JPH09110836A - 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents
置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物Info
- Publication number
- JPH09110836A JPH09110836A JP8171460A JP17146096A JPH09110836A JP H09110836 A JPH09110836 A JP H09110836A JP 8171460 A JP8171460 A JP 8171460A JP 17146096 A JP17146096 A JP 17146096A JP H09110836 A JPH09110836 A JP H09110836A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azepine
- carboxamide
- dihydro
- dibenz
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 有害な中枢神経系への影響、及び重篤な特異
性反応の幾つかを改善しうる新規な化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 本発明は、可能な全ての立体異性体を含
めた以下の一般式Ｉで表される新規な化合物を提供す
る。また本発明は、一般式Ｉの製造方法であって、以下
の式IIの化合物を適切なアシル化剤と反応することを具
備した方法を提供する。一般式Ｉの化合物は、幾つかの
中枢神経系疾患の治療に有効な薬学的特性を有する。 【化１】
性反応の幾つかを改善しうる新規な化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 本発明は、可能な全ての立体異性体を含
めた以下の一般式Ｉで表される新規な化合物を提供す
る。また本発明は、一般式Ｉの製造方法であって、以下
の式IIの化合物を適切なアシル化剤と反応することを具
備した方法を提供する。一般式Ｉの化合物は、幾つかの
中枢神経系疾患の治療に有効な薬学的特性を有する。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、置換されたジヒド
ロジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、及
びこれらを含有する薬学的組成物に関する。該化合物
は、幾つかの中枢及び末梢神経系疾患の治療に価値のあ
る薬学的特性を有する。
ロジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、及
びこれらを含有する薬学的組成物に関する。該化合物
は、幾つかの中枢及び末梢神経系疾患の治療に価値のあ
る薬学的特性を有する。
【０００２】
【従来の技術】ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン環系を有す
る化合物は周知であり、これらの幾つかは、ヒトの幾つ
かの病理学的状態の治療に広く用いられている。例え
ば、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（カルバマゼピン（carbamaze-pine））は、癲癇、三叉
神経痛及び感情の疾患の治療における効果的な薬剤とし
て確立されている。しかし、ヒトへのこの化合物の投与
は、肝酸化酵素が高度に誘導されること、有害な中枢神
経系への影響、及びたびたびの重篤な特異性反応によっ
て複雑になっている。カルバマゼピンの類似体、１０，
１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（オキシカルバゼピ
ン（oxcarbazepine ）ドイツ特許２．０１１．０８７参
照）は、その異なった代謝プロフィールにより肝ミクロ
ソームの酵素の誘導の問題を回避しているが、上記の他
の問題は残ったままである。オキシカルバゼピンは、哺
乳動物内で、親医薬に匹敵する抗癲癇活性を示す１０，
１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドに代謝されるこ
とが提唱されている。抗癲癇薬としてこの代謝物を使用
することは開示されているが（ベルギー特許７４７．０
８６参照）、好ましい経口投与が生物学的利用性の低さ
により妨げられているために、実際には使用されていな
い。
る化合物は周知であり、これらの幾つかは、ヒトの幾つ
かの病理学的状態の治療に広く用いられている。例え
ば、ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド
（カルバマゼピン（carbamaze-pine））は、癲癇、三叉
神経痛及び感情の疾患の治療における効果的な薬剤とし
て確立されている。しかし、ヒトへのこの化合物の投与
は、肝酸化酵素が高度に誘導されること、有害な中枢神
経系への影響、及びたびたびの重篤な特異性反応によっ
て複雑になっている。カルバマゼピンの類似体、１０，
１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド（オキシカルバゼピ
ン（oxcarbazepine ）ドイツ特許２．０１１．０８７参
照）は、その異なった代謝プロフィールにより肝ミクロ
ソームの酵素の誘導の問題を回避しているが、上記の他
の問題は残ったままである。オキシカルバゼピンは、哺
乳動物内で、親医薬に匹敵する抗癲癇活性を示す１０，
１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドに代謝されるこ
とが提唱されている。抗癲癇薬としてこの代謝物を使用
することは開示されているが（ベルギー特許７４７．０
８６参照）、好ましい経口投与が生物学的利用性の低さ
により妨げられているために、実際には使用されていな
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の特性
の幾つかを改善することを目的とし、これを改善しうる
新規な化合物を提供する。
の幾つかを改善することを目的とし、これを改善しうる
新規な化合物を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記課題は、以下の式Ｉ
の化合物により解決される。
の化合物により解決される。
【０００５】即ち、本発明は、全ての可能な立体異性体
を含めた一般式Ｉの新規な化合物に関する。
を含めた一般式Ｉの新規な化合物に関する。
【０００６】
【化４】 但し、Ｒは水素、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルコキシ、フェニル又は置換フェニル又
はピリジル基である。アルキルの語は、直鎖又は分岐鎖
の１から１８の炭素原子を含有する炭素鎖を意味する。
ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表
し、シクロアルキルの語は、３から６の炭素原子を有す
る飽和脂肪族環基を表す。アリールの語は、無置換フェ
ニル基又はアルコキシ、ハロゲン又はニトロ基で置換さ
れたフェニルを表す。
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルコキシ、フェニル又は置換フェニル又
はピリジル基である。アルキルの語は、直鎖又は分岐鎖
の１から１８の炭素原子を含有する炭素鎖を意味する。
ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表
し、シクロアルキルの語は、３から６の炭素原子を有す
る飽和脂肪族環基を表す。アリールの語は、無置換フェ
ニル基又はアルコキシ、ハロゲン又はニトロ基で置換さ
れたフェニルを表す。
【０００７】好ましい式Ｉの化合物には以下のものが含
まれる。
まれる。
【０００８】１． １０−アセトキシ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド ２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド ３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド １０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド １１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド １２． １０−プロピオニルオキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド １３． １０−ブチリルオキシ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド １４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキ
シ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／ア
ゼピン−５−カルボキサミド １７． １０−ステロイルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド １９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド ２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド ２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド ２２．１０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド ２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド ２７． １０−（４−アミノブタノイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２８． １０−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオ
キシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド ２９． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド ３０． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド ３１． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド ３２． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド ３３． １０−（２−クロロプロピオニルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド 本発明の他の側面には、置換基Ｒが先に定義された通り
