PT101732B - Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso - Google Patents
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Description
Descrição
Novas di-hidrodibenzo[b,f]azepinas substituídas, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que as contêm, e utilização dos novos compostos na preparação de composições farmacêuticas empregues em doenças do sistema nervoso
A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de novas di-hidrodibenzo[b,f]azepinas substituídas e à preparação de composições farmacêuticas que as contêm. Estes compostos apresentam propriedades farmacêuticas válidas no tratamento de algumas perturbações do sistema nervoso central e periférico.
Compostos de estrutura cíclica do tipo dibenzo[b,f]azepina são compostos bem conhecidos e alguns têm sido largamente usados no tratamento de certos estados patológicos no Homem. Por exemplo, a dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (carbamazepina) demonstrou ser um agente eficaz no controlo da epilepsia, nevralgia do trigémio e perturbações afectivas. No entanto, devido à potente indução das enzimas hepáticas oxidativas, a efeitos adversos no sistema nervoso central e a frequentes e sérias reacções idiossincráticas a sua administração no Homem está de certo modo dificultada. Um análogo da carbamazepina, a 10,11-di-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (oxcarbazepina, veja-se Patente de Invenção Alemã n°
2.011.087) contorna o problema da indução das enzimas microssomais hepáticas, uma vez que possui um perfil metabólico diferente, permanecendo, no entanto, os outros problemas acima mencionados. Foi provado que a oxcarbazepina é metabolizada nos mamíferos em 10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida a qual exibe uma actividade antiepiléptica comparável ao fármaco original. O uso deste metabolito como fármaco antiepiléptico foi já descrito (veja-se Patente de Invenção Belga n° 747.086), porém não é usada na prática, uma vez que a via oral é a via de administração preferível sendo, no entanto, prejudicada pela sua baixa biodisponibilidade.
Esta invenção tem como objectivo conseguir uma melhoria em algumas das caracteristicas mencionadas acima e diz respeito a novos compostos de fórmula geral I, incluindo os possíveis estereoisómeros.
o
R nh2 em que:
R é hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo ou fenilo substituído ou piridilo; em que o termo alquilo representa uma cadeia carbonada linear ou ramificada contendo de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquilo representa um grupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; o termo arilo representa um grupo fenilo não substituído ou substituído com grupo alcoxi, halogéneo ou grupo nitro.
Os compostos preferidos de fórmula I incluem:
1. 10-acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
2. 10-benzoiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
3. 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
4. 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
5. 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
6. 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
7. 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
8. 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
9. 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10. 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida
11.10- (2-acetoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
12.10- propion i loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
13. 1O-buti ri loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
14.10- pivaloiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
15. 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
16. 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
17.10- esteariloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
18. 10-ciclopentanoiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
19. 10-ciclohexanoi loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
20. 10-fenilacetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
21. 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
22. 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
23. 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida
24. 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida
25.10- nicoti noi I oxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
26. 10-i son icot inoi loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
27. 10-(4-aminobutanoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
28. 10-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-10,11 -di-hidro-5Hdibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
29. 10-cloroacetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
30. 10-bromoacetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
31. 10-formiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
32. 10-etoxicarboniloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
33.10- (2-cloropropioniloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
Outro aspecto da invenção diz respeito à preparação de compostos de fórmula I, onde o substituinte R foi já definido acima, por reacção de um composto de fórmula II
OH
II com um composto de fórmula geral III
A-CO-R III em que:
R é igual ao já definido acima para o composto I.
A é hidroxilo, halogéneo ou -OCOR ou -OCOOR', em que R' é alquilo inferior (C-1-C4). A reacção pode ser conduzida num solvente inerte como hidrocarbonetos (ex: hexano, ciclohexano), éteres (ex: éter etílico, tetrahidrofurano), alcanos clorados (ex: diclorometano, 1,2-dicloroetano), num solvente dipolar aprótico (ex: acetonitrilo, dimetilformamida) ou em misturas destes solventes ou na ausência de solvente; na presença de agentes condensantes como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol e cloroformiato de etilo ou isobutilo e/ou na presença de bases orgânicas ou inorgânicas tal como piridina, trietilamina, quinolina, imidazol ou carbonatos alquílicos.
