PL185476B1 - Podstawione dihydrodibenzo [b,f]azepino-5-karboksyamidy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutyczej - Google Patents
Podstawione dihydrodibenzo [b,f]azepino-5-karboksyamidy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutyczejInfo
- Publication number
- PL185476B1 PL185476B1 PL96324313A PL32431396A PL185476B1 PL 185476 B1 PL185476 B1 PL 185476B1 PL 96324313 A PL96324313 A PL 96324313A PL 32431396 A PL32431396 A PL 32431396A PL 185476 B1 PL185476 B1 PL 185476B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azepine
- dibenzo
- carboxamide
- dihydro
- formula
- Prior art date
Links
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 4
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- -1 10-bromoacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide 10-formyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide Chemical compound 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 UAZGEOPGYIJTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 ZBYFGMLAGLKASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-phenylacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)CC1=CC=CC=C1 BGTFYYQXBVBCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SENYQANOFJWAII-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) benzoate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 SENYQANOFJWAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 MVHCKKAUGRRLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNFYWJBHABLCLD-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1=CC=CN=C1 XNFYWJBHABLCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100512897 Caenorhabditis elegans mes-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound C1C(OC(=O)CCl)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 YGQRITUGYXRHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLRMPHJMDAKJJ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-chloropropanoate Chemical compound CC(Cl)C(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 MXLRMPHJMDAKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPVRDPYHYWME-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 4-aminobutanoate Chemical compound NCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 NJXPVRDPYHYWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCYZCBWXGAQMK-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 JBCYZCBWXGAQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 LWVLFGCCHPTSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) cyclohexanecarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C2CC1OC(=O)C1CCCCC1 BAGHAQWYMWAJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 BHZJKRIOQCCBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) formate Chemical compound C1C(OC=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXBIUCGUHLJHQ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 FBXBIUCGUHLJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Podstawione dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze I, wlaczajac wszystkie mozliwe stereoizomery w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aminoalkilowa, halogenoalkilowa, aryloalkilo- wa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alkoksylowa, fenylowa lub podstawiona grupe fenylow a lub piry dylowa, przy czym alkil oznacza lancuch weglowy, prosty lub rozgaleziony, zawierajacy od 1 do 18 ato- mów wegla, halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod, cykloalkil oznacza nasycona alicykliczna grupe o 3 - 6 atomach wegla, a aryloalkil oznacza grupe aryloalkilowa, w której aryl oznacza niepodstawiona grupe fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, przy czym termin podstawiony fenyl oznacza grupe fenylowa podstawiona, grupa alkoksylowa, halogenem, grupa nitrowa lub 2-acetoksy. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy podstawionych dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidów, sposobu ich wytwarzania, zastosowania takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.
Związki z dibenzo[b,f)azepinowym układem pierścieniowym są dobrze znane, a niektóre z nich są powszechnie stosowane w leczeniu pewnych stanów patologicznych u ludzi. Na przykład dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (karbamazepina) został uznany za skuteczny czynnik kontrolujący przebieg epilepsji, neuralgii nerwu trójdzielnego i chorób afektywnych. Jednakże jego stosowanie u ludzi jest ograniczone przez potencjalną indukcję oksydacyjnych enzymów wątrobowych, działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy oraz częste i poważne reakcje idiosynkrazji. Analog karbamazepiny, 10,11 -dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (oksykarbazepina, patrz np. niemiecki opis patentowy 2.011.087), pozbawiony jest niepożądanego działania indukcyjnego na enzymy mikrosomalne wątroby za sprawą odmiennego metabolizmu, podczas gdy inne działania niepożądane wymienione powyżej pozostają. Udowodniono, że oksykarbazepina jest metabolizowana u ssaków do 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, który wykazuje porównywalną z macierzystym lekiem aktywność przeciwpadaczkową. Użycie tego metabolitu jako leku przeciwpadaczkowego opisano (patrz np. belgijski opis patentowy 747.086), ale nie znalazł on zastosowania w praktyce ze względu na małą biodostępność, ograniczającą korzystną doustną drogę podania i krótki okres połowicznego rozpadu. Stwierdzono także (H. Schuetz i inni, Xenobiotica 1968, tom 16769), że ten metabolit, który ma charakter chiralny, nie tworzy się w całkowicie stereoselektywny sposób w człowieku, a S(+)- i R(-)-10,11-dihydro- 10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepmo-5-karboksyamid tworzą się w proporcji odpowiednio 80 do 20%. Dokładne proporcje tych enancjomerów są ponadto zależne od pacjenta. Dalej
185 476 są one metabolizowane z różną szybkością i tworzą różne enancjomery i rozliczne diasteroizomery metabolitów i koniugatów, o możliwie bardzo różnym farmakodynamicznym i famakokinetycznym zachowaniu, jak również skutkach ubocznych.