である式Ｉの化合物の有効な製造方法が包含される。こ
の方法は、式IIの化合物と
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド ２． １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド ３． １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ４． １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ５． １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ６． １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ７． １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ８． １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ９． １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド １０． １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド １１． １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド １２． １０−プロピオニルオキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド １３． １０−ブチリルオキシ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド １４． １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １５． １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキ
シ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １６． １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ］
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／ア
ゼピン−５−カルボキサミド １７． １０−ステロイルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １８． １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド １９． １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド ２０． １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド ２１． １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド ２２．１０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２３． １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２４． １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２５． １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド ２６． １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド ２７． １０−（４−アミノブタノイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ２８． １０−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオ
キシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド ２９． １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド ３０． １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド ３１． １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサ
ミド ３２． １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド ３３． １０−（２−クロロプロピオニルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド 本発明の他の側面には、置換基Ｒが先に定義された通り
である式Ｉの化合物の有効な製造方法が包含される。こ
の方法は、式IIの化合物と
【化５】 一般式III の化合物とを、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール及びエチル−若しくは
イソブチルクロロホーメートを含む縮合剤の存在下、及
び／又はピリジン、トリエチルアミン、キノリン、イミ
ダゾール又はアルキルカーボネートのような有機又は無
機塩基の存在下、炭化水素（例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン）、クロル化されたアルカン（例え
ば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）又は非
プロトン性双極性溶媒中で反応するか、又は反応を上記
溶媒の混合物又は何れの溶媒も用いずに行いうる。
ミド、カルボニルジイミダゾール及びエチル−若しくは
イソブチルクロロホーメートを含む縮合剤の存在下、及
び／又はピリジン、トリエチルアミン、キノリン、イミ
ダゾール又はアルキルカーボネートのような有機又は無
機塩基の存在下、炭化水素（例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン）、クロル化されたアルカン（例え
ば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）又は非
プロトン性双極性溶媒中で反応するか、又は反応を上記
溶媒の混合物又は何れの溶媒も用いずに行いうる。
【０００９】Ａ−ＣＯ−Ｒ III 但し、Ｒは一般式Ｉで先に定義したものと同じである。
【００１０】Ａは、ヒドロキシ、ハロ又は−Ｏ−ＣＯ−
Ｒ基若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級
アルキル（Ｃ1 −Ｃ4 ）である。）である。
Ｒ基若しくは−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級
アルキル（Ｃ1 −Ｃ4 ）である。）である。
【００１１】上記のアシル化反応は、種々の温度及び圧
力、例えば０℃から反応混合物の沸点温度、及び大気圧
若しくは上昇された圧力下で行われうる。
力、例えば０℃から反応混合物の沸点温度、及び大気圧
若しくは上昇された圧力下で行われうる。
【００１２】式IIの化合物は公知であり（例えば、ドイ
ツ特許２．０１１．０４５参照）、式III の化合物も周
知であり、例えば、Richard C. Larock, VCH出版による
著書「総合有機化学変換（Comprehensive Organic Tran
sformations ）」１９８９年９６６から９７２頁に開示
された方法を含めた当業者に公知の方法で調製されう
る。上記の方法においては、しばしば反応の間に幾つか
の官能基を保護する必要がある。ベンジルオキシカルボ
ニル−又はtertブチルオキシカルボニル−の様な従来の
保護基が使用でき、該保護基は標準の手順によってアシ
ル化の後に除去しうる。
ツ特許２．０１１．０４５参照）、式III の化合物も周
知であり、例えば、Richard C. Larock, VCH出版による
著書「総合有機化学変換（Comprehensive Organic Tran
sformations ）」１９８９年９６６から９７２頁に開示
された方法を含めた当業者に公知の方法で調製されう
る。上記の方法においては、しばしば反応の間に幾つか
の官能基を保護する必要がある。ベンジルオキシカルボ
ニル−又はtertブチルオキシカルボニル−の様な従来の
保護基が使用でき、該保護基は標準の手順によってアシ
ル化の後に除去しうる。
【００１３】本発明の更なる側面には、式Ｉの化合物と
薬学的に許容しうる担体とを混合することを具備した薬
学的組成物を調整する方法が含まれる。
薬学的に許容しうる担体とを混合することを具備した薬
学的組成物を調整する方法が含まれる。
【００１４】式Ｉの化合物は、幾つかの中枢及び末梢神
経系疾患、特に癲癇、三叉神経痛、感情の脳疾患及び退
行性及び虚結後の疾患における神経機能の変化の治療に
価値のある薬学的特性を有する。
経系疾患、特に癲癇、三叉神経痛、感情の脳疾患及び退
行性及び虚結後の疾患における神経機能の変化の治療に
価値のある薬学的特性を有する。
【００１５】癲癇は、約１％の罹患率のヒトの最も一般
的な苦痛の一つである。１００年以上前のHughlings Ja
ksonの時以来、癲癇性の発作は、神経組織の、随時、突
然、過大、急速及び局所の電荷の放出の現れであること
が知られている。癲癇性の発作は、基本的に２つのグル
ープ、即ち部分的なもの及び全身的なものに分けられ
る。部分的な発作は、該放出が局所的に始まるものであ
り、しばしば局部に集中したままである。全身の発作
は、網状系を含めた全脳に関係し、これによって半球体
及び意識の急速な喪失の両方に渡る異常な電気的活性を
もたらす。部分的な発作は、（ａ）部分的な単純発作、
（ｂ）複合部分的発作及び（ｃ）二次的に全身に広がる
部分的発作に分けられる。全身性の発作には、（１）緊
張性−間代性の発作（大発作）、（２）アブサンス発作
（absence seizures）（小発作）、（３）筋間代発作、
（４）無緊張性発作、及び（６）緊張性発作が含まれ
る。発作と対比すると、癲癇は再発性の発作によって特
徴づけられる慢性疾患である（Gastaut, H.: Dictionar
y of epilepsy. World Health Organization, Geneve,
1973）。
的な苦痛の一つである。１００年以上前のHughlings Ja
ksonの時以来、癲癇性の発作は、神経組織の、随時、突
然、過大、急速及び局所の電荷の放出の現れであること
が知られている。癲癇性の発作は、基本的に２つのグル
ープ、即ち部分的なもの及び全身的なものに分けられ
る。部分的な発作は、該放出が局所的に始まるものであ
り、しばしば局部に集中したままである。全身の発作
