DE2142527A1 - Neue Tetrazoldenvate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue Tetrazoldenvate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE2142527A1 DE2142527A1 DE19712142527 DE2142527A DE2142527A1 DE 2142527 A1 DE2142527 A1 DE 2142527A1 DE 19712142527 DE19712142527 DE 19712142527 DE 2142527 A DE2142527 A DE 2142527A DE 2142527 A1 DE2142527 A1 DE 2142527A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxo
- alkoxy
- benzopyran
- tetrazole
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- -1 tetrahydrofurfuryloxy Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- LBVSTDQQEAICRV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5,7-dimethyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C(C)=C(Cl)C(C)=CC=2OC=1C1=NN=NN1 LBVSTDQQEAICRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009615 deamination Effects 0.000 claims description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- OXVXNMWLJXQXFC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1C=1N=NNN=1 OXVXNMWLJXQXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZLXVXGOFGHKHP-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C=1N=NNN=1 ZZLXVXGOFGHKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPBOZLVWJSEZNN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C(O)=CC=CC=2OC=1C1=NN=NN1 CPBOZLVWJSEZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTMLLXSQRWIVDG-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2-(2H-tetrazol-5-yl)thiochromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(C)(C)C)=CC=C2SC=1C1=NN=NN1 VTMLLXSQRWIVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBBOXQSGPPRERK-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=NN=NN1 OBBOXQSGPPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJYZKDKAKOHVRX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1 JJYZKDKAKOHVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 208000032826 Ring chromosome 3 syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTAONLNSLGEGSY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylbutoxy)-8-propyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound CCCC1=CC=C(OCCC(C)C)C(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=NN=NN1 FTAONLNSLGEGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZOULOJFIBXDNF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5,7-dimethyl-4-oxochromene-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(N)=O)=CC(=O)C2=C1C=C(C)C(Cl)=C2C OZOULOJFIBXDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKWMFPXKJHMDO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyano-4-oxochromen-5-yl)oxypropan-2-yl formate Chemical compound O1C(C#N)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(C)OC=O NJKWMFPXKJHMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDXLAYAQGYCQEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1Cl VDXLAYAQGYCQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)N)OC2=C1 URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBBAPRUYLEWRR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=CC(=O)C2=C1 OWBBAPRUYLEWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AARZHXSSVIHFRQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxothiochromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC(=O)C2=C1 AARZHXSSVIHFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXGNYJAHBSUVHL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyethoxy)-4-oxochromene-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(N)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCCOCC IXGNYJAHBSUVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDUYYEAQIIDZMP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropoxy)-2-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C(OCC(O)C)=CC=CC=2OC=1C1=NN=NN1 ZDUYYEAQIIDZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQLCFZXWYHFRX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxochromene-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(N)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)C OIQLCFZXWYHFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAHNMRNNDMTMO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylbutoxy)-2-(2h-tetrazol-5-yl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1C(=O)C=2C(OCCC(C)C)=CC=CC=2OC1C1=NN=NN1 ZUAHNMRNNDMTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPAHCKGBMLPBW-UHFFFAOYSA-N 5-(oxolan-2-ylmethoxy)chromen-4-one Chemical compound C=12C(=O)C=COC2=CC=CC=1OCC1CCCO1 FDPAHCKGBMLPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWNAIFHYXTWGG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxochromene-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC(=O)C2=C1 CKWNAIFHYXTWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDZMKOPDPMSDD-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4-oxochromene-2-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(C(=O)N)=CC(=O)C2=C1 CTDZMKOPDPMSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBSGKOLQRKFIU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.O.O.[Ca] IGBSGKOLQRKFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- CCFHQNQPUGSIKL-UHFFFAOYSA-N aniline tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.NC1=CC=CC=C1 CCFHQNQPUGSIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFMVNRJIZPDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-5,7-dimethyl-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C)C=C2OC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C MOFMVNRJIZPDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical class CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005825 oxyethoxy group Chemical group [H]C([H])(O[*:1])C([H])([H])O[*:2] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- ATBFWDFURWPLLX-UHFFFAOYSA-O piperidin-1-ium;azide Chemical class [N-]=[N+]=[N-].C1CC[NH2+]CC1 ATBFWDFURWPLLX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N trityl perchlorate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCl(=O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
2U2527
PATENTANWÄLTE ,
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg
DR.V. SCHMIED-KOWARZIK. · DR. P.WEINHOLD · DR. D. GUDEL
ύ FRANKFURT AM MAIN
PISONS LIMITED Harvest House Felixstowe, Suffolk
England
Neue Tetrazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung
20&8.10/1889
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf -; "
" neue Tetrazolderivaten.der allgemeinen
Formel
N 1Pj N
, (D
worin Rr , Rg, R7 und Rg gleich oder verschieden sein können und
jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl,
-oxy
Alkenyloxy, Aralkyl, Acyl/oder Alkoxy bedeuten, wobei das Alkoxy gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy oder einen heterocyclischen Ring, der Kohlenstoff und Sauerstoff enthält, substituiert ist und die Alkyl-9 Alkenyl- und Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten3 und W Sauerstoff oder Schwefel darstellt, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, und Verfahren zu deren Herstellung.
