DE2936705A1

DE2936705A1 - Neue 4-anilinochinazolinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2936705A1
Application number: DE19792936705
Authority: DE
Inventors: Katsutoshi Fujii; Takeo Honda; Katsuo Kamoshita; Shinsaku Kobayashi; Takashi Kobayashi; Mikio Kojima; Shigeki Nagai; Kiroku Oda; Yamaguchi Ube
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1978-09-11
Filing date: 1979-09-11
Publication date: 1980-03-20
Also published as: JPS626546B2; CA1151168A; GB2033894B; US4322420A; IT1119933B; SE446337B; NL7906761A; US4464375A; GB2033894A; BE878723A; FR2435248B1; ES8100276A1; SE7907493L; FR2435248A1; DK377079A; JPS5538325A; ES484097A0; IT7968794A0; CH642361A5

Description

FP 7914-2
12/10-nc

SANKYO COMPANY LIMITED, Tokio/Japan und

ÜBE INDUSTRIES LIMITED, Ube-city/Japan

Neue 4-Anilinochinazolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

B_e_s_c_h_r_e_i_b_u η g

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer 4-Anilinochinazolinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als analgetische und anti-inflammatorische bzw. entzündungshemmende Mittel.

Es ist ein breiter Bereich analgetischer und anti-inflammatorischer Mittel verfügbar, die zur Behandlung von Schmerzen jeglicher Intensität von milden (behandelt mit Aspirin, Paracetamol oder dgl.) bis intensiven (behandelt mit narkotischen Analgetika, wie Morphin oder Pentazocin) geeignet sind. Jedoch weisen alle diese bekannten Mittel Nebenwirkungen auf, die an einer Magenreizung im Falle von Aspirin bis zu Schwindel, Schläfrigkeit und Erbrechen im Falle der narkotischen Analgetika reichen, wobei viele zur Abhängigkeit führen. Das Auftreten und die Stärke dieser Nebenwirkungen variiert von Person zu Person und es be-

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steht daher ein beständiges Bedürfnis nach neuen Klassen von Analgetika zur Verabreichung an Personen, bei denen die Verabreichung vorhandener Analgetika ungünstig wäre.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Klasse von 4-Anilinochinazolinderivaten eine analgetische und anti-inflaminatorisehe Wirksamkeit aufweist, die vergleichbar ist, jedoch in vielen Fällen wesentlich besser ist, als die von Aspirin. Zwar sind Aminochinazoline einschließlich 4-Anilinochinazolin und 4-Anilino-6-chlorchinazolin bekannt (vgl. beispielsweise J. Org. Chem., 41, 2646, 1976 und US-PS 3 985 749), jedoch wurden sie bisher zur Behandlung von Coccidiose empfohlen, und es wurde ihnen offensichtlich bisher keine analgetische oder antiinflaminatorisehe Wirkung zugeschrieben.

Die 4-Anilinochinazolin-Derivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind Verbindungen der Formel I

(U

R ein Wasserstoffaton, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- gruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet;

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt; und

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R ein Wasserstoffatom oder eine

Alky!gruppe bedeutet;

sowie die pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze davon.

Von diesen Verbindungen sind alle per se neu, mit Ausnahme der Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom

2 3

in der 6-Stellung darstellt und sowohl R als auch R Wasserstoff atome bedeuten. In der vorliegenden Beschreibungen werden die Ringsysteme der erfindungsgemäßen Anilinochinazolin-Derivate wie folgt numeriert:

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, ein Halogenchinazolinderivat der Formel II

(H)

worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom darstellt, mit Anilin oder einem Anilinderivat der Formel III

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293S705

(III)

R²

2 3
worin R und R wie vorstehend definiert sind, zu erhitzen.

Durch die Erfindung wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch brauchbaren Träger oder ein pharmazeutisch brauchbares Verdünnungsmittel enthält, und als aktiven Bestandteil eines oder mehrere der neuen 4-Anilinochinazolin-Derivate gemäß der Erfindung enthält.

In den vorstehenden Formeln stellt R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluoromethylgruppe oder eine Nitrogruppe dar, und falls R ein Halogenatom ist, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

2
Stellt R eine Alkylgruppe dar, so ist dies vorzugsweise eine niedrig-Alkylgruppe und besonders bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B.

eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Iso-

2
butylgruppe. Ist R eine Alkoxygruppe, so ist sie vorzugsweise eine niedrig-Alkoxygruppe und besonders bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-

2
oder Isobutoxygruppe. Stellt R ein Halogenatom dar, so handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom· Stellt R eine Alkylgruppe dar, so ist diese vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe und besonders bevorzugt eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe.