は、網状系を含めた全脳に関係し、これによって半球体
及び意識の急速な喪失の両方に渡る異常な電気的活性を
もたらす。部分的な発作は、（ａ）部分的な単純発作、
（ｂ）複合部分的発作及び（ｃ）二次的に全身に広がる
部分的発作に分けられる。全身性の発作には、（１）緊
張性−間代性の発作（大発作）、（２）アブサンス発作
（absence seizures）（小発作）、（３）筋間代発作、
（４）無緊張性発作、及び（６）緊張性発作が含まれ
る。発作と対比すると、癲癇は再発性の発作によって特
徴づけられる慢性疾患である（Gastaut, H.: Dictionar
y of epilepsy. World Health Organization, Geneve,
1973）。
【００１６】医薬が発作を完全に止めるか又は和らげる
には２つの方法がある。即ち、（ａ）発作の中心の変化
したニューロンに関する影響を介してこれらの過大な電
荷の放出を防止若しくは減少させること、及び（ｂ）発
作の中心からの刺激の広がりを減少させ、ニューロンの
正常な集合体の機能の破壊を防止する効果を介すること
である。
には２つの方法がある。即ち、（ａ）発作の中心の変化
したニューロンに関する影響を介してこれらの過大な電
荷の放出を防止若しくは減少させること、及び（ｂ）発
作の中心からの刺激の広がりを減少させ、ニューロンの
正常な集合体の機能の破壊を防止する効果を介すること
である。
【００１７】大多数（全てであるとは限らない。）の利
用可能な抗癲癇薬は、これら全てが種々の発作を引き起
こす刺激に応答する脳の能力を修飾するので、少なくと
も第二のメカニズムで作用する。ペンチレンテトラゾー
ル（メトラゾール）のような痙攣を起こす医薬がしばし
ば、特に、抗痙攣薬の試験に使用される。また、全脳の
電気的な刺激によって引き起こされる発作が同じ目的で
使用される。メトラゾールで誘導される発作を阻害する
活性、及び電気的に誘導される痙攣を引き起こすための
閾値を上げる活性は、アプサンス発作に対する有効性の
公平なよい指標となることが経験的に見出されている。
一方、電気的に誘導された痙攣の持続と広がりを減少す
る活性は、緊張性−間代性発作のような他のタイプの癲
癇を制御する場合の有効性と相関関係がある。
用可能な抗癲癇薬は、これら全てが種々の発作を引き起
こす刺激に応答する脳の能力を修飾するので、少なくと
も第二のメカニズムで作用する。ペンチレンテトラゾー
ル（メトラゾール）のような痙攣を起こす医薬がしばし
ば、特に、抗痙攣薬の試験に使用される。また、全脳の
電気的な刺激によって引き起こされる発作が同じ目的で
使用される。メトラゾールで誘導される発作を阻害する
活性、及び電気的に誘導される痙攣を引き起こすための
閾値を上げる活性は、アプサンス発作に対する有効性の
公平なよい指標となることが経験的に見出されている。
一方、電気的に誘導された痙攣の持続と広がりを減少す
る活性は、緊張性−間代性発作のような他のタイプの癲
癇を制御する場合の有効性と相関関係がある。
【００１８】式Ｉの化合物の抗痙攣効果を、電気的に誘
導された痙攣のモデル、最大電気ショック（ＭＥＳ）テ
スト、及び化学的に誘導された痙攣のモデル、即ちメト
ラゾールテストで試験した。ＭＥＳテストは、電気的に
誘導されたラットの緊張性後肢伸展を阻害する医薬の能
力を評価でき、その効きめから、ヒトの全身性の緊張−
間代性発作（大発作）に対する抗痙攣効果が予言できる
と考えられている。メトラゾールテストから、間代性発
作を防止すること及びアプサンス発作（小発作）に効果
的である可能な抗痙攣薬の能力を予言できる。
導された痙攣のモデル、最大電気ショック（ＭＥＳ）テ
スト、及び化学的に誘導された痙攣のモデル、即ちメト
ラゾールテストで試験した。ＭＥＳテストは、電気的に
誘導されたラットの緊張性後肢伸展を阻害する医薬の能
力を評価でき、その効きめから、ヒトの全身性の緊張−
間代性発作（大発作）に対する抗痙攣効果が予言できる
と考えられている。メトラゾールテストから、間代性発
作を防止すること及びアプサンス発作（小発作）に効果
的である可能な抗痙攣薬の能力を予言できる。
【００１９】
物質と方法 Instituto Gulbenkian de Ciencia (Oeiras, Portugal
）のアニマルハウスから得たオスWistarマウスで、１
８０から２８０ｇのものを使用した。動物を、環境条件
を制御して（１２時間の明／暗サイクル及び室温２４
℃）、一かごあたり二匹飼育した。餌及び生水を無制限
に与え、実験を全て昼間の時間にに行った。
）のアニマルハウスから得たオスWistarマウスで、１
８０から２８０ｇのものを使用した。動物を、環境条件
を制御して（１２時間の明／暗サイクル及び室温２４
℃）、一かごあたり二匹飼育した。餌及び生水を無制限
に与え、実験を全て昼間の時間にに行った。
【００２０】１−ＭＥＳテスト ＭＥＳ刺激を、Ugo Basile ECTユニットを用いて１００
Ｈｚの周波数、０．６ｍｓのパルス幅、及び二極性角膜
電極を通して１５０ｍＡの電流で０．２ｓ間行った。電
極／麻酔薬、オキシブプロカイン（oxibuprocaine ）ク
ロライドを全ての動物の目に滴下し、その後迅速に角膜
電極を設置した。後肢の伸筋コンポーネントの緊張の停
止を終点として使用した。これらの実験条件で、試験動
物の９７％に緊張−間代性痙攣が起こり、典型的な緊張
−間代性痙攣を示したラットのみを使用した。全てのラ
ットを、最大３回のＭＥＳセッション（session ）で刺
激した。最初のＭＥＳセッションは、動物のスクリーニ
ングをするため、及び典型的な痙攣の挙動を示すこれら
のラットを選別するために行った。翌日に、ラットに試
験化合物又はビヒクルを与え、試験化合物の投与の後、
２又は４時間で二回目のＭＥＳセッションの刺激を行っ
た。三回目のＭＥＳセッションを試験化合物の投与の後
６、８又は１２時間で行った。各ＭＥＳセッション間の
時間間隔は、少なくとも４時間であった（２時間で試験
されたラットは６時間で再試験され、４時間で試験され
たラットは８時間で再試験された。）。試験化合物の抗
痙攣プロフィールの評価は、一回目のＭＥＳセッション
で得られた各ラット独自の対照（内部対照）である緊張
期の間隔（秒単位）を基にした。外部対照のグループも
試験した。この場合は、ラットにビヒクルを与え、上記
の三回のＭＥＳセッションの手順で刺激した。使用した
医薬は全て０．５％カルボキシメチルセルロース（４mg
/kg ）中に懸濁し、胃管により与えた。
Ｈｚの周波数、０．６ｍｓのパルス幅、及び二極性角膜
電極を通して１５０ｍＡの電流で０．２ｓ間行った。電
極／麻酔薬、オキシブプロカイン（oxibuprocaine ）ク
ロライドを全ての動物の目に滴下し、その後迅速に角膜
電極を設置した。後肢の伸筋コンポーネントの緊張の停
止を終点として使用した。これらの実験条件で、試験動
物の９７％に緊張−間代性痙攣が起こり、典型的な緊張
−間代性痙攣を示したラットのみを使用した。全てのラ
ットを、最大３回のＭＥＳセッション（session ）で刺
激した。最初のＭＥＳセッションは、動物のスクリーニ
ングをするため、及び典型的な痙攣の挙動を示すこれら
のラットを選別するために行った。翌日に、ラットに試
験化合物又はビヒクルを与え、試験化合物の投与の後、
２又は４時間で二回目のＭＥＳセッションの刺激を行っ
た。三回目のＭＥＳセッションを試験化合物の投与の後
６、８又は１２時間で行った。各ＭＥＳセッション間の
時間間隔は、少なくとも４時間であった（２時間で試験
されたラットは６時間で再試験され、４時間で試験され
たラットは８時間で再試験された。）。試験化合物の抗
痙攣プロフィールの評価は、一回目のＭＥＳセッション
で得られた各ラット独自の対照（内部対照）である緊張
期の間隔（秒単位）を基にした。外部対照のグループも
試験した。この場合は、ラットにビヒクルを与え、上記
の三回のＭＥＳセッションの手順で刺激した。使用した
医薬は全て０．５％カルボキシメチルセルロース（４mg
/kg ）中に懸濁し、胃管により与えた。
【００２１】２−メトラゾールテスト 式Ｉの化合物の投与をメトラゾールの投与の前２時間に
行った。メトラゾール（７５mg/kg ）を背中に皮下投与
した。このメトラゾールの投与量は、動物の９５％に痙
攣を生じさせることが見出された。観測されたパラメー
タは、メトラゾールの投与の後３０分の観測期間での痙
攣の持続に関連する。ＥＤ50（mg/kg ）は、痙攣の持続
の５０％減少を与える投与量である。
行った。メトラゾール（７５mg/kg ）を背中に皮下投与
した。このメトラゾールの投与量は、動物の９５％に痙
攣を生じさせることが見出された。観測されたパラメー
タは、メトラゾールの投与の後３０分の観測期間での痙
攣の持続に関連する。ＥＤ50（mg/kg ）は、痙攣の持続
の５０％減少を与える投与量である。
【００２２】結果 １−ＭＥＳテスト 最も高い投与量で試験された場合（３５mg/kg ）、式Ｉ
の化合物は、投与の２時間後、ＭＥＳを完全に防御し
た。４及び８時間で、式Ｉの化合物によってもたらされ
た防御は、対照化合物であるカルバマゼピンによっても
たらされたものと同様であった。最も高い試験投与量
（３５mg/kg ）で、カルバマゼピンは、投与の２時間後
ＭＥＳを完全に防御し、投与の４及び８時間後において
も、もたらされたこの防御はまだ８０％以上であった。
投与の後、２、４及び８時間でのカルバマゼピンのＥＤ
50値は、それぞれ７．９５、１５．８０、及び２．７９
mg/kgであった。オキシカルバゼピンとは対照的であ
り、また、カルバマゼピンとは同様に、式Ｉの化合物
は、オキシカルバゼピンに対するＥＤ50値よりも実質的
に低いＥＤ50値で、８時間後でもより強力であることが
見出された。投与後、２、４及び８時間で、式Ｉの化合
物のＥＤ50値は、それぞれ１７．９７、１３．９０及び
３．９０mg/kg であった。オキシカルバゼピンは、カル
バマゼピン及び式Ｉの化合物ほどには強く機能しない。
投与後、２、４及び８時間でのオキシカルバゼピンのＥ
Ｄ50値は、それぞれ１６．１８、１６．２８及び１３．
２４mg/kg であった。
の化合物は、投与の２時間後、ＭＥＳを完全に防御し
た。４及び８時間で、式Ｉの化合物によってもたらされ
た防御は、対照化合物であるカルバマゼピンによっても
たらされたものと同様であった。最も高い試験投与量
（３５mg/kg ）で、カルバマゼピンは、投与の２時間後
ＭＥＳを完全に防御し、投与の４及び８時間後において
も、もたらされたこの防御はまだ８０％以上であった。
投与の後、２、４及び８時間でのカルバマゼピンのＥＤ
50値は、それぞれ７．９５、１５．８０、及び２．７９
mg/kgであった。オキシカルバゼピンとは対照的であ
り、また、カルバマゼピンとは同様に、式Ｉの化合物
は、オキシカルバゼピンに対するＥＤ50値よりも実質的
に低いＥＤ50値で、８時間後でもより強力であることが
見出された。投与後、２、４及び８時間で、式Ｉの化合
物のＥＤ50値は、それぞれ１７．９７、１３．９０及び
３．９０mg/kg であった。オキシカルバゼピンは、カル
バマゼピン及び式Ｉの化合物ほどには強く機能しない。
投与後、２、４及び８時間でのオキシカルバゼピンのＥ
