DE2630469C2

DE2630469C2 - 6-Alkoxy-N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido-[1,2-a] chinolin-2-carboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende antiallergisch wirksame pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2630469C2
Application number: DE2630469A
Authority: DE
Inventors: Saul Bernard New London Conn. Kadin
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-07
Publication date: 1982-04-08
Also published as: EG12424A; FI762016A; FI59409C; GB1500666A; NZ181317A; PH12132A; JPS5231098A; CA1060441A; SE7607099L; PT65349B; HU172063B; CS195731B2; IL49924A0; DK311276A; LU75369A1; NL163514C; FR2319363A1; AU1578476A; BG31229A3; NO139786C

Description

(II)

(D

COOH

mit einem 5Aminotetrazol in an sich bekannter Weise dehydratisierend umsetzt und gegebenenfalls anschließend das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz überführt.

5. Antialleirgisch wirksame pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 und übliche Träger- und Zusatzstoffe.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Mittel zur Behandlung allergischer Reaktionen, insbesondere von allergischem Bronchialasthma, und als Zwischenprodukte zur Herstellung derartiger Mittel.

(I)

NH

N-N

Ii Ν —Ν

worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und deren pharmazeutisch vertrag liehe kationische Salze wertvolle antiallergische Mittel darstellen, das heißt Mittel, die die Freisetzung von Mediatoren der Anaphylaxe bei Säugetieren und Menschen inhibieren und auf diese Weise der Auslösung der Bronchienverengung durch die Mediatoren vorbeugen. Sie sind keine Bronchienerweiterer. Im Gegensatz zum Dinatriumcromoglycat sind sie von praktischer Bedeutung sowohl gegen durch IgG und IgE bewirkte Anaphylaxe bei oraler, intranasaler und intraperitonealer Verabreichung und bei Inhalierung.

Unter pharmazeutisch verträglichen kationischen Salzen werden Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- und Magnesiumsalze, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen verstanden, z. B. mit Aminen wie Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Piperidin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und Pyrrolidin.

Die 5-substituierten Tetrazole können bekanntlich in 2 isomeren Formen vorliegen, nämlich:

Ν —Ν

— C

I—N

N=N

Ν —Ν
H

die in einem dynamischen tautomeren Gleichgewichtsgemisch nebeneinander vorhanden sind. Beide Formen der Tetrazolylamide fallen in den Rahmen der Erfindung.

Die antiallergische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den Test der passiven cutanen Anaphylaxe (PCA-Test Ovary, J. Immun., 81, 355. 1958) ermittelt. Im PCA-Test werden normalen Ratten intradermal Antikörper injiziert, die in Serum aus aktiv sensibilisierten Tieren enthalten sind. Die Tiere werden dann intravenös mit Antigen gereizt, das mit einem Farbstoff wie Ewans-Blau vermischt ist. Die erhöhte Kapillar-Permeabilität, die durch die Antigen/ Antikörper-Reaktion verursacht wird, führt zum Auslaufen des Farbstoffs vom Ort der Antikörperinjektion. Die Versuchstiere werden dann erstickt und die Intensität der Reaktion wird bestimmt, indem man Durchmesser und Intensität der Blaufärbung an der Innenfläche der Haut der Tiere mißt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur wirksam gegen reaginin-induzierte Anaphylaxe (IgE, Immunoglobulin E), sondern auch gegen durch Immunoglobulin G (IgG) induzierte Anaphylaxe. Dieses Verhalten steht im Gegensatz zur Wirkung von Dinatriumcromoglycat, das IgG-vermittelte Reaktionen nur bei hohen Dosen inhibiert.

Die erfindungsgemäßen Produkte werden zusammen mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, dessen Wahl von der Art der Verabreichung und galenischer Praxis abhängt. Beispielsweise kann man sie mit verschiedenen pharmazeutisch zulässigen inerten Trägern kombinieren in Tabletten, Kapseln, Pastillen, Troches, Hartbonbons, Pulvern, Aerosolsprays, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups.