A reacção de acilação descrita acima pode ser realizada a várias temperaturas e a diferentes pressões, entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional e à pressão atmosférica ou a pressão mais elevada.
O composto de fórmula II é já conhecido (veja-se Patente de Invenção Alemã n° 2.011.045), assim como os compostos de fórmula III, e podem ser sintetizados por processos familiares aos conhecedores da arte, que incluem, por exemplo, métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations, de Richard C. Larock, VCH Publishers, 1989, pag. 966 a 972.
Nos processos atrás descritos é necessário, por vezes, proteger determinados grupos funcionais durante as reacções. Podem ser usados grupos protectores como benziloxicarbonil- ou t-butiloxicarbonil- os quais podem ser removidos após a acilação por processos convencionais.
Ainda outro aspecto da invenção diz respeito ao emprego de compostos de fórmula I que apresentam propriedades farmacodinâmicas compatíveis com o tratamento de perturbações do sistema nervoso central e periférico, nomeadamente no tratamento da epilepsia, nevralgia do trigémio, perturbações afectivas cerebrais e alterações da função nervosa em doenças de tipo degenerativo e pós-isquémico.
Ainda outro aspecto da invenção diz respeito ao processo para a preparação de uma composição farmacêutica consistindo na combinação de um composto de fórmula I com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
A epilepsia é uma das doenças mais comuns no Homem, com uma prevalência de aproximadamente 1%. Desde o tempo de Hughlings Jakson, há mais de 100 anos, que as convulsões epilépticas são tidas como descargas eléctricas do tecido nervoso ocasionais, súbitas, excessivas, rápidas e locais. As crises epilépticas dividem-se fundamentalmente em 2 grupos: parciais e generalizadas. Crises parciais são aquelas em que a descarga se inicia localmente e geralmente permanece localizada. Crises generalizadas envolvem a totalidade do cérebro, incluindo o sistema reticular, originando actividade eléctrica anormal em ambos os hemisférios e perda imediata da consciência. As crises parciais dividem-se em: a) Crises parciais simples, b) crises parciais complexas e c) crises parciais generalizadas secundariamente. As crises generalizadas incluem: 1) crises tónicoclónicas (grande mal); 2) ausências (pequeno mal); 3) crises mioclónicas; 4) crises atónicas; 5) crises clónicas; 6) crises tónicas. A epilepsia é, ao contrário das crises, uma perturbação crónica caracterizada por ataques recorrentes (Gastaut H. Dictionary of epilepsy. World Health Organization, Geneve, 1973).
Existem duas vias pelas quais os fármacos podem atenuar ou eliminar as convulsões: a) através de efeitos em neurónicos alterados nos focos epileptogénicos para evitar ou reduzir a sua descarga excessiva e b) através de efeitos que irão reduzir o alastramento da excitação a partir dos focos epileptogénicos e evitar a ruptura de funções dos agregados normais de neurónios. A maioria, senão a totalidade, dos fármacos antiepilépticos disponíveis actuam pelo menos pelo segundo mecanismo, uma vez que todos modificam a capacidade do cérebro para responder a vários estímulos que suscitam convulsões. São geralmente usados no teste de fármacos anticonvulsivantes, agentes convulsivantes como o pentilenotetrazol (metrazol) e convulsões causadas por estimulação eléctrica da totalidade do cérebro. Verificou-se empiricamente que a inibição das convulsões induzidas pelo metrazol e o aumento do limiar de excitabilidade, para convulsões induzidas electricamente, corresponde a um índice de eficácia em relação às ausências. Por outro lado, a redução da duração e do alastramento das descargas neuroniais. anormais no decurso da estimulação eléctrica cerebral correlaciona-se com a eficácia no controlo de outros tipos de epilepsia como as convulsões tónico-clónicas.