Alkenyloxy, Aralkyl, Acyl/oder Alkoxy bedeuten, wobei das Alkoxy gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy oder einen heterocyclischen Ring, der Kohlenstoff und Sauerstoff enthält, substituiert ist und die Alkyl-9 Alkenyl- und Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten3 und W Sauerstoff oder Schwefel darstellt, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, und Verfahren zu deren Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen' der Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten ist dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der Formel
R-Y , CII)
worin R eine Gruppe der Formel
209810/188 9
2H2527
(IX)
darstellt, wobei R1-, Rfi, R7, Rfi und W die oben angegebene Bedeutung
haben, Y eine Gruppe -CN oder -GZ=NH darstellt und
leicht 's
Z eine/abspaltbare Gruppe ist, mit einem Azid in einem Lösungsmittel,
das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, behandelt wird,
b) in einer Verbindung der Formel
b) in einer Verbindung der Formel
R-C //
N-X
\
N
\
N
(VII) oder
R - C /
-N
X.
N-X
(XIV)
worin R die obige Bedeutung hat und X eine Gruppe darstellt, die durch Wasserstoff ersetzt werden kann, die Gruppe X durch
Hydrierung, Dealkylierung oder Deacylierung, unter milden basischen Bedingungen oder unter sauren Bedingungen oder durch reduktive
Deaminierung ersetzt wird,
c) eine Verbindung der Formel
c) eine Verbindung der Formel
209810/188 9
-If-
2H2527
, (Ia)
worin R5, Rgs R7 und R„ die obige Bedeutung haben, dadurch
hergestellt wird, daß eine Verbindung der Formel
CO-CH=C-C N
(VIII)
oder ein Salz hievon, worin Rr, Rg, R7 und Rg die obige Bedeutung
haben, cyclisiert wird,
d) eine Verbindung der Formel
d) eine Verbindung der Formel
(XV)
oder ein Salz hievon, worin R5, R_, R7, R und W die obige
Bedeutung haben, selektiv dehydriert wird,
209810/1889
e) eine Verbindung der Formel
- worin W die obige Bedeutung hat und R5 , R- , R7 und R die
gleiche Bedeutung wie R,, R-, Rn und R_ haben, ausgenommen
ob/ ο
(Λ £ä A O
daß mindestens eine Gruppe Rj. , R ,R7 und R Alkyl oder
Alkoxy darstellt, dadurch hergestellt wird, daß eine entsprechende
Verbindung der Formel
(XVI)
worin W die obige Bedeutung hat, Rc b, Rb, R„b und R b die
gleiche Bedeutung wie R5, Rg, R7 und R3 haben, ausgenommen,
daß mindestens eine Gruppe R5 s Rß , R7 und R- eine Alkenyl-
oder Alkenyloxygruppe darstellt $ selektiv hydriert wird,
f) eine Verbindung der Formel
2 0 9 8 10/18 89
2U2527
, (if)
f f f f
worin W die obige Bedeutung hat und R1. , R , R und Ro
die gleiche Bedeutung wie R5, R-, R7 und RQ haben, ausgenommen
f f f f daß mindestens eine.Gruppe Rc , R_ , R„ und R0 eine Hydroxy-
gruppe darstellt, dadurch hergestellt wird, daß in einer entsprechenden
Verbindung der Formel
c
c
, (XVII)
worin W die obige Bedeutung hat und R c, R_c, R„c und RQ C
die gleiche Bedeutung wie R5, Rg, R7 und R_ haben, ausgenommen
daß mindestens eine Gruppe R5 0, Rß C, R7 0 und R3 0 eine Gruppe
9 9
-OR darstellt9 wobei R Alkyl, Aralkyl oder Acyl bedeutet,
,8
-atom
die Gruppe R durch ein Wasserstoff/ersetzt wird, oder
g) eine Verbindung der Formel
R- CM3 s NH , (XVIII)
worin R die obige Bedeutung hat, in eine Verbindung der
Formel I übergeführt und, wenn notwendig oder erwünscht, die Verbindung der Formel I, "hergestellt nach einem der Verfahren
a) bis g), in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon umgewandelt wird.
2 0 9810/1889
2U2527
Geeignete Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens a) inert sind, sind solche, in welchen
beide Reagentien löslich sind, z.B. N,N-Dimethylformamid. Andere
Lösungsmittel sind z.B. Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Diäthylglykol und Äthylmethylglykol. Die Reaktion wird vorzugsweise
bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1300C während etwa
1 bis 20 Stunden durchgeführt. Das bei der Reaktion verwendete
Azid ist vorzugsweise Ammonium- oder ein Alkalimetallazid, z.B. Natrium- oder Lithiumazid, jedoch können gewünschtenfalls auch
andere Azide, z.B. Aluminiumazid oder die Azide von stickstoffhaltigen Basen, wie Mono-, Di-, Tri- und Tetramethylammonium-
-anilin-, morpholin- und -piperidinazide, verwendet werden.
Wenn ein anderes Azid als das eines Alkalimetalls verwendet wird, kann dieses Azid in der Reaktionsmischung durch doppelte
Umsetzung hergestellt werden. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Elektronenakzeptors, z.B. Aluminiumchlorid,
Bortrifluorid, Äthylsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, durchgeführt
werden. Als Alternative zu den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen kann die Reaktion unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure
(Hydrogenazid) bei einer Temperatur von
etwa 20 bis 1500C in einem geeigneten Lösungsmittel unter einem
Druck, der größer als Atmosphärendruck ist, durchgeführt werden. Wenn ein Azid verwendet wird, das von Stickstoffwasserstoffsäure
verschieden ist, z.B. Natriumazid, ist das Reaktionsproduklt das entsprechende Tetrazolsalz. Dieses Salz kann leicht
durch Behandlung mit starker Säure, z.B. Salzsäure, in die freie Säure übergeführt werden. Es wird angenommen, daß das Verfahren
a) über eine Verbindung der Formel XVIII als Zwischenprodukt
209810/1889
2U2527
leicht
verläuft. Die/abspaltbare Gruppe Z kann eine Alkoxy-, Thiol- oder Alkylthiogruppe, z.B. eine niedere Alkoxy- oder eine niedere AlkyltHolgruppe sein.
verläuft. Die/abspaltbare Gruppe Z kann eine Alkoxy-, Thiol- oder Alkylthiogruppe, z.B. eine niedere Alkoxy- oder eine niedere AlkyltHolgruppe sein.
c Beim.Verfahren b) kann die Gruppe X beispielsweise eine
Aralkyl-, wie eine Benzylgruppe; eine Arylacyl-, wie eine
Phenacylgruppe, eine Acyl-, wie' eine Acetylgruppe, eine Aminogruppe
oder eine Gruppe -(CH ) G, wobei G eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. ein Nitril, ein Carbonsäureester, wie
eines niederen Alkanols, oder eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe, ist, sein.
