DE2802493C2

DE2802493C2 -

Info

Publication number: DE2802493C2
Application number: DE2802493A
Authority: DE
Inventors: Ian Robert Ager; John Peter Swindon Wiltshire Gb Ramm
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-01-20
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1989-01-26
Also published as: IE780119L; IE46646B1; IL53757A0; BE863082A; JPS5390297A; DE2802493A1; CH630085A5; DK150071C; DK150071B; CA1097647A; FR2378031B1; ZA7897B; AT363475B; IL53757A; AU3255378A; FR2378031A1; LU78902A1; JPS62147B2; PT67550A; SE431985B

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können Additionssalze mit Säuren sein, wie beispielsweise Chlor wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie die Benzolsulfonsäure, oder auch wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, Metallsalze oder Additionssalze mit Stickstoffbasen.

Die Metallsalze können beispielsweise die Salze von Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Lithium, von Erdalkalimetallen, wie Calcium, oder von Metallen, wie Aluminium oder Magnesium, sein.

Die Salze der Stickstoffbasen können die Ammoniumsalze oder die Salze von Aminen, wie Tromethamin, Lysin, Arginin oder Triäthanolamin, sein.

Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere nennen:

die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Salze, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Methoxyrest bedeutet, Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Wasserstoffatom oder den Äthylrest bedeutet, insbesondere:

die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Salze, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I X die angegebene Bedeutung besitzt, Y ein Wasser stoffatom oder ein Chloratom bedeutet und Z ein Wasserstoff atom oder den Ethylrest bedeutet, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen Y ein Chloratom und Z die Äthylgruppe bedeutet.

Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere nennen:

die 5-Chlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure,
die 8-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure,
die 5,8-Dichlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und
die 8-Brom-5-chlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure
sowie deren Salze, wie sie vorstehend definiert wurden.

Unter den bevorzugten Bedingungen ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß

1. a) die Umsetzung des Produkts der allgemeinen Formel II mit dem Äthylhalogenpyruvat der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethoxymethan, Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durch geführt wird;
1. b) die Cyclisierung durch Erwärmen unter Rückfluß des Gemisches in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol, durchgeführt wird.
2. a) Die Umsetzung des Produkts der allgemeinen Formel V mit dem Äthylhalogenpyruvat der allgemeinen Formel III bei Raumtemperatur in dem Medium eines organischen Lösungs mittels, wie in einem Dimethoxyäthan/Äthyläther-Gemisch, durchgeführt wird;
2. b) die Umsetzung des Produkts der allgemeinen Formel VI mit dem Ammoniumsalz oder Hydroxylaminsalz in einem Essigsäure-Medium durch Erwärmen des Gemisches zum Rückfluß durchgeführt wird;
2. c) das Ammoniumsalz, das man mit dem Produkt der allgemeinen Formel VI umsetzt, ein Salz einer organischen Säure, wie das Acetat, oder ein Salz einer Mineralsäure, wie das Chlorid, das Sulfat oder das Phosphat, ist;
2. d) das Hydroxylaminsalz, das man mit dem Produkt der allgemeinen Formel VI umsetzt, insbesondere das Hydrochlorid sein kann.
3. a) Die Hydrolyse des Produkts der allgemeinen Formel I_A mit Hilfe eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt wird;
3. b) die Umsetzung mit dem Alkohol der allgemeinen Formel VII entweder mit freier Säure in Anwesenheit eines Kondensations mittels oder mit einem funktionellen Derivat, das ein Halogenid sein kann, wie das Chlorid, in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, oder das ein niedrig-Alkylester sein kann, durchgeführt wird. Diese funktionellen Derivate können in üblicher Weise erhalten werden;
3. c) die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII unter den vorstehenden Bedingungen, vorzugsweise in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan oder Äthyläther, durchgeführt wird.

Die Salze der Produkte der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man die Produkte mit den entsprechenden Säuren oder Basen in im wesentlichen äquimolekularen Anteilen umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften, und sie sind insbesondere mit bemerkenswerten anti-allergischen und bronchodilatatorischen Eigenschaften ausgestattet.

Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentiellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel I und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen als Arzneimittel.

Als Arzneimittel finden die Derivate der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze z. B. bei der Behandlung von allergischem Asthma und asthmoider Bronchitis allergischen Ursprungs Verwendung.

Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann beispielsweise 0,25 mg bis 50 mg je Tag bei der oralen Verab reichung an den Menschen betragen.

Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammen setzungen, die zumindest ein vorstehend genanntes Derivat oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als Arzneimittel enthalten.

Als Arzneimittel können die der allgemeinen Formel I entsprechenden Derivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt, auf dem parenteralen oder lokalen Weg bestimmt sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Sirupe, Aerosole, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben und Crèmes. Sie können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht- wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangs substanzen für das Verfahren verwendet werden, können nach dem von R. J. Grout, B. M. Hynam und M. W. Partridge, J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, 1314 beschriebenen Verfahren oder gemäß dem von R. Hardman und M. W. Partridge, J. Chem. Soc. 1958, 614 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester

Man fügt 8 g Äthylbrompyruvat zu einer Lösung von 5 g Chinolin in 50 ml eines Gemisches von Dimethoxyäthan und Äthyläther (¹/₁) und beläßt das erhaltene Gemisch während 17 Stunden bei Raumtemperatur.

Das ausgefallene quaternäre Ammoniumsalz wird filtriert, mit Äther gewaschen und danach in 40 ml Essigsäure gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 8 g Ammoniumacetat und bringt während 4 Stunden zum Rückfluß. Man gießt in 300 ml Wasser und fügt Natriumcarbonat zu, um einen pH-Wert von 9 bis 10 zu erhalten. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet über Magnesium sulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält ein Öl, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Man erhält den Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester, den man aus Äther kristallisiert. F = 174 bis 176°C.

Beispiel 2 Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure-hydrochlorid

Man löst 5 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Äthanol, fügt dann eine Lösung von 0,12 g Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser zu und erwärmt das Gemisch im Wasserbad während 10 Stunden. Man säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 an, trocknet danach unter vermindertem Druck, fügt 50 ml Methanol zu dem Rückstand, filtriert die erhaltene Lösung, dampft das Methanol des Filtrats unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Chloroform, um das Hydrochlorid zu erhalten. F = 254 bis 258°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorptionen von 3200-2100 cm^-1 (NH⁺)
Absorption bei 3145 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1722 cm^-2 (C=O Säure)

Beispiel 3 5-Chlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure-hydrochlorid

Man fügt 4 g Äthylbrompyruvat zu einer Lösung von 2 g 2-Amino- 4-chlorchinolin (R. Hardman und M. W. Partridge, J. C. S. 1958, 614) in 40 ml Dimethoxyäthan und beläßt 30 Minuten bei Raum temperatur. Das ausgefallene quaternäre Ammoniumsalz wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und danach in Äthanol gelöst. Man erwärmt die erhaltene Lösung während einer Stunde zum Rückfluß und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst den Rückstand in Chloroform, wäscht die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Methanol und erhält den 5-Chlor-imidazo[1,2-a] chinolin-2-carbonsäureester. F = 169 bis 170°C.

Man löst 820 mg dieses Produkts in 50 ml Äthanol und fügt dann 6,6 ml einer 0,5n-Natriumhydroxyd lösung zu. Man bringt während einer Stunde zum Rückfluß, kühlt danach auf Raumtemperatur ab und säuert durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an, dampft das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Methanol, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, kühlt danach ab und erhält das Hydrochlorid in kristallisierter Form. F = 263 bis 265°C.

Analyse: C₁₂H₈Cl₂N₂O₂

Berechnet:
C 50,91, H 2,85, Cl 25,04, N 9,89%.
Gefunden:	C 50,80, H 2,87, Cl 25,25, N 9,96%.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3135 cm^-1 (CH)
Absorption von 2360-3000 cm^-1 (CO₂H, N⁺H)
Absorption bei 1735 cm^-1 (C=O, Säure)

Beispiel 4 8-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester

Man löst 2 g 2-Amino-7-chlorchinolin (C. A. 79, 92 024t) in 40 ml Dimethoxyäthan, fügt dann ein Gemisch von 2,5 g Äthyl brompyruvat und 0,5 g Propylenoxyd in 5 ml Dimethoxyäthan zu und beläßt die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur. Das ausgefallene quaternäre Ammoniumsalz wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und danach in 50 ml Äthanol gelöst. Man kocht eine Stunde am Rückfluß, kühlt ab und erhält das 8-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin- 2-carbonsäureäthylester-hydrobromid, das ausfällt. Man saugt es ab und fügt zu diesem Salz 100 ml Chloroform und 50 ml einer Natriumcarbonatlösung. Man dekantiert ab und isoliert die organische Phase, die man mit Wasser wäscht, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einem Chloroform/Äther-Gemisch und erhält das Produkt in Form von farblosen Kristallen. F = 221 bis 222°C.

Analyse: C₁₄H₁₁Cl N₂O₂

Berechnet:
C 61,21, H 4,04, Cl 12,90, N 10,20%.
Gefunden:	C 61,08, H 4,09, Cl 13,10, N 10,21%.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3140 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1715 cm^-1 (C=O, Ester)

Beispiel 5 Natrium-8-chlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxylat

Man suspendiert 1,37 g in Beispiel 4 erhaltenes 8-Chlor-imidazo [1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester-hydrobromid in 50 ml Äthanol und fügt 7,7 ml einer 1n-Natriumhydroxydlösung zu. Man erwärmt auf dem Wasserbad 30 Minuten und erhält einen Niederschlag des Natrium-8-chlor-imidazo[1,2-a]chinolin- 2-carboxylats, den man absaugt. F = höher als 300°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3170 cm^-1 (CH)
Absorptionen von 1620 cm^-1 - 1395 cm^-1 (CO₂-)

Beispiel 6 5-Chlor-8-methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure-hydrochlorid

Man löst 1,3 g 2-Amino-4-chlor-7-methoxychinolin in 20 ml Dimethoxyäthan und fügt 1,3 g Äthylbrompyruvat zu. Man rührt das Gemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur, saugt das Produkt in kristalliner Form ab, wäscht es mit Äther und löst es in 20 ml Äthanol. Man bringt während 3 Stunden zum Rückfluß und isoliert den 5-Chlor-8-methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2- carbonsäureäthylester nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren. F = 215 bis 216°C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Amino-4-chlor-7-methoxy- chinolin wurde ausgehend von 4-Hydroxychinolin durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid am Rückfluß gemäß der von Hardman und Partridge, J. Chem. Soc., 1958, 614 beschriebenen Methode hergestellt.

Man mischt 800 mg des wie vorstehend beschriebenen erhaltenen Produkts in 10 ml Methanol und 20 ml einer 1n-Natriumhydroxydlösung. Man erhitzt eine Stunde am Rückfluß, saugt das erhaltene Natrium salz ab und löst es danach in 20 ml Wasser. Man säuert die Lösung durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure lösung an und erhält die 5-Chlor-8-methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin- 2-carbonsäure, die man absaugt und in 10 ml Methanol suspendiert. Man säuert die Suspension durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Methanol an und erhält eine Lösung, der man Ähter zusetzt, um das Hydrochlorid in kristalliner Form zu erhalten, das man absaugt. F = 284 bis 296°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3130 cm^-1 (CH)
Absorption von 2400-3300 cm^-1 (CO₂H)
Absorption bei 1740 cm^-1 (C=O, Säure)

Beispiel 7 8-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester

Man löst das 2-Amino-7-methoxychinolin (C. A. 79, 92 024t) in 50 ml Dimethoxyäthan. Danach fügt man ein Gemisch von 3 g Äthyl brompyruvat und 1 g Propylenoxyd in 5 ml Dimethoxyäthan zu. Man beläßt während 16 Stunden bei 5°C, saugt danach das gebildete quaternäre Ammoniumsalz ab, das man mit Äthyläther wäscht und danach in 50 ml Äthanol löst. Man erhitzt die Lösung eine Stunde am Rückfluß, engt danach ein, fügt erneut Äther zu, um das 8-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2- carbonsäureäthylester-hydrobromid auszufällen, saugt ab und wäscht mit Äther. Man fügt zu diesem Hydrobromid 100 ml Chloroform und 50 ml einer verdünnten Natriumcarbonatlösung zu. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther und erhält das erwartete Produkt. F = 146 bis 148°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3140 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1700 cm^-1 (C=O, Ester)

Analyse: C₁₅H₁₄N₂O₃

Berechnet:
C 66,6, H 5,22, N 10,36%.
Gefunden:	C 66,39, H 5,24, N 10,30%.

Beispiel 8 8-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man löst 1,35 g des in Beispiel 7 erhaltenen Produkts in 60 ml Äthanol und fügt danach 2,5 ml einer 2n-Natriumhydroxyd lösung zu. Man bringt eine Stunde zum Rückfluß und erhält ein farbloses Gel. Man fügt 3 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure zu dem Gemisch zu und bringt erneut eine Stunde zum Rückfluß, wonach man auf Raumtemperatur abkühlt. Man saugt den gebildeten Nieder schlag ab, kristallisiert aus Essigsäure, wäscht danach mit Methanol und erhält das Produkt in Form von farblosen Kristallen. F = 272 bis 273°C (Zers.)

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3130 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1750 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₃H₁₀N₂O₃

Berechnet:
C 64,46, H 4,16, N 11,56%.
Gefunden:	C 64,16, H 4,19, N 11,45%.

Beispiel 9 5,8-Dichlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man mischt 1,8 g 2-Amino-4,7-dichlorchinolin (Hardman und Partridge, J. C. S. 1958, 614) und 2,1 g Äthylbrompyruvat in 60 ml Dimethoxyäthan in Anwesenheit von 0,7 g Propylenoxyd nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode. Man erhält den 5,8-Dichlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester. F = 229 bis 230°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3140 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1712 cm^-1 (C=O, Ester)

Analyse: C₁₄H₁₀Cl₂N₂O₂

Berechnet:
C 54,39, H 3,26, Cl 22,94, N 9,06%.
Gefunden:	C 54,21, H 3,24, Cl 23,16, N 9,11%.

Man hydrolysiert 1,24 g dieses Produktes mit 3 ml einer 2n-Natriumhydroxydlösung in 120 ml eines Dimethoxyäthan/ Äthanol-Gemisches (¹/₁). Man neutralisiert das erhaltene Gemisch mit 3,3 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise und erhält die 5,8-Dichlorimidazo [1,2-a]chinolin-2-carbonsäure in kristalliner Form. F = ca. 305°C (Zers.)

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3135 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1740 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₂H₆Cl₂N₂O₂

Berechnet:
C 51,27, H 2,15, Cl 25,22, N 9,96%.
Gefunden:	C 51,18, H 2,31, Cl 24,91, N 9,84%.

Beispiel 10 7-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester

Man stellt dieses Produkt in der in Beispiel 4 angegebenen Weise ausgehend von 800 mg 2-Amino-6-chlorchinolin, 1 g Äthylbrompyruvat und 200 mg Propylenoxyd in 15 ml Dimethoxyäthan her. Das erhaltene Produkt wird aus einem Chloroform/Äthyläther- Gemisch umkristallisiert. F = 194 bis 195°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3130 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1710 cm^-1 (C=O, Ester)

Analyse: C₁₄H₁₁ClN₂O₂

Berechnet:
C 61,21, H 4,04, Cl 12,90, N 10,20%.
Gefunden:	C 61,04, H 4,00, Cl 13,20, N 10,21%.

Beispiel 11 7-Chlorimidazo[1,2-a]-chinolin-2-carbonsäure (Monohydrat)

Man löst 820 mg des in Beispiel 10 erhaltenen Produkts in 25 ml Äthanol und fügt eine 1n-Natriumhydroxydlösung zu. Man erwärmt das erhaltene Gemisch auf dem Wasserbad während 30 Minuten, fügt danach 50 ml Wasser zu, neutralisiert das Gemisch durch Zugabe von 3,5 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure, kühlt ab und erhält das Produkt in kristallisierter Form. F = 278 bis 279°C.

IR-Spektrum (KBr)

Analyse: C₁₂H₇ClN₂O₂ · H₂O

Berechnet:
C 54,46, H 3,43, Cl 13,39, N 10,58%.
Gefunden:	C 54,20, H 3,22, Cl 13,43, N 10,47%.

Beispiel 12 5-Bromimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man löst 1 g 2-Amino-5-bromchinolin in 20 ml Dimethoxyäthan und fügt ein Gemisch von 1,5 g Äthylbrompyruvat und 0,5 g Propylenoxyd zu, beläßt eine Stunde bei Raumtemperatur und saugt danach das erhaltene quaternäre Ammoniumsalz ab. Man wäscht mit Äther und löst in 20 ml Äthanol. Man bringt die Lösung eine Stunde zum Rückfluß, kühlt ab und dampft danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man fügt zu dem Rückstand 50 ml Chloroform und 50 ml einer 2n-Natriumcarbonatlösung. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, engt ein, fügt danach Äther zu und erhält den 5-Bromimidazo[1,2-a] chinolin-2-carbonsäureäthylester in kristallisierter Form. F = 205 bis 207°C.

Man erwärmt ein Gemisch von 1,28 g 5-Bromimidazo[1,2-a]chinolin- 2-carbonsäureäthylester, 5 ml einer 1n-Natriumhydroxydlösung, 20 ml Wasser und 50 ml Äthanol bis zur Erzielung einer klaren Lösung. Man fügt dann 5 ml einer 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung zu, kühlt danach langsam auf Raumtemperatur ab, filtriert die erhaltenen Kristalle und wäscht sie mit Methanol, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, kühlt ab und erhält eine zweite Fraktion des Produkts. Man löst die erhaltenen Kristalle in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Chloroform und behandelt die Lösung mit Aktivkohle. Man engt unter vermindertem Druck ein, kühlt ab und erhält die Kristalle des Produkts. F = 288 bis 290°C (Zer.).

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3140 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1715 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₂H₇BrN₂O₂ · CH₃OH

Berechnet:
C 48,32, H 3,43, Br 24,73, N 8,67%.
Gefunden:	C 48,37, H 3,23, Br 24,93, N 8,63%.

Beispiel 13 7-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester

Man löst 3,2 g 6-Methoxychinolin in 25 ml Dimethoxyäthan, fügt danach ein Gemisch von 4,2 g Äthylbrompyruvat und 1,2 g Propylenoxyd zu. Man beläßt während 17 Stunden bei Raum temperatur, fügt danach 50 ml Äther zu und dekantiert die obere Phase ab. Man löst das verbliebene Öl in 100 ml Essigsäure, fügt dann 5 g Hydroxylamin-hydrochlorid zu und erwärmt 24 Stunden zum Rückfluß. Man gießt das Gemisch in 400 ml Wasser, bringt durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen basischen pH und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxyd, wobei man mit Äther eluiert, und kristallisiert den Rückstand aus Äther. Man erhält das Produkt in Form von farblosen Kristallen. F = 119 bis 121°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3135 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1720 cm^-1 (C=O, Ester)

Analyse: C₁₅H₁₄N₂O₃

Berechnet:
C 66,66, H 5,22, N 10,36%.
Gefunden:	C 66,45, H 5,28, N 10,33%.

Beispiel 14 7-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man fügt zu einer Suspension von 840 mg 7-Methoxy-imidazo [1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 150 ml Äthanol, 3,5 ml einer 1n-Natrium hydroxydlösung und erwärmt das Gemisch 30 Minuten auf dem Wasserbad. Danach behandelt man mit Aktivkohle, filtriert, säuert mit 3,7 ml einer 1n-Chlorwasserstoffsäure an und kühlt ab. Man erhält das Produkt in Form von farblosen Kristallen. V = 265 bis 266°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3130 cm^-1 (CH)
Absorption von 2400-3000 cm^-1 (OH - Säure)
Absorption bei 1690 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₃H₁₀N₂O₃

Berechnet:
C 64,46, H 4,16, N 11,56%.
Gefunden:	C 64,16, H 4,19, N 11,48%.

Beispiel 15 6-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester

Man löst 140 mg 2-Amino-5-chlorchinolin in 2,5 ml Dimethoxyäthan, fügt danach ein Gemisch von 170 mg Äthylbrompyruvat und 30 mg Propylenoxyd zu. Man beläßt das Gemisch 10 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur. Man fügt 2 ml Äther zu, kühlt das Gemisch ab und filtriert. Man löst den Rückstand in 5 ml Äthanol und erwärmt die Lösung 2 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und fügt zu dem erhaltenen Rückstand eine Lösung von Natriumbicarbonat und Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Magnesium sulfat, dampft danach zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxyd, wobei man mit Chloroform eluiert. Man erhält so das gewünschte Produkt, das man aus einem Äthylacetat/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. F = 193 bis 194°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3145 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1707 cm^-1 (C=O, Ester)

Analyse: C₁₄H₁₁N₂ClO₂

Berechnet:
C 61,21, H 4,04, N 10,20%.
Gefunden:	C 61,13, H 4,05, N 10,07%.

Beispiel 16 6-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man fügt zu einer Suspension von 100 mg 6-Chlorimidazo[1,2-a] chinolin-2-carbonsäureäthylester in einem Gemisch von 4,5 ml Äthanol und 2 ml Wasser, 0,5 einer 1n-Natriumhydroxydlösung und erwärmt das Gemisch während 4 Stunden auf dem Wasserbad. Danach filtriert man, säuert mit 0,5 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure an und kühlt ab, um das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen zu erhalten. F = 288 bis 289°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption von 3200-3700 cm^-1 (H₂O)
Absorption bei 3140 cm^-1 (CH)
Absorption von 2300-3000 cm^-1 (OH - Säure)
Absorption von 1742-1710 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₂H₇N₂ClO₂ · H₂O

Berechnet:
C 56,56, H 3,56, N 11,00%.
Gefunden:	C 56,34, H 3,24, N 10,84%.

Beispiel 17 8-Brom-5-chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man fügt zu einer Suspension von 1 g 2-Amino-7-brom-4-chlorchinolin in 10 ml Dimethoxyäthan eine Lösung von 1 g Äthylbrompyruvat und 300 mg Propylenoxyd in 10 ml Dimethoxyäthan und beläßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rühren. Man fügt dann 300 mg Äthylbrompyruvat zu und behält das Rühren während eines Tages bei. Man filtriert den erhaltenen Nieder schlag ab, wäscht ihn mit Äther, fügt 20 ml Äthanol zu und erwärmt 2 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und fügt zu dem Rückstand eine Lö sung von Natriumbicarbonat und Chloroform zu. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, bringt unter vermindertem Druck zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxyd, wobei man mit einer 5%igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Chloroform/Äther-Gemisch erhält man den 8-Brom-5-chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester in Form von crèmefarbenen Kristallen. F = 206 bis 207°C.

Man fügt zu einer Suspension von 400 mg 8-Brom-5-chlorimidazo [1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester in 200 ml 50%igem wäßrigen Äthanol, 4 ml einer 1n-Natriumhydroxydlösung und erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf dem Wasserbad, filtriert die erhaltene Lösung ab, säuert mit 4,4 ml 1n- Chlorwasserstoffsäure an und kühlt ab. Man erhält das Produkt in Form von crèmefarbenen Kristallen. F = <300°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption von 3300-3600 cm^-1 (H₂O)
Absorption bei 3145 cm^-1 (CH)
Absorption von 2400-3000 cm^-1 (OH - Säure)
Absorption bei 1746 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₂H₆N₂BrClO₂ · H₂O

Berechnet:
C 41,95, H 2,35, N 8,15, Br 23,26, Cl 10,32%.
Gefunden:	C 42,08, H 2,30, N 8,11, Br 23,12, Cl 10,19%.

Beispiel 18 Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure-2-piperidinoäthylester

Man löst 0,85 g Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure in 25 ml Dimethylformamid, bringt das Gemisch auf 80°C, beläßt es 15 Minuten unter Rühren und fügt 0,72 g Diimidazolcarbonyl zu. Man fügt darauf 0,57 g 2-Hydroxyäthylpiperidin zu und bringt das Reaktionsgemisch auf 100°C während 3 Stunden. Man bringt erneut auf Raumtemperatur zurück, filtriert, fügt tropfenweise 50 ml Wasser zu dem Filtrat, filtriert den gebildeten Nieder schlag, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus einem Äthylacetat/Petroläther-Gemisch um und erhält das gewünschte Produkt. F = 147 bis 150°C.
IR-Spektrum (KBr)
Absorption von 3200-3600 cm^-1 (H₂O)
Absorption bei 3145 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1700 cm^-1 (C=O, Ester)

Analyse: C₁₉H₂₁N₃O₂ · ½ H₂O

Berechnet:
C 68,65, H 6,67, N 12,64%.
Gefunden:	C 68,57, H 6,38, N 12,74%.

Beispiel 19 Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man suspendiert 2 g Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester in einem Gemisch von 40 ml Äthanol und 20 ml Wasser, fügt danach 9 ml 1n-Natriumhydroxydlösung zu und erwärmt das Gemisch auf dem Wasserbad 30 Minuten. Man säuert die erhaltene Lösung an, indem man langsam 9,5 ml 1n-Chlorwasser stoffsäure einbringt, wonach man in einem Eisbad abkühlt. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen. F = 234 bis 236°C (Zers.).

IR-Spektrum (KBr)

Analyse: C₁₂H₈N₂O₂ · H₂O

Berechnet:
C 62,60, H 4,38, N 12,17%.
Gefunden:	C 62,66, H 4,13, N 12,08%.

Beispiel 20 8-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Indem man in der in Beispiel 19 beschriebenen Weise arbeitet, hydrolysiert man 200 mg 8-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2- carbonsäureäthylester in einem Gemisch von 8 ml Äthanol und 2 ml Wasser mit 1 ml einer 1n-Natriumhydroxydlösung, säuert danach mit 1,1 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure an, um das gewünschte Produkt zu erhalten. F = 288 bis 289°C.

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3145 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1740 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₂H₇N₂ClO₂

Berechnet:
C 58,44, H 2,86, N 11,36, Cl 14,37%.
Gefunden:	C 58,37, H 2,88, N 11,32, Cl 14,49%.

Beispiel 21 5-Chlor-8-methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure

Man fügt zu einer Suspension von 600 mg 5-Chlor-8-methoxy- imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester in 100 ml 50%igem wäßrigen Äthanol, 4,4 ml einer 1n-Natriumhydroxydlösung und erwärmt das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad während einer Stunde. Man säuert die erhaltene Lösung mit 4,4 ml 1n-Chlorwasserstoffsäure an, bringt danach auf Raumtemperatur zurück und erhält das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen. F = 277 bis 278°C (Zers.).

IR-Spektrum (KBr)
Absorption bei 3140 cm^-1 (CH)
Absorption bei 1745 cm^-1 (C=O, Säure)

Analyse: C₁₃H₉N₂ClO₃

Berechnet:
C 56,44, H 3,28, N 12,81, Cl 10,12%.
Gefunden:	C 56,65, H 3,33, N 13,06, Cl 10,08%.

Beispiel 22 8-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester

Man suspendiert 5 g 5-Chlor-8-methoxyimidazo[1,2-a]chinolin- 2-carbonsäureäthylester, hergestellt wie in Beispiel 6, beschrieben, in einem Gemisch von 75 ml Äthanol und 75 ml Äthylacetat. Man fügt zu dieser Suspension 2,5 g wasserfreies Natriumacetat und 250 mg Kohle mit 5% Palladium und beläßt das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50°C. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und fügt zu dem Rückstand Chloroform und eine 2n-Natriumcarbonatlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Äther auf und erhält das gewünschte Produkt in Form von crèmefarbenen Kristallen. Dieses Produkt ist mit dem in Beispiel 7 erhaltenen identisch. F = 152 bis 153°C.

Beispiel 23 Pharmazeutische Zusammensetzung

Man stellte Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:

5,8-Dichlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure\|2 mg
Excipient (Lactose, Talk Stärke, Magnesiumstearat = quantum satis für eine Tablette von	100 mg

Beispiel 24 Pharmazeutische Zusammensetzung

Man stellte Aerosole her, die Dosen freigeben, von denen eine jede enthält:

5-Chlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure-hydrochlorid\|2 mg
Emulgiermittel	0,15 mg
Treibmittel	50 mg

Pharmakologische Untersuchung Experimentielle passive kutane Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte

Man kann bei der Ratte durch intradermische Sensibilisierung mit einem Antiserum, an die sich drei Tage später eine allgemeine Behandlung mit einem Antigen anschließt, eine kutane Anaphylaxie herbeiführen. Man verwendet Evans-Blau, das mit dem Antigen injiziert wird, als Markierungsmittel, um die Intensität der lokalen Reaktion zu bewerten. Die anti-allergischen Arzneimittel inhibieren diese Reaktion. Diese Methode wird von Ovary (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367, Ed. Brown, Pergamon Press, beschrieben.

Tiere

Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g in Gruppen von 7 Tieren.

Herstellung des Antigens für die Sensibilisierung (Ovalbumin, ausgefällt durch Aluminiumoxyd)

1) Man wäscht 120 g eines Aluminiumhydroxydgels mit 140 ml einer isotonischen Lösung (die Verwendung eines Rührers erleichtert die Mischung).
2) Man zentrifugiert mit einer Geschwindigkeit von 3000 UpM während ca. 10 Minuten.
3) Man suspendiert den Niederschlag mit 300 ml Eipulveralbumin (1,3 mg/ml) in einer isotonischen Lösung und beläßt 30 Minuten.
4) Man zentrifugiert mit einer Geschwindigkeit von 3000 UpM während 10 Minuten.
5) Man wiegt den feuchten Niederschlag und fügt zu jedem g Produkt 1 ml isotonische Lösung. Man bewahrt in der Kälte auf. (Ausreichende Menge für 60 Ratten für ein Sensibilisierungs programm von 3 Tagen).

Herstellung des Antiserums (Anti-Ovalbumin)

1) Man injiziert auf subkutanem Weg an den Tagen 0, 2 und 4 1 ml durch Aluminiumoxyd ausgefälltes Ovalbumin bei Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g.
2) Man läßt die Ratten am 14. Tag entweder durch Kardialpunktion oder durch die abdomino-dorsale Aorta zur Ader.
3) Man sammelt gleiche Serum-Mengen eines jeden Tieres und mischt sie sorgfältig.
4) Man bewahrt ein Aliquot von 2 ml bei -20°C in Kunststoff röhrchen auf.

Verdünnung des Serums für die PCA

Das Antiserum für die Sensibilisierung wird derart verdünnt, daß eine ID-Injektion von 0,1 ml an Vergleichstiere ein durchschnittliches Ergebnis ergibt, das zwischen 2 und 3,5 liegt, wenn man einen vier Grade umfassenden Vergleichsmaßstab verwendet.

Verwendete Methode A) Sensibilisierung

Die Ratten werden mit Nembutal (40 bis 60 mg/kg i. p.) anästhetisiert und danach durch vier ID-Injektionen (0,1 ml jeweils) in den rasierten Rücken sensibilisiert. Man läßt darauf die Tiere während 3 Tagen im Hinblick auf die Entwicklung der Sensibilisierung in Ruhe.

B) Behandlung

Die sensibilisierten Ratten werden anästhetisiert. Man verabreicht dann entweder oral oder durch Injektion in die Penisvene die anti-allergische Zusammensetzung und dann unmittelbar darauf 1 ml der Antigen-Evansblau-Mischung (1 mg Albumin von Eipulver in 0,5 ml einer isotonischen Lösung, die mit 0,5 ml 1%igem Evans-Blau versetzt ist).

Die Injektionen werden beschleunigt, indem man eine Glasspritze von 1 ml verwendet, die sich automatisch entleert. Die behandelten Ratten werden nach 30 Minuten getötet (gewöhnlich durch Schnitt in das Rückenmark). Man entnimmt dann die Haut des Rückens. Man bewertet dann den Grad und die Ausdehnung der Blaufärbung, die der anaphylaktischen Reaktion proportional sind, im Bezug auf einen vier Grade umfassenden Vergleichsmaßstab.

Berechnungen

1) Gesamtergebnisse für die Stellen 1, 2, 3 und 4 = X
2) Durchschnittswert für X für jede Gruppe = .
3) t = je untersuchte Gruppe.
c = je Vergleichsgruppe.
5) ED₅₀ = Arzneimitteldosis, die eine Inhibierung von 50% ergibt.

Man erhielt die folgenden ED₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen bei dem Versuch der passiven kutanen Anaphylaxie (bei der Ratte):

Die Produkte sind sehr wenig toxisch. Die DLO oder die Dosis, die kein Tier tötet, liegt bei oraler Verabreichung an die Ratte oberhalb von 100 mg/kg.

Claims

1. Imidazo[1,2-a]chinolin-Derivate der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, die Äthylgruppe oder die Piperdinoäthylgruppe darstellt,

mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen Y ein Chlor- oder Bromatom und Z die Äthylgruppe bedeutet, und deren Salze.

2. 5-Chlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und deren Salze.

3. 8-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und deren Salze.

4. 5,8-Dichlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und deren Salze.

5. 8-Brom-5-chlor-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäure und deren Salze.

6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z den Ethylrest bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man jeweils in an sich bekannter Weise ein Produkt der allgemeinen Formel II worin X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Ethylenhalogenpyruvat der allgemeinen Formel IIIHal-CH₂-CO-COO-C₂H₅ (III)umsetzt, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, um ein Produkt der allgemeinen Formel IV zu erhalten, worin X, Y und Hal die angegebene Bedeutung besitzen, welches man durch Erwärmen cyclisiert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I_A zu erhalten, worin X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, das man gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure umsetzen kann, um hieraus das Salz zu bilden, oder daß man ein Produkt der allgemeinen Formel V worin X ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Äthylhalogenpyruvat der allgemeinen Formel IIIHal-CH₂-CO-COO-C₂H₅ (III)umsetzt, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, um ein Produkt der allgemeinen Formel VI zu erhalten, worin X, Y und Hal die angegebene Bedeutung besitzen, dieses Produkt der Formel VI mit einem Ammoniumsalz oder Hydroxylaminsalz in der Wärme umsetzt, um ein Produkt der der allgemeinen Formel I_A zu erhalten, worin X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, wonach gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt wird, oder
daß man das Produkt der allgemeinen Formel I_A worin X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, dieses hydrolysiert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I_B zu erhalten, welches man gegebenenfalls durch Einwirken einer starken Mineral- oder organischen Säure oder eines Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium- oder Magnesium hydroxids oder eines Hydroxids einer Stickstoffbase in ein entsprechendes Salz überführt, oder gegebenenfalls als solches oder in Form eines funktionellen Derivats mit dem Alkohol der allgemeinen Formel VII umsetzt, um ein Produkt der allgemeinen Formel I_C zu erhalten, worin X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, welches man gegebenenfalls in ein Salz überführt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eines der Produkte gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie die pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.