Verbindungen, die einen positiven PCA-Test inhibieren, welcher durch das immunochemische Gegenstück von menschlichem Immunoglobulin E (IgE) der Ratte oder Reagin bewirkt wird, werden als antiallergisch wirksam betrachtet. (C. Mota, Ann. N. Y. Acad. Sei., 103, 264 (1963) (Reagin ist hauptsächlich Immunoglobulin E (IgE), es ist das Haupt-Immunoglobulin, das für allergisches Asthma, Anaphylaxe, Heufieber, Nahrungsmittelallergien und bestimmte Arten von Arzneimittelallergien verantwortlich ist). Diese Verbindungen verhüten, wenn sie einem sensibilisierten Menschen oder Tier vor dem Kontakt mit Antigenen oder Substanzen, gegen die Allergie vorliegt, verabreicht werden, die sonst erfolgende allergische Reaktion. Sie ermöglichen daher die prophylaktische Behandlung von Allergien oder anaphylaktischen Reaktionen, die durch Reagin ausgelöst werden.

Anders ausgedrückt, diese Verbindungen blockieren die Freisetzung von Mediatoren resultierend aus der Antigen/Antikörper-(allergischen) Reaktion.

Das PCA-Testverfahren, das zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde, demonstriert eine ausgezeichnete Correlation zwischen der Aktivität der Verbindungen in diesem Test und ihrer Brauchbarkeit zur Behandlung von allergischem Asthma. Die Fähigkeit der Mittel zum Eingriff in PCA-Reaktionen wird an männlichen Charles River-Wistar-Ratten von 170 bis 210 g Körpergewicht ermittelt An IgE-Antikörpern reiches Reaginin-Antiserum wird nach Petillo und Mitarbeitern, Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973) hergestellt. An IgG-Antikörpem gegen Henneneialbumin reiches Hyperimmun-Antiserum wird nach Orange und Mitarbeitern, ]. Exptl. Med. 127, 767 (1968) zubereifet 48 Stunden vor der Antigen-Reizung wird das Reaginin-Antiserum intradermal in die rasierte Rückenhaut einer normalen Raue injiziert, und 5 Stunden vor der Reizung werden die Hyperimmun-Antiseren auf gleiche Weise injiziert. An einer dritten Stelle werden 60 ^ig Histamin-dihydrochlorid und 0,5 μg Serotonincreatininsulfat direkt vor der Antigenreizung intradermal injiziert als Prüfung auf Antihistamin-, Antiserotonin- und unspezifizierte Blokkierungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kochsalzlösungen werden sodann intravenös verabreicht und sofort anschließend erfolgt die Reizung durch 5 mg Eialbumin und 2,5 mg Evans-Blau in Kochsalzlösung. Bei oraler ^ erabreichung des Wirkstoffs werden Evans-Blau und Eialbumin 5 Minuten nach Verabreichung des Wirkstoffs gegeben. 30 Minuten später werden die Tiere mit Chloroform erstickt und die Rückenhaut wird entfernt und untersucht. Jede Injektionsstelle erhält eine Punktzahl entsprechend dem Durchmesser in mm und der Färbungsintensität bei proportionaler Bewertung mit den Werten 0,1,0,5,1,2,3 oder 4. Die Punktzahlen einer Injektionsstelle werden von jeweils 5 Tieren summiert und verglichen mit den mit Kochsalzlösung behandelten Vergleichstieren. Der Unterschied wird in prozentualer Blockierung auf Grund der verwendeten Verbindung ausgedrückt.

Erfindungsgemäße Verbindungen werden im obigen Verfahren auf antiallergische Wirkung getestet und die Wirksamkeit wird in Grad (Prozent) des Schutzes angegeben. Ein Vergleich wurde mit dem Dinatriumcromoglycat sowie mit dem 2-Carbonsäureäthylenester (nachstehend als »Verbindung A« bezeichnet) durchgeführt.

