ES2124612T7 - Dihidrodibenzo[b,f]azepinas substituidas, método para su preparación, su utilización en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y composiciones farmacéuticas que las contienen - Google Patents
Dihidrodibenzo[b,f]azepinas substituidas, método para su preparación, su utilización en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y composiciones farmacéuticas que las contienen Download PDFInfo
- Publication number
- ES2124612T7 ES2124612T7 ES96110490T ES96110490T ES2124612T7 ES 2124612 T7 ES2124612 T7 ES 2124612T7 ES 96110490 T ES96110490 T ES 96110490T ES 96110490 T ES96110490 T ES 96110490T ES 2124612 T7 ES2124612 T7 ES 2124612T7
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dibenzo
- azepine
- carboxamide
- dihydro
- acetoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AVPITNRGZWEYRR-INIZCTEOSA-N Cc1c(C[C@@H](c2c(C[IH]([IH]I)=O)cccc2)N=O)cccc1 Chemical compound Cc1c(C[C@@H](c2c(C[IH]([IH]I)=O)cccc2)N=O)cccc1 AVPITNRGZWEYRR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Dihidrodibenzo[b,f]azepinas substituidas, método para su preparación, su utilización en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se refiere a dihidrodibenzo[b,f]azepinas substituidas, al método para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que las contienen. Los compuestos poseen propiedades farmacéuticas valiosas para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y del periférico.
Los compuestos con el sistema cíclico de dibenzo[b,f]azepina son bien conocidos y algunos de ellos se han utilizado ampliamente en el tratamiento de diversos estados patológicos en humanos. Por ejemplo, la dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (carbamazepina) ha llegado a consolidarse como un agente eficaz en el tratamiento de la epilepsia, de la neuralgia trigeminal y de los trastornos afectivos. Sin embargo, su administración a humanos se complica debido a su potente inducción de las enzimas oxidativas hepáticas, por sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central y por sus frecuentes y serias reacciones idiosincráticas. Un análogo de la carbamazepina, la 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepipina-5-carboxamida (oxcarbazepina, ver por ejemplo la patente alemana 2.011.087) evita el problema de la inducción de las enzimas microsomales hepáticas en virtud de su diferente perfil metabólico, mientras permanecen los problemas con otros mencionados anteriormente. Se comprobó que la oxcarbazepina se metaboliza en los mamíferos a 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida, la cual presenta una actividad antiepiléptica comparable con la del fármaco del que procede. El uso de dicho metabolito como fármaco antiepiléptico ya ha sido descrito (ver por ejemplo la patente belga 747.086), pero en la práctica no se utiliza, debido a que su administración preferida por vía oral se ve impedida por su baja biodisponibilidad y su corta vida media.
Se encontró también (H. Schuetz et al., Xenobiotica 1986, Vol. 16, página 769) que dicho metabolito, que es quiral en la naturaleza, no se forma de un modo totalmente estereoselectivo en el hombre, y que los compuestos S(+)- y R(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida se forman en proporciones de aproximadamente un 80 a un 20%, respectivamente. Las proporciones exactas de dichos enantiómeros son además dependientes del paciente. Posteriormente se metabolizan en proporciones diferentes y forman diferentes enantiómeros y numerosos diastereoisómeros de metabolitos y conjugados, con posiblemente un comportamiento farmacodinámico y farmacocinético ampliamente diferente, así como también efectos secundarios.
El objetivo de la invención es alcanzar una mejora en algunas de las características mencionadas anteriormente y se refiere a nuevos compuestos de fórmula general I, incluyendo todos los posibles estereoisómeros
en la que:
R es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, fenilo o grupo piridilo o fenilo substituido; el término alquilo significa cadena carbonada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o iodo; el término cicloalquilo representa un grupo alicíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; el término aralquilo significa grupos arilo-alquilo, donde arilo representa un grupo fenilo no substituido o un grupo fenilo substituido por alcoxilo, halógeno o nitro; y el término fenilo substituido representa un fenilo substituido por alcoxilo, halógeno, nitro o 2-acetoxilo.