Wenn X eine Aralky!gruppe darstellt, kann diese Gruppe
entweder unter Verwendung eines Wasserstoffhalogenxds, z.B. HBr, in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung unter
Verwendung beispielsweise eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert
ist, z.B. Äthanol, entfernt werden.
Wenn X eine Acylgruppe ist, kann diese Gruppe unter milden basischen Bedingungen mit beispielsweise Anilin oder
Natriumbicarbonat entfernt werden.
Wenn X eine Gruppe -CH-CH-G darstellt, kann diese Gruppe
unter milden basischen Bedingungen beispielsweise mit Bariumhydroxyd entfernt werden.
Wenn X eine Aminogruppe darstellt, kann diese Gruppe
durch reduktive Deaminierung beispielsweise mit hypophosphoriger Säure, Stannochlorid oder Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt
werden.
Die Cyclisierung des Verfahrens c) kann durch Erhitzen
■209810/188» '
oder unter basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Es wird jedoch vorgezogen, die Cyclisierung in Anwesenheit
einer Säure, z.B. Salzsäure, und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Äthanol,
durchzuführen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1500C durchgeführt werden. Es ist selbstverständlich,
daß die Verbindung der Formel VIII auch in Ketoform existieren kann und diese Form wird auch von der Definition der Formel
VIII umfaßt. Die Verbindung der Formel VIII kann gewünschtenfalls
in Form eines Alkalimetallsalzes hievon verwendet werden.
Beim Verfahren d) kann die Dehydrierung durch Oxydation unter Verwendung eines milden Oxydationsmittels, z.B. Selendioxyd,
Palladiummohr, Chloranil, Bleitetraacetat oder Triphenylmethylperchlorat,
durchgeführt werden. Andererseits kann die Dehydrierung indirekt durch Halogenierung und nachfolgende
Dehydrohalogenierung durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromid-perbromid, wobei
das 3-Bromderivat erhalten wird, das darauffolgend dehydrobromiert
wird. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das".unter
den Reaktionsbeäiagungen inert ist, z.B. einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, Xylol oder Eisessig, durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20 bis
150°C,durchgeführt werden.
Beim Verfahren e) kann die Hydrierung unter Verwendung
katalytischer Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Äthanol, durchgeführt werden. Die Reaktion kann
2098 10/1889
2H2527
zweckmäßig bei etwa 20 bis 800C, vorzugsweise bei einem Druck,
der etwas größer als Atmosphärendruck ist, durchgeführt werden.
9 Beim Verfahren f) kann der Ersatz der Gruppe -R durch
Wasserstoff, wenn R Alkyl ist, z.B. niederes Alkyl, wie Äthyl,
oder Aralkyl, z.B. Benzyl, durch Verwendung einer Säure, z.B. HCl in Äthanol, wässeriger HBr oder HBr in Eisessig, bewirkt
werden. Wenn R Acyl ist, z.B. niederes Alkanoyl, wie Acetyl,
kann die Reaktion unter milden alkalischen Bedingungen durchge^-
führt werden, und wenn R Aralkyl ist, z.B. eine Benzylgruppe,
kann die Reaktion durch Hydrierung durchgeführt werden. Diese Reaktionen können bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Umwandlung des Verfahrens g) kann durch Erwärmen in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert
ist, z.B. Äthanol, bewirkt werden. Die Reaktion kann unter sauren oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise
in Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittels das unter den Reaktionsbedingungen inert
ist, z.B. Wasser oder Äthanol, durchgeführt. Die Reaktion wird auch vorzugsweise in einer verdünnten, z.B. etwa 1 %igen Lösung
durchgeführt, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 15 bis 35°C.
Die Verbindungen der Formel II, worin Y eine Gruppe -CN
ist, können durch Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung der Formel
R - CONH2 , CIV)
worin R die obige Bedeutung hat, unter Verwendung von beispielsweise
Phosphoroxychlorid als Dehydratisierungsmittel hergestellt
209810/188 9
2H2527
werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung mindestens
eines Moläquivalents eines Dehydratisierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel IV durchgeführt. Wenn das Dehydratisierungsmittel
mit einer der Gruppen Rc , R_ , R- oder R0
ob/ ο
(z.B. einem Substituenten, umfassend eine -OH-Gruppe) reagiert,
soll genügend Dehydratisierungsmittel verwendet werden, um sowohl die Nebenreaktionen als auch die Hauptreaktion zufriedenstellend
durchzuführen. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Säurebindemittels, z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels,
z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Pyridin,
Benzol oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt werden oder
es kann ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels als Reaktionsmedium
verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200 C in Abhängigkeit vom verwendeten Dehydrati^·
sierungsmittel durchgeführt werden. Wenn Phosphoröxychlorid verwendet wird, wird eine Temperatur von 0 bis 1OO°C vorgezogen.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzen
einer Verbindung der Formel
R - COORX ,(V)
worin R die obige Bedeutung hat und Rx eine niedere Alkylgruppe
darstellt, mit Ammoniak unter Anwendung bei der Herstellung von Amiden aus Estern üblicher Techniken hergestellt werden,
z.B. unter Verwendung eines Alkanols als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 1200C.