CHj

C,H,
C₂H₅

IgE - (I.V.)	76	IgE -	(Oral)	%	IgG -(I V	I	",	IgV i -	(Oral)	ν,
mg/kg '	8	mg/kg	73	mg/kg		mg/kg	71
	3	17			3	60
	0.3	46			0.3	63
	7	71			·>	59
	1	28		83	1	19
0,3	3	0	0,3	25	3	0
0,03	0,3	0,03	0,3

	5	R,	IgE -	26	%	30 469	%	IgG -	6	%	IgG -	(Oral)
			mg/kg		70		54	mg/kg		65	mg/kg	%
Fortsetzung	CH₃	0,3		7^:		4	0,3	(I.V.)	86	3	51
Ri		0,03	(LV.)	100		81	0,03	69	0,3	4
	C₂H₅	0,3	94		17	0,3	63	3	72
S-OCH₃		0,03	97		20	0,03	85	0,3	29
	CH₃	0,3	72	IgE - (Oral)	1	0,3	67	3	59
8-OCK₃		0,03	100	mg/kg		0,03	83	0,3	6
	CH₃	3	100	3		3	57
9-OCH₃		0,3	89	0,?		0,3	45
		0,03	70	3	70	0,03	55
9-F	CH₃	0,3	53	0,3	7	0,3	40	3	79
		0,03	83	3	81	0,03	53	0,3	11
	CH₃	0,3	8	0,3	22	0,3	4	3	75
9-CH₅		0,03	0		-	0,03	-	0,3	12
	Dinatriumcromoglycat	0,03	28		-	-	-	-	-
8-C₂H₅		0,3	56		-	-	-	-	-
		1,0	78	3	-	-	-	-	-
		3,0	89	0,3	-	-	-	-	-
	10,0	100	3	0	-	-	-	-
Verbindung A	3,0	17	0,3	90	-	-	-	-
	0,1	-		-		-	-
	-
	-
	-
	-
	10,0
	30,0

COOC₂H₅

LD₁, der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen = 3 mg/kg i.v. LD_S„ > 3 mg/kg i.v.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt durch dehydratisierende Kupplung der jeweiligen l-Oxo-lH-6-(alkoxy)-pyrimido[l,2-a]-chinolin-2-carbonsäure mit 5-Aminotetrazol. Die dehydratisierende Kupplung kann mit verschiedenen Mitteln, die gewöhnlich zur Peptidsynthese eingesetzt werden, erfolgen. Zu diesen Mitteln gehören N,N'-Carbonyldiimidazol, Ν,Ν'-Carbonyi-di-s-triazin, Äthoxyacetylenjl.l-Dichlordiäthyläther.Diphenylketen-p-tolylimin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin, Äthylenchlorphosphit, Diäthyläthylenpyrophosphit, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, Phenylphosphordi-(l-imidazolat) und Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Cyclohexyl-3-(2 morpholinomethyOcarbodiimid, N-(3-DimethylaminopropylJ-N'-äthylcarbodiimid-hydrochlorid, 1 -Äthyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid und Diäthylcyanamid.

Die vorstehend beschriebenen Kupplungsmittel werden im allgemeinen zunächst mit der Säure umgesetzt und dann wird das resultierende Produkt ohne Isolierung mit dem 5-Aminotetrazol umgesetzt, wobei man die gewünschten 6-Alkoxy-N-(5-tetrazolyl)-l-oxol-H-pyrimido[l,2-a]-chinolin-2-carboxamide erhält. Die Umsetzung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, in dem die Säure nicht löslich sein muß. Die einzige Anforderung an das Lösungsmittelsystem besteht darin, daß es keine Reaktion mit Ausgangsmaterialien oder Produkten eingeht. Die Vielzahl der Kupplungsmittel, mit denen die dehydratisierende Kupplung durchgeführt werden kann, erlaubt die Wahl aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln. Beispiele für Lösungsmittel sind Ν,Ν-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan und Acetonitril.
Die Umsetzung der Säure mit dem Kupplungsmittel erfolgt bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa HO⁰C. Das reaktionsfreudige Zwischenprodukt wird dann mit 5-Aminotetrazol bei etwa 20 bis 110⁰C umgesetzt. Jede dieser Stufen wird zweckmäßig bei etwa 50 bis 100⁰C ausgeführt, da hier Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute am besten sind.

Das Molverhältnis zwischen Säure, Kupplungsmittel und 5-Aminotetrazol beträgt gewöhnlich etwa 1:1:1 bis etwa 1 :1,1 :1,1. Größere Mengen an Kupplungsmitteln und 5-Aminotetrazol können verwendet werden,

b^r) bieten jedoch keine Vorteile. Überschüsse von 10 Mol-% sind ausreichend.

