, 36.0%, 34.8%, 및 21.3%) 및 라모트리긴(각각, 30.0%, 28.3%, 및 31.9%)였다.

기준시점에, 간질의 평균 지속기간은 1일-1회 투여 그룹, 1일-2회 투여 그룹 및 위약 그룹에서 각각 16.7, 19.5, 및 20.0년이었다. 발작 유형 빈도에 있어서, IA 단순 부분 발작(simple partial seizure), IB 복합 부분 발작(complex partial seizure), 및 IC 이차성 전범화 부분 발작(partial evolving to secondarily generalized)이 각각 1일-1회 투여 그룹 내에 34.0%, 72.0%, 및 80.0%; 1일-2회 투여 그룹 내에 37.0%, 71.7%, 및 80.4%; 및 위약 그룹 내에 27.7%, 80.9%, 및 72.3%로 존재하였다. 연구 전 월별 평균 총 발작 횟수는 1일-1회 투여 그룹, 1일-2회 투여 그룹 및 위약 그룹에서 각각, 14.1, 13.6, 및 11.8이었다.

효능 결과

ITT(Intention-To-Treat) 집단(n=143)에서 기준 기간(baseline period)에 비해 치료 기간에 50% 이상의 발작 빈도의 감소를 보인 환자의 비율이 일차 효능 종말점(primary efficacy endpoint)이었다. 1200 mg/일의 투여량(9-12주차)에서, 1일-1회 투여 그룹 내의 반응자(responder)의 비율(54%)은 위약 그룹에서의 비율(28%)보다 유의성 있게 더 높았다(p=0.008). 1일-1회 투여 그룹 내의 반응자의 비율(54%)은 또한 1일-2회 투여 그룹에서의 비율(41%)보다 더 높았다. 800 mg/일의 투여량(5-8주차)에서, 1일-1회 투여 그룹 내의 반응자의 비율(58%)은 1일-2회 투여 그룹에서의 비율(33%) 및 위약 그룹에서의 비율(38%)보다 유의성 있게 더 높았다(p<0.05). 이 투여량 수준에서, 1일-2회 투여 그룹과 위약 그룹 간에 유의성 있는 차이는 관찰되지 않았다.

2차 종말점은 총 발작 빈도의 감소, 무발작(seizure-free) 환자의 비율, 반응자의 분포, 1일 1회 및 1일 2회 투여 계획 비교, 및 연구원 및 환자의 전체 평가를 포함했다.

발작 횟수의 가장 큰 감소는 1200 mg 및 800 mg의 1일-1회 투여량으로 달성되었고, 1일-1회 투여 그룹의 결과는 1일-2회 투여 그룹에서 수득된 결과보다 우수했다(도 1). 모든 투여량(400 mg, 800 mg, 및 1200 mg)에 대해, 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 투여량을 투여받은 환자들은 1일-2회 투여 그룹 및 위약 그룹에 비해 실질적으로 더 큰 발작 횟수의 감소를 보였다.

1200 mg 및 800 mg의 1일-1회 투여량의 에스리카르바제핀 아세테이트를 투여받은 환자에서 발작 횟수는 각각 59.5% 및 55.8% 감소되었다. 비교하면, 1200 mg 및 800 mg의 1일-2회 투여량의 에스리카르바제핀 아세테이트를 투여받은 환자에서 발작은 각각 47.5% 및 38.1% 감소되었다. 400 mg의 1일-1회 투여량의 에스리카르바제핀 아세테이트를 투여 받은 환자는 38.9%의 발작 횟수 감소를 경험했으며, 이는 400 mg의 1일-2회 투여량의 에스리카르바제핀 아세테이트를 투여받은 환자에서 관찰된 발작 감소(20.2%)의 거의 두 배이다.

12-주의 치료기간의 종료 시에, 1일-1회 투여 그룹의 환자의 27.9%는 발작이 완전히 제거된 상태가 되었다(seizure-free).

또한, 조사자에 의한 효능의 평가(CGI - Clinical Global Impression) 및 환자에 의한 수용도(acceptability)의 평가는 1일-1회 투여 그룹에서 가장 우수했다.