Verbindungen der Formel II, worin Y eine Gruppe -CZ=NH-darstellt,
können in an sich bekannter Weise aus Verbindungen
209810/ 188 9
2H2527
der Formel II, worin Y eine Gruppe -CN ist, hergestellt
werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkenol, einem Thiol
oder H_S in Anwesenheit von HCl.
Die Verbindungen der Formel VII können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
R-C= NX , CX)
I
Cl
Cl
worin R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Azid erhalten werden. Die Reaktion kann unter im wesentlichen denselben
Bedingungen, wie oben für das Verfahren a) beschrieben, durchgeführt
verden.
Die Verbindungen der Formel X können durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel
R- CONHX ,(XI)
worin R und X die obige Bedeutung haben, mit Phosphorpentachlorid hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln VII und XIV können auch aus Verbindungen der Formel I unter Anwendung an sich bekannter
Techniken hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung X Hai, wobei X die obige Bedeutung hat und
Hai ein Halogenatom darstellt. Verbindungen der Formeln VII und XIV, worin X eine Äminogruppe ist, können durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel I mit Hydroxylamin-O-sulforisäure in schwach
alkalischer wässeriger Lösung, und Verbindungen der Formeln VII
ist, Und XIV, worin X eine Gruppe -CH^H^G/dureh Michael-Addition
einer Verbindung CH2=CHG zu einer Verbindung der Formel ί hergestellt
Werden,
fr
209810/1889
Die Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel '
R,
COCH
, (XII)
worin R5, Rß, R„ und R die obige Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der Formel
R 0OC - C N
worin R eine niedere Alkylgruppe ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter den für eine Claisen-Kondensation üblichen
Bedingungen durchgeführt werden. Verbindungen der Formel VIII können auch durch die Einwirkung von mildem Alkali auf eine
Verbindung der Formel I erhalten werden.
. Verbindungen der Formel XV können durch selektive
Hydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I oder durch dem obigen Verfahren a) analoge Verfahren unter Verwendung
der entsprechenden Chromanon-2-carbonsäure (über das Nitril)
als Ausgangsma-feriai hergestellt werden. '
Verbindungen der Formeln XVI und XVII sind entweder Verbindungen der Formel I oder können auf analoge Welse wie"
die oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel· I be-' schriebenen Verfahren hergestellt werden.
2098 10/1889
2H2527
Die Verbindungen der Formeln V, XI, XII und XIII sind
entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsma1a?ialien
unter Anwendung üblicher Techniken hergestellt werden.
c Es ist selbstverständlich, daß auch andere Darstellungen
der unsubstituierten Tetrazolgruppe allgemein verwendet werden, obwohl oben die unsubstituierte Tetrazolgruppe in einer delokalisierten
Form dargestellt wurde.
Einige der Substituenten Rc , Rc, R„ und R0 können durch
ob/ ο
die oben beschriebenen Reäktionsbedingungen angegriffen werden
(entweder in den Endstufen oder bei der Herstellung von Zwischenprodukten).
Es ist daher beabsichtigt, daß, wenn es notwendig, oder erwünscht ist, die Reaktionen unter Anwendung einfacher
Derivate der Reagentien durchgeführt werden. So kann in einem Verfahren a), wenn eine der Gruppen Rc, Rc, R„ oder R0 eine
Hydroxyalkoxygruppe darstellt t die Verbindung der Formel II als
ein Esterderivat oder Dihydropyranylderivat der Hydroxygruppe verwendet und der erhaltene Ester oder das erhaltene.Dihydro-
^yranylderivat zu einer Verbindung der Formel I, beispielsweise durch Hydrolyse, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte
dafür können aus ihren Reaktionsmischungen unter Anwendung konventioneller Verfahren gewonnen werden.
Die oben beschriebenen Verfahren ermöglichen die Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Derivaten.
Es liegt ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung, jedes
so hergestellte Derivat zur Freisetzung der freien Verbindung der Formel I zu behandeln oder ein Derivat in ein anderes
überzuführen.
209810/1889
Pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise pharmazeutisch verwendbare Salze.
Geeignete Salze sind beispielsweise wasserlösliche Salze, z.B. Ammonium-, Alkalimetall-(ζ.B. Natrium-, Kalium- und Lithium-)
und Erdalkalimetall- (z.B. Kalzium- oder Magnesium) Salze und Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit niederen
Alkyiaminen, z.B. Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten niederen Alkyiaminen, z.B. hydroxysubstituierten Alkyiaminen,
oder mit einfachen monocyclischen heterocyclischen Stickstoffverbindungen,
z.B. Piperidin oder Morpholin.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch
verwendbare Derivate sind nützlich, da sie pharmakologische
Wirksamkeit bei Tieren besitzen; insbesondere sind sienützlich,
weil sie die Freisetzung und/oder Wirkung von pharmakologischen
Ambozeptoren hemmen, die aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörpern und spezifischen Antigenen, z.B. der
Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen
resultieren (siehe Beispiel A). Bei Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen, die aus der Inhalation
von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Individuen resultieren, durch vorhergehenden Verabreichung der Verbindungen
gehemmt. So sind die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma, z.B* allergischem Asthma, angezeigt. Die
Verbindungen sind auch angezeigt zur Verwendung bei der1 Behandlung
von sogenanntem "intrinsiachen" Asthma (bei dem keine
Sensibilität gegenüber extrinsischem Antigen demonstriert
werden kann). Die Verbindungen können auch bei der Behandlung
2 0 9 8 10/1889
anderer Zustände, bei welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen
für Krankheiten, z.B. Heufieber und Urticaria, verantwortlich sind, wertvoll sein.