O efeito anticonvulsivante de compostos da fórmula I foi estudado num modelo de convulsões induzidas electricamente, o teste do electrochoque máximo (ECM), e num modelo de convulsões induzidas quimicamente, o teste do metrazol. O teste do ECM permite a avaliação da capacidade de fármacos em prevenir a extensão tónica do trem posterior do Rato induzida electricamente, cuja eficácia é tida como predictiva de acção anticonvulsivante nas crises generalizadas tónicoclónicas no Homem (grande mal). O teste de metrazol é predictivo da capacidade de fármacos com potencial antiepiléptico para prevenir crises de tipo clónico e serem eficazes na terapêutica das ausências (pequeno mal).
Materiais e Métodos
Nas experiências foram utilizados ratos machos Wistar, obtidos no Biotério do Instituto Gulbenkian de Ciência (Oeiras, Portugal), pesando entre 180 e 280 g. Os animais foram mantidos em número de 2 por gaiola em ambiente controlado (ciclos de luz/escuro de 12 horas e temperatura ambiente de 24° C). Comida e água da torneira foram permitidas ad libitum e as experiências foram todas realizadas durante as horas de exposição solar.
- Teste do ECM
O ECM foi aplicado, através de eléctrodos bipolares corneanos, durante 0.2 s, utilizando uma unidade Ugo Basile ECT 7801, com uma frequência de 100 Hz, duração de pulso de 0.6 ms e uma corrente de 150 mA. Foi aplicada, nos olhos dos animais, uma gota de um electrólito/anestésico, cloreto de oxibuprocaína, imediatamente antes da colocação dos eléctrodos corneanos. A inibição da componente extensora tónica do trem posterior foi utilizada como indicadora do fim do teste. Estas condições experimentais provocaram convulsões tónico-clónicas em 97% dos animais testados e apenas foram usados os ratos que tenham apresentado convulsões tónico-clónicas típicas. Todos os ratos foram submetidos a um máximo de 3 sessões de ECM: a primeira sessão de ECM foi realizada para testar os animais e seleccionar aqueles que apresentavam um comportamento convulsivo típico. No dia seguinte, os animais eram submetidos a uma segunda sessão de ECM, 2 ou 4 horas após a administração dos fármacos-teste ou do veículo. O intervalo de tempo entre cada sessão de ECM era de, pelo menos, 4 horas (os ratos testados às 2 horas eram novamente testados às 6 horas e ratos testados às 4 horas eram novamente testados às 8 horas). A avaliação do perfil anticonvulsivante dos fármacos testados foi baseada na duração da fase tónica (em segundos) sendo cada rato o seu próprio controlo (controlo interno), obtido na primeira sessão de ECM. Foi também estudado um grupo de controlo externo; neste caso particular, foi administrado o veículo e os animais foram submetidos às 3 sessões de ECM tal como descrito acima. O DE50 (em mg/kg) corresponde à dose com a qual se observa redução da duração da convulsão em 50%. Todos os fármacos foram administrados por sonda gástrica sob a forma de suspensão em carboximetilcelulose a 0,5% (4 ml/kg).
- Teste do metrazol
Os compostos de fórmula I foram administrados por via oral, tal como acima descrito, 2 horas antes da administração do metrazol. O metrazol foi administrado no dorso por via subcutânea (75 mg/kg); verificou-se que esta dose de metrazol provoca convulsões em 95% dos animais. A duração das convulsões, durante um período de observação de 30 minutos logo após a administração do metrazol, foi o parâmetro observado. O DE50 (em mg/kg) corresponde à dose com a qual se observa redução da duração da convulsão em 50%.