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Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R ein Wasserstoff atom darstellt, stellen eine bevorzugte Klasse die Verbindungen der Formel Ia dar

(Iq)

worin R ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeu-

2
tet und R wie vorstehend definiert ist, mit der Maßgabe, daß R kein Chloratom in der 6-Stellung bedeutet, wenn R ein Wasserstoffatom ist, und die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze davon.

Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Klasse sind solche, worin R ^a ein Halogenatom in der 7-Stellung oder eine

Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung darstellt und

2
R wie vorstehend definiert ist, und ganz besonders bevorzugte

Verbindungen sind solche, worin R ^a ein Chloratom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung

2
bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet.

Unter den Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe darstellt, sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, worin

R ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet;

R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Methoxy-

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gruppe/ Äthoxygruppe oder ein Chloratom in der 4'-Stellung darstellt; und

R eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet.

Beispiele für erfindungsgemaße Verbindungen sind im folgenden aufgeführt. Die in der folgenden Aufstellung den Verbindungen zugeordneten Nummern werden für ihre Identifikation in der nachfolgenden Beschreibung verwendet.

1. 4-Anilino-5-chlorchinazolin.

2. 4-Anilino-5-chlorchinazolin-hydrochlorid.

3. 6-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin.

4. 6-Chlor-4-<3-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

5. 4-Anilino-7-chlorchinazolin.

6. 4-Anilino-7-chlorchinazolin-hydrochlorid.

7. 7-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin.

8. 7-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

9. 7-Chlor-4-(4-methoxyanilino)-chinazolin.

10. 7-Chlor-4-(4-methoxyanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

11. 7-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin.

12. 7-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.

13. 4-Anilino-8-chlorchinazolin.

14. 4-Anilino-8-chlorchinazolin-hydrochlorid.

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15. 4-Anilino-7-fluorchinazolin.

16. 4-Anilino-7-fluorchinazolin-hydrcc:hlorid.

17. 4-Anilino-7-trifluormethylchinazolin.

18. 4-Anilino-7-trifluormethylchinazolin-hydrochlorid.

19. 4-Anilino-8-trifluormethylchinazolin.

20. 4-Anilino-8-trifluorInethylchinazolin-hydrochlorid.

21. 6-Chlor-4-(4-chloranilino)-chinazolin.

22. 6-Chlor-4-(4-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.

23. 6-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin.

24. 6-Chlor-4-(4-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

25. 5-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin.

26. 5-Chlor-4-(3-chloraniiino)-chinazolin-hydrochlorid.

27. 6-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin.

28. 6-Chlor-4-(2-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.

29. 4- (4-Bromanilino)-6-chlorchinazolin.

30. 4- (4-Bromanilino)-6-chlorchinazolin-hydrochlorid.

31. 6-Chlor-4-(2-methoxyanilino)-chinazolin.

32. 6-Chlor-4-(2-methoxyanilino)chinazolin-hydrochlorid.

33. 7-Chlor-4-(4-chloranilino)chjnazolin.

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34. 7-Chlor-4-(4-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.

35. 7-ChIOr-*-(2-methylanilino)-chinazolin.

36. 7-Chlor-4-(2-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

37. 6-Chlor-4-(2-methylanilino)-chinazolin.

38. 6-Chlor-4- (2-methylanilino)-chim'-olin-hydrochlorid.

39. 7-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin.

40. 7-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.

41. 7-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin.

42. 7-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

43. 7-Chlor-4-(4-äthylanilino)-chinazolin.

44. 7-Chlor-4-(4-äthylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

45. 4-(4-Butylanilino)-7-chlorchinazolin.

46. 4-(4-Butylanilino)-7-chlorchinazolin-hydrochlorid.

47. 7-Chlor-4-(4-äthoxyanilino)-chinazolin.

48. 7-Chlor-4-(4-äthoxyanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

49. 8-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin.

50. 8-Chlor-4-(3-chloranilino)-chinazolin-hydrochlorid.

51. 4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethyl-chinazolin.

52. 4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethyl-chinazolin-

030012/0911

hydrochlorid.

53. 4-(N-Methylanilino)-chinazolin.

54. 4-(N-Methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

55. 7-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin.

56. 7-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

57. 7-Chlor-4-(N-äthylanilino)-chinazolin.

58. 7-Chlor-4-(N-äthylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

59. 7-Chlor-4-(4,N-dimethylanilino)-chinazolin.