donde el compuesto de fórmula I es:
1. 10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
2. 10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]-azepina-5-carboxamida
3. 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
4. 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
5. 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
6. 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
7. 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
8. 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,f]azepina-5-carboxamida
9. 10-(4-dorobenzoNoxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
10. 10-(3-dorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
11. 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
12. 10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
13. 10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
14. 10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
15. 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
16. 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
17. 10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f] azepina-5-carboxamida
18. 10-cidopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
19. 10-cidohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
20. 10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
21. 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
22. 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
23. 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
24. 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
25. 10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,f]azepina-5-carboxamida
26. 10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
27. 10-doroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
28. 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
29. 10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
30. 10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
31. 10-(2-cloropropioniloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Otro aspecto de la invención comprende el método de preparación útil de los compuestos de fórmula I, en la que R es tal como se define en la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula general III
A-CO-R III
en la que:
R es el mismo que se definió anteriormente para la fórmula general I;
A es hidroxilo, halógeno o un grupo -O-CO-R o un grupo -O-CO-OR', en el que R' es alquilo inferior (C1-C4), en presencia de agentes de condensación que incluyen diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol y cloroformiato de etilo o de isobutilo y/o en presencia de bases orgánicas o inorgánicas tales como piridina, trietilamina, quinolina, imidazol o carbonatos de alquilo, en solventes inertes tales como hidrocarburos (por ejemplo, hexano, ciclohexano), éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano), alcanos clorados (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano) o solventes dipolares apróticos (por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida) o la reacción puede llevarse a cabo en una mezcla de solventes mencionados anteriormente o en ausencia de cualquier solvente, donde el compuesto de fórmula I es un compuesto (1) a (31).
La reacción de acilación descrita anteriormente puede llevarse a cabo a diversas temperaturas y presiones, por ejemplo entre 0°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción y a presión atmosférica o a alta presión. El compuesto de fórmula II es conocido (ver por ejemplo la patente alemana 2.011.045), y los compuestos de fórmula III son bien conocidos también y pueden obtenerse por métodos conocidos para aquellos expertos en la materia,
incluyendo por ejemplo, los métodos descritos en el libro "Comprehensive Organic Transformations" de Richard C. Larock, VCH Publishers, 1989, páginas 966 a 972.
En los procedimientos descritos anteriormente, en algunas ocasiones es necesario proteger ciertos grupos funcionales durante las reacciones. Los grupos protectores convencionales tales como benciloxicarbonilo- o terc-butiloxicarboniloson operativos y pueden eliminarse después de la acilación mediante procedimientos estándar.
Otro aspecto más de la invención comprende un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I poseen propiedades farmacéuticas valiosas para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central y del periférico, a saber, en el tratamiento de la epilepsia, de la neuralgia trigeminal, de los trastornos cerebrales afectivos y de las alteraciones nerviosas funcionales en enfermedades degenerativas y post isquémicas.
La epilepsia es una de las más comunes aflicciones del hombre, con una frecuencia de aproximadamente 1%. Desde los tiempos de Hughlings Jakson hace más de 100 años, los ataques epilépticos se han conocido por representar "descargas ocasionales, súbitas, excesivas, rápidas y locales del tejido nervioso". Los ataques epilépticos se dividen fundamentalmente en dos grupos: parcial y generalizado. Los ataques parciales son aquellos en los que la descarga comienza localmente, y a menudo permanece localizada. Los ataques generalizados involucran a la totalidad del cerebro, incluyendo el sistema reticular, produciendo de este modo una actividad eléctrica anormal a través de ambos hemisferios y una pérdida inmediata de la conciencia. Los ataques parciales se dividen en: (a) ataques parciales simples, (b) ataques parciales complejos y (c) ataques parciales secundariamente generalizados. Los ataques generalizados incluyen: (1) ataques tónico-clónicos (gran mal), (2) ausencia de ataques (pequeño mal), (3) ataques mioclónicos, (4) ataques atónicos, (5) ataques clónicos y (6) ataques tónicos. La epilepsia a diferencia de los ataques, es un trastorno crónico caracterizado por ataques recurrentes (Gastaut, H.: Dictionary of epilepsy. World Health Organization, Geneve, 1973).