Der Fachmann erkennt, daß sämtliche Reaktionsteilnehmer anstelle der stufenweisen Umsetzung auch

gleichzeitig zusammengegeben werden können. Bildet man jedoch zunächst das reaktionsfähige Zwischenprodukt (aus Säure und Kupplungsmittel), so werden gewöhnlich bessere Ausbeulen an N-(5-Tetrazolyl)amid erhalten.

Ein bevorzugtes Kupplungsmittel ist N,N'-Carbonyldiimidazol, da es eine glatte Reaktion und vernünftige Ausbeuten des gewünschten Produkts ohne Optimierung der Reaktionsbedingungen ergibt. Bei Verwendung dieses Kupplungsmittels stellen N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel und Temperaturen von 85 bis 100°C aus den erwähnten Gründen bevorzugte Bedingungen dar.

Zweckmäßigerweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Williamson-Reaktion zwisehen dem betreffenden 6-Chlor (oder Brom)-N-(5-tetrazolyl)-l -oxo-1 H-pyrimido-[l,2-a]-chinolin-2-carboxamid und einem Alkanol der allgemeinen Formel HOP^ hergestellt.

Die als Ausgangsstoff erforderlichen 6-Alkoxy-1 -oxolH-pyrimido[l,2-a]-chino!in-2-carbonsäuren werden erhalten durch Kondensation des betreffenden 2-Amino-4-(aIkoxy)-chino!ins mit dem entsprechenden Äthoxymethylenmalonsäuredialkylester unter Bildung des Zwischenproduktes 4-(Alkoxy)-2-chinolylaminomethylenmalonsäuredialkylester, das dann cyclisiert wird zum gewünschten 6-Alkoxy-1 -oxo-1 H-pyrimido[ 1,2-a]-chinolin-2-carbonsäurealkylester.

Die Kondensation wird ausgeführt indem man ein stöchiometrisches Gemisch aus dem 2-Aminochinolin und dem Äthoxymethylenmalonsäuredialkylester auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 125° C erhitzt Niedrigere Temperaturen sind nicht zweckmäßig, da dann die Reaktion mit zu geringer Geschwindigkeit abläuft. Höhere Temperaturen können verwendet werden, bieten jedoch keine Vorteile. Die Reaktion wird daher zweckmäßig in Schmelze durchgeführt. Sie kann selbstverständlich auch in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden, z. B. in Äthanol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril. Aus praktischen Gründen scheint ein Lösungsmittel jedoch nicht erforderlich.

Das Zwischenprodukt 4-(Alkoxy)-2-chinolyIaminomethylenmalonsäurediaikylester wird dann cyclisiert, vorzugsweise thermisch, indem man es in einem geeigneten reaktionsinerten Verdünnungsmittel, das heißt in einer Verbindung, die die Steuerung der Reaktionstemperatur erlaubt bei den relativ hohen verwendeten Temperaturen beständig ist und weder mit Ausgangsmaterial noch Cyclisierungsprodukt reagiert auf eine Temperatur von etwa 175 bis etwa 250⁰C erhitzt Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind hochsiedende Kohlenwasserstoffe wie Perhydronaphthaün. Mineralöl. Diäthy]ben7nl. .Schwefelsäure enthaltendes Acetanhydrid, Diphenyläther und Diphenyl, insbesondere ein Gemisch aus 26,5% Diphenyl und 73,5% Diphenylether.

Die 6-Alkoxy-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]-chinolm-2-carbonsäurealkylester werden durch Hydrolyse, vorzugsweise saure Hydrolyse, in die entsprechenden Säuien überführt. Die üblichen Bedingungen bestehen im Erhitzen eines wäßrigen Gemischs aus dem betreffenden Ester und einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure auf etwa 50 bis etwa 100° C, wobei man bis 4 Stunden oder bis zur im wesentlichen beendeten Hydrolyse erhitzt Die bevorzugte Mineralsäure ist Salzsäure von 3-normaler bis 12-normaler Konzentration. Je weniger löslich der Ester in Wasser ist, desto konzentriertere Säure verwendet man zur Hydrolyse. Die freien Säuren kristallisieren im allgemeinen aus dem Hydrolysegemisch beim Abkühlen und werden abfiltriert. Erfolgt keine Kristallisation, so werden die Säuren durch Einengen des Reaktionsgemische erhalten. Sie werden durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Ν,Ν-Dimethylforrnamid gereinigt.