Für die oberwähnten Verwendungszwecke kann die verabreichte Dosis selbstverständlich je nach der verwendeten Verbindung,
der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung
variieren. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen in einer Dosis von
0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Tieres in dem in Beispiel A beschriebenen Versuch verabreicht werden. Bei Menschen beträgt
die tägliche Gesamtdosis etwa 1 bis 3500 mg, die in geteilter
Form 1-bis 6-mal täglich oder in einer Form mit ununterbrochener
Freigabe verabreicht werden kann. So enthalten Dosisformen, die zur Verabreichung (durch Inhalation oder ösophageal) ge-
vorzugsweise 30 bis 600 mg, eignet sind, etwa 0,17 mg bis 600 mg,/der Verbindung in Mischung
mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Träger.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Her- ' stellung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung
der Formel I, welches darin besteht, daß eine Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz hievon mit einer Verbindung,
z.B. einer Base oder einem Ionenaustauscherharz, die ein pharmazeutisch verwendbares Kation, z.B. Natrium-, Kalium-,
Kalzium-, Ammonium- und geeignete stickstoffhaltige Kationen enthält, behandelt wird. Im allgemeinen wird vorgezogen,das
pharmazeutisch verwendbare Salz durch Behandeln der freien Säure der Formel I mit einer geeigneten Base, z.B. mit einem Erdalkali-
2 09810/1889
oder Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat
in wässeriger Lösung oderxdurch Behandeln eines Salzes einer
Verbindung der Formel I mit einem anderen Salz durch ein metatheIrisches
Verfahren zu bilden. Wenn eine stark basische Verbindung verwendet wird, muß dafür gesorgt werden, z.B. indem
die Temperatur genügend niedrig gehalten wird, daß die Verbindung der Formel I nicht hydrolysiert oder anderswie abgebaut
wird. Das pharmazeutisch verwendbare Salz kann aus der Reaktionsmischung beispielsweise durch Lösungsmittelausfällung
und/oder durch Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z.B, durch Gefriertrocknung, gewonnen werden.
Beispiele von R5, R-, R7 und R„ sind Wasserstoff, gerades
oder verzweigtes Alkyl, z.B. mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl,
Phenyl, Benzyl, Acetyl, gerades oder verzweigtes Alkoxy, z.B. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-alkoxy, wobei jede Alkoxygruppe
1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxy-alkoxy mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und substituiert durch einen 5- oder 6-gliedrigen, sauerstoffhaltigen
heterocyclischen Ring, z.B. Tetrahydrofurfuryloxy.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder" im Zusammenhang mit Alkyl- oder Alkoxygruppen ist gemeint, daß die betreffende
Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält.
Gemäß einer vorzugsweisen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden Verbindungen der Formel
209810/1889
2H2527
(IL)
worin Rc , R_ , R„ ,und R_ gleich oder verschieden sind und
O O / O
jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkenyloxy, Aralkyl, Acyloxy oder Alkoxy bedeuten, wobei die
Alkoxygruppe gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy oder einen Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring
substituiert ist und die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, und W Sauerstoff oder
Schwefel darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn W Sauerstoff ist, entweder
i) mehr als zwei der Gruppen R5 ,R , R7- und Rg von Wasserstoff
verschieden sind oder ·
ii) mindestens eine der Gruppen R1. , Rc , R„ und R Alkyl
ab/ 8
mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Phenyl, Alkenyloxy,
hergestellt.
Aralkyl, Acyloxy oder.Aikoxy-alkoxy bedeutet,/Bei der Voraussetzung
ii) kann mindestens eine der Gruppen R,. , R , R und
R0 auch Alkoxy, substituiert durch einen Kohlenstoff und
Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, darstellen. Vorgezogen
werden Verbindungen der Formel IL, worin mindestens eine der Gruppen R, , R_ , R7 und R ' eine Älkenylgruppe bedeutet,
und insbesondere jene Verbindungen, worin R5. Tetra-
209810/1889
2H2527
hydrofurfuryloxy oder 3-Me hyl-n-butoxy und R0 Allyl bedeuten.
Erfindungsgemäß wird auch eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel IL hergestellt, worin W Schwefel ist.
* Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird
eine Gruppe von Verbindungen der Formel I (die Verbindungen der Formel In genannt werden sollen) hergestellt., worin W Sauerstoff
ist und R5, R_, R7 und R- gleich oder verschieden sein
können und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy, Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei die Alkoxygruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, vorausgesetzt,
daß nicht mehr als zwei der Gruppen Rc, R-, R„ und R-von
Wasserstoff verschieden sind. Die Alkoxygruppe kann auch durch einen Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen
Ring substituiert sein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen In sind solche,
worin Rr, Rg » R7 und Rß jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei die Alkoxygruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
vorausgesetzt, daß ;
i) nicht alle Gruppen R5, Rg, R7 und R_ Wasserstoff sind,
ii) wenn Rg, R7 oder R- Methyl ist, oder wenn R5 und R7 beide
Methyl sind, oder wenn R5 oder R7 Methoxy ist, oder wenn Rg
Chlor oder Brom ist, oder wenn Rc und R0 beide Brom sind,oder
wenn R5=Hydroxy-äthoxy ist,
die anderen Gruppen R5, R_, ^7 und R„ nicht alle Wasserstoff
sind. Die Alkoxygruppe kann auch durch einen Kohlenstoff und ' Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring substituiert sein·.