Existen dos vías a través de las que los fármacos pueden eliminar o atenuar los ataques:
(a) a través de los efectos sobre las neuronas alteradas en el foco del ataque para prevenir o reducir su descarga excesiva, y (b) a través de efectos que reduzcan la propagación de la excitación desde el foco del ataque y eviten la interrupción de la función de los agregados normales de las neuronas. La mayoría, si no todos, de los fármacos antiepilépticos disponibles, actúan por lo menos a través del segundo mecanismo, ya que todos modifican la capacidad del cerebro de responder a diversos estímulos que evocan el ataque. Los fármacos convulsivos, tal como el pentilenotetrazol (metrazol) se utilizan a menudo, especialmente en los ensayos de agentes anticonvulsivos, y los ataques causados por estimulación eléctrica del cerebro completo se utilizan para el mismo propósito. Se ha encontrado empíricamente que la actividad en la inhibición de los ataques inducidos con metrazol, y en el aumento del umbral de producción de los ataques inducidos eléctricamente, es un índice bastante bueno de eficacia contra la ausencia de ataques. Por otro lado, la actividad en la reducción de la duración y propagación de las convulsiones inducidas eléctricamente correlaciona con la eficacia en el control de otros tipos de epilepsia, tales como los ataques tónico-clónicos.
Se estudió el efecto anticonvulsivo de los compuestos de fórmula I en un modelo de convulsiones inducidas eléctricamente, el ensayo de electroshock máximo (MES), y en un modelo de convulsiones inducidas químicamente, el ensayo de metrazol. El ensayo de MES permite la evaluación de la capacidad de los fármacos de prevenir la extensión tónica inducida eléctricamente del miembro posterior en ratas, la eficacia del cual se considera que sirve para pronosticar la eficacia anticonvulsiva contra ataques tónico-clónicos generalizados en el hombre (gran mal). El ensayo de metrazol predice la capacidad de los agentes antiepilépticos potenciales para prevenir los ataques clónicos y para ser eficaces contra la ausencia de ataques (pequeño mal).
Materiales y métodos
Se utilizaron ratas Wistar macho obtenidas del criadero de animales del Instituto Gulbenkian de Ciéncia (Oeiras, Portugal) y de 180 a 280 g de peso. Se mantuvieron dos animales por jaula bajo condiciones medioambientales controladas (12 h de ciclo luz/oscuridad y temperatura ambiental de 24°C). Se les permitió comida y agua corriente ad libitum y todos los experimentos se llevaron a cabo durante las horas de luz diurna.
1 - Ensayo de MES
La estimulación MES se aplicó durante 0,2 s, utilizando una unidad 7801 Ugo Basile ECT, con una frecuencia de 100 Hz, una amplitud de pulso de 0,6 ms y una corriente de 150 mA a través de electrodos corneales bipolares. Se aplicó una gota del electrolito/anestésico, cloruro de oxibuprocaína, en los ojos de todos los animales inmediatamente antes de disponer los electrodos corneales. Se utilizó como punto final la eliminación del componente extensor tónico de la pata trasera. Dichas condiciones experimentales produjeron convulsiones tónico-clónicas en el 97% de los animales ensayados y sólo se utilizaron ratas que mostraban convulsiones tónico-clónicas típicas. Todas las ratas se sometieron a un máximo de 3 sesiones de MES: la primera sesión de MES se llevó a cabo para examinar a los animales y
seleccionar aquellas ratas que presentaban un comportamiento convulsivo típico. Al día siguiente, a las ratas se les administraron los compuestos a ensayar o el vehículo, y se sometieron a una segunda sesión de MES 2 ó 4 horas después de la administración de los fármacos de ensayo. La tercera sesión de MES se llevó a cabo a las 6, 8 ó 12 horas después de la administración de los fármacos de ensayo. El intervalo de tiempo entre cada sesión de MES fue de por lo menos 4 horas (las ratas ensayadas a las 2 horas se volvieron a ensayar a las 6 horas y las ratas ensayadas a las 4 horas se volvieron a ensayar a las 8 horas). La evaluación del perfil anticonvulsivo de los fármacos de ensayo se basó en la duración de la fase tónica (en segundos), siendo cada rata su propio control (control interno) como se obtuvo en la primera sesión de MES. Se estudió también un grupo de control externo; en dicho caso particular, a las ratas se les administró el vehículo y se sometieron a un procedimiento de tres sesiones de MES, como se describió anteriormente. Todos los fármacos utilizados se suspendieron en 0,5% de carboximetilcelulosa (4 ml/Kg) y se administraron a través del tubo del estómago.