Powyższe komplikuje racjonalne stosowanie oksakarbazepiny jako antyepileptycznego leku w człowieku, a przedstawia przykład ukrytego balastu enancjomerycznego w ewidentnie achiralnym leku.
Wynalazek ma na celu poprawienie niektórych z wyżej wspomnianych cech, głównie przez:
- poprawienie niskiej biodostępności i/lub krótkiego okresu połowicznego rozpadu okskarbezapiny i jej metabolitu;
- unikanie enancjomerycznych zanieczyszczeń i niepotrzebnego wytwarzania enancjomerów i diasteroizomerów metabolitów i koniugatów.
Tak więc niniejszy wynalazek umożliwia opracowanie leku bez efektów ubocznych i nieprzewidywalnego zachowania farmakokinetycznego i famakodynamicznego jakie widać w stanie techniki i przy zastosowaniu nowych związków według wynalazku i wszystkich możliwych stereoizomerów o ogólnym wzorze I
w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aminoalkilową, halogenoalkilową aryloalkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową alkoksylową, fenylową lub podstawioną fenylową lub pirydylową; określenie alkil oznacza łańcuch węglowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający od 1 do 18 atomów węgla; określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod; określenie cykloalkil oznacza nasyconą alicykliczną grupę o 3 - 6 atomach węgla; określenie aryloalkil oznacza grupę aryloalkilową, w której aryl oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową przy czym termin podstawiona grupa fenylowa oznacza grupę fenylową podstawioną grupą alkoksy, halogenem, grupę nitrową lub 2-acetoksy.
Korzystnymi związkami o wzorze I są:
10-acetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-benzoiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-(2-acetoksybenzoiloksy)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-propionyloksv-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-butyryloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-piwaloilo.ksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-[(2-propy lo)pentanoil oksyj-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-[(2-etylo)heksanoiloksy]- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-stearoiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-cykioheksanoiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-fenyloacetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-(4-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyami.d
10-(4-nitrofenylo)acetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-nikotynoiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10- (4-aminobutanoiloksy)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-chloroacetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
185 476
10-bromoacetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-formyloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-etoksykarbonyloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(2-chloropropionyloksy)-10.11-dihydro-5H-dibenzo[b.f]azepino-5-karboksyamid Wynalazek obejmuje również sposoby otrzymywania związków o wzorze I, w których podstawnik R ma wyżej podane znaczenie, przez reakcję związku o wzorze II
ze związkiem o wzorze ogólnym III
A-CO-R III w którym R ma wyżej podane znaczenie
A oznacza grupę hydroksylową, halogenową lub grupę -O-CO-R oraz grupę -O-COOR', w której R' oznacza niższy alkil (C,-C4).
Korzystnie, proces ten jest przeprowadzany w obecności czynników kondensujących, jak dicykloheksylokarbodiimid, karbonylodiimidazol i etylo- lub izobutylochloroformid i/lub w obecności organicznych i nieorganicznych zasad, jak pirydyna, trietyloamina, chinolina, imidazol lub alkilowęglany.
Można użyć obojętnych rozpuszczalników, takich jak węglowodory (np. heksan, cykloheksan), etery (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran), chlorowane alkany (np. dichlorometan, 1,2-dichloroetan) lub aprotonowe polarne rozpuszczalniki (acetonitryl, dimetyloformamid) lub reakcja może przebiegać w mieszaninie wyżej wymienionych rozpuszczalników lub w nieobecności jakiegokolwiek rozpuszczalnika.
Opisana powyżej reakcja acylowania może być prowadzona w różnych temperaturach i pod różnymi ciśnieniami, np. od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej oraz pod ciśnieniem atmosferycznym lub wyższym.
Zarówno związki o wzorze II (patrz np. niemiecki opis patentowy 2.011.045) jak i związki o wzorze III są dobrze znane i mogą być otrzymywane metodami powszechnie znanymi, takimi jak np. metody opisane w „Comprehensive Organie Transformation” Richarda C. Larocka, wydawnictwo VCH, 1989, strony 966-972.
W opisanych wyżej procesach konieczna jest czasami ochrona grup funkcyjnych podczas reakcji. Konwencjonalnie chroniące grupy takie jak grupa benzyloksykarbonylowa lub tertbutyloksykarbonylowa są grupami operacyjnymi i mogą być usunięte po acylowaniu w oparciu o standardowe procedury.
W innym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik przez zmieszanie związku czynnego z nośnikiem.