60. 7-Chlor-4-(4,N-dimethylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

61. 7-Chlor-4-(4-äthyl-N-methylanilino)-chinazolin.

62. 7-Chlor-4-(4-äthyl-N-methylanilino)-chinazolinhydrochlorid.

63. 7-Chlor-4-(4-methoxy-N-methylanilino)-chinazolin.

64. 7-Chlor-4-(4-methoxy-N-methylanilino)-chinazolinhydrochlorid.

65. 7-Chlor-4-(4-äthoxy-N-methylanilino)-chinazolin.

66. 7-Chlor-4-(4-äthoxy-N-methylanilino)-chinazolinhydrochlorid.

67. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-methylanilino)-chinazolin.

68. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-methylanilino)-chinazolinhydrochlorid .

030012/0911 ORIGINAL INSPECTED

293^705

69. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-äthylanilino)-chinazolin.

70. 7-Chlor-4-(4-chlor-N-äthylanilino)-chinazolin-hydrochlorid.

71. 8-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin.

72. 8-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid

73. 4-(N-Methylanilino)-7-trifluormethyl-chinazolin.

74. 4-(N-Methylanilino)-7-trifluormethyl-chinazolinhydrochlorid.

75. 4-(4-Methoxy-N-methylanilino)-7-trifluormethylchinazolin·

76. 4-(4-Methoxy-N-methylanilino)-7-trifluormethylchinazolin-hydroohlorid.

77. 4-(N-Methylanilino)-8-trifluormethylchinazolin.

78. 4-(N-Methylanilino)-8-trifluormethyl-chinazolinhydrochlorid.

79. 4-(N-Methylanilino)-7-nitrochinazolin.

80. 4-(N-Methylanilino)-7-nitrochinazolin-hydrochlorid-

Unter diesen Verbindungen haben sich als besonders wertvolle Verbindungen die Verbindungen Nr. 5, 17, 55 und 73 sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride, d.h. die Verbindungen Nr. 6, 18, 56 und 74, erwiesen; von diesen ist die bevorzugteste Verbindung die Verbindung Nr. 5 und ihre Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochlorid, Verbindung Nr. 6.

OSOO 12/091 1

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" ¹⁸ " 293-7^5

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Erwärmen eines entsprechenden Halogenchinazolin-Derivats der Formel II

(ID

mit Anilin oder einem Anilinderivat der Formel III

r3nh_^ \ (III)

12 3

worin R , R , R und X wie vorstehend definiert sind. X ist vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.

Vorzugsweise führt man das erfindungsgemäße Verfahren in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, obwohl die Natur des Lösungsmittels nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; oder halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie 2,4-Dichlorbenzol. Auch das genaue Verhältnis von Halogenchinazolin-Derivat II zum Anilin oder Anilinderivat III ist nicht kritisch; jedoch ist es bevorzugt aus Gründen der Wirtschaftlichkeit etwa äquimulare Mengen der beiden Reagentien zu verwenden. Da die Reaktion exotherm verläuft,

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293-705

ist auch die Reaktionstemperatur nicht kritisch. Zweckmäßig führt man die Reaktion durch Erwärmen des Reaktionsgemischs auf etwa die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durch. Die Reaktion kann durch Anwendung einer katalytischen Menge an Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure beschleunigt werden.

Die Reagentien können in jeglicher Reihenfolge vermischt werden; beispielsweise kann das Halogenchinazelin-Derivat II mit der geeigneten Menge des Anilin oder Anilinderivats III vermischt werden, worauf das Lösungsmittel zugesetzt und das Gemisch erwärmt wird; alternativ wird das Anilin oder Anilinderivat III zu einer Lösung gefügt, die die entsprechende Menge des Halogenchinazolinderivats II enthält, und die resultierende Lösung wird erwärmt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der Reagentien, der Reaktionstemperatur und anderen Bedingungen ab; jedoch erfordert die Reaktion normalerweise 5 Minuten bis 5 Stunden.