2- Ensayo de metrazol
La administración de los compuestos de fórmula I se llevó a cabo 2 horas antes de la administración de metrazol. El metrazol (75 mg/Kg) se administró por vía subcutánea en la espalda; se encontró que dicha dosis de metrazol producía convulsiones en el 95% de los animales. Los parámetros observados están relacionados con la duración de los ataques en un periodo de observación de 30 minutos posterior a la administración de metrazol. ED50 (mg/Kg) es la dosis que produce un 50% de reducción de la duración del ataque.
Resultados
1 - Ensayo de MES
A la dosis más alta ensayada (35 mg/Kg), los compuestos de fórmula I produjeron una protección completa contra el MES a las 2 horas después de la administración. A las 4 y 8 horas, la protección conferida por los compuestos de fórmula I fue similar a la producida por el compuesto de referencia, la carbamazepina. A la dosis más alta ensayada (35 mg/Kg), la carbamazepina produjo una protección completa contra el m Es a las 2 horas después de la administración; a las 4 y 8 horas después de la administración la protección conferida era todavía por encima del 80%. Los valores de ED50 para la carbamazepina a las 2, 4 y 8 horas después de la administración fueron de 7,95, 15,80 y 2,70 mg/Kg, respectivamente. En contraste con la oxcarbazepina y de modo similar a la carbamazepina, se encontró que los compuestos de fórmula I eran más potentes después de 8 horas con un valor de ED50 substancialmente inferior que el de la oxcarbazepina. Los valores de ED50 para los compuestos de fórmula I a las 2, 4 y 8 horas después de la administración fueron de 17,97, 13,90 y 3,90 mg/Kg, respectivamente. La oxcarbazepina no tuvo un comportamiento tan potente como el de la carbamazepina y el de los compuestos de fórmula I. Los valores de ED50 para la oxcarbazepina a las 2, 4 y 8 horas después de la administración fueron de 16,18, 16,28 y 13,24 mg/Kg, respectivamente.
2- Ensayo de metrazol
Los compuestos de fórmula I fueron eficaces en la protección de las ratas contra las convulsiones inducidas por metrazol. La dosis eficaz más alta de los compuestos de fórmula I fue de 30 mg/Kg y redujo el tiempo total del ataque en un 69%. El valor de ED50 para los compuestos de fórmula I fue de 14,7 mg/Kg. La carbamazepina a 30 y 60 mg/Kg produjo un 41% y 44%, respectivamente, de decrecimiento en el tiempo total del ataque. La oxcarbazepina tuvo un comportamiento menos potente que la carbamazepina. A 30 y 60 mg/Kg de oxcarbazepina se observó un 3% y 32%, respectivamente, de decrecimiento en el tiempo total del ataque.
Conclusión
Los compuestos de fórmula I presentan una actividad antiepiléptica valiosa, como se examinó en los ensayos de MES y de metrazol y están dotados con una mayor o similar potencia anticonvulsiva que los compuestos de referencia carbamazepina u oxcarbazepina.
La utilización de los compuestos de fórmula I puede demostrar su utilidad en el hombre para el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso central y del periférico, por ejemplo, para la neuralgia trigeminal, los desórdenes cerebrales afectivos y en las alteraciones funcionales nerviosas en las enfermedades degenerativas y postisquémicas.
Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I, se mezclaron vehículos inertes farmacéuticamente aceptables con los compuestos activos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Entre las preparaciones en forma sólida se incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más substancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes de sabor, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes o agentes desintegradores de comprimidos; puede ser también un material para encapsular.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación única, por ejemplo, preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación tales como comprimidos, cápsulas y polvos en viales o ampollas envasados.
Las dosificaciones pueden ser variadas dependiendo del requerimiento del paciente, la severidad de la enfermedad y del compuesto particular que se emplee. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular forma parte de las habilidades del experto en la materia médica.
La invención dada a conocer en la presente memoria se ejemplifica por los siguientes ejemplos de preparación, que no deben entenderse como limitativos del alcance de la invención. Rutas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes para los expertos en la materia.
Ejemplos
Ejemplo 1: 10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Se trató una suspensión de 2,54 g (10 mmol) de 10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida en 50 mL de 1,2-dicloroetano con 1,23 g (15 mmol) de anhídrido mixto acético-fórmico y 1,36 g (20 mmol) de imidazol, la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas y a continuación se vertió sobre una mezcla en agitación de 100 mL de HCl acuoso 0,1 M y 50 g de hielo. La fase orgánica se separó y se extrajo con una solución saturada de NaHCO3 , solución saturada de sal, y los componentes volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloruro de metileno y a continuación con una mezcla al 1% de metanol-cloruro de metileno, para dar el producto deseado en forma de cristales blancos de punto de fusión 202 a 203°C.
Ejemplos 2-3: Por medio de la aplicación de la técnica descrita anteriormente y de procedimientos relacionados conocidos por los expertos en la materia, y utilizando los anhídridos apropiados, se prepararon los compuestos 10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida y 10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
Ejemplo 4: (+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Una solución de 9,42 g (0,12 mol) de cloruro de acetilo en 100 mL de diclorometano se adicionó, gota a gota, a una suspensión en agitación y fría (t < 10°C) de 25,4 g (0,1 mol) de (-)-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida en 500 mL de diclorometano y 11,9 g (0,15 mol) de piridina. A continuación, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación y a reflujo durante dos horas, posteriormente se enfrió hasta 5°C y se extrajo a continuación con 500 mL cada vez de ácido sulfúrico acuoso 0,2 M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de sal. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró a través de una pequeña cantidad de gel de sílice y los componentes volátiles del filtrado se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cristalizó de una mezcla de diclorometano y acetato de etilo para dar el compuesto deseado en forma de cristales blancos (punto de fusión 186 a 187°C), [a]D20 = 21,51° (c = 1, piridina).
Ejemplos 5-17: Por medio de la aplicación de la técnica descrita anteriormente y de procedimientos relacionados conocidos por los expertos en la materia, pero utilizando halogenuros de ácido apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(2-cloropropioniloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Ejemplo 18: 10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
A una suspensión mantenida en agitación de 0,254 g (1 mmol) de 10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida y 0,130 g (1 mmol) de ácido nicotínico en 5 mL de tetrahidrofurano, se le adicionaron 0,230 g (1,1 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 0,02 g (0,2 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, y la mezcla se mantuvo en agitación a 20°C durante seis horas. La urea precipitada se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla al 0,5% de metanol-diclorometano. Se recogieron las fracciones cromatográficamente homogéneas, los solventes se eliminaron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó de acetonitrilo para dar el compuesto deseado (punto de fusión 196 a 198°C).