2098 10/1889 .
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen In ist
eine solche, worin R1., RK , R7 und R„ Wasserstoff, Alkyl mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-alkoxy mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy substituiert
durch einen 5- oder 6-gliedrigen, sauerstoffhaltigen
ist
heterocyclischen Ring, oder Hydroxy/, vorausgesetzt, daß nicht
alle Gruppen R1-? Rc j R7 und R0 Wasserstoff sind,
ob/ ο
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen In ist eine solche, worin R5 Wasserstoff, Alkoxy mit 3 bis 6
•Kohlenstoffatomen (vorzugsweise verzweigtkettiges Alkoxy) , Hydroxy, Alkoxy substituiert durch einen 5- oder 6-gliedrigen
sauerstoffhaltigen heterocyclischen Ring oder Hydroxy-alkoxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R- Wasserstoff oder ver-
zweigtkettiges Alkyl darstellt, R7 Wasserstoff bedeutet und
R0 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar-
stellt, vorausgesetzt, daß mindestens eine der Gruppen R5, R-,
R- und R0 von Wasserstoff verschieden ist.
Die bevorzugten Gruppen der Verbindungen der Formel In
und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate (insbesondere deren Salze, z.B. die Alkalimetallsalze) haben den Vorteil,
daß sie leichter absorbiert werden und aktiver sind, wenn sie ösophageal verabreicht werden, als Verbindungen ähnlicher
Struktur.
Erfindungsgemäß werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen
hergestellt, die aus einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch verwendbaren Derivat hievon (vor-
209810/1889
zugsweise in geringer Menge) in Kombination mit einem pharmazeutisch
geeigneten Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger bestehen. Beispiele von geeigneten Adjuvantien, Verdünnungsmitteln
oder Trägern sind für Tabletten und Dragees: Lactose, Stärke, Talk oder Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure
oder Lactose; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; für Inhalationszusammensetzungen: grobe Lactose.
Zur Verwendung in Inhalationszusammensetzungen hat die Verbindung . der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat
hievon vorzugsweise eine Teilchengröße von 0,01 bis 10 Mikron und kann gewünschtenfalls in Kombination mit einem Broncho·
dilatator, z.B. Isoprenalin, verwendet werden. Die Verbindung mit feiner Teilchengröße kann beispielsweise durch Mahlen hergestellt
werden. Die Zusammensetzungen können auch geeignete Konservierungsmittel,
Stabilisatoren und Netzmittel, löslichmachende Mittel, Süßstoffe und Färb- und Geschmacksstoffe aufweisen. Die
Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, in Form mit ununterbrochener
Freigabe formuliert werden. Es werden Zusammensetzungen bevorzugt, die ösophageal genommen werden und ihren Inhalt im
Magen-Darm-Trakt freigeben.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß sie jedoch hierauf beschränkt sein
soll. Alle Teile beziehen sich, wenn nicht anders angegeben,
auf das Gewicht.
209810/1889
2H2527
Beispiel 1: 5-(6-Chlor-5jT-di
pyran-2-yl)-tetrazol
a) 6-Chlor-5 ,7-dimethyl-4-oxo-liH-l-ben2opyran-2-carbonsäure
0,5 Teile Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden tropfenweise
zu einer Mischung von 156,6 Teilen 4-Chlor-3,5-xylol,
149,1 TeilenDimethylacetylendicarboxylat und 30 Teilen Dioxan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1/2 Stunde lang am Dampfbad
erhitzt, abgekühlt und mit 320 Teilen 2 5 %iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Nach Zusetzen von 100
Teilen Methanol wurde die rote Lösung 3 Stunden lang auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit überschüssiger
verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde filtriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Der Feststoff wurde portionenweise zu 850 Teilen gerührter Chlorsulfonsäure, die auf 0°C gekühlt war, zugesetzt. Als sich
der Feststoff gelöst hatte, wurde die dunkelrote Lösung vorsichtig tropfenweise zu überschüssigem Eiswasser zuge#setzt.
Der ausgefällte Feststoff wurde filtriet', mit Wasser gewaschen
und aus Dioxan-wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei 157 ,1 Teile 6-ChIOr^o ,7-dimethyl-lf-oxo-llH-l-benzopyran-2-carbon-
säure als farbloser Festoff erhalten wurden, Fp. 289 - 29O°C.
Analyse:
Berechnet für C12H9ClO4: C 57,1, H 3,59, Cl 14,03 %
gefunden: C 56,9, H 3,53, Cl 14,1 %.
Spektralbestimmung: Molgewicht = 252/254 durch Massespektrome-
trie. IR Säurecarbonylabsorption trat bei 1740 cm und Benzo-
pyrancarbonylabsorption bei 1634 em auf. Das NMR-Spektrum
2 0 9 810/1889
2H2-527
wies ein Singlett bei 3,3 X wegen des Benzopyranring-3-protons
auf.
b) 6-Chlor-5 ,7-dimethyl-li-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäureäthylester
10 Teile konz.Schwefelsäure wurden zu einer Suspension
von 66,1 Teilen 6-Chlor-5»V-dimethyl-U-oxo-UH-l-benzopyran-^-
carbonsäure in 600 Teilen Äthanol zugesetzt und die Mischung
24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der Großteil des Äthanols
wurde unter vermindertem Druck abgedampft und 1500 Teile Wasser wurden der Reaktionsmischung zugesetzt. Der ausgefällte Feststoff
wurde filtriert, in Chloroform gelöst und die Lösung
getrocknet und eingedampft, wobei 58,5 Teile 6-Chlor-S,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester
als farbloser Feststoff erhalten wurden. Bei Umkristallisieren aus
Äthanol hatte das Produkt einen Fp. von"114,5 bis 115,5°C.