Związki o wzorze I posiadają cenne właściwości farmaceutyczne w leczeniu pewnych schorzeń centralnego (ośrodkowego) i obwodowego układu nerwowego, mianowicie padaczki, neuralgii nerwu trójdzielnego, chorób afektywnych oraz zmian funkcji nerwowych w chorobach degeneracyjnych i spowodowanych niedokrwieniem.
Padaczka jest jednym z częściej występujących schorzeń u ludzi z rozpowszechnieniem około 1%. Od czasów Hughlingsa Jaksona, ponad sto lat temu, ataki padaczki są znane jako „sporadyczne, nagłe, niepohamowane, szybkie i miejscowe wyładowania tkanki nerwowej”. Napady padaczkowe dzielimy zasadniczo na dwie grupy: napady częściowe i uogólnione.
185 476
Częściowe napady to te, w których wyładowania zaczynają się lokalnie i częstokroć takimi pozostają. W napadach uogólnionych nieprawidłowe wyładowania obejmują cały mózg, wraz z tworem siatkowatym, tym samym powodując nieprawidłową aktywność elektryczną w obu półkulach mózgu i nagłą utratę przytomności. Napady częściowe dzielą się na: (a) napady częściowe proste, (b) napady częściowe złożone i (c) napady częściowe wtórnie uogólnione. Do napadów uogólnionych zaliczamy: (1) napady toniczno-kloniczne (grand mal), (2) napady nieświadomości (petit mai), (3) napady miokloniczne, (4) napady atoniczne, (5) napady kloniczne i (6) napady toniczne. Padaczka, w przeciwieństwie do samych napadów, jest chorobą przewlekłą, charakteryzującą się nawracającymi atakami. (Gastaut, H.: Dictionary of epilepsy. World Health Organization, Geneve, 1973).
Istnieją dwie drogi, którymi leki mogą znosić lub łagodzić napady: (a) poprzez działania zapobiegające lub ograniczające nadmierne wyładowania zmienionych neuronów ogniska napadu oraz (b) poprzez działania ograniczające rozprzestrzenianie się pobudzenia z ogniska napadu i zapobiegające przerwaniu prawidłowej, scalonej funkcji neuronów. Większość jeżeli nie wszystkie z dostępnych leków przeciwpadaczkowych działa przynajmniej w oparciu o drugi mechanizm, ponieważ wszystkie modyfikują zdolności mózgu do odpowiedź na różne bodźce wywołujące napady. Zarówno leki konwulsyjne, takie jak pentylenetetrazol (metrazol) jak i wywołująca napady elektryczna stymulacja całego mózgu są wykorzystywane do testowania czynników antykonwulsyjnych. Doświadczalnie stwierdzono, że działanie hamujące napady indukowane metrazolem i działanie podwyższające próg dla napadów indukowanych elektrycznie, są dość dobrymi wskaźnikami skuteczności w napadach nieświadomości. Z drugiej strony, działanie skracające czas trwania i zmniejszające rozprzestrzenianie się elektrycznie indukowanych drgawek koreluje ze skutecznością kontrolowania innych typów padaczki, jak np. napady toniczno-kloniczne.
Przeciwdrgawkowe działanie związków o wzorze I badano na modelu elektrycznie indukowanych drgawek, testem maksymalnych elektrowstrząsów (maximal electroshock MES) oraz na modelu chemicznie indukowanych drgawek, testem metrazolowym. Test MES pozwala na ocenę skuteczności leków w zapobieganiu elektrycznie indukowanemu fonicznemu wyprostowi kończyny tylnej szczura, w oparciu o którą to ocenę można przewidywać ich działanie przeciwdrgawkowe w uogólnionych napadach toniczno-klonicznych (grand mal) u ludzi. Test metrazolowy pozwala przewidzieć skuteczność potencjalnych czynników przeciwdrgawkowych w zapobieganiu napadom klonicznym i napadom nieświadomości (petit mal).
MATERIAŁY I METODY
Do badania użyto szczury Wistar płci męskiej otrzymane ze zwierzętami Instituto Gulbenkian de Ciencia (Oeiras, Portugalia) i ważące 180-280 g. Zwierzęta były umieszczone po dwa w klatce w kontrolowanych warunkach otoczenia (12-godzinny cykl światło/ciemność i temperatura pokojowa 24°C). Dostęp do jedzenia i wody był nieograniczony, a doświadczenia przeprowadzano podczas godzin dziennych.