Ejemplos 19-23: Por medio de la aplicación de la técnica descrita anteriormente y de procedimientos relacionados conocidos por los expertos en la materia, pero utilizando los ácidos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10- ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Ejemplo 24 (no de acuerdo con la invención): 10-(4-aminobutanoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
Una solución de cloroformiato de isobutilo (0,144 g, 1,05 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano se adicionó lentamente a una solución de 0,204 g (1 mmol) de ácido N-ferc-butoxicarbonil-gamma-aminobutírico y 0,106 g (1,05 mmol) de trietilamina en 3 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora a -5°C, a continuación se filtró y el filtrado se adicionó lentamente a una suspensión de 0,254 g (1 mmol) de 10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida en 5 mL de tetrahidrofurano y 0,09 g (1,1 mmol) de piridina. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 4 horas a 25°C, a continuación se vertió sobre 50 mL de una solución fría de KHSO4 al 5% y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de sal, se secó sobre sulfato de sodio y los componentes volátiles se eliminaron por destilación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 0,5% de metanol en diclorometano. Se recogieron las fracciones homogéneas y el solvente se evaporó al vacío. El residuo constituido por el derivado protegido se disolvió en 10 mL de diclorometano y 2 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente y a continuación se extrajo con una solución saturada y fría de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de sal. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se evaporó hasta un pequeño volumen bajo presión reducida, y a continuación se diluyó con 5 mL de éter dietílico, y se adicionaron 2 mL de una solución al 2% de HCl en éter dietílico. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el hidrocloruro del compuesto deseado. La sal se resuspendió en 5 mL de solución acuosa de carbonato de sodio al 2% y se extrajo con 10 mL de diclorometano. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido amorfo que se descompone sin fundir a aproximadamente 120°C.
Ejemplo 25 (no de acuerdo con la invención): Utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo anterior, pero empleando el ácido apropiado, se preparó la 10-(2-amino-3-metilbutanoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
Claims (31)
1. Compuestos de fórmula general I, incluyendo todos los posibles estereoisómeros
en la que:
R es hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, fenilo o grupo piridilo o fenilo substituido; el término alquilo significa cadena carbonada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno representa flúor, cloro, bromo o iodo; el término cicloalquilo representa un grupo alicíclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; el término aralquilo significa grupos arilalquilo, donde arilo representa un grupo fenilo no substituido o un grupo fenilo substituido por alcoxilo, halógeno o nitro; y el término fenilo substituido representa un fenilo substituido por alcoxilo, halógeno, nitro o 2-acetoxilo,
donde el compuesto de fórmula I es:
(1) 10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(2) 10-benzoiloxi -10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]-azepina-5-carboxamida
(3) 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(4) 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(5) 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(6) 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(7) 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(8) 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,f]azepina-5-carboxamida
(9) 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(10) 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(11) 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(12) 10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(13) 10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(14) 10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(15) 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(16) 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(17) 10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(18) 10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(19) 10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(20) 10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(23) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(24) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(25) 10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,f]azepina-5-carboxamida
(26) 10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(27) 10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(28) 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(29) 10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(30) 10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(31) 10-(2-cloropropioniloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es 10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
3. Procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula general I
en la que:
R es tal como se ha definido en la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
con compuestos de fórmula general III
A-CO-R III
en la que:
R es el mismo que se definió anteriormente para la fórmula general I;
A es hidrógeno, halógeno o un grupo -O-CO-R o un grupo -O-CO-OR', en el que R' es alquilo inferior, donde el compuesto de fórmula I es:
(1) 10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(2) 10- benzoiloxi -10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]-azepina-5-carboxamida
(3) 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(4) 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(5) 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(6) 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(7) 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(8) 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,f]azepina-5-carboxamida
(9) 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(10) 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(11) 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(12) 10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(13) 10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(14) 10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(15) 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(16) 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(17) 10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(18) 10-cidopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(19) 10-cidohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(20) 10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(23) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(24) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(25) 10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[b,f]azepina-5-carboxamida
(26) 10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(27) 10-doroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(28) 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(29) 10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(30) 10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
(31) 10-(2-cloropropioniloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
4. Procedimiento según se define en la reivindicación 3, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de agentes de condensación y/o de bases.
5. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central y periférico, a saber, en el tratamiento de la epilepsia, de la neuralgia trigeminal, de los trastornos cerebrales afectivos y de las alteraciones funcionales nerviosas en enfermedades degenerativas y post-isquémicas.