Analyse:
Berechnet für C14H13ClO4: C 59,9, H 4,67, Cl 12,63 %
gefunden: C 60,2, H 4,73, Cl 12,89 %.
Spektralbestimmung: Molgewicht = 280/282 durch Massespektrometrie.
IR Estercarbonylabsorption trat bei 1740 cm auf und
die Anwesenheit der Estergruppe wurde durch NMR-AbSorptionen'
bei 8,6 (Triplett) und 5,5 (Quartett) bestätigt. (Lösungsmittel: Deuterochloroform).
c) e-Chlor-S^-dimethyl^-oxo^H-l-benzopyran^-carlioxamid
Eine Lösung von 50,1 Teilen 6-Chlor-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester
in 750 Teilen warmem Äthanol wurde mit trockenem Ammoniak gesättigt. Nach 2 Stunden
209810/1889
2H252-7
war ein Feststoff ausgefallen und did Aufschlämmung wurde am
Dampfbad erhitzt, um überschüssiges Ammoniak zu entfernen. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid
kristallisiert, wobei 42,3 Teile 6-Chlor-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamid
erhalten wurden, Fp. >300 C. Analyse:
Berechnet für C12H10O3Cl: C 57,3, H 4,00, Cl 14,09, N 5,57 %
gefunden: C 57,0, H 3,83, Cl 14,02, N 5,45 %..
d) 6-Chlor-5 ^-dimethyl^-oxo-^H-l-benzopyran-^-carbonitril
Zu 400 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wurden langsam
21 Teile Phosphoroxychlorid unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt.
Dann wurden der Lösung in kleinen Mengen 33,9 Teile 6-Chlor-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamid zugesetzt.
Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die erhaltene dunkle
Lösung wurde in 1500 Teile Eiswasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert, wobei
30,5 Teile 6-Chlor-5 ,^-dimethyl^-oxo^H-l-benzopyran^-
carbonitril erhalten wurden, Fp. 142 - 143°C.
e) 5-(6-Chlor-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazol
Eine Mischung von 23,4 Teilen 6-Chlor-5,7-dimethyl-4-oxo-4Hi-benzopyran-2-carbonitril,
7,8 Teilen Natriumazid, 6,4 Teilen Ammoniumchlorid und 200 Teilen N,N-Dimethylformamid
wurde gerührt und 18 Stunden lang am Dampfbad erhitzt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde unter verändertem Druck abdestilliert.
Eine Lösung des Rückstandes in 400 Teilen Wasser wurde mit 20 %iger Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan
209810/1889
kristallisiert, wobei 15,5 Teile 5-(6~Chlor-5,7-dimethyl-4~oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazol
als farbloser Feststoff erhalten
wurden, Fp. 246 - 2470C (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C12H9ClN1+O2: C 52,1, H 3,28, N 20,24, Cl 12,81 %
gefunden: ■ C 52,3, H 3,39, N 19,78, Cl 12,6 %.
Spektralbestimmung: Das Molgewicht betrug 27 6/278 durch
Massespektroskopie. Eine IR-Spitze wurde der Benzopyranringcarbonylgruppe
zugeschrieben.
f) 5-(6-Chlor-5,7-dimethyl-Ii-oxo-4fl-l-benzopyran-2-yl)-tetrazolnatriumsalz
Eine Mischung von 5,01 Teilen 5-(6-Chlor-5, 7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazol
und 1,52 Teilen Natriumbicarbonat wurde in 50 Teilen Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung
wurde gefriergetrocknet, wobei 5,20 Teile 5-(6-Chlor-5, 7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzOpyran-2-yl)-tetrazol-natriumsalz
erhalten wurden. Das Salz wurde durch Ausfällen aus einer äthanolischen
Lösung durch Zusetzen von Äther gereinigt.
Spektralbestimmung: Die Benzopyranringcarbonylgruppe verursachte
— 1
eine breite IR-Bande bei 1645 cm . Das NMR-Spektrum zeigte ein Singlett bei 4,2 τ infolge des Benzopyranring-3-protons (Lösungsmittel: Deuteriumoxyd),
eine breite IR-Bande bei 1645 cm . Das NMR-Spektrum zeigte ein Singlett bei 4,2 τ infolge des Benzopyranring-3-protons (Lösungsmittel: Deuteriumoxyd),
Beispiel 2: 5-[jj~(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzo-
pyran-2-yl3~tetrazol
a) 5-(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H~l-benzopyran-2-carboxamid
Durch das Verfahren gemäß Beispiel Kc) wurden 32 Teile 5-(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbon-'
2 0 9 8 10/18 8 9
2U2527
säure-äthylester mit äthanolischem Ammoniak behandelt, wobei
23,3 Teile 5-(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran~2-carboxamid
erhalten wurden, das aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform als weißer Feststoff kristallisierte, Fp. 229 231°C.
b) 5-(2-Formyldxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonitril
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel Kd) wurden 25,4 Teile des Produktes aus Verfahrensschritt (a) mit 30 Teilen Phosphoroxychlorid
behandelt, wobei 14,9 Teile 5-(2-Formyloxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonitril
erhalten wurden, das aus Äthanol als rosa Feststoff kristallisierte, Fp. 113 - 115°C.