Die Salzbildung erfolgt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit dem betreffenden Metallsalz, z. B. einem Carbonat, Bicarbonat. Acetat, Hexanoat, oder Hydroxid in einem geeigneten Medium wie Wasser, Methanol oder Äthanol in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Salze werden nach Standardverfahren isoliert, z. B. durch Filtration, falls sie im Medium unlöslich sind, durch Abdunsten des Lösungsmittels, falls sie im Medium löslich sind, oder durch Ausfällung unter Zusatz eines nicht-Lösungsmittels für das Salz.

Beispiel 1

6-Methoxy-N-(5-tetrazolyl)-1-0x0-1 H-pyrimido[l ,2-a]-chinolin-2-carboxamid

Ein Gemisch aus 540 mg (2,0 Millimol) 6-Methoxy-l-OXQ-I H-pyrimido[!.2-a]chinolin-2-carbonsäure und 357 mg (2,2 Millimol) Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 15 ml N.N-Dimethylformamid wird unter Rühren auf einem Dampfbad 15 Minuten erhitzt Nach 5iminütigem Erhitzen bildet sich eine klare Lösung und. dann ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 187 mg (2,2 Millimol) 5-Aminotetrazol behandelt Dieses Gemisch wird 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt und filtriert, wobei man 540 mg Produkt in Form eines gelben Feststoffs, F. 220⁰C (Zersetzung), erhält

Das Produkt wird gereinigt indem man 200 mg Rohprodukt pro 20 ml heißem Ν,Ν-Dimethylformamid löst die heiße Lösung filtriert und das Filtrat abkühlt Die gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet F. 255° C (Zersetzung).

Analyse für C15H11O3N7:

Ben: C 53,4 i; H 3,29; N 29,07%;
gef.: C 53,12; H 3,67; N 28,75%.

Folgende Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:

Beispiel R,

F. (⁰C)

B er. C

Gef.
C

Π	H	C₂H,	266-8	(d)	54,70	3,73	27,91	54,59	4,11	26,50^a)
III	8-OCH3	CH₃	255-8	(d)	5232	3,57	26,69	52,27	3,69	25,93
IV	8-OCH3	C₂H,	266-8	(d)	53,54	3,96	25,71	53,63	4,01	25,55

	9	26	F. (⁰C)	30 469	Il	N	10	Il	N
Fortsetzung					3,73	27,91		4,15	27,05")
Beispiel R ι		235-7 (d)	Her.	4,14	26,84	Gel".	4,21	26,42
		254-6 (d)	C	3,13	25,42	C	3,38	25,41
V 9-CM₃	CH₃	273-6 (d)	54,70	2,84	27,60	54,15	3,21	26,98")
VI 8-C₂H₅	CH₃	235-6 (d)	55,88	3,57	26,69	55,14	3,62	27,43^b)
VII 8-CI	C₂H₅	253-4 (d)	49,82			49,53
VIII 9-F	CH₃		50,70		50,32
IX 9-OCH₃	CH₃	52,32		51,64
") Mittel aus 3 Analysen ^h) Mittel aus 2 Analysen (d) = Zersetzung

Das Produkt gernäß Beispiel VIII wird gereinigt, indem man es in 6 n-Ammoniumhydroxidlösung löst, aus der das Produkt beim Stehen ausfällt. Der Feststoff wird abfiltriert, in Wasser gelöst und durch Ansäuern mit 3 η-Salzsäure ausgefällt Er wird abfiltriert, getrocknet und aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert.

Das Produkt gemäß Beispiel IX wird gereinigt durch Umkristallisieren aus Ν,Ν-Dimethylformamid und anschließende Reinigung nach dem Verfahren von Beispiel VIII.

In diese Tablettengrundlage wird ausreichend 6-Methoxy-N-(5-tetrazolyl)-1 -oxo-1 -H-pyrimido[l ,2-a]chinolin-2-carboxamid eingearbeitet, so daß man Tabletten mit 20, 100 bzw. 250 mg Wirkstoff pro Tablette erhält. Die Zubereitung wird dann in konventioneller Weise zu Tabletten von jeweils 360 mg Gewicht verpreßt.