Führt man die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durch, so erhält man die Verbindung der Formel I normalerweise in der Form ihres Salzes mit der Halogenwasserstoffsäure HX, obwohl die Verbindung I gelegentlich in der Form der freien Base erhalten wird, wobei in diesem Falle ein Teil des Anilinderivats III als säurebindendes Mittel gewirkt hat, und dies kann begünstigt werden, wenn die verwendete Menge des Anilinderivats III größer als die äquimolare ist. Jedoch liegt ein besserer Weg zur Sicherstellung, daß die Verbindung I in Form der freien Base erhalten wird, darin, die Reaktion in Anwesenheit einer Base (z. B. von Triäthylamin) als säurebindendes Mittel durchzuführen. In diesem Falle besteht die bevorzugte Arbeitsweise darin, das Halogenchinazolinderivat II in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol oder 2,4-Dichlorbenzol) zu lösen, zu der resultierenden Lösung die gewünschte Menge, vorzugsweise eine äquimolare Menge, des Anilins oder Anilinderivats III und das 1,2fache einer äquimolaren Menge eines säurebindenden Mittels zu fügen und an-

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2 9 3 B 7 0 5

schließend das Reaktionsgemisch auf etwa den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel während 3-5 Stunden zu erhitzen. Ist die Reaktion vollständig, so kar.n die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üb', eher Weise gewonnen werden. Beispielsweise besteht eine geeignete Gewinnungsfolge darin: gegebenenfalls das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abzudestillieren; gegebenenfalls den Rückstand zu Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel zu fügen und anschliessend die Verbindung durch Filtrieren abzutrennen; und schließlich die Verbindung aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel umzukristallisieren. Erhält man die gewünschte Verbindung in Form einer freien Base, wenn man die Reaktion in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels und eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels durchführt, so besteht eine bevorzugte Gewinnungsfolge darin: Wasser zu dem Reaktionsgemisch zu fügen; die organische Phase abzutrennen und anschliessend zu trocknen; das Lösungsmittel vcn dieser organischen Phase unter verringertem Druck abzudestillieren; und schließlich die gewünschte Verbindung aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel umzukristallisieren.

Wurde die Verbindung in der Form eines Halogenwasserstoffsalzes erhalten, und will man sie als freie Base gewinnen, so behandelt man das Salz mit einer verdünnten wässrigen Lösung eines Alkali (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel umkristallisiert; dies kann entweder vor oder nach der Abtrennung des Halogenwasserstoffsalzes aus dem ursprünglichen Reaktionsgemisch durchgeführt werden.

Hat man die Form der freien Base der Verbindung der Formel I erhalten, so kann diese gegebenenfalls in ein pharmakologisch brauchbares Säureadditionssalz umgewandelt werden, unter Verwendung üblicher Salzbildungstechniken. Geeignete Salze umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren bzw. anorganischen Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasser-

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29?'7 J 5

stoffsäure) oder Säureadditionssalze von organischen Säuren (wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Zitronensäure) .

Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Anilinochinazolinderivate ausgezeichnete analgetische und anti-inflammatorische Wirkungen auf, was durch die folgenden Untersuchungen demonstriert wird.

Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit

Bei diesem Test wird ein durch Bradykinin induzierter nociceptiver Stimulus angewendet, und es handelt sich um eine teilweise modifizierte Version der von Deffenu (J. Pharm. Pharmac. 18, 135, 1966) und Blane (J. Pharm. Pharmac, 19, 367, 1967) beschriebenen Untersuchung. Als Testtiere dienten weibliche Hartley-Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 3 50 bis 400 g. Die Meerschweinchen wurden in Gruppen unterteilt, die aus jeweils 5-10 Tieren bestanden. Die Testtiere wurden unter Anästhesie, die durch eine intraperitoneale Injektion von 20 mg/kg Pentobarbital induziert wurde, retrograd in die Karotisarterie kanLiliert. Die Meerschweinchen konnten sich während mindestens 3 Stunden vor Beginn der Untersuchung von der Anästhesie erholen.

Die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Testverbindungen wurden oral verabreicht. Unmittelbar vor der Verabreichung jeder Testverbindung und anschließend 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung wurden an jedes Meerschweinchen 0,5 M,q Bradykinin durch die Kanüle verabreicht. Das Abdrehen des Kopfes oder Verdrehen der Vorderbeine bei der Injektion wurde als Anzeichen einer nociceptiven Reaktion angesehen. Die Testverbindungen wurden in verschiedenen Dosierungen verabreicht, und die Inhibierungsrate wurde entsprechend bestimmt.

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Untersuchung der anti-inflaminatorisehen Wirksamkeit

Männliche Wistar-Imamichi-Ratten, jeweils von einem Gewicht vcn etwa 150 g, wurden für diese Untersuchungen verwendet und in Gruppen von jeweils 5 Tieren aufgeteilt. Jede der in der Tabelle I aufgeführten Testverbindungen wurde oral in verschiedenen Dosierungen an die Ratten verabreicht, und anschließend wurden 30 Minuten na^h der oralen Verabreichung 0,05 ml einer 1 % Gew./Vol. Carragheen-Suspension subkutan in die Sohle der rechten Hinterpfote zur Induzierung eines Ödems injiziert. Das Volumen der Pfote wurde sowohl vor als auch 3 Stunden nach der Carragheen-Injektion nach der Methode von Winder et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. 112, 174, 19 57) gemessen. Der Unterschied zwischen dem Volumen der Pfote vor und nach der Injektion wurde als Ödem-Intensität definiert. Die Inhibierungsrate war das Verhältnis der Ödem-Intensität in Gruppen, an die die Testverbindungen verabreicht worden waren, zu Kontrollgruppen, an die keine Testverbindungen verabreicht worden waren.