약동학적 결과

V5(연구-후 방문)를 제외한 모든 방문에서 BIA 2-005 및 동시 투여된 AED의 "최저(trough)"(투여-전) 수준에 대한 혈장/혈청 시료를 수집하였다. 목적은 동시 투여된 AED(예를 들면, 페니토인, 발프로에이트, 프리미돈, 페노바르비탈, 라모트리긴, 가바펜틴, 토피라메이트, 및 클로나제팜)의 약동학적 거동(behavior)에 대한 에스리카르바제핀 아세테이트의 영향을 규명하는 것이었다. BIA 2-005의 평균 최저 혈장 농도는 표 1에 표시된다. 도 2에 도시된 바와 같이, 1일-1회 투여 그룹과 1일-2회 투여 그룹 간에 BIA 2-005 최저(투여-전) 값의 유의성 있는 차이가 관찰되지 않았다.

표 1: 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회(o.d.) 및 1일-2회(b.i.d.) 경구 투여 후 BIA 2-005의 최저 혈장 농도

결과는 괄호 안에 기재된 해당하는 표준편차(sd)와 함께 산출 평균으로 표시된다.

페니토인, 프리미돈, 페노바르비탈, 가바펜틴, 및 클로나제팜을 투여받은 비교적 작은 수의 환자들은 이와 같은 동시 투여된 AED의 약동학적 거동에 대한 에스리카르바제핀의 궁극적인 효과에 대한 적합한 규명을 방해하였다. 발프로에이트, 라모트리긴 및 토피라메이트의 경우, 환자의 수가 또한 작았으나, 이와 같은 동시 투여된 AED의 최저 혈액 값에 대한 에스리카르바제핀 아세테이트의 효과의 탐색적 분석(exploratory analysis)을 수행하였다. 발프로에이트의 평균 최저 혈청 농도 는 1일-1회의 에스리카르바제핀 아세테이트의 동시 투여(7.0%; 95% IC: -7.6, 36.2) 또는 1일-2회의 에스리카르바제핀 아세테이트의 동시 투여(6.3%; 95% IC: -7.5, 20.1)에 의해 유의성 있게 변하지 않았다. 위약 그룹에서, 발프로에이트의 혈청 수준의 유의성 있는 증가가 주목되었다(25.4%; 95% IC: 5.1, 45.8). 라모트리긴의 경우, 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 투여(-10.0%; 95% IC: -46.2, 26.2) 또는 위약(12.6%; 95% IC: -12.6, 37.8)이 치료법에 첨가된 경우, 그 혈청 수준은 유의성 있게 변하지 않았다. 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-2회 투여의 경우, 라모트리긴의 혈청 수준은 유의성 있게 감소되었다(-46.7%; 95% IC: -69.7; -23.8). 토피라메이트의 경우, 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 투여(-15.2%; 95% IC: -34.8, 4.4)가 치료법에 첨가된 경우, 그 혈청 수준은 유의성 있게 변하지 않았다. 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-2회 투여의 경우, 토피라메이트의 혈청 수준은 유의성 있게 감소되었다(-32.4%; 95% IC: -49.5; -15.3). 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 혈청 수준의 변화가 유의성 있는지 여부를 판단할 수 있을 것이다.

건강한 인간 지원자를 대상으로 한 연구

시험 A

약동학적 결과

에스리카르바제핀 아세테이트는 주로 에스리카르바제핀으로 대사되고, 미미한 정도로 R-리카르바제핀으로 대사되는 것으로 확인되었다. 에스리카르바제핀 혈 장 농도의 항정-상태는 양 그룹 모두에서 투여 후 4 내지 5일 차에 도달되었다.

마지막 투여 후에, 1일-1회 투여 그룹에서, 에스리카르바제핀과 R-리카르바제핀의 평균 C_max는 각각 22,210 ng/mL 및 674 ng/mL였고 각각 투여-후 (중위 t_max) 2.45 시간 및 9.42 시간차에 일어났다. 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 AUC₀ _-t는 각각 381,601 ng·h/mL 및 19,600 ng·h/mL였다. 1일-2회 투여 그룹에서, 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 C_max는 각각 16,667 ng/mL 및 718 ng/mL였고 각각 투여-후 (중위 t_max) 2.09 시간 및 6.40 시간차에 일어났다. 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 AUC₀ _-t는 각각 283,014 ng·h/mL 및 19,661 ng·h/mL였다. 8일 동안 에스리카르바제핀 아세테이트의 복수 투여 후에, 1일-1회 투여 대상자 및 1일-2회 대상자에서 각각 에스리카르바제핀은 전체 전신 약물 노출(AUC₀ _-24에 의해 평가됨)의 95% 및 96%를 나타내는, 주요한 대사산물인 것으로 확인되었다. 표 2 및 표 3은 에스리카르바제핀 아세테이트의 마지막 투여 후 1일-1회 투여 그룹 및 1일-2회 투여 그룹에서의 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 약동학적 파라미터를 나타낸다. 1일-1회 그룹에서 에스리카르바제핀에 대한 건강한 지원자의 총 노출은 예상치 않게 1일-2회 투여 그룹에서보다 26% 이상이었다.

표 2: 900 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회의 복수회의 경구 투여 후 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 약동학적 파라미터.

n = 대상자의 수; A_mean = 산술 평균; SD = 표준 편차.

표 3: 표 2: 900 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-2회의 복수회의 경구 투여 후 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 약동학적 파라미터.

n = 대상자의 수; A_mean = 산술 평균; SD = 표준 편차.

시험 B

약동학적 결과

시험 A에서와 같이, 에스리카르바제핀 아세테이트는 주로 에스리카르바제핀으로 대사되고, 미미한 정도로 R-리카르바제핀으로 대사되었다. 에스리카르바제핀 혈장 농도의 항정-상태는 양 그룹 모두에서 1일-1회 투여 후 4 내지 5일 차에 도달되었다.

마지막 투여 후에, 반복적인 1일 1회 투여 그룹에서, 에스리카르바제핀의 평균 C_max는 에스리카르바제핀 아세테이트의 400 mg 투여량에 대한 8,800 ng/ML (16.0% 변동 계수, CV) 내지 에스리카르바제핀 아세테이트의 2400 mg 투여량에 대한 56,500 ng/ML(20.0% CV) 범위였다. 모든 투여량에 대한 최대 혈장 농도는 2시간 내지 3.5시간에서 일어났다(중위 t_max). 24시간의 투여 간격 동안에 대한 농도 아래의 평균 면적, AUC₀ _-24h은 400 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 투여량에 대한 126,300 ng/ML 내지 2400 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 투여량에 대한 905,900 ng/ML 범위였다. 표 4 및 표 5는 에스리카르바제핀 아세테이트의 단일 투여 후 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 약동학적 파라미터 및 에스리카르바제핀 아세테이트의 반복 투여 후 약동학적 파라미터를 표시한다.

표 4: 에스리카르바제핀 아세테이트의 단일 투여 후 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 약동학적 파라미터(n= 투여량 그룹당 6명).

CV = 변동 계수(%) ; C_max = 최대 혈장 농도; AUC₀ _-24h = 24시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적; t_max = C_max에 도달하기까지의 시간; t₁ _/2 = 제거 반감기

표 5: 에스리카르바제핀 아세테이트의 8-일 반복 투여 계획의 마지막 투여 후 에스리카르바제핀 및 R-리카르바제핀의 평균 약동학적 파라미터(n= 투여량 그룹당 6명).

CV = 변동 계수(%) ; C_max = 최대 혈장 농도; AUC_0-24h = 24시간 동안의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적; t_max = C_max에 도달하기까지의 시간; t₁ _/2 = 제거 반감기

연구 검토

에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 투여는 간질성 발작을 경감시키는 데 있어서 1일-2회 투여량으로 분배된 동일한 총 투여량보다 더 효과적인 것이고, 위약보다 더 효과적인 것으로 확인되었다. 에스리카르바제핀 아세테이트의 800 mg 및 1200 mg 1일-1회 투여량은 동일한 1일 총 투여량을 제공하는 1일-2회 투여량보다 간질성 발작을 경감시키는데 두드러지게 보다 더 효과적인 것으로 확인되었다.

에스리카르바제핀 아세테이트는 주로 에스리카르바제핀으로 대사되고, 미미한 정도로 R-리카르바제핀으로 대사되는 것으로 확인되었다. 에스리카르바제핀은 총 전신 약물 노출(AUC₀ _-τ,즉, 투여 간격에 대한 AUC에 의해 평가됨)의 95% 내지 98%를 차지하고, 따라서, 에스리카르바제핀 아세테이트의 투여에 따른 약리 효과에 주로 기여하는 것으로 사료된다. 모 약물(에스리카르바제핀 아세테이트)의 혈장 농도는 전신에 걸쳐 정량 한계 미만인 것으로 확인되었다. 양 그룹 모두에서 복수-투여 후에, 항정-상태 혈장 농도가 투여 후 4 내지 5일 차에 도달되었고, 이는 약 20-24시간 수준의 유효한 반감기와 일치했다.