Resultados
1-Teste de ECM
Os compostos de fórmula I apresentaram protecção completa contra o ECM 2 horas após a administração quando foi testada a dose mais elevada (35 mg/kg). A protecção conferida pelos compostos de fórmula I foi similar à apresentada pelo composto de referência, a carbamazepina, ao fim de 4 e 8 horas. A dose mais elevada (35 mg/kg) de carbamazepina conferiu protecção completa contra o ECM 2 horas após a administração; ao fim de 4 e 8 horas a protecção conferida era ainda superior a 80%. A carbamazepina apresentou valores de DE50 de 7.95, 15.80 e 2.70 mg/kg respectivamente 2, 4 e 8 horas após a administração. Verificou-se que compostos de fórmula I eram mais potentes ao fim de 8 horas, tal como a carbamazepina e, ao contrário da oxcarbazepina, apresentando valores de DE5Q substancialmente inferiores aos apresentados pela oxcarbazepina. Os compostos de fórmula I apresentaram valores de DE5Q de 17.97, 13.90 e 3.90 mg/kg ao fim de, respectivamente, 2, 4 e 8 horas após a administração. A oxcarbazepina apresentou menor potência que a carbamazepina e os compostos de fórmula I. Os valores de DE50 da oxcarbazepina ao fim de 2, 4 e 8 horas após a administração foram, respectivamente, de 16.18, 16.28 e 13.24 mg/kg.
- Teste do metrazol
Os compostos de fórmula I mostraram ser eficazes na protecção contra convulsões induzidas pelo metrazol. A dose eficaz mais elevada dos compostos de fórmula I foi de 30 mg/kg, tendo reduzido o tempo total de duração da convulsão em 69%. Os compostos de fórmula I apresentaram um valor de DE50 de 14.7 mg/kg. A dose mais elevada de carbamazepina testada (60 mg/kg) originou uma diminuição de 27% na duração das convulsões. A oxcarbazepina mostrou ser mais potente que a carbamazepina. Observou-se uma diminuição de 59% e 68% na duração das convulsões, quando foram administrados respectivamente 30 e 60 mg/kg de oxcarbazepina.
Conclusão
Os compostos de fórmula I revelaram possuir actividade antiepiléptica, tal como avaliada nos testes do ECM e metrazol, e apresentam uma potência anticonvulsivante maior ou igual à dos compostos referência, carbamazepina e oxcarbazepina.
O emprego de compostos de fórmula I pode ser útil no tratamento de perturbações do sistema nervoso central e periférico, nomeadamente no tratamento da epilepsia, nevralgia do trigémio, perturbações afectivas cerebrais e alterações da função nervosa em doenças de tipo degenerativo e pós-isquémico.
Para a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula I, adjuvantes farmaceuticamente inertes são misturados com os compostos activos. Os adjuvantes empregados podem ser sólidos ou líquidos. As formas sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis e cápsulas. O adjuvante sólido pode ser uma ou mais substâncias que actuam como diluentes, aromatizantes, edulcorantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes suspensores, ligantes ou agentes desagregantes e pode ainda ser um agente encapsulante.
A preparação farmacêutica apresenta-se de preferência sob a forma de dosagem unitária; a. embalagem contém quantidades discretas do preparado tal como comprimidos revestidos, cápsulas e pós em frascos ou ampolas.
A dosagem pode variar de acordo com as necessidades do paciente, a gravidade da doença e o composto que se está a utilizar. A determinação da dosagem apropriada para uma situação em particular compete aos conhecedores da arte da medicina. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada por partes ao longo do dia. Vários exemplos se seguem para a preparação dos compostos a que se refere esta invenção. No entanto, processos alternativos e estruturas análogas podem ser usados pelos conhecedores da arte.
Exemplos
Exemplo 1: 10-formiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
A uma suspensão de 2.54 g (10 mmol) de 10-hidroxi-10,11-di-hidro-5Hdibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida em 50 ml de 1,2-dicloroetano sob agitação magnética foi adicionado 1.23 g (15 mmol) de anidrido misto acético-fórmico e 1.36 g (20 mmol) de imidazol. Ao fim de 3 horas, à temperatura de 25 °C, a mistura reaccional foi adicionada a uma mistura de 100 ml de uma solução aquosa 0.1 M de HCI e 50 g de gelo, sob agitação. Após separação da fase orgânica e extracção desta com solução aquosa saturada de NaHCC>3 e solução aquosa saturada de NaCl, foram evaporados os componentes voláteis em evaporador rotativo. O produto resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo primeiro com diclorometano e depois com uma mistura de 1% de metanol em diclorometano. Foram obtidos cristais brancos do composto desejado com p.f. 202-203 °C.