- test MES
Stymulację MES stosowano przez 0,2 s, używając urządzenia Ugo Basile ECT 7801, z częstotliwością 100 Hz, długością trwania impulsu 0,6 ms i natężeniem 150 mA pomiędzy bipolarnymi elektrodami rogówkowymi. Kroplę elektrolitu/anestetyku, chlorku oksybuprokainy, zaaplikowano do oczu wszystkich zwierząt bezpośrednio przed umieszczeniem elektrod rogówkowych. Za koniec doświadczenia uznawano zniesienie komponenty tonicznej prostownika tylnej kończyny. Warunki doświadczalne wywoływały toniczno-kloniczne drgawki u 97% poddanych testowi zwierząt i użyto wyłącznie te szczury, które wykazywały typowe toniczno-kloniczne konwulsje. Wszystkie szczury były poddane maksymalnie 3 sesjom MES: pierwsza sesja MES służyła przetestowaniu zwierząt i wyborowi tych szczurów, które prezentowały typowe zachowanie drgawkowe. Nazajutrz, szczurom podano testowane związki lub nośnik i poddano drugiej sesji MES po upływie 2 lub 4 godzin po aplikacji leku. Trzecia sesja MES została przeprowadzona po 6, 8 lub 12 godzinach po podaniu testowanych leków. Przerwa pomiędzy każdą sesją MES wynosiła co najmniej 4 godziny (szczury poddane testowi po 2 godzinach były ponownie poddane testowi po 6 godzinach, a szczury testowane po 4 godzinach były ponownie poddane doświadczeniu po 8 godzinach). Ocena profilu prze185 476 ciwdrgawkowego testowanych leków była oparta na długości trwania fazy tonicznej (w sekundach), otrzymanej w pierwszej sesji MES będącej kontrolą własną każdego szczura (kontrolą wewnętrzną). Badano również zewnętrzną grupę kontrolną; w tym szczególnym przypadku szczurom podano nośnik i poddano procedurze trzech sesji MES, tak jak opisano powyżej. Wszystkie użyte leki były zawieszone w 0,5% karboksymetylocelulozie (4 ml/kg) i podane przez sondę żołądkową.
- Test metrazolowy
Podawanie związków o wzorze I miało miejsce 2 godziny przed podaniem metrazolu. Metrazol (75 mg/kg) był podawany podskórnie w grzbiet; zaobserwowano, że ta dawka metrazolu powoduje drgawki u 95% zwierząt. Obserwowane parametry dotyczą długości trwania napadów drgawek w okresie 30 minutowej obserwacji po podaniu metrazolu. ED50 (mg/kg) jest dawką powodującą 50% skrócenie czasu trwania napadu.
Wyniki
- test MES
Przy najwyższej testowanej dawce (35 mg/kg), związki o wzorze I zapewniały całkowitą ochronę przed MES 2 godziny po podaniu. Ochrona po 4 i 8 godzinach zapewniana przez związki o wzorze I była podobna do ochrony zapewnianej przez związek referencyjny karbamazepinę. Przy najwyższej testowanej dawce (35 mg/kg), karbamazepina dawała całkowitą ochronę przed MES 2 godziny po podaniu; 4 i 8 godzin po podaniu zapewniana ochrona była ciągle powyżej 80%. Wartości Ed50 dla karbamazepiny po 2, 4 i 8 godzinach po podaniu wynosiły odpowiednio 7,95, 15,80 i 2,70 mg/kg. Okazało się, że w przeciwieństwie do oksykarbazepiny i podobnie do karbamazepiny związki o wzorze I mają większą siłę działania po 8 godzinach z wartością ED50 istotnie niższą od tej dla oksykarbazepiny. Wartość ED50 związków o wzorze I po 2, 4 i 8 godzinach po podaniu wynosiła odpowiednio 17,97, 13,90 i 3,90 mg/kg. Oksykarbazepina działała nie tak silnie jak karbamazepina i związki o wzorze I. Wartości ED50 dla oksykarbazepiny po 2, 4 i 8 godzinach po podaniu wynosiły odpowiednio 16,18, 16,28 i 13,24 mg/kg.
- Test metrazolowy
Związki o wzorze I skutecznie chroniły szczury przed drgawkami wywołanymi metrazolem. Najwyższa skuteczna dawka związków o wzorze I wynosiła 30 mg/kg i skracała czas trwania napadów o 69%. Wartość ED50 dla związków o wzorze I wynosiła 14,7 mg/kg. Karbamazepina w dawkach 30 i 60 mg/kg powodowała skrócenie całkowitego czasu trwania napadu o odpowiednio 41% i 44%. Oksykarbazepina działała z mniejszą siła niż karbamazepina. Przy zastosowaniu dawek 30 i 60 mg/kg oksykarbazepiny obserwowano skrócenie całkowitego czasu trwania drgawek o odpowiednio o 3% i 32%.