6. Método para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101732A PT101732B (pt) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2124612T3 ES2124612T3 (es) | 1999-02-01 |
| ES2124612B5 ES2124612B5 (es) | 2019-01-28 |
| ES2124612T7 true ES2124612T7 (es) | 2020-07-20 |
Family
ID=20085522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES96110490T Active ES2124612T7 (es) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | Dihidrodibenzo[b,f]azepinas substituidas, método para su preparación, su utilización en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y composiciones farmacéuticas que las contienen |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753646A (es) |
| EP (1) | EP0751129B3 (es) |
| JP (2) | JP3852984B2 (es) |
| KR (1) | KR100376603B1 (es) |
| CN (1) | CN1070853C (es) |
| AR (1) | AR003962A1 (es) |
| AT (1) | ATE173468T3 (es) |
| AU (1) | AU705388B2 (es) |
| BR (1) | BRPI9602933B8 (es) |
| CA (1) | CA2180301C (es) |
| DE (2) | DE122009000049I2 (es) |
| DK (1) | DK0751129T6 (es) |
| ES (1) | ES2124612T7 (es) |
| FR (1) | FR09C0040I2 (es) |
| HU (1) | HU221382B1 (es) |
| NL (1) | NL300406I1 (es) |
| PL (1) | PL185476B1 (es) |
| PT (1) | PT101732B (es) |
| RU (1) | RU2168502C2 (es) |
| SI (1) | SI0751129T1 (es) |
| TR (1) | TR199701734T1 (es) |
| WO (1) | WO1997002250A1 (es) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9930058D0 (en) | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0111566D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB0112812D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Portela & Ca Sa | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
| KR20050044396A (ko) * | 2001-11-12 | 2005-05-12 | 노파르티스 아게 | 정동 및 주의력 장애 및 신경병성 통증 치료용 의약제조에 사용하기 위한 모노히드록시카르바마제핀 |
| CA2494660A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Novartis Ag | Use of carboxamides for the treatment of tinnitus |
| GB0223224D0 (en) * | 2002-10-07 | 2002-11-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0303613D0 (en) * | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| TW200507853A (en) * | 2003-02-17 | 2005-03-01 | Novartis Ag | Use of s-10-hydroxy-10,11-dihydro-carbamazepine for the treatment of anxiety and bipolar disorders |
| TW200501962A (en) * | 2003-04-01 | 2005-01-16 | Novartis Ag | Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients |
| TW200502222A (en) * | 2003-04-02 | 2005-01-16 | Novartis Ag | Use of 10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine derivatives for the treatment of affective disorders |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB2416167A (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-18 | Portela & Ca Sa | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| ITMI20042230A1 (it) * | 2004-11-19 | 2005-02-19 | Farchemia Srl | Procedimento per la preparazione della 10,11-diidro-10 idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5carbossiammide |
| GB2422149A (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006120501A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Portela & C.A., S.A. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| US20060252745A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| ES2534514T3 (es) * | 2005-05-06 | 2015-04-23 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Acetato de eslicarbazepina y métodos de uso |
| GB0515690D0 (en) * | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB0517740D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603008D0 (en) * | 2006-02-14 | 2006-03-29 | Portela & Ca Sa | Method |
| GB2437078A (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| EP2414335A2 (en) | 2009-04-02 | 2012-02-08 | Glenmark Generics Limited | A process for the purification of eslicarbazepine acetate |
| EP2459198A1 (en) * | 2009-07-27 | 2012-06-06 | Bial-Portela & CA, S.A. | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia |
| WO2011045648A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| WO2011117885A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2011138795A2 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide |
| UA115420C2 (uk) | 2010-12-31 | 2017-11-10 | Біал-Портела Енд Ка., С.А. | Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| US9346760B2 (en) | 2011-03-08 | 2016-05-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of (S)-(+)- or (R)-(-)-10-hydroxy dihydrodibenz[B,F]azepines by enantioselective reduction of 10,11-dihydro-10-OXO-5H-dibenz[B,F]azepines and polymorphs thereof |
| DK2697662T3 (en) | 2011-04-13 | 2018-07-30 | Codexis Inc | BIOCATALYTIC PROCEDURE FOR PREPARING ESLICARBAZEPIN AND ANALOGUES THEREOF |
| WO2013008194A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| RU2639120C2 (ru) | 2011-08-26 | 2017-12-19 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Лечение с использованием ацетата эсликарбазепина или эсликарбазепина |
| SG11201407300VA (en) * | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US20150232426A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| EP3240779B1 (en) * | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| CN105384689B (zh) * | 2014-12-24 | 2017-10-31 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种改进的醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| US10918604B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-02-16 | Jubilant Generics Limited | Solid oral dosage forms of eslicarbazepine |
| CN106588773B (zh) * | 2016-11-10 | 2019-09-27 | 北京现代药物代谢研究院 | 一种脑靶向艾司利卡西平酯类前药及其应用 |
| CA3115048C (en) | 2018-09-28 | 2024-02-13 | Griffith University | Agents and methods for modulating pathogen activity using ligands of complement receptor 3 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH505101A (de) * | 1969-03-31 | 1971-03-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| DD218889B3 (de) * | 1983-11-09 | 1992-11-05 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepine |
| US5466683A (en) * | 1994-08-25 | 1995-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Water-soluble analogs of carbamazepine |
-
1995
- 1995-06-30 PT PT101732A patent/PT101732B/pt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-27 AR ARP960103352A patent/AR003962A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-27 CN CN96196397A patent/CN1070853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 RU RU98101463/04A patent/RU2168502C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-06-27 HU HU9900172A patent/HU221382B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-06-27 TR TR97/01734T patent/TR199701734T1/xx unknown
- 1996-06-27 AU AU63106/96A patent/AU705388B2/en not_active Expired
- 1996-06-27 US US08/673,819 patent/US5753646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 WO PCT/GB1996/001565 patent/WO1997002250A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-27 KR KR1019970709780A patent/KR100376603B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 PL PL96324313A patent/PL185476B1/pl unknown
- 1996-06-28 BR BRPI9602933A patent/BRPI9602933B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 DK DK96110490.8T patent/DK0751129T6/da active
- 1996-06-28 AT AT96110490T patent/ATE173468T3/de unknown
- 1996-06-28 DE DE122009000049C patent/DE122009000049I2/de active Active
- 1996-06-28 SI SI9630030T patent/SI0751129T1/xx unknown
- 1996-06-28 ES ES96110490T patent/ES2124612T7/es active Active
- 1996-06-28 EP EP96110490.8A patent/EP0751129B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 DE DE69600985.4T patent/DE69600985T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-01 JP JP17146096A patent/JP3852984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 CA CA002180301A patent/CA2180301C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003428815A patent/JP2004256516A/ja active Pending
-
2009
- 2009-08-26 FR FR09C0040C patent/FR09C0040I2/fr active Active
- 2009-08-26 NL NL300406C patent/NL300406I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2124612T7 (es) | Dihidrodibenzo[b,f]azepinas substituidas, método para su preparación, su utilización en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y composiciones farmacéuticas que las contienen | |
| FI87197C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenylkarbamater | |
| US5466683A (en) | Water-soluble analogs of carbamazepine | |
| KR20040029985A (ko) | (Ｓ)-(+)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드의 제조방법 | |
| ES2218024T3 (es) | Derivados de aminoacido enantiomerico anticonvulsionante. | |
| ES2270293T3 (es) | Metodo para la racemizacion de (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida y sus mezclas opticamente enriquecidas. | |
| EP0810216B1 (en) | Derivatives of 10,11-dihydro-10-oxo-5h-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| MXPA96002534A (es) | Dihidrodibenzo/b, f/azepinas, metodo para supreparacion, su uso en el tratamiento de algunosdesordenes del sistema nervioso central ycomposiciones farmaceuticas que las contienen | |
| DE2523250A1 (de) | Benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| KR100492027B1 (ko) | 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드의새로운유도체 | |
| MXPA97003846A (es) | Nuevos derivados de 10, 11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida | |
| FI62073B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-ubstituerade 1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-bensodiazepin-2-on deivat | |
| AU1186595A (en) | Novel furanodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 751129 Country of ref document: ES |