Ｄ50値は、それぞれ１６．１８、１６．２８及び１３．
２４mg/kg であった。
【００２３】２−メトラゾールテスト 式Ｉの化合物は、メトラゾールによって誘導される痙攣
に対してラットを保護するのに効果的である。式Ｉの化
合物の効果的な最も高い投与量は、３０mg/kgであり、
全発作時間を６９％まで減少した。式Ｉの化合物に対す
るＥＤ50値は１４．７mg/kg であった。カルバマゼピン
は、３０及び６０mg/kg でそれぞれ４１％及び４４％の
全発作時間の減少をもたらした。オキシカルバゼピン
は、カルバマゼピンよりも強い作用を示さなかった。オ
キシカルバゼピンは、３０及び６０mg/kg でそれぞれ、
３％及び３２％の全発作時間の短縮を示した。
に対してラットを保護するのに効果的である。式Ｉの化
合物の効果的な最も高い投与量は、３０mg/kgであり、
全発作時間を６９％まで減少した。式Ｉの化合物に対す
るＥＤ50値は１４．７mg/kg であった。カルバマゼピン
は、３０及び６０mg/kg でそれぞれ４１％及び４４％の
全発作時間の減少をもたらした。オキシカルバゼピン
は、カルバマゼピンよりも強い作用を示さなかった。オ
キシカルバゼピンは、３０及び６０mg/kg でそれぞれ、
３％及び３２％の全発作時間の短縮を示した。
【００２４】結果 式Ｉの化合物は、ＭＥＳ及びメトラゾールテストでスク
リーニングされたように、評価しうる抗癲癇活性を有
し、対照化合物であるカルバマゼピン又はオキシカルバ
ゼピンよりも強いか、又は同等の抗痙攣性を有すると考
えられる。
リーニングされたように、評価しうる抗癲癇活性を有
し、対照化合物であるカルバマゼピン又はオキシカルバ
ゼピンよりも強いか、又は同等の抗痙攣性を有すると考
えられる。
【００２５】式Ｉの化合物の利用は、ヒトの他の幾つか
の中枢及び抹消神経系疾患、例えば三叉神経痛及び脳の
感情の疾患、退行性及び虚血後の疾患における中枢神経
機能の変化による治療に有効でありうる。
の中枢及び抹消神経系疾患、例えば三叉神経痛及び脳の
感情の疾患、退行性及び虚血後の疾患における中枢神経
機能の変化による治療に有効でありうる。
【００２６】式Ｉの化合物から薬学的組成物を調製する
ためには、不活性な薬学的に許容しうる担体を活性化合
物と混合する。薬学的に許容しうる担体は、固体若しく
は液体であり得る。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、
分散可能な顆粒及びカプセルが含まれる。固体担体は、
希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダ
ー又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１以上の物質であ
り得る。これはまた、カプセル化しうる材料でもあり得
る。
ためには、不活性な薬学的に許容しうる担体を活性化合
物と混合する。薬学的に許容しうる担体は、固体若しく
は液体であり得る。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、
分散可能な顆粒及びカプセルが含まれる。固体担体は、
希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダ
ー又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１以上の物質であ
り得る。これはまた、カプセル化しうる材料でもあり得
る。
【００２７】好ましくは、薬学的製剤は単位投与量形
態、例えばパッケージングされた製剤、バイアル若しく
はアンプルにパッケージングされた錠剤、カプセル及び
粉末のような独立な分量の製剤を含むパッケージであ
る。
態、例えばパッケージングされた製剤、バイアル若しく
はアンプルにパッケージングされた錠剤、カプセル及び
粉末のような独立な分量の製剤を含むパッケージであ
る。
【００２８】投与量は、患者の要求、疾患の重篤度及び
使用される個々の化合物に依存して変化しうる。便宜的
には、全日用量は分配され、その日全体にわたって一部
分づつ投与されうる。個々の状況に応じた適切な投与量
の決定は、医薬の分野の者の技術の範囲内である。
使用される個々の化合物に依存して変化しうる。便宜的
には、全日用量は分配され、その日全体にわたって一部
分づつ投与されうる。個々の状況に応じた適切な投与量
の決定は、医薬の分野の者の技術の範囲内である。
【００２９】ここで開示される本発明は、以下の製造例
で例示されるが、本発明の開示の範囲を限定するもので
あると解釈すべきではない。他の経路及び類似の構造は
当業者にとって明かであり得る。
で例示されるが、本発明の開示の範囲を限定するもので
あると解釈すべきではない。他の経路及び類似の構造は
当業者にとって明かであり得る。
【００３０】
【実施例】例１ ：１０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ド ２．５４ｇ（１０mmol）の１０−ヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミドの５０mL１，２−ジクロロメタン懸濁
液を、１．２３ｇ（１５mmol）の酢酸−蟻酸混合酸無水
物及び１．３６ｇ（２０mmol）のイミダゾールで処理
し、混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでこれを１０
０mLの０．１ＭＨＣｌ水溶液と５０ｇの氷撹拌混合物に
あけた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、飽和
食塩水で抽出し、揮発成分を減圧下にエバポレーション
で除去した。残った粗生成物を、最初に塩化メチレン
で、次いで１％メタノール−塩化メチレン混合物で溶出
するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、所望の
生成物をｍ．ｐ．２０２℃〜２０３℃の白色の結晶とし
て得た。
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ド ２．５４ｇ（１０mmol）の１０−ヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミドの５０mL１，２−ジクロロメタン懸濁
液を、１．２３ｇ（１５mmol）の酢酸−蟻酸混合酸無水
物及び１．３６ｇ（２０mmol）のイミダゾールで処理
し、混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでこれを１０
０mLの０．１ＭＨＣｌ水溶液と５０ｇの氷撹拌混合物に
あけた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、飽和
食塩水で抽出し、揮発成分を減圧下にエバポレーション
で除去した。残った粗生成物を、最初に塩化メチレン
で、次いで１％メタノール−塩化メチレン混合物で溶出
するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、所望の
生成物をｍ．ｐ．２０２℃〜２０３℃の白色の結晶とし
て得た。
【００３１】例２〜３：上記の方法及び当業者に公知の
関連手順を適用し、適切な無水物を用いて、１０−プロ
ピオニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド及び１０−
ブチリルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドを製造し
た。
関連手順を適用し、適切な無水物を用いて、１０−プロ
ピオニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド及び１０−
ブチリルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドを製造し
た。
【００３２】例４：（＋）−１０−アセトキシ−１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ９．４２ｇ（０．１２mmol）の塩化アセチルの１００mL
ジクロロメタン溶液を、撹拌冷却（ｔ＜１０℃）した５
００mLのジクロロメタン中の２５．４ｇ（０．１mol ）
の（−）−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ド及び１１．９ｇ（０．１５mol ）のピリジン懸濁液に
滴下した。次に反応混合物を２時間、撹拌煮沸し、次い
で５℃に冷却し、それぞれ５００mLの０．２Ｍ硫酸水溶
液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリ
カゲル床を通して濾過し、濾液の揮発成分を減圧下にエ
バポレーションで除去した。残渣をジクロロメタンと酢
酸エチルの混合物から結晶化し、白色の結晶として所望
の化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１８６〜１８７℃）。
［α］D 20＝＋２１．５°（ｃ＝１、ピリジン）。
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−
５−カルボキサミド ９．４２ｇ（０．１２mmol）の塩化アセチルの１００mL
ジクロロメタン溶液を、撹拌冷却（ｔ＜１０℃）した５
００mLのジクロロメタン中の２５．４ｇ（０．１mol ）
の（−）−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミ
ド及び１１．９ｇ（０．１５mol ）のピリジン懸濁液に
滴下した。次に反応混合物を２時間、撹拌煮沸し、次い
で５℃に冷却し、それぞれ５００mLの０．２Ｍ硫酸水溶
液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次
抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、短いシリ
カゲル床を通して濾過し、濾液の揮発成分を減圧下にエ
バポレーションで除去した。残渣をジクロロメタンと酢
酸エチルの混合物から結晶化し、白色の結晶として所望
の化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１８６〜１８７℃）。
［α］D 20＝＋２１．５°（ｃ＝１、ピリジン）。
【００３３】例５〜１７：上記の方法及び当業者に公知
の関連手順を適用し、適切な酸塩化物を用いて、以下の
化合物を製造した。
の関連手順を適用し、適切な酸塩化物を用いて、以下の
化合物を製造した。
【００３４】１０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−ステロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−（２−クロロプロピオニルオキシ）−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド。
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カ
ルボキサミド １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−ステロイルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−（２−クロロプロピオニルオキシ）−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド。
【００３５】例１８：１０−ニコチノイルオキシ−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ０．２５４ｇ（１mmol）の１０−ヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド及び０．１３０ｇ（１mmol）のニコチ
ン酸の５mLテトラヒドロフランの撹拌懸濁液へ、０．２
３０ｇ（１．１mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド及び０．０２ｇ（０．２mmol）の４−ジメチルアミノ
ピリジンを加え、この混合物を２０℃で６時間撹拌し
た。沈殿した尿素を濾過によって除き、濾液を減圧下に
エバポレートした。残渣を、０．５％メタノール−ジク
ロロメタン混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。クロマトグラフ的に均一なフラクション
を集め、溶媒を減圧下に留去し、残渣をアセトニトリル
から結晶化し、所望の化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１９６
〜１９８℃）。
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド ０．２５４ｇ（１mmol）の１０−ヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド及び０．１３０ｇ（１mmol）のニコチ
ン酸の５mLテトラヒドロフランの撹拌懸濁液へ、０．２
３０ｇ（１．１mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミ
ド及び０．０２ｇ（０．２mmol）の４−ジメチルアミノ
ピリジンを加え、この混合物を２０℃で６時間撹拌し
た。沈殿した尿素を濾過によって除き、濾液を減圧下に
エバポレートした。残渣を、０．５％メタノール−ジク
ロロメタン混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。クロマトグラフ的に均一なフラクション
を集め、溶媒を減圧下に留去し、残渣をアセトニトリル
から結晶化し、所望の化合物を得た（ｍ．ｐ．＝１９６
〜１９８℃）。
【００３６】例１９〜２３：上記の方法及び当業者に公
知の関連手順を適用し、適切な酸を用いて、以下の化合
物を製造した。
知の関連手順を適用し、適切な酸を用いて、以下の化合
物を製造した。
【００３７】１０−［（２−プロピル）ペンタノイルオ
キシ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ）］−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド。
キシ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキシ）］−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド。
【００３８】例２４：１０−（４−アミノブタノイルオ
キシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド クロロ蟻酸イソブチル（０．１４４ｇ、１．０５mmol）
の２mLテトラヒドロフラン溶液を、０．２０４ｇ（１mm
ol）のＮ−tertブトキシカルボニル−ガンマ−アミノ酪
酸及び０．１０６ｇ（１．０５mmol）のトリエチルアミ
ンの３mLテトラヒドロフラン溶液にゆっくり加えた。反
応混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液
を５mLテトラヒドロフラン中の０．２５４ｇ（１mmol）
の１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドと０．
０９ｇ（１．１mmol）のピリジンにゆっくり加えた。反
応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで５０mLの冷や
した５％ＫＨＳＯ4 溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液及び飽和食塩水
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発成分を減圧下
に蒸留によって除去した。残渣を０．５％メタノールの
ジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。均一なフラクションを集め、溶媒を減
圧下にエバポレートした。残った保護された誘導体を１
０mLのジクロロメタン及び２mLのトリフルオロ酢酸に溶
解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 溶液及び飽和食塩水で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に少量になるまでエバポ
レートし、次いで５mLのジエチルエーテルで希釈し、２
mLの２％ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。沈殿
した結晶を濾過により集め、乾燥して所望の化合物の塩
酸塩を得た。この塩を５mLの２％炭酸ナトリウム水溶液
に再懸濁し、１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートし
て所望の生成物をアモルファス状固体として得た。この
固体は、約１２０℃で溶解することなく分解した。
キシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド クロロ蟻酸イソブチル（０．１４４ｇ、１．０５mmol）
の２mLテトラヒドロフラン溶液を、０．２０４ｇ（１mm
ol）のＮ−tertブトキシカルボニル−ガンマ−アミノ酪
酸及び０．１０６ｇ（１．０５mmol）のトリエチルアミ
ンの３mLテトラヒドロフラン溶液にゆっくり加えた。反
応混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液
を５mLテトラヒドロフラン中の０．２５４ｇ（１mmol）
の１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミドと０．
０９ｇ（１．１mmol）のピリジンにゆっくり加えた。反
応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで５０mLの冷や
した５％ＫＨＳＯ4 溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液及び飽和食塩水
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発成分を減圧下
に蒸留によって除去した。残渣を０．５％メタノールの
ジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけた。均一なフラクションを集め、溶媒を減
圧下にエバポレートした。残った保護された誘導体を１
０mLのジクロロメタン及び２mLのトリフルオロ酢酸に溶
解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、冷飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 溶液及び飽和食塩水で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に少量になるまでエバポ
レートし、次いで５mLのジエチルエーテルで希釈し、２
mLの２％ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。沈殿
した結晶を濾過により集め、乾燥して所望の化合物の塩
酸塩を得た。この塩を５mLの２％炭酸ナトリウム水溶液
に再懸濁し、１０mLのジクロロメタンで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にエバポレートし
て所望の生成物をアモルファス状固体として得た。この
固体は、約１２０℃で溶解することなく分解した。
【００３９】例２５：適切な酸を使用する以外、上述の
例で説明したのと同様の手順を用いて、１０−（２−ア
ミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミドを製造した。
例で説明したのと同様の手順を用いて、１０−（２−ア
ミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミドを製造した。
【００４０】
【発明の効果】本発明の化合物は、有効な抗痙攣活性を
有し、対照化合物であるカルバマゼピン又はオキシカル
バゼピンよりも強いか、又は同等の抗痙攣性を有すると
考えられる。
有し、対照化合物であるカルバマゼピン又はオキシカル
バゼピンよりも強いか、又は同等の抗痙攣性を有すると
考えられる。
【００４１】式Ｉの化合物は、抗痙攣薬として、更に
は、ヒトの他の幾つかの中枢及び抹消神経系疾患、例え
ば三叉神経痛、脳の感情の疾患及び退行性及び虚血後の
疾患における中枢神経機能の変化の治療に有効でありう
る。
は、ヒトの他の幾つかの中枢及び抹消神経系疾患、例え
ば三叉神経痛、脳の感情の疾患及び退行性及び虚血後の
疾患における中枢神経機能の変化の治療に有効でありう
る。
Claims (6)
- 【請求項１】 全ての可能な立体異性体を含む一般式Ｉ
の化合物。 【化１】 但し、Ｒは水素、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルコキシ、フェニル又は置換フェニル又
はピリジル基である。アルキルの語は、直鎖又は分岐鎖
の１から１８の炭素原子を含有する炭素鎖を意味する。
ハロゲンの語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表
し、シクロアルキルの語は、３から６の炭素原子を有す
る飽和脂肪族環基を表す。アリールの語は、無置換フェ
ニル基又はアルコキシ、ハロゲン又はニトロ基で置換さ