Wniosek
Jak zbadano w testach MES i metrazolowym, związki o wzorze I wykazują cenne właściwości antyepileptyczne i są obdarzone większą lub podobną siłą działania przeciwdrgawkowego w stosunku do związków referencyjnych - karbamazepiny lub oksykarbazepiny.
Stosowanie związków o wzorze I może okazać się użyteczne w leczeniu niektórych innych chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego u człowieka, np. neuralgii nerwu trójdzielnego, chorób afektywnych, zmian funkcji nerwowych w chorobach degeneracyjnych i niedokrwiennych.
W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I, obojętne, farmaceutycznie dopuszczone nośniki są mieszane z czynnymi związkami. Farmaceutycznie dopuszczone nośniki mogą być stałe lub płynne. Stałe formy preparatów to proszki, tabletki, ulegające dyspersji granulki i kapsułki. Stałym nośnikiem może być jedna lub więcej substancji, które mogą działać jako rozcieńczacze, czynniki smakowe, środki zwiększające rozpuszczalność, środki poślizgowe, czynniki zawieszające, spoiwa lub czynniki rozdrabniające tabletkę; może to być również materiał obudowywujący.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny występuje w formie jednostki do dozowania, np. jako opakowany preparat, opakowanie zawierające oddzielne ilości preparatu takie jak paczkowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach.
185 476
Dawki mogą być różne w zależności od potrzeb pacjenta, ciężkości choroby, od rodzaju zastosowanego związku. Dla wygody, całkowita dzienna dawka może być dzielona i podawana porcjami wciągu dnia. Ustalenie właściwego dawkowania wdanej sytuacji leży w gestii osób parających się medycyną.
Przedstawiony wynalazek ilustrują następujące przykłady przygotowania związków, które nie powinny ograniczać zasięgu ujawnianego wynalazku.
Alternatywne drogi i analogiczne struktury mogą być oczywiste dla znawców przedmiotu.
Przykład 1: 10-formyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksy-amid
Zawiesina 2,54 g (10 mmol) 10-hydroksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5karboksyamidu w 50 ml 1,2-dichloroetanu została potraktowana 1,23 g (15 mmol) bezwodnika mrówkowooctowego zmieszanego z 1,36 g (20 mmol) imidazolu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 25°C, a następnie wlano do mieszaniny 100 ml 0,1 M wodnego HCl z 50 g lodu. Warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3, solankę usunięto, a lotne składniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany, nie przerobiony produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu silikonowym wymywając najpierw chlorkiem metylenu, a następnie mieszaniną 1% chlorku metanolu i chlorku metylenu, żeby otrzymać oczekiwany produkt w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 202-203°C.
Przykłady 2-3
Przy użyciu opisanych wyżej technik i powiązanych z nimi powszechnie znanych procedur i użyciu właściwych bezwodników otrzymano 10-propionyloksy-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamid oraz 10-butyryloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] azepino-5-karboksyamid.
Przykład 4 (+)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksy-amid
Roztwór 9,42 g (0,12 mol) chlorku acetylu w 100 ml dichlorometanu dodano kroplami do zmieszanej i schłodzonej (T<10°C) zawiesiny 25,4 g (0,1 mol) (-)-10-hydroksy-10,11-dihydro5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu w 500 ml dichlorometanu i 11,9 g (0,15 mol) pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano i gotowano przez dwie godziny, następnie ostudzono do temperatury 5°C i później ekstrahowano przy użyciu kolejno 500 ml 0,2 M wodnego kwasu siarkowego, nasyconego wodnego dwuwęglanu sodu i solanki. Fazę organiczną osuszono przy użyciu siarczanu sodowego. Filtrowano na krótkiej wkładce żelu silikonowego, a lotne składniki filtratu usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę krystalizowano z mieszaniny za pomocą dichlorometanu i etylu octowego, by otrzymać żądany związek w postaci białych kryształów (temperatura topnienia 186°C -187°C), [α]ο 20= +21,5° (c = 1, pirydyna).