1일-1회 투여 그룹에서 에스리카르바제핀의 동력학 프로파일(kinetic profile)은 1일-2회 그룹과 현저하게 상이했고, 에스리카르바제핀 아세테이트의 복수회의 경구 투여 후 평가된 일부 약동학적 파라미터(C_max, AUC₀ _-τ, 및 AUC₀ _-∞)에 대해 통계적 차이가 확인되었다. 실제로, 1일-1회 투여 그룹에서 건강한 지원자의 에스리카르바제핀에 대한 총 노출은 예상치 않게 1일-2회 투여 그룹에서보다 26% 이상 높았다. 이와 같은 예기치 않은 결과는 에스리카르바제핀 아세테이트의 1일-1회 투여는 1일-2회 투여로 분배된 동일한 1일 총 투여량보다 더 효과적이라는 간질 환자에서의 관찰과 일치한다. 이 결과는 증가된 임상적 효능이 에스리카르바제핀에 대한 노출의 속도(C_max) 및 정도(AUC)의 증가로부터 유래된 것이라는 것을 시사하나, 1일-2회 투여 대비 1일-1회 투여 후 그와 같은 노출의 증가된 정도에 대한 이유는 설명되지 않는다.

전술된 대표적인 양태 및 구체예 외에, 추가적인 양태 및 구체예는 전술된 설명의 연구에 의해 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 전술된 설명의 일부 변형이 가능하고, 그와 같은 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 하기의 첨부된 청구항(그에 대한 보정 포함) 및 이후에 도입될 청구항은 모든 그와 같은 양태, 구체예 및 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는, 간질, 정동 장애(affective disorder), 분열정동성 장애(schizoaffective disorder), 양극성 장애, 주의력 장애, 불안장애, 신경병성 통증 및 신경병성-통증 관련 장애(neuropathic pain-related disorder), 감각운동 장애(sensorimotor disorder), 전정 장애, 및 퇴행성 및 허혈후 질환의 신경 기능 변화(nervous function alteration)로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여용인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 7,400 ng/mL를 초과하는, 에스리카르바제핀의 최대 관찰 혈장 농도 C_max에 도달하게 하는 양으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 12,000 ng/mL를 초과하는, 에스리카르바제핀의 C_max에 도달하게 하는 양으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 최대 58,800 ng/mL의 에스리카르바제핀의 C_max에 도달하게 하는 양으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 111,000 ng·h/mL를 초과하는, 에스리카르바제핀의 농도 곡선 아래의 면적, AUC_0-τ에 도달하게 하는 양으로 투여되고, 상기에서 τ은 투여 간격인 것인 약학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 240,000 ng·h/mL를 초과하는, 에스리카르바제핀의 AUC_0-τ에 도달하게 하는 양으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 375,000 ng·h/mL를 초과하는, 에스리카르바제핀의 AUC_0-τ에 도달하게 하는 양으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 400 mg 이상의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 800 mg 내지 2400 mg 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 800 mg 내지 1200 mg 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 400 mg 내지 1200 mg 범위의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 400 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 800 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 1일-1회 투여는 1200 mg의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 투여량으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물 내의 활성 성분은 에스리카르바제핀 아세테이트로 구성되는 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 정동 장애는 우울증, 월경전 불쾌장애, 산후우울증, 폐경후 우울증, 신경성 식욕부진, 신경성 거식증, 또는 신경퇴행-관련 우울증(neurodegeneration-related depressive symptom)인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 분열정동성 장애는 분열성 우울 증후군(schizodepressive syndrome), 정신분열증, 극단적 정신병적 상태(extreme psychotic state), 분열조병 증후군(schizomanic syndrome), 불쾌 공격성 행동(dysphoric and aggressive behavior), 일시적 통제장애(episodic dyscontrol), 또는 간헐성 폭발성 장애(intermittent explosive disorder), 또는 경계성 인격장애(borderline personality disorder)인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 양극성 장애는 급속한 변동(빠른 사이클)을 갖는 양극성 장애 및 불안정 양극성 장애, 조울성 장애(manic-depressive disorder), 급성 조증(acute mania), 기분 삽화(mood episode), 또는 조증 또는 경조증 삽화(manic and hypomanic episode)인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 주의력 장애는 주의력 결핍 과다활동장애 또는 자폐증인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 불안장애는 사회불안장애, 외상후 스트레스 장애, 공황, 강박 반응성 장애, 알코올중독, 약물 금단 증후군, 또는 갈망(craving)인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 신경병성 통증 및 신경병성-통증 관련 장애는 신경병성 통증 및 관련된 통각과민, 삼차신경통, 포진 신경통, 포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia) 및 소모증 신경통(tabetic neuralgia), 당뇨성 신경병성 통증(diabetic neuropathic pain), 편두통, 긴장형 두통(tension-type headache), 작열통, 또는 구심로 차단 증후군(deafferentation syndrome)인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 감각운동 장애는 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 경직, 반측안면 연축, 야간성 돌발성 근긴장이상(nocturnal paroxysmal dystonia), 뇌 허혈증 관련 운동 및 감각 결손(brain ischemia associated motor and sensitive deficits), 파킨슨병 및 파킨슨성 장애(parkinsonian disorders), 항정신병약-유도 운동 결손(antipsychotic-induced motor deficits), 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 돌발성 야간 유주증(episodic nocturnal wandering), 또는 근긴장증인 것인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 전정 장애는 이명, 또는 내이/달팽이관 흥분도 관련 질환인 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 간질(epilepsy)인 것인 약학적 조성물.
제24항에 있어서, 상기 질병은 난치성 부분 간질(partial refractory epilepsy)인 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화되는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 항-간질 약물(anti-epileptic drug)을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-간질 약물은 발프로에이트, 라모트리긴, 토피라메이트, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-간질 약물은 발프로에이트인 것인 약학적 조성물.
제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-간질 약물은 라모트리긴인 것인 약학적 조성물.
제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 항-간질 약물은 토피라메이트인 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 환자에서, 치료가 없는 경우 환자가 경험하는 간질성 발작에 비해 간질성 발작을 감소시키는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 환자에서, 치료가 없는 경우 환자가 경험하는 간질성 발작의 횟수에 비해 간질성 발작의 횟수를 감소시키는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 환자에서, 치료가 없는 경우 환자가 경험하는 간질성 발작의 지속기간에 비해 간질성 발작의 지속기간을 감소시키는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 환자에서, 간질성 발작의 빈도를 치료가 없는 경우 환자가 경험하는 간질성 발작의 빈도에 비해 감소시키는 것인 약학적 조성물.
제35항에 있어서, 상기 간질성 발작의 빈도 감소는 50% 이상인 것인 약학적 조성물.
제35항에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여 후, 환자는 무발작 상태(seizure-free)가 되는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정제 제형인 것인 약학적 조성물.
에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는, 신경병성 통증 또는 신경병성-통증 관련 장애, 또는 양극성 장애의 치료용 약학적 조성물.
제39항에 있어서, 상기 신경병성 통증 또는 신경병성-통증 관련 장애는 신경병성 통증 및 관련된 통각과민, 삼차신경통, 포진 신경통, 포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia) 및 소모증 신경통(tabetic neuralgia), 당뇨성 신경병성 통증(diabetic neuropathic pain), 편두통, 긴장형 두통(tension-type headache), 작열통, 또는 구심로 차단 증후군(deafferentation syndrome)인 것인 약학적 조성물.
제39항에 있어서, 상기 신경병성 통증 또는 신경병성-통증 관련 장애는 삼차신경통인 것인 약학적 조성물.
제39항에 있어서, 상기 신경병성 통증 또는 신경병성-통증 관련 장애는 포진 신경통 또는 포진-후 신경통인 것인 약학적 조성물.
제39항에 있어서, 상기 신경병성 통증 또는 신경병성-통증 관련 장애는 당뇨성 신경병성 통증인 것인 약학적 조성물.
제39항에 있어서, 상기 양극성 장애는 급속한 변동(빠른 사이클)을 갖는 양극성 장애 및 불안정 양극성 장애, 조울성 장애, 급성 조증, 기분 삽화 또는 조증 또는 경조증 삽화인 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 현탁액 제형(oral suspension form)인 것인 약학적 조성물.
제45항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 부형제, 보조 물질 및 담체 물질 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학적 조성물.
제46항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제, 보조 물질 및 담체 물질은 잔탄 검, 마크로골 스테아레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 사카린 소듐, 소르비톨, 완충액, 향미제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
제47항에 있어서, 상기 마크로골 스테아레이트는 Myrj 59 P인 것인 약학적 조성물.
제47항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 향미제 및 완충제 중 하나 이상을 더 포함하는 약학적 조성물.
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