Die Struktur dieses Produktes wurde durch Infrarot- und magnetische
Kernresonanzspektroskopie bestätigt.
c) 5- [5-(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel l(e> wurden 11,7 Teile
des Produktes aus Verfahrensschritt (b) mit 3,05 Teilen Natriumazid
und 2,54 Teilen Ammoniumchlorid behandelt, wobe^ 12,4 Teile 5-^5-(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzo"pyran-2-yl] -tetrazol
als weißer feststoff erhalten wurden, Fp. 299°C (Zers.),
d) 5- J5-(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazolnatriumsalz
Eine Mischung aus 10,6 Teilen des Produktes aus Verfahrensschritt
(c) und 3,10 Teilen Natrxumbicarbonat wurde in Wasser gelöst. Das Lösungsmittel wurde "aus der Lösung unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der gelbe Rückstand wurde viermal aus Äthanol kristallisiert, wobei 3,0 Teile 5-[5-(2-Hydroxypropoxy)
-4-OXO--4H-l-benJ5Opyran-2-ylj -tetrazol-natriumsalz
als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp« 290°C (Zers.).
2098107 1881
2 U 2527
- 27 -·
Analyse:
Berechnet für C1J, NJaO1: C 50,3, H 3,55, N 18,06, Na 7,41 %
gefunden: . C 50,5, H 3,50, N 17,74, Na 7,10 %.
Beispiel 3: 5-{8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxö-4H-lbenzopyran-2-yi]-tetrazol-kaliumsalz
5 Teile 5- [8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yll-tetrazol
und 1,4 Teile Kaliumbicarbonat wurden gemeinsam in 75 Teilen Wasser gelöst und die erhaltene Lösung
wurde gefriergetrocknet, wobei 5,2 Teile 5-[δ-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-i-benzopyran-2-yl]]
-tetrazol-kaliumsalzmonohydrat als weißes Pulver erhalten wurden. Analyse:
Berechnet für C18H19KN4O3H2O: C 54,02, H 5,39, N 14,00 %
gefunden: C 54,02, H 5,53, N 13,92 %.
Spektralbestimmung: Das NMR-Spektrum in Hexadeuteriodimethylsulfoxyd
zeigte die Benzopyranring-3-proton-Resonanz bei 3,57 t . Das UV-Spektrum zeigte max., 261 n.m. (E 19,821).
Beispiel 4: 5- [8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo~4H-lbenzopyran-2-yl3-tetrazol-kalziumsalz
5 Teile 5-C8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylJ-tetrazol
und 1,29 Teile Natriumbicarbonat wurden gemeinsam in 200 Teilen Wasser gelöst. Zu dieser gerührten
Lösung wurden 1,25 Teile Kalziumnitrat in 100 Teilen Wasser zugesetzt.
Ein cremefarbener Niederschlag wurde gebildet. Die Mischung wurde abgekühlt und der Niederschlag gesammelt. Die
-de
Verbindung wur/fein pulverisiert, mit kochendem Wasser behandelt,
gesammelt und im Vakuum getrocknet. 4,8 Teile 5-£8-
2098 10/1889 ..,.*.'
2U2527
-. 28 -
Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylJ-tetrazol
wurden als sein Kalziumsalz-pentahydrat erhalten. Analyse;
Berechnet für C36H38CaNgO6SH2O: C 52,97, H 6,02, N 14,07 %
gefunden: ■ ' C 52,97, H 6,01, N 14,02 %.
Spektralbestimmung: Das NMR-Spektrum in Hexadeuteriodimethylsulfoxyd
zeigte die Eenzopyranring-3-proton-Resonanz bei 3,35T, Das UV-Spektrum zeigte max. 264 n.m. (f 51,700).
Beispiel 5: 5-[8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-yl]-tetrazol-morpholinsalz
4,05 Teile 5-[8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H»lbenzopyran-2-yl]-tetrazol
und 1,03 Teile Morpholin wurden gemeinsam
in 50 Teilen Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
gefriergetrocknet, wobei 4,8 Teile 5-£&-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylJ-tetrazol-morpholinsalzmonohydrat
erhalten wurden.
Analyse:
Analyse:
Berechnet für C22H29N5O4H2O: C 59,31, H 7,01, N 15,72 %
gefunden: C 59,23, H 6,96, N 15,84 %.
Spektralbestimmung: Das NMR-Spektrum in Hexadeuteriodimethylsulfoxyd
zeigte das Benzopyranring-3-proton bei 3,55 f. Das UV-
Spektrum zeigte/max. 264 n.m. (£ 25,000).
Beispiel 6: 5-[8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyrah-2-yl3~tetrazol-äthylaminsalz
4,7 Teile 5-^8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-ylJ-tetrazol
und 0,973 Vol.Teile einer 70 % G/G Lösung von Äthylamin in Wasser wurden gemeinsam in 50 Teilen
2 0 9 8 10/1889
Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei 5,3 Teile 5-[8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-yl3-tetrazol-äthylaminsalz-sesquihydrat
als gelbes Pulver erhalten wurden.
Analyse:
Analyse:
Berechnet für C20H27N5O3I 1/2 H3O: C 58,49, H 7,31, N 17,05 %
gefunden: C 58,49, H 7,48, N 17,09 %.
Spektralbestimmung: Das UV-Spektrum zeigte max. 261 n.m.
(Em 23,153).
Beispiel 7: 5-[8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-ylJ-tetrazol-tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalz
5 Teile 5- [8-Allyl-5-(3-methylbutoxy)-U-oxo-ifH-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol
und 1,76 Teile Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
wurden unter Erhitzen in Äthanol gelöst. Die erhaltene
Lösung wurde abgekühlt * mit Äther verdünnt und der erhaltene kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und
im. Vakuum getrocknet, wobei 5,6 Teile 5-£8-Allyl-5-(3-methylbutoxy )-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol-tris- (hydroxymethyD-methylaminsalz-hemihydrat
erhalten wurden. Analyse: '
Berechnet für C22