Für beide vorstehenden Untersuchungen wurden die ID^ nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99, 1949) auf der Basis der, wie vorstehend beschrieben, erhaltenen Inhibierungsraten berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die vorstehend zugeordneten Nummern identifiziert sind.

(130012/051 ¹I

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²³ ο ο.-? κ 7 n

L· ^i ν' - ' ν

Tabelle

Testverbindung ¹^o ^m9/kg P^{er os}

analgetische anti-inflammatorische Wirkung Wirkung

5 25 .28

17 16,5 20

55 50 36

73 31 15,5

Kontrollen

Mefenaminsäure 72 50

Aspirin 280 145

Aus den vorstehend gezeigten Ergebnissen ist ersichtlich, die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle analgetische und anti-inflammatorische Wirksamkeiten aufweisen, die vergleichbar sind oder besser sind, als die von Aspirin und Mefenaminsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirups oder intestinal in der Form eines Suppositoriums verabreicht werden. Die Dosierung hängt von den Symptomen, dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab, liegt jedoch gewöhnlich bei 50 mg bis 2000 mg pro Tag für einen Erwachsenen in einer einzigen Dosis oder in Form von unterteilten Dosierungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die

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ORIGINAL INSPECTED

folgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen sollen, weiter erläutert.

Beispiel 1

4-Anilino-5-chlorchinazolin-hydrocalorid (Verbindung Nr. 2)

Eine Lösung von 3,0 g 4,5-Dichlorchinazolin und 1,4 g Anilin in 20 ml Äthanol wurde erwärmt, worauf eine heftige Reaktion einsetzte und das Reaktionsgemisch fest wurde. Nach dem Kühlen wurde das verfestigte Produkt gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 1,8 g (Ausbeute 46 %) der gewünschten Verbindung Nr. 2 in Form eines blaßgelben Pulvers vom F = 263-267°C (Zers.).

Analyse für C₁₄H₁₁N₃Cl₃:

ber. :	C	57	,55 %;	H	3,	80 %;	N	14	,38
gef.:	C	57	,70 %;	H	4,	15 %;	N	14	,25

Beispiel 2

6-Chlor-4-(3-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 4)

4,0 g 4,6-Dichlorchinazolin wurden in 50 ml Dioxan gelöst, und anschließend wurden 2,0 g m-Toluidin zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 100°C unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde das ausgefällte Produkt durch Filtrieren gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 3,7 g (Ausbeute 60 %) der gewünschten Verbindung Nr. 4 in Form von blaßgelben Nadeln vom F = 251 - 254°C (Zers.).

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ORIGINAL INSPECTED

Analyse für	^C1	5^H1	3^N3^C12	^:	H	4	,26 %;	N	13,	77
ber:	C	59	,01 %;	H	4	,20 %;	N	13,	40
gef:	C	58	,70 %;

Beispiele 3-5

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2 wurden die in der Tabelle 2 aufgeführten und identifizierten Hydrochloride hergestellt.

Tabelle

Beispiel Nr.	Verbindung Nr.	F	Aussehen
3	6	271 - 273°C (Zers.)	blaßgelbe Nadeln
4	22	276 - 28O°C (Zers.)	blaßgelbe Nadeln
5	24	264 - 265°C (Zers.)	gelbes Pulver

Ausbeute

Beispiel 6

4-Anilino-7-chlorchinazolin
(Verbindung Nr. 5)

8,0 g 4,7-Dichlorchinazolin wurden in 250 ml Benzol gelöst, und anschließend wurden 4,0 g Anilin und 4,8 g Triäthylamin zu der Lösung gefügt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurden

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200 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gefügt. Das Gemisch wurde geschüttelt, und die benzolische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde abdestilliert, und die resultierenden Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, unter Bildung von 8,5g (83 % Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 5 in der Form von farblosen Granulaten vom F= 215 - 217°C.

Analyse für C₁₄H₁₀N-Cl:

ber.: C 65,76 %; H 3,94 %; N 16,43 %. gef.: C 65,81 %; H 3,61 %; N 16,29 %.

Beispiele 7-12

Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der Tabelle III aufgeführten Verbindungen erhalten, wobei die Verbindungen durch die vorstehend zugeordneten Nummern identifiziert werden.

030012/0911

Tabelle III

Beispiel Verbindung Nr. Nr..

Aussehen

Ausbeute

8
9

1O
11
12

25

33

35

133-135 C

245-251 C

218-22CTC

137-139 C

2O6-2O8"C

155-158 C

farbloses Pulver

gelbes Granulat

blaßgelbe Nadeln

farblose Nadeln

farbloses Pulver

farblose Nadeln

41 %

38 %

24 %

59 %

35 %

52 %

Beispiel 13

4-Anilino-8-chlorchinazolin
(Verbindung Nr. 13)

15 ml Äthanol wurden zu einem Gemsich von 3,0 g 4,8-Dichlorchinazolin und 1,9gAnilin gefügt, und anschließend wurde das Gemisch erwärmt. Die Reagentien lösten sich und wurden sofort fest. Nach dem Kühlen wurde das feste Produkt gewonnen, mit Äthanol gewaschen und anschließend aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 1,9 g (Ausbeute 48 %) der gewünschten Verbindung Nr. 13 in Form von farblosen Kristallen vom F = 2O6°C (Zers.).

030012/0911

ORIGINAL INSPECTED

293K705

Analyse für

ber.: C 6 3,52 %; H 4,19 %; N 15,87 gef.: C 63,50 %; H 4,30 %; N 15,45

Beispiele 14 -

Nach der im Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der Tabelle IV aufgeführten Hydrochloride erhalten. Diese Verbindungen werden durch die vorstehend zugeordneten Nummern identifiziert.

Tabelle

I V

Beispiel Verbindung Nr. Nr.

Aussehen

Ausbeute

14	8
15	12
16	38
17	40
18	42
19	44
20	46

21

22

48

50

> 280 C	gelbes Pulver	33
237 - 241°C (Zers.)	blaßgelbes Pulver	43
200 - 2O3°C	blaßgelbes Pulver	52
286 - 29O°C (Zers.)	blaßgelbes Pulver	33
248 - 251°C (Zers.)	gelbes Pulver	38
> 28O°C	gelbes Granulat	40
247 - 25O°C (Zers.)	gelbes Pulver	53
265 - 268°C (Zers.)	blaßgelbe Nadeln	55
224°C (Zers.)	blaßgelbes Pulver	55
030012/091 1
ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 23

4-Anilino-7-trifluormethylchinazolin

(Verbindung Nr. 17)

2,5 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinazolin wurden in 10 ml Äthanol gelöst und 1,0g Anilin wurden zu aar Lösung gefügt. Es erfolgte eine heftige Reaktion, und das Reaktionsgemisch wurde sofort fest. Nach dem Kühlen wurde das foste Produkt gewonnen und mit Äthanol gewaschen. Die resultierenden Kristalle wurden pulverisiert und zu einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gefügt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 1,7 g (60 % Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 17 in Form von farblosen Platten vom F = 230 - 232°C.

Analyse für ^ci5^Hi_O ^N3^F3^:

ber. :	C	62,	28 %;	H	3	,48 %;	N	14	,33
gef. :	C	62,	50 %;	H	3	,50 %;	N	14	,50

Beispiel 24

7-Chlor-4- (4-methoxyar.ilino) -chinazolin (Verbindung Nr. 9)

5 ml Äthanol wurden zu einem Gemisch von 4,8 g 4,7-Dichlorchinazo- lin und 3,0 g p-Anisidin gefügt. Das resultierende Gemisch wurde erwärmt, worauf die Feststoffe gelöst wurden und das Gemisch sofort fest wurde. Nach dem Kühlen wurde die feste Verbindung gewonnen und nacheinander mit Äthanol, verdünntem wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 4,0 g (51 % Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 9 in der Form von blaßgelben Platten vom F = 177 - 179°C.

030012/0911

ORIGINAL INSPECTED

Analyse für

ber. :	C	61	,54 %;	H	5	,47 %;	N	12	,66
gef. :	C	61	,30 %;	H	5	,50 %;	N	12	,50

Beispiel 25

7-Chlor-4- (4-methoxyanilino) -chinazolir -hydrochloric^ (Verbindung Nr. 10)

5 ml Äthanol wurden zu einem Gemsich von 4,8 g 4,7-Dichlorchinazolin und 3,0 g p-Anisidin gefügt. Das resultierende Gemisch wurde erwärmt, worauf die Feststoffe sich lösten und das Reaktionsgemisch unmittelbar anschließend fest wurde. Nach dem Kühlen wurde das feste Produkt gewonnen und mit Äthanol gewaschen, und die resultierenden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 2,0 g (62 % Ausbeute^ der gewünschten Verbindung Nr. 10 in der Form eines feinen, bxaßgelben Pulvers vom F = 276 - 279°C (Zers.).

Analyse für	^C1	5^H1	₃ON₃C1	2^:	H	4	,07 %;	N	1	3	,04
ber. :	C	55	,91 %;	H	4	,00 %;	N	1	2	,80
gef. :	C	55	,50 %;

Beispiel 26

4-(4-Methoxyanilino)-7-trifluormethylchinazolin (Verbindung Nr. 51)

5 ml Äthanol wurden zu einem Gemisch von 2,3 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinazolin und 1,4 g p-Anisidin gefügt. Das resultierende Gemisch wurde zur Auflösung der Feststoffe erwärmt, worauf die Lösung sofort fest wurde. Nach dem Kühlen wurden die resultierenden Kristalle durch Filtrieren gewonnen und nacheinander

030012/0911

ORIGINAL INSPECTED

293R705

mit Äthanol, verdünntem, wässrigem Natriumhydroxid und Wasser ge waschen. Die resultierenden Kristalle wurde aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 2,5 g (78 % Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 51 in der Form von farblosen Nadeln vom F = 190 - 194°C.

Analyse für C₁₆H₁₃ON₃F :

ber.: C 60,18 %; H 3,76%; N 13,16%. gef.: C 59,80 %; H 3,80 %; N 12,80 %.

Beispiel 27

7-Chlor-4-(N-methylanilino)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 56)

Eine Lösung von 3,0 g 4,7-Dichlorchinazolin und 1,7 g N-Methyl- anilin in 10 ml Äthanol wurde 10 Minuten erwär:nt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Äthanol abdestilliert, und die resultierenden Kristalle wurden aus einer geringen Menge Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 2,4g (46 %Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 56 in der Form von blaßgelben Granulaten vom F = 230 - 233°C (Zers.).

Analyse für C₁₁-H₁₃N₃CI₇:

ber.: C 59,01 %; H 4,26 %; N 13,77 %. gef.: C 58,95 i; H 4,20 %; N 13,80 %.

030012/0911

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 28

7-Chlor-4-(N-äthylanilino)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 58)

Ein Gemisch von 3,0 g 4,7-Dichlorchinazolin und 2,0 g N-Äthylanilin in '0 ml Äthanol wurde 5 Minuten erwärmt. Nach beendete: Reaktion wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, worauf sich die Kristalle abtrennten. Diese wurden durch Filtrieren gewonnen und aus einer geringen Menge Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 2,0 g (47 %Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 58 in der Form von blaßgelben Nadeln vom F =222 - 226°C (Zers.).

Analyse für C₁,H₁^N rl»:

ber.: C 60,18%; H 4,70%; N 13,16%. gef.: C 60,00 %; H 4,85 %; N 13,10 %.

Beispiele 29 und 30

Nach der in den Beispielen 27 und 28 beschriebenen Arbeitsweise wurden die in der Tabelle V gezeigten Hydrochloride erhalten.

Tabelle V

Beispiel Verbindung F Aussehen Ausbeute

Nr. Nr.

29 54 243 - 245°C blaßgelbe 80 %

(Zers.) Nadeln

179 - 182°C blaßge: (Zers.) Nadeln

30 72 179 - 182°C blaßgelbe 53 %

030012/091 1

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 31

4-(N-Methylanilino)-7—trifluormethylchinazolin (Verbindung Nr. 7 3)

2,5 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinazolin und 1,2 g N-Methylanilin wurden nacheinander zu 5 ml Äthanol gefügt, und anschließend wurde das Gemisch erwärmt, bis es eine homogene Lösung wurde. Am Ende dieser Zeit wurde das Äthanol abdestilliert, und die verbleibenden Kristalle wurden aus einem 9:1-Vol.-Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, unter Bildung von 1,4 g (46 % Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 73 in der Form von farblosen Granulaten vom F = 135 - 137°C.

Analyse für C₁₆H₁.N-F,:

ber.: C 63,36 %; N 3,96 %; N 13,86 %. gef.: C 63,25 %; H 4,00 %; N 14,05 %.

Beispiel 32

7-Chlor-4-(4-chlor-N-methylanilino)-chinazolin (Verbindung Nr. 67)

2,5 g 4,7-Dichlorchinazolin und 2,2 g p-Chlor-N-methylanilin wurden zu 10 ml Äthanol gefügt, und das Gemisch wurde erwärmt. Das Gemisch wurde zu einer homogenen Lösung, die bald danach fest wurde. Nach dem Kühlen wurden die festen Kristalle gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung der gewünschten Verbindung in der Form ihren Hydrochlorids (Verbindung Nr. 68) Die Kristalle des Hydrochlorids wurden gebrochen und zu einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Rühren gefügt, zur Ausfällung der freien Base. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, unter Bildung von 2,4 g (6 5 % Ausbeute) der gewünschten Verbindung Nr. 67 in der Form von farblosen Platten

030012/091 1

vom F = 129 - 131°C.

Analyse für C₁₅H₁₁N₃Cl₂:

ber.: C 59,40 %; H 3,63 %; N 13,86 gef.: C 59,10 %; H 4,00 %; H 13,86

Beispiele 33 - 40

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 31 und 32 wurden die in der Tabelle VI angegebenen Verbindungen erhalten. Die Verbindungen sind in der Tabelle durch die vorstehend zugeordneten Nummern identifiziert.

030012/0911

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle VI

Beispiel Verbindung F Aussehen Ausbeute

Nr. Nr.

33 55 103 - 105 C farblose 65 %

Granulate

34 61 118 - 120°C farblose 42 %

Flocken

35 63 130 - 132°C farblose 33 %

Platten

36 65 124 - 126°C farblose 37 %

Nadeln

37 69 82 - 85°C farblose 10 %

Granulate

38 75 122 - 124°C farblose 36 %

Gran ι .ate

39 77 135 - 137°C blaßgelbe 51 %

Platten

40 79 110 - 112°C gelbe 88 %

030012/091 1

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assman ι - Dr. R Koer.igsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. ruingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 8OOO München 2 · BräuhausstraQe 4 Telefon Semmel-Nr 22 53 41 Telegramme Zumpal Telex 5 29 9ΤΘ FP 7914-2 12/10-nc Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

worin

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe darstellt;

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet; und

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt;

030017/0911

.1

mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom oder Chloratom in der 6-Stellung bedeutet,wenn sowohl R als auch R Wasserstoff atome darstellen;

sowie die pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Alkylgruppen oder die Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

R ein Wasserstoffatom darstellt oder ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet;

R ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe oder ein Chloratom in der 4'-Stellung bedeutet; und

R eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

(la)

030012/081 1

ORIGINAL INSPECTED

worin

R ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt; und

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet;

mit der Maßgabe, daß R kein Chloratom in der 6-Stellung

2
darstellt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet;

und die pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze davon.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin

R ^a ein Halogenatom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet, und

R wie in Anspruch 4 definiert ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 4, worin

R ein Chloratom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung bedeutet; und

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom darstellt.

7. 4-Anilino-7-chlorchinazolin und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze davon.

8. 4-Anilino-7-trifluormethylchinazolin und pharmazeutisch

030012/0911

brauchbare Säureadditionssalze davon.

9. 7-Chlor-4-(n-methylanilino)-chinazolin und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze davon.

10. 4-(N-Methylanilino)-7-trifluormethyl-chinazolin und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze davon.

11. Verfahren zur Herstellung von 4-Anilinochinazolinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenchinazolinderivat der allgemeinen Formel II

UI)

worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Nitrogruppe darstellt und X
ein Halogenatom bedeutet, mit Anilin oder einem Anilinderivat der allgemeinen Formel III

ΙΠΠ

worin

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe

030012/0911

oder ein Halogenatom bedeutet; und

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt;

unter Bildung einer Verbindung der Formel I

1 ? 3
worin R , R" und R wie vorstehend definiert sind, oder eines Säureadditionssalzes davon erwärmt und gegebenenfalls das resultierende Säureadditionssalz in die freie Base umwandelt oder gegebenenfalls die freie Base unter Bildung des Säureadditionssalzes in ein Salz umwandelt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen oder die Alkoxygruppe 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß

030012/0911

R eine Methyl- oder eine Äthylgruppe darstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogenatom in der 7-Stellung oder eine Trifluor: gruppe in der 7- oder 8-Stellung darstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Chloratom in der 7-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der 7- oder 8-Stellung darstellt; und

R ein Vösserstof f atom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 - 16, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchführt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 - 17, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchführt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Triäthylamin verwendet.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 - 10 zusammen mit einem

030012/0911

pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls üblichen Hilfsmitteln, geeignet zur Bekämpfung von Analgesien und inflammatorischen Zuständen.

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