Beispiel XIII Kapseln

Beispiel X

6-Äthoxy-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-1 H-pyrimido[l ,2-oc]-chinolin-2-carboxamid

Ein Gemisch aus 20 mg p-ToIuolsulfonsäure-monohydrat und 1,79g N-(5-Tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-chlorpyrimido[l,2-i*]chinolin-2-carboxamid in 75 ml Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen 25 ml 3 η-Salzsäure und 100 ml Äthylacetat verteilt. Die Phasen werden getrennt und die Äthylacetatphase wird zweimal mit 20 ml 3 η-Salzsäure extrahiert Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit 20%iger Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert (pH 7 bis 8) und der resultierende Niederschlag (235 mg) wird abriitriert

Beispiel XI
Injizierbares Präparat

100 g 6-Methoxy-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-pyrimi-

do[l,2-«]-chinolin-2-carboxamid werden mit 250 g Na- 50 Bestandteile

triumascorbat innig vermischt und vermählen. Das

vermahlene trockene Gemisch wird in A.rnpullen eingefüllt und mit Äthylenoxid sterilisiert, worauf die Ampullen steril verschlossen werden. Zur intravenösen Verabreichung wird ausreichend Wasser zugegeben, so daß eine Lösung mit 5,0 mg Wirkstoff pro ml Lösung entsteht

Ein Gemisch aus folgenden Bestandteilen wird hergestellt:

Calciumcarbonat, U.S.P.
Dicalciumphosphat
Magnesiumtrisilicat, U.S.P.
Lactose, U.S.P.
Kartoffelstärke
Magnesiumstearat A
Magnesiumstearat B

17,6 18,8 5,2 5,2 5,2 0,8 0,35

Hierzu wird eine ausreichende Menge 6,9-Dimethoxy-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-«]chinolin-2-carboxamid zugegeben, so daß man harte Gelatinekapseln mit 10, 25 bzw. 50 mg Wirkstoff in 350 mg Gemisch pro Kapsel erhält ■

Auf gleiche Weise werden Kapseln mit 2,0 und 6 mg Wirkstoff in 300 mg des folgenden Gemischs pro Kapsel hergestellt:

Wirkstoff
N-Methylglucamin
Lactose, wasserfrei
^d5 Maisstärke, wasserfrei
Talkum*)

mg/Kapsel

2,00

18,00

241,20

30,00

8,80

Beispiel XII
Tabletten

Eine Tablettengrundlage wird durch Vermischen folgender Bestandteile in den angegebenen Gewichtsmengen hergestellt

Rohrzucker US.P. 803
Tapiocastärke 13,2

Magnesiumstearat 6,5

Bestandteile

mg/Kapsel

Wirkstoff 6,00

N-Methylglucamin 18,00

Lactose, wasserfrei 237,20

Maisstärke, wasserfrei 30,00

Talkum*) 8,80

*) Talkum wird vor der Einkapselung zugesetzt

Beispiel XIV
Lösung

Eine Lösung von 6-Methoxy-9-fluor-N-(5-teirazolyl)-1 -oxo-1 H-pyrimido[l,2-a]chinolin-2-carboxamid folgender Zusammensetzung wird hergestellt:

Wirkstoff	6,04 g
Magnesiumchlorid-hexahydrat	12,36 g
Monoäthanolamin	8,85 ml
Propylenglycol	376,00 g
destilliertes Wasser	94,00 ml

30

(a) Antiallergisches Miitei 0,25 Äthanol 26,50

(b) 60-40% Gemisch aus 1,2-Dichlortetra- 73,25 fluoräthan/l-Chlorpentafluoräthan

Herstellung der Ausgangsstoffe

A) (1) Ein Gemisch aus 34 g (0,196 Mol) 2-Amino-4-methoxychinolin und 46,8 g (0,216 MoI) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wird auf dem Dampfbad erhitzt Innerhalb von etwa 10 Minuten bildet sich eine klare Schmelze, und innerhalb von etwa 20 Minuten beginnt sie sich wieder zu verfestigen. Das Gemisch wird insgesamt 45 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Das Produkt, der 4-Meftoxy-2-chmolylaminomethylen-

Die resultierende Lösung besitzt eine Wirkstoffkonzentration von 10 mg/ml und eignet sich zur parentera- π len und insbesondere intramuskulären Verabreichung.

B e i s ρ i e 1 XV

Eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes von 6-Methoxy-N-(5-tetrazolyl)-l -oxo-1 H-pyrimido[l,2-a]chinolin-2-carboxamid (enthaltend 3 mg Wirkstoff/ml Lösung) wird in ein Standard-Vernebelungsgerät eingefüllt. Die Lösung wird unter einem Luftdruck von 0,42 kg/cm² 6 Minuten in einen geschlossenen Plastikbehalter eingesprüht.

Beispiel XVI
Aerosolsuspension

Ein Gemisch aus 6-Methoxy-N-(5-tetrazolyl)-l-oxolH-pyrimido[l,2-«]chinolin-2-carboxamid (antiallergisches Mittel) und den anderen, in den folgenden Beispielen unter (a) aufgeführten Bestandteilen wird in einer Kugelmühle auf eine Teilchengröße von 1 bis 5 Mikron vermählen. Die resultierende Aufschlämmung wird dann in einen mit Ventil und Treibmittel (b) ausgestatteten Behälter durch Druckfüllung über die Ventildüse eingefüllt bis zu einem Druck von etwa 2,45 bis 2,80 kg/cm* bei 20° C. malonsäurediäthylester wird aus 350 ml Äthanol als flockiger Feststoff kristallisiert, F. 136,5-137,5° C

Analyse für C18H20N2O5:

Ben: C 62,78; H 5,85; N 8,14%;
' gef.: C 62,72; H 6,10; N 8,37%.

(2) Zu 350 ml eines Gemischs aus 26,5% Diphenyl und 73,5% Diphenyläther von 100°C werden 55 g (0,16 Mol) des Produkts gemäß (1) zugegeben und die resultierende klargelbe Lösung wird I³A Stunden auf 230 bis 233°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und dann dreimal mit je 120 ml 1 η-Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20%iger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt und abgekühlt, damit das Produkt ausfällt. Es wird abfiltriert und nacheinander aus Äthanol, Benzol/Cyclohexan (1 :1) und Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15,5 g gelber Kristalle, F. 130-130,5⁰C.

(3) Das Verfahren von A (2) wird wiederholt, jedoch ausgehend von 3,5 g 4-Methoxy-2-chinolylaminomethylenmalonsäurediäthylester. Zur Aufarbeitung des Produkts wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 150 ml Cyclohexan verdünnt, wobei das Rohprodukt als braunes gummiartiges Material ausfällt. Es wird in kristalliner Form erhalten, wenn man das verdünnte Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats fällt das Produkt in Form gelber Kristalle aus, die abfiltriert werden, Ausbeute 1,1 g. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Äthanol.

Nach der Vorschrift von A (1) und A (3) werden folgende Verbindungen aus den betreffenden Ausgangsmaterialien hergestellt. In den meisten Fällen scheidet sich cas Produkt in Form von Kristallen beim Verdünnen des Reaktionsgemische mit Cyclohexan ab und die Heißfiltration des Gemischs ist nicht erforderlich.

Folgende Verbindungen werden so hergestellt:

Suspension A %

(a) Antiallergisches Mittel 0,25 Isopropylmyristat 0,10 Äthanol 26,40

(b) 60-40% Gemisch aus 1,2-Dichlor- 73,25 tetrafluoräthan/l-Chlorpentafluoräthan

Suspension B %

50

COOC₂H₅

F. (⁰C)

55 CH₃

CH,

CH₃

C₂H₅

CH₃

8-Cl

8-OCH₅

9-OCH,

9-CH,

8-OCH3

9-F

213-214

200-201,5

184-185

139-141

215-216

143-145

141-143

B) 6-Methoxy-1 -oxo-1 H-pyrimido[l,2-a]-chinolin-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 3,0 g 6-Methoxy-l-oxo-lH-pyrirnido[l,2-a]ehinolin-2-carbonsäureäthylester und 60 ml

konzentrierter Salzsäure wird V2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und filtriert, wobei man 0,87 g der Titelverbindung erhält. Diese wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, F. 219⁰C (Zersetzung).