Przykłady 5-16
Przy użyciu opisanych wyżej technik i związanych z nimi powszechnie znanych procedur, ale stosując właściwe kwasowe halogenki otrzymano następujące związki:
10-benzoiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-etoksykarbonyloksy-10,11 -dihydiO-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamid
10-(2-acetoksybenzoiloksy)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-piwaloiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-stearoiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-fenyloacetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-chl<^^^roa^^^<^ok^^^ 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-bromoacetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo [b,f|azepmo-5-karboksyamid
10-(2-chloropropionyloksy)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
Przykład 17: 10-nikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
Do wymieszanej zawiesiny 0,254 g (1 mmol) 10-hydroksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu i 0,130 g (1 mmol) kwasu nikotynowego w 5 ml tetrahydrofuranu dodano 0,230 g (1,1 mmol) dicykloheksylokarbodiimidu i 0,02 g (0,2 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie całość mieszano w temperaturze 20°C przez 6 godzin. Strą185 476 eony mocznik usunięto przez filtrację, a filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Resztę poddano chromatografii na żelu silikonowym z 0,5% mieszaniną metanolu i dichlorometanu. Chromatograficznie homogeniczne frakcje połączono, rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, resztę zaś krystalizowano przy użyciu acetonitrylu, aby otrzymać żądany związek (temperatura topnienia 196-198°C).
Przykłady 18-22: Przy użyciu opisanych wyżej technik i związanych z nimi powszechnie znanych procedur, ale stosując właściwe kwasy sporządzono następujące związki:
10-[(2-propylo)pentanoiloksy]-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-[(2-etylo)heksanoiloksy]-10,11 -dihydro-5H-dibenzo['b,fjazepino-5-karboksyamid
10-cykloheksanoiloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyaniid
10-(4-metoksyfenylo)acetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
10-(4-nitrofenylo)acetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
Przykład 23: 10-(4-ammobutanoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b.f]azepino-5karboksyamid
Roztwór chloromrówczanu izobutylowego (0,144 g, 1,05 mmol) w 2 ml tetrahydrofuranu powoli dodano do roztworu 0,204 g (1 mmol) kwasu
N-tertbutoksykarbonylo-gamma-aminomasłowego i 0,106 g (1,05 mmol) trietyloaminy w 3 ml tetrahydrofuranu. Mieszanina reagująca była mieszana przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, następnie filtrowana a filtrat powoli dodano do zawiesiny 0,254 g (1 mmol) 10-hydroksy-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu w 5 ml tetrahydrofuranu i 0,09 g (1,1 mmol) pirydyny. Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 4 godziny w temperaturze 25 °C, następnie dolana do 50 ml zimnego 5% roztworu KHSO4 i ekstra-howana przy użyciu dichlorometanu. Warstwę organiczną ekstrahowano przy pomocy nasyconego roztworu wodnego Na2HCO3 i solanki, osuszono przy użyciu siarczanu sodowego a lotne składniki usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę poddano chromatografii na żelu silikonowym z 0,5% metanolem w dichlorometanie. Homogenne frakcje zebrano, a rozpuszczalnik odparowano w próżni. Wymagające ochrony pochodne rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i 2 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszanina reakcyjna była mieszana przez godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie ekstrahowana przy pomocy nasyconego roztworu NaHCO3 i solanki. Warstwę organiczną osuszono przy użyciu siarczanu magnezowego, odparowano do małej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie rozpuszczono w 5 ml eteru dietylowego i dodano 2 ml 2% roztworu HCl w eterze dietylowym. Wytrącone kryształy zebrano drogą filtracji i osuszono otrzymując chlorowodorek żądanego związku. Sól zawieszono w 5 ml 2% wodnego roztworu węglanu sodowego i ekstrahowano przy pomocy 10 ml _ dichlorometanu. Rozpuszczalnik organiczny osuszono przy użyciu siarczanu sodowego i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając żądany produkt w postaci stałej, amorficznej, która ulega rozpadowi w temperaturze około 120°C przed osiągnięciem temperatury topienia.
Claims (6)
1. Podstawione dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze I, włączając wszystkie możliwe stereoizomery w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aminoalkilową, halogenoalkilową, aryloalkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkoksylową, fenylową lub podstawioną grupę fenylową lub pirydylową, przy czym alkil oznacza łańcuch węglowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający od 1 do 18 atomów węgla, halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod, cykloalkil oznacza nasyconą alicykliczną grupę o 3 - 6 atomach węgla, a aryloalkil oznacza grupę aryloalkilową, w której aryl oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową, przy czym termin podstawiony fenyl oznacza grupę fenylową podstawioną, grupą alkoksylową, halogenem, grupą nitrową lub 2-acetoksy.
2. Podstawione dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidy według zastrz. 1, które stanowią
- 10-acetoksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamid,
- 10-nikotynoiloksy- i 0,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamid,
- 10-(4-aminobutanoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
- 10-fórmyloksy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamid.
3. Sposób wytwarzania podstawionych dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidów o ogólnym wzorze I
O
O nh2
185 476 w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III A-CO-R III w którym R ma znaczenia podane wyżej dla wzoru I
A oznacza grupę hydroksy, halogen lub grupę -O-CO-R lub grupę -O-CO-OR', w której R' oznacza niższą grupę alkilową.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności czynnika kondensującego i/lub zasady.
5. Zastosowanie związku o wzorze I określonego jak w zastrz. 1 lub 2 do produkcji leku mającego zastosowanie w leczeniu chorób centralnego i obwodowego układu nerwowego.
6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że miesza się związek o wzorze 1 określony jak w zastrz. 1 z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101732A PT101732B (pt) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| PCT/GB1996/001565 WO1997002250A1 (en) | 1995-06-30 | 1996-06-27 | 10-ACYLOXY-10,11-DIHYDRODIBENZ/b,f/AZEPINE-5-CARBOXAMIDES USEFUL FOR TREATING NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324313A1 PL324313A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL185476B1 true PL185476B1 (pl) | 2003-05-30 |
Family
ID=20085522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324313A PL185476B1 (pl) | 1995-06-30 | 1996-06-27 | Podstawione dihydrodibenzo [b,f]azepino-5-karboksyamidy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutyczej |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753646A (pl) |
| EP (1) | EP0751129B3 (pl) |
| JP (2) | JP3852984B2 (pl) |
| KR (1) | KR100376603B1 (pl) |
| CN (1) | CN1070853C (pl) |
| AR (1) | AR003962A1 (pl) |
| AT (1) | ATE173468T3 (pl) |
| AU (1) | AU705388B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9602933B8 (pl) |
| CA (1) | CA2180301C (pl) |
| DE (2) | DE69600985T3 (pl) |
| DK (1) | DK0751129T6 (pl) |
| ES (1) | ES2124612T7 (pl) |
| FR (1) | FR09C0040I2 (pl) |
| HU (1) | HU221382B1 (pl) |
| NL (1) | NL300406I1 (pl) |
| PL (1) | PL185476B1 (pl) |
| PT (1) | PT101732B (pl) |
| RU (1) | RU2168502C2 (pl) |
| SI (1) | SI0751129T1 (pl) |
| TR (1) | TR199701734T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997002250A1 (pl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9930058D0 (en) | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB0112812D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Portela & Ca Sa | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
| RU2189225C1 (ru) * | 2001-09-14 | 2002-09-20 | Нестерук Владимир Викторович | Лекарственное средство на основе карбамазепина |
| HUP0402381A3 (en) * | 2001-11-12 | 2008-01-28 | Novartis Ag | Monohydroxycarbamazepine for use in the preparation of a medicament for the treatment of affective and attention disorder and neuropathic pain |
| EP1528927A1 (en) * | 2002-08-06 | 2005-05-11 | Novartis AG | Use of carboxamides for the treatment of tinnitus |
| GB0223224D0 (en) * | 2002-10-07 | 2002-11-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0303613D0 (en) * | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| JP2006517941A (ja) * | 2003-02-17 | 2006-08-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 不安症および双極性障害の処置のための、ｓ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−カルバマゼピンの使用 |
| TW200501962A (en) * | 2003-04-01 | 2005-01-16 | Novartis Ag | Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients |
| TW200502222A (en) | 2003-04-02 | 2005-01-16 | Novartis Ag | Use of 10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine derivatives for the treatment of affective disorders |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB2416167A (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-18 | Portela & Ca Sa | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| ITMI20042230A1 (it) * | 2004-11-19 | 2005-02-19 | Farchemia Srl | Procedimento per la preparazione della 10,11-diidro-10 idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5carbossiammide |
| GB2422149A (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0520258A2 (pt) * | 2005-05-06 | 2009-09-15 | Portela & Ca Sa | uso de uma composição farmacêutica, método para preparar uma composição farmacêutica, e, uso de uma quantidade eficaz de acetato de eslicarbazepina |
| RU2417085C2 (ru) * | 2005-05-06 | 2011-04-27 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Эсликарбазепина ацетат и способы его применения |
| US20060252745A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| EP2380574A1 (en) * | 2005-05-06 | 2011-10-26 | Bial-Portela & CA, S.A. | Eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB0517740D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603008D0 (en) * | 2006-02-14 | 2006-03-29 | Portela & Ca Sa | Method |
| GB2437078A (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-17 | Portela & Ca Sa | 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives |
| GB0700773D0 (en) * | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| US20120022047A1 (en) | 2009-04-02 | 2012-01-26 | Glenmark Generics Ltd | Process for the purification of eslicarbazepine acetate |
| WO2011014084A1 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia |
| WO2011045648A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| WO2011117885A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2011138795A2 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide |
| WO2012091593A1 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Granulates comprising eslicarbazepine acetate |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| US9346760B2 (en) | 2011-03-08 | 2016-05-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of (S)-(+)- or (R)-(-)-10-hydroxy dihydrodibenz[B,F]azepines by enantioselective reduction of 10,11-dihydro-10-OXO-5H-dibenz[B,F]azepines and polymorphs thereof |
| HUE038800T2 (hu) | 2011-04-13 | 2018-11-28 | Codexis Inc | Biokatalitikus eljárás eszlikarbazepin és ennek analógjai elõállítására |
| US20150065704A1 (en) | 2011-07-13 | 2015-03-05 | Ketan Hirpara | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| CA2847235C (en) | 2011-08-26 | 2020-07-07 | Bial - Portela & Ca, S.A. | Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine |
| SG11201407300VA (en) * | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| WO2014049550A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| CA2976314C (en) * | 2014-09-26 | 2021-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| CN105384689B (zh) * | 2014-12-24 | 2017-10-31 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种改进的醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| HUE057788T2 (hu) | 2015-12-18 | 2022-06-28 | Jubilant Generics Ltd | Eslikarbazepin szilárd orális dózisformái |
| CN106588773B (zh) * | 2016-11-10 | 2019-09-27 | 北京现代药物代谢研究院 | 一种脑靶向艾司利卡西平酯类前药及其应用 |
| AU2019348194B2 (en) | 2018-09-28 | 2025-04-03 | Griffith University | Agents and methods for modulating pathogen activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH505101A (de) * | 1969-03-31 | 1971-03-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| DD218889B3 (de) * | 1983-11-09 | 1992-11-05 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepine |
| SU1650008A3 (ru) * | 1988-07-12 | 1991-05-15 | Циба-Гейги Аг (Фирма) | Способ получени 1,5-дибенз[ @ , @ ]-азепин-5-карбоксамида |
| US5466683A (en) * | 1994-08-25 | 1995-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Water-soluble analogs of carbamazepine |
-
1995
- 1995-06-30 PT PT101732A patent/PT101732B/pt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-27 WO PCT/GB1996/001565 patent/WO1997002250A1/en not_active Ceased
- 1996-06-27 US US08/673,819 patent/US5753646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 CN CN96196397A patent/CN1070853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 AR ARP960103352A patent/AR003962A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-27 AU AU63106/96A patent/AU705388B2/en not_active Expired
- 1996-06-27 PL PL96324313A patent/PL185476B1/pl unknown
- 1996-06-27 HU HU9900172A patent/HU221382B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-06-27 TR TR97/01734T patent/TR199701734T1/xx unknown
- 1996-06-27 KR KR1019970709780A patent/KR100376603B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 RU RU98101463/04A patent/RU2168502C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-06-28 ES ES96110490T patent/ES2124612T7/es active Active
- 1996-06-28 AT AT96110490T patent/ATE173468T3/de unknown
- 1996-06-28 DE DE69600985.4T patent/DE69600985T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 EP EP96110490.8A patent/EP0751129B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 SI SI9630030T patent/SI0751129T1/xx unknown
- 1996-06-28 DE DE122009000049C patent/DE122009000049I2/de active Active
- 1996-06-28 BR BRPI9602933A patent/BRPI9602933B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 DK DK96110490.8T patent/DK0751129T6/da active
- 1996-07-01 JP JP17146096A patent/JP3852984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 CA CA002180301A patent/CA2180301C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003428815A patent/JP2004256516A/ja active Pending
-
2009
- 2009-08-26 NL NL300406C patent/NL300406I1/nl unknown
- 2009-08-26 FR FR09C0040C patent/FR09C0040I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185476B1 (pl) | Podstawione dihydrodibenzo [b,f]azepino-5-karboksyamidy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutyczej | |
| JP5583406B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 | |
| KR100898760B1 (ko) | (Ｓ)-(+)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드의 제조방법 | |
| US6344452B1 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives | |
| AU713807B2 (en) | New derivatives of 10,11-dihydro-10-oxo-5h-dibenz/b,f/aze pine-5-carboxamide | |
| MXPA96002534A (es) | Dihidrodibenzo/b, f/azepinas, metodo para supreparacion, su uso en el tratamiento de algunosdesordenes del sistema nervioso central ycomposiciones farmaceuticas que las contienen | |
| KR100492027B1 (ko) | 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드의새로운유도체 | |
| NO793613L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et nytt 5h-dibenz(b,f)azepin | |
| MXPA97003846A (es) | Nuevos derivados de 10, 11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida | |
| HUP9902965A2 (hu) | 10,11-Dihidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| BG108324A (bg) | Нафтотиазин положителни алостерични модулатори на амра - рецептор |