Exemplo 2-3: Utilizando o processo descrito e processos relacionados, óbvios para os conhecedores da arte, usando anidridos apropriados, foram sintetizados, 10-propionil-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida e 10-buti ril-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida.
Exemplo 4: (+)-10-acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
A uma suspensão de 25.4 g (0.1 mol) de (-)-10-hidroxi-10,11-di-hidro5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida em 500 ml de diclorometano e 11.9 g (0.15 mol) de piridina, sob agitação magnética e a temperatura inferior a 10 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de 9.42 g (0.12 mol) de cloreto de acetilo em 100 ml de diclorometano. A mistura reaccional foi submetida à ebulição durante 2 horas, de seguida arrefecida a 5 °C e extraída com 500 ml de solução aquosa 0.2 M de ácido sulfúrico, com a mesma quantidade de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem da fase orgânica com sulfato de sódio anidro e filtração através de uma pequena camada de gel de sílica, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com uma mistura de diclorometano e acetato de etilo originando o composto desejado sob a forma de cristais brancos (pf. 186-187° C), [a] d = +21.50 (c=1, piridina).
Exemplo 5-17: Utilizando o processo descrito e processos relacionados, óbvios para os conhecedores da arte, mas usando halogenetos de ácido apropriados, foram sintetizados os seguintes compostos:
10-benzoiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-(4-nitrobenzoi loxi )-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-etoxicarboniloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-pi valoi loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-esteari loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-fenilacetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-cloroacetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-bromoacetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(2-cloropropioniloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
Exemplo 18: 10-n icoti noi loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
A uma suspensão de 0.254 g (1 mmol) de 10-hidroxi-10,11 -di-hidro-5Hdibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida e 0.130 g (1 mmol) de ácido nicotínico em 5 ml de tetrahidrofurano, foi adicionado 0.230 g (1.1 mmol) de diciclohexilcarbodiimida e 0.02 g (0.2 mmol) de 4dimetilaminopiridina. Ao fim de 6 horas, sob agitação magnética a 20 °C, foi filtrada a ureia presente em suspensão e a solução resultante evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica usando uma mistura de 0.5% de metanol em diclorometano como eluente. Após combinação das fracções contendo o produto desejado, evaporação do solvente sob pressão reduzida e recristalização com acetonitrilo foi obtido o produto (pf. 196-198° C).
Exemplo 19-23: Utilizando o processo descrito e processos relacionados, óbvios para os conhecedores da arte, usando ácidos apropriados, foram sintetizados os seguintes compostos:
10-[(2-propi I) pentanoi loxi]-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-[(2-eti I )hexanoi loxi]-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-ciclohexanoiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida
Exemplo 24: 10-(4-aminobutanoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
Uma solução de cloroformiato de isobutilo (0.144 g, 1.05 mmol) em 2 ml de tetrahidrofurano foi adicionada lentamente a uma solução de 0.204 g (1 mmol) de ácido N-terc-butoxicarbonil-gamma-aminobutírico e 0.106 g (1.05 mmol) de trietilamina em 3 ml de tetrahidrofurano. Ao fim de 1 h, sob agitação magnética a -5 °C, a mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi adicionado lentamente a uma suspensão de 0.254 g (1 mmol) de 10-hidroxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida em 5 ml de tetrahidrofurano e 0.09 g (1.1 mmol) de piridina. Após 4 h, sob agitação a 25 °C, a mistura reaccional foi adicionada a uma solução aquosa arrefecida de KHSO4 a 5%, e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de NaHCO3, com solução aquosa saturada de NaCI, seca com Na2SC>4 anidro e concentrada em evaporador rotativo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, utilizando uma solução de 0.5% de metanol em diclorometano como eluente. As fracções homogéneas foram combinadas e 0 solvente evaporado sob pressão reduzida. O derivado protegido resultante foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e 2 ml de ácido trifluoroacético. Ao fim de 1 hora, sob agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi extraída com uma solução aquosa saturada e arrefecida de NaHCO3 e com uma solução aquosa saturada de NaCI. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Após diluição com 5 ml de éter etílico, foram adicionados 2 ml de uma solução de HCI a 2% em éter etílico. Os cristais presentes em suspensão foram filtrados e secos originando o cloridrato do composto desejado. O sal foi ressuspenso em 5 ml de solução aquosa de carbonato de sódio a 2% e extraído com 10 ml de diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida, originando 0 composto desejado, sob a forma de um sólido amorfo que se decompõe sem fundir a aproximadamente 120° C.