Auf analoge Weise werden die Produkte A zu den betreffenden Säuren hydrolysiert:

OOH

R	R.	F. (⁰C)	(Zersetzung)
CH₃	8-Cl	239
CH₃	8-OCH₃		(Zersetzung)
CH₃	9-OCH₃	230
CH₃	9-CH₃		(Zersetzung)
C₂H₅	H	205	(Zersetzung)
CH₃	9-F	196-198

C) 6-Chlor-1 -oxo-1 H-pyrimidof 1,2-a]-chinolin-2-carbonsäureäthylester

(1) Ein Gemisch aus 15,5 g (0,087 Mol) 2-Amino-4-chlorchinolin und 20,8 g (0,096 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Zu der heißen klaren Schmelze werden 75 ml Isopropanol zugegeben, dann wird abgekühlt. Das sich abscheidende Produkt wird

κι abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 26,0 g eines weißen Feststoffs, F. 108,5 bis 109,5⁰C. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung direkt in Stufe (2) eingesetzt.

Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man eine analysenreine Probe, F. 109 -110° C.

(2) 26 g des Zwischenprodukts 4-Chlor-2-chinolylaminomethylenmalonsäurediäthylester aus Stufe (1) werden zu 75 ml eines eutektischen Gemischs aus 26,5% Diphenyl und 73,5⁰Zo Diphenylether Dewtherm A von 100°C zugegeben. Die resultierende klare Lösung wird 80 Minuten auf 235 bis 237°C erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 100 ml Hexan zum Reaktionsgemisch zugesetzt und das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet.

Es wird aus Acetonitril umkristallisiert, F. 178—179°C.

(3) Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird der nach (2) erhaltene 6-Chlor-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester in das N-Tetrazolylcarboxamid überführt, das gemäß Beispiel X weiterverarbeitel wird.

Claims

Patentansprüche:

1. 6-Alkoxy-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-]H-pyrimido[l,2-a]-chinoHn-2-carboxamide der allgemei nen Formel I

R₂ j O ^N
I V /\ J f I I A 2—NH 0 o=<

! —N

in der Ri in 8- oder 9-Stellung steht und ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und R.2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige kationische Salze.

2. 6-Äthoxy-8-methoxy-N-(5-tetrazolyl)-1 -oxo-1 H-pyrimido-[l ,2-«]chinolin-2-carboxamid.

3. 6-Methoxy-8-fluor-N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-pyrimido[l,2-<x]chinolin-2-carboxainid.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II Bronchialasthma ist eine der am stärksten beeinträchtigenden allergischen Reaktionen, aie durch eine Oberreaktion der Bronchien unter dem Einfluß verschiedenen immunogener oder nicht-immunogener i- 5 Stimulantien charakterisiert ist und zu Brochialkrämpfen mit Keuchen, kurzlebigen Paroxysmen und ausgedehnter Verengung der Luftwege führt Der mechanischen Behinderung des Luftstroms in den Luftwegen wird im allgemeinen durch die Verwendung von Brochienerweiterern begegnet, die eine symptomatische Erleichterung schaffen. Im Gegensatz dazu verhüten antiallergische Mittel die Freisetzung von Mediatoren der Anaphylaxe aus Gewebelagern, so daß sie in prophylaktischer Weise wirken und die Auslösung der Bronchienverengung durch die Mediatoren ausschließen.

Cox und Mitarbeitern, beschrieben in Adv. in Drug Res, 5.115 (1970) die Pharmakologie von Dinatriumcromoglycat(l,3-Bis-(2-carboxycromon-5-yloxy)-2-hydro- xypropan. Diese Verbindung ist kein Bronchienerweiterer, sondern erzielt ihre therapeutischen Effekte durch einen Wirkungsmechanismus, der die Inhibierung der Freisetzung von Mediatoren der Anaphylaxe umfaßt; sie wird prophylaktisch verabreicht. Sie ist nicht oral wirksam und wird zwecks Erzielung optimaler Ergebnisse als festes Inhaliermittel inhaliert. Obgleich sie wirksam ist gegen Anaphylaxe durch Immunoglubulin E (IgE), wirkt sie gegen Anaphylaxe durch Immunoglubulin G (IgG) nur in hohen Dosen (60 bis 7O°/oiger Schutz bei 100 und 300 mg/kg).

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel