DD218889B3 - Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepine - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepine Download PDF

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DD218889B3
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Helmut Dr Dipl-Chem Wunderlich
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Carola V Dr-Med Littrow
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Dresden Arzneimittel
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Description

Versuchsbericht
Substanz ED60 in mg/kg
(D (2) (3)
A 210 39 47
B wirkungslos (x) 28 28
(x) siehe auch THEOBALD, W., etal., Arzneimittelforschung 13,122(1963).
Wie aus dem Versuchsbericht zu ersehen ist, wirkt B nicht gegen pentylentetrazolinduzierte Krämpfe, während A auch in diesem Modell protektiv wirksam ist.
Auffallend ist auch die bei der Bestimmung der akuten Toxizität (Maus, ρ. ο.) festgestellte doppelt so hohe Verträglichkeit von A im Vergleich zu B.
Für die Bestimmung der aritikonvulsiven Wirksamkeit wurden Mäuse männlichen und weiblichen Geschlechts aus einem standardisierten Zuchtstamm verwendet. 30 Minuten nach oraler Applikation der Prüfsubstanz A bzw. B wurden 135mg/kg Pentylentetrazol bzw. 1,2 mg/kg Strychnin subcutan bzw. 12mg/kg Thiosemicarbazid intraperitoneal injiziert. Die gewählten Dosierungen der Krampfgifte entsprechen jeweils der DLg^100 und führen bei unbehandelten Kontrolltieren in 100% der Fälle zum Krampf oder Exitus. Die Wirkung der Prüfsubstanzen A bzw. B wird als ED50-Wert gemessen, der die jeweilige Dosis von A bzw. B angibt, bei der 50% der Tiere vor Krämpfen bzw. Exitus geschützt sind (modifizierte Methode nach MARUCCI, F., et al., Europ. J. Pharmacol. 16,311 [1971]).
Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
22,5g (ca. 0,08 Mol) S-Chlorcarbonyl-IO-methoxy-iCH-dihydro-SH-dibenz/bjf/azepin (F.97-990C) werden in 200ml Methanol zum leichten Sieden erwärmt und in die Lösung innerhalb von 60 Minuten gasförmiger Ammoniak eingeleitet. Die Reaktionslösung wird anschließend filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Man erhält 24 g 5-CarbamoyM 0-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin als gelblich-bräunlichen Rückstand, der nach der Umkristallisation aus 100ml CCI4 bei 146-149"C schmilzt. Eine Zweitumkristallisation aus der fünffachen Menge n-Butanol liefert eine farblose Substanz.
F. 151,5-152,5°C. Die Substanz ist halogenfrei.
Analyse berechnet für 5-Carbamoyl-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin:
C H N
berechnet: 71,60% 6,01 % 10,42%
gefunden: 71,50% 6,20% 10,45%
71,70% 6,21 % 10,66%
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 5-Chlorcarbonyl-10-methoxy-10,11 -dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin kann wie folgt hergestellt werden:
34g (ca. 0,1 Mol) S-ChlorcarbonyMO-brom-IO,! 1-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin (F. 125"C) werden in700ml Methanol4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 400 ml Methanol abdestilliert und die restliche Lösung nach Filtration der Kristallisation bei 5-10X überlassen. Man erhält 22,5g £ 78,5% der Theorie ö-Chlorcarbonyl-IO-metnoxy-IO/l 1-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin, fast farblose Kristalle. F.97-99-C.
Beispiel 2
Verfährt man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle von gasförmigem Ammoniak auf 0,08 Mol5-Chlorcarbony!-10-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin ca. 0,3 Mol (30 ml) einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung, erhält man nach 2stündiger Reaktion, Ritration und Einengung des Filtrats im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) 5-CarbamoyMO-methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin als gelblich-bräunlich verfärbten Rückstand in etwa gleicher Menge wie nach Beispiel 1. Nach Umkristallisation aus n-Butanol schmilzt das Produkt bei 151,5-152,50C.
Beispiel 3
Aus 28 g (ca. 0,1 Mol) S-Chlorcarbonyl-IO-ethoxy-IO.H-dihydro-SH-dibenz/b^/azepin (F. 125-126Ό in 280 ml absolutem Ethanol erhält man bei Einleiten von gasförmigem Ammoniak nach gleicher Verfahrensweise wie in Beispiel 1 28 g eines rohen, schwach gelblich gefärbten Produktes. F. 145-155°C. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 11,5g 5-Carbamoyl-IO-ethoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/-azepin als farblose Kristalle erhalten. F. 161-163°C. Das Produkt ist halogenfrei. Analyse berechnet für 5-CarbamoyMO-ethoxy-i 0,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin:
C H N
berechnet: 72,30% 6,38% 9,96%
gefunden: 72,38% 6,35% 10,27%
Beispiel 4
47g (ca. 0,15 Mol) 5-Chlorcarbonyl-10-allyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin(F.85-87°C) werden in 300ml Methanol zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt. In die blanke siedende Lösung wird Ammoniak-Gas eingeleitet. Nach etwa 1 stündiger Einleitungszeit setzt eine sich nach und nach verstärkende Abscheidung von NH4CI ein. Nach 3stündiger Reaktionszeit wird die Gaseinleitung beendet. Man destilliert Methanol weitgehend ab. Der verbleibende Trockenrückstand wird mit 400 ml 50%igem wäßrigen Methanol versetzt. Die sich absetzende zähölige Schicht kristallisiert nach einiger Zeit. Man gießt die überstehende Lösung ab, versetzt erneut mit 200 ml 50%igem Methanol und filtriert. Das farblose Kristallisatwird mit 50 ml 50%igem, wäßrigen Methanol gewaschen und getrocknet.
F. 127-129°C. Ausbeute: 36g S-Carbamoyl-IO-allyloxy-IO^I-dihydro-öH-dibenz/b^/azepin ^ 77% der Theorie. Das erhaltene Produkt wird in der4fachen Menge Ethylacetat umkristallisiert. F. nach der Umkristallisation: 137,5-1380C. Analyse berechnet für 5-Carbamoyl-IO-allyloxy-i 0,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin (Molgewicht 294):
C H N
berechnet: 73,47% 6,12% 9,52%
gefunden: 73,77% 6,10% 9,70%
1δ sg
II
III

Claims (3)

    Verfahren zur Herstellung neuer 5-Carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R die schon genannte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt. Hierzu 1 Seite Formeln Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Carbamoyl-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine der allgemeinen Formel I, in der R eine Methyl-, Ethyl- oder Allylgruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können insbesondere als Psychopharmaka eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Schrifttum nicht vorbeschrieben. Sie stellen neue Stoffe aus der Stoffklasse der 10,11-Dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine dar. Neben dem als Antikonvulsivum bekannten 5-Carbamoyl-dibenz/b,f/azepin (Carbamazepin) ist noch das 5-Carbamoyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin beschrieben worden (DE-AS 2011045). Die Erfindung ermöglicht es, neue potentielle Pharmaka, insbesondere Psychopharmaka herzustellen. Aufgrund ihrer antikonvulsiven Wirkungen können die neuen Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung psychischer und neurologischer Störungen eingesetzt werden. Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel I zu entwickeln, die als Psychopharmaka, insbesondere als Antikonvulsiva, eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der aligemeinen Formel II, in der R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, in an sich bekannter Weise mit NH3 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. Die Amidierung von Verbindungen der Formel Il zu Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise in organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Estern, Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, sowohl unter Verwendung von gasförmigem Ammoniak als auch von wäßrigen Ammoniaklösungen durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatu r des angewendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches erfolgen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind kristallin und zeichnen sich durch gute Beschaffenheit für die weitere galenische Verarbeitung zu Tabletten oder Dragees aus. Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Il können entsprechend der DD-PS 219191 auf einfache Weise dadurch hergestellt werden, daß man 5-Chlorcarbonyl-IO-brom-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin der Formel III mit Methanol, Ethanol oder Allylalkohol bei Temperaturen von 50 bis 100 "C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Alkohols, umsetzt. Gegenüber dem bekannten, als Antikonvulsivum eingeführten und bewährten 5-Carbamoyl-5H-dibenz/b,f/azepin (Carbamazepin) besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei annähernd gleichen und zum Teil besseren pharmakologischen Wirkungen eine um die Hälfte geringere akute Toxizität und damit eine doppelt so hohe Verträglichkeit und einen günstigeren therapeutischen Index, wie aus dem nachfolgenden Vergleich des erfindungsgemäß erhältlichen ö-Carbamoyl-IO-ethoxy-IOjH-dihydro-SH-dibenz/b^/azepin (Substanz A) mit Carbamazepin (Substanz B) unter Anwendung folgender tierexperimenteller Versuchsmodelle
  1. (1) Pentylentetrazoiantagonismus
  2. (2) Strychninantagonismus
  3. (3) Thiosemicarbazidantagonismus
    ersehen werden kann.
DD25647583A 1983-11-09 1983-11-09 Verfahren zur herstellung neuer 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5h-dibenz|b,f¨azepine DD218889B3 (de)

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