Exemplo 25: Utilizando procedimentos similares ao descrito, mas empregando o ácido apropriado, foi sintetizado o 10-(2-amino-3metilbutanoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida.
Lisboa, 30 de Junho de 1995
Claims (6)
- Reivindicações1. Compostos de fórmula geral I, caracterizados pelo facto de o símbolo R representar: hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo ou fenilo substituído ou piridilo; em que o termo alquilo representa uma cadeia carbonada linear ou ramificada contendo de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquilo representa um grupo alicíclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; o termo arilo representa um grupo fenilo não substituído ou substituído com grupo alcoxi, halogéneo ou grupo nitro, e os seus possíveis estereoisómeros.
- 2. Compostos definidos na reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem:(1) 10-acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (2) 10-benzoiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (3) 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (4) 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (5) 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- . carboxamida (6) 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (7) 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (8) 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dÍbenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (9) 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (10) 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (11) 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (12) 10-prop i on i loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (13) 1O-butiri loxi-10,11 -di-hidro-5H-diberizo[b,f|azepina-5carboxamida (14) 10-pi va I oi I oxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (15) 10-[(2-propÍI)pentanoiloxi]-10,11 -di-hidro-5Hdibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (16) 10-[(2-eti I) hexano i I oxi]-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (17) 10-esteari loxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (18) 10-ciclopentanoiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]âZepina-5- carboxamida (19) 10-ciclohexanoiloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (20) 10-fenilacetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dÍbenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f|azepina5-carboxamida (23) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (24) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (25) 10-nicotinoiloxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (26) 10-isonicoti noi loxi-10,11 -di-hidro-5H-dÍbenzo[b,f]azepina-5carboxamida (27) 10-(4-aminobutanoiloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina5-carboxamida (28) 10-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-10,11-di-hidro-5Hdibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (29) 10-cloroacetoxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (30) 10-bromoacetQxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (31) 10-formi loxi-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5- carboxamida (32) 10-etoxicarboniloxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5carboxamida (33) 10-(2-cloropropioniloxi)-10,11 -di-hidro-5H-dibenzo[b,f]azepina5-carboxamida
- 3. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I em que:R-é hidrogénio, alquilo, aminoalquilo, halogenoalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, fenilo ou fenilo substituído ou grupo piridilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula IIOH com um composto de fórmula geral IIIA-CO-RIIIIII em que:R é igual ao já definido acima para a fórmula geral IA é hidrogénio, halogéneo ou -OCOR ou -OCOOR', em que R' é alquilo inferior.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção na presença de agentes condensantes e/ou bases.
- 5. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou 2, caracterizada pelo facto de se preparar uma composição farmacêutica útil no tratamento de perturbações do sistema nervoso central e periférico, nomeadamente no tratamento da epilepsia, nevralgia do trigémio, perturbações afectivas cerebrais e alterações da função nervosa em doenças de tipo degenerativo e pós-isquémico da epilepsia.
- 6. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incorporar um composto de fórmula geral I em associação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.Lisboa, 23 de Dezembro de 1996
Priority Applications (24)
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2009
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- 2009-08-26 FR FR09C0040C patent/FR09C0040I2/fr active Active
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| BB1A | Laying open of patent application |
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