れたフェニルを表す。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 （１） １０−アセトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド （２） １０−ベンゾイルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド （３） １０−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （４） １０−（３−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （５） １０−（２−メトキシベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （６） １０−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （７） １０−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （８） １０−（２−ニトロベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （９） １０−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （１０） １０−（３−クロロベンゾイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （１１） １０−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／ア
ゼピン−５−カルボキサミド （１２） １０−プロピオニルオキシ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド （１３） １０−ブチリルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド （１４） １０−ピバロイルオキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド （１５） １０−［（２−プロピル）ペンタノイルオキ
シ）］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，
ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド （１６） １０−［（２−エチル）ヘキサノイルオキ
シ］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ
／アゼピン−５−カルボキサミド （１７） １０−ステロイルオキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド （１８） １０−シクロペンタノイルオキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド （１９） １０−シクロヘキサノイルオキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド （２０） １０−フェニルアセトキシ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド （２１） １０−（４−メトキシフェニル）アセトキシ
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／ア
ゼピン−５−カルボキサミド （２２）１０−（３−メトキシフェニル）アセトキシ−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド （２３） １０−（４−ニトロフェニル）アセトキシ−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド （２４） １０−（３−ニトロフェニル）アセトキシ−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド （２５） １０−ニコチノイルオキシ−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カル
ボキサミド （２６） １０−イソニコチノイルオキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−
カルボキサミド （２７） １０−（４−アミノブタノイルオキシ）−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピ
ン−５−カルボキサミド （２８） １０−（２−アミノ−３−メチルブタノイル
オキシ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／
ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド （２９） １０−クロロアセトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド （３０） １０−ブロモアセトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボ
キサミド （３１） １０−ホルミルオキシ−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキ
サミド （３２） １０−エトキシカルボニルオキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５
−カルボキサミド （３３） １０−（２−クロロプロピオニルオキシ）−
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼ
ピン−５−カルボキサミド であるもの。 - 【請求項３】 下記一般式Ｉを有する化合物を製造する
ための方法であって、 【化２】 但し、Ｒは水素、アルキル、アミノアルキル、ハロゲン
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アルコキシ、フェニル又は置換フェニル又
はピリジル基である。式IIの化合物を、 【化３】 下記一般式III の化合物と反応することによる方法。 Ａ−ＣＯ−Ｒ III 但し、Ｒは一般式Ｉで先に定義したものと同じである。
Ａは、水素、ハロ又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ基若しくは−Ｏ−
ＣＯ−ＯＲ’基（但し、Ｒ’は低級アルキルである。）
である。 - 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、該反応
が縮合剤及び／又は塩基の存在下で行われる方法。 - 【請求項５】 中枢神経系及び末梢神経系の治療、即ち
癲癇、三叉神経痛、感情の脳疾患及び退行性及び虚血後
の疾患における精神機能の変化の治療に有効な薬学的組
成物を調製するための請求項１又は２の何れか１項に記
載の化合物の使用。 - 【請求項６】 式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる担体
とを混合することを具備した薬学組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101732 | 1995-06-30 | ||
| PT101732A PT101732B (pt) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003428815A Division JP2004256516A (ja) | 1995-06-30 | 2003-12-25 | 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110836A true JPH09110836A (ja) | 1997-04-28 |
| JP3852984B2 JP3852984B2 (ja) | 2006-12-06 |
Family
ID=20085522
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17146096A Expired - Lifetime JP3852984B2 (ja) | 1995-06-30 | 1996-07-01 | 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物 |
| JP2003428815A Pending JP2004256516A (ja) | 1995-06-30 | 2003-12-25 | 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003428815A Pending JP2004256516A (ja) | 1995-06-30 | 2003-12-25 | 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753646A (ja) |
| EP (1) | EP0751129B3 (ja) |
| JP (2) | JP3852984B2 (ja) |
| KR (1) | KR100376603B1 (ja) |
| CN (1) | CN1070853C (ja) |
| AR (1) | AR003962A1 (ja) |
| AT (1) | ATE173468T3 (ja) |
| AU (1) | AU705388B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI9602933B8 (ja) |
| CA (1) | CA2180301C (ja) |
| DE (2) | DE122009000049I2 (ja) |
| DK (1) | DK0751129T6 (ja) |
| ES (1) | ES2124612T7 (ja) |
| FR (1) | FR09C0040I2 (ja) |
| HU (1) | HU221382B1 (ja) |
| NL (1) | NL300406I1 (ja) |
| PL (1) | PL185476B1 (ja) |
| PT (1) | PT101732B (ja) |
| RU (1) | RU2168502C2 (ja) |
| SI (1) | SI0751129T1 (ja) |
| TR (1) | TR199701734T1 (ja) |
| WO (1) | WO1997002250A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504710A (ja) * | 2002-10-07 | 2006-02-09 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両エナンチオマーのエナンチオ選択的製造方法およびその新規結晶形 |
| JP2008506676A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー | （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物をキラル反転する方法 |
| JP2009533424A (ja) * | 2006-04-11 | 2009-09-17 | ビアル−ポルテア アンド シー．エイ．， エス．エイ． | 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製 |
| JP2015519333A (ja) * | 2012-05-07 | 2015-07-09 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 神経疾患の治療のための組成物および方法 |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9930058D0 (en) | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB0112812D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Portela & Ca Sa | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
| PL368591A1 (en) * | 2001-11-12 | 2005-04-04 | Novartis Ag | Monohydroxycarbamazepine for use in the preparation of a medicament for the treatment of affective and attention disorder and neuropathic pain |
| AU2003266965A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Use of carboxamides for the treatment of tinnitus |
| GB0303613D0 (en) * | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| US7638510B2 (en) * | 2003-02-17 | 2009-12-29 | Novartis Ag | Use of s-10-hydroxy-10,11-dihydro-carbamazepine for the treatment of anxiety and bipolar disorders |
| TW200501962A (en) * | 2003-04-01 | 2005-01-16 | Novartis Ag | Use of carbamazepine derivatives for the treatment of agitation in dementia patients |
| TW200502222A (en) * | 2003-04-02 | 2005-01-16 | Novartis Ag | Use of 10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine derivatives for the treatment of affective disorders |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| ITMI20042230A1 (it) * | 2004-11-19 | 2005-02-19 | Farchemia Srl | Procedimento per la preparazione della 10,11-diidro-10 idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5carbossiammide |
| GB2422149A (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2005331690C1 (en) * | 2005-05-06 | 2013-01-17 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| JP2008540405A (ja) * | 2005-05-06 | 2008-11-20 | ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー | 酢酸エスリカルバゼピン及び使用方法 |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB0517740D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0603008D0 (en) * | 2006-02-14 | 2006-03-29 | Portela & Ca Sa | Method |
| GB0700773D0 (en) * | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| US20120022047A1 (en) | 2009-04-02 | 2012-01-26 | Glenmark Generics Ltd | Process for the purification of eslicarbazepine acetate |
| RU2012106827A (ru) * | 2009-07-27 | 2013-09-10 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | Применение производных 5н-дибенз/в, f/азепин-5-карбоксамида для лечения фибромиалгии |
| WO2011045648A2 (en) | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Matrix Laboratories Limited | Process for preparing (s)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and its esters thereof |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| WO2011117885A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of enantiomers of licarbazepine |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2011138795A2 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide |
| US20140302152A1 (en) | 2010-12-31 | 2014-10-09 | Bial-Portela & Ca., S.A. | Granulates comprising eslicarbazepine acetate |
| WO2012121701A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Watson Laboratories, Inc. | Process for the resolution of racemic (±)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| EP2683691B1 (en) | 2011-03-08 | 2018-06-06 | Jubilant Life Sciences Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-(+)-10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND ESTERS THEREOF BY ENANTIOSELECTIVE REDUCTION OF 10,11-DIHYDRO-10-OXO-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE |
| WO2012142302A2 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Codexis, Inc. | Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof |
| WO2013008194A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| US9750747B2 (en) | 2011-08-26 | 2017-09-05 | Bail-Portela & Ca, S.A. | Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine |
| EP2900640A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| CA2976314C (en) * | 2014-09-26 | 2021-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| CN105384689B (zh) * | 2014-12-24 | 2017-10-31 | 开封制药(集团)有限公司 | 一种改进的醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
| CN105130899A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-09 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种醋酸艾司利卡西平的合成方法 |
| US10918604B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-02-16 | Jubilant Generics Limited | Solid oral dosage forms of eslicarbazepine |
| CN106588773B (zh) * | 2016-11-10 | 2019-09-27 | 北京现代药物代谢研究院 | 一种脑靶向艾司利卡西平酯类前药及其应用 |
| DK3856196T3 (da) | 2018-09-28 | 2024-02-19 | Univ Griffith | Phenylpropionsyrederivater til modulation af patogen aktivitet |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH505101A (de) * | 1969-03-31 | 1971-03-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| DD218889B3 (de) * | 1983-11-09 | 1992-11-05 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepine |
| US5466683A (en) * | 1994-08-25 | 1995-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Water-soluble analogs of carbamazepine |
-
1995
- 1995-06-30 PT PT101732A patent/PT101732B/pt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-27 RU RU98101463/04A patent/RU2168502C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-06-27 US US08/673,819 patent/US5753646A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 TR TR97/01734T patent/TR199701734T1/xx unknown
- 1996-06-27 AU AU63106/96A patent/AU705388B2/en not_active Expired
- 1996-06-27 HU HU9900172A patent/HU221382B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-06-27 PL PL96324313A patent/PL185476B1/pl unknown
- 1996-06-27 KR KR1019970709780A patent/KR100376603B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 AR ARP960103352A patent/AR003962A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-27 WO PCT/GB1996/001565 patent/WO1997002250A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-27 CN CN96196397A patent/CN1070853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 DE DE122009000049C patent/DE122009000049I2/de active Active
- 1996-06-28 ES ES96110490T patent/ES2124612T7/es active Active
- 1996-06-28 AT AT96110490T patent/ATE173468T3/de unknown
- 1996-06-28 DK DK96110490.8T patent/DK0751129T6/da active
- 1996-06-28 EP EP96110490.8A patent/EP0751129B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 DE DE69600985.4T patent/DE69600985T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 BR BRPI9602933A patent/BRPI9602933B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 SI SI9630030T patent/SI0751129T1/xx unknown
- 1996-07-01 JP JP17146096A patent/JP3852984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 CA CA002180301A patent/CA2180301C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003428815A patent/JP2004256516A/ja active Pending
-
2009
- 2009-08-26 FR FR09C0040C patent/FR09C0040I2/fr active Active
- 2009-08-26 NL NL300406C patent/NL300406I1/nl unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504710A (ja) * | 2002-10-07 | 2006-02-09 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | １０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドの両エナンチオマーのエナンチオ選択的製造方法およびその新規結晶形 |
| JP2008506676A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー | （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物をキラル反転する方法 |
| JP2009533424A (ja) * | 2006-04-11 | 2009-09-17 | ビアル−ポルテア アンド シー．エイ．， エス．エイ． | 不斉水素化によるエスリカルバゼピンおよびその関連化合物の調製 |
| JP2015519333A (ja) * | 2012-05-07 | 2015-07-09 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 神経疾患の治療のための組成物および方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3852984B2 (ja) | 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物 | |
| KR100898760B1 (ko) | (Ｓ)-(+)- 및(Ｒ)-(-)-10,11-디히드로-10-히드록시-5Ｈ-디벤즈/ｂ,ｆ/아제핀-5-카르복스아미드의 제조방법 | |
| US6344452B1 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives | |
| JP2006525985A (ja) | （Ｓ）−（＋）−、及び（Ｒ）−（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ／ｂ，ｆ／アゼピン−５−カルボキサミド、及びその光学的濃縮混合物のラセミ化方法 | |
| US5846968A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters | |
| SK9142000A3 (en) | Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| DE60014029T2 (de) | Tripeptidische verbindungen mit wirksamkeit als selektive inhibitoren der aminopeptidase a und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US5866566A (en) | Derivatives of 10, 11-Dihydro-10-OXO-5H-Dibenz/B,F/Azepine-5-carboxamide | |
| EP0839137B1 (en) | Aromatic acid diamides with antigastrin activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use | |
| MXPA96002534A (es) | Dihidrodibenzo/b, f/azepinas, metodo para supreparacion, su uso en el tratamiento de algunosdesordenes del sistema nervioso central ycomposiciones farmaceuticas que las contienen | |
| KR100492027B1 (ko) | 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드의새로운유도체 | |
| MXPA97003846A (es) | Nuevos derivados de 10, 11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida | |
| US4578397A (en) | Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20031225 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20040415 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20040604 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060410 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060414 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060601 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060711 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060905 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100915 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100915 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110915 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120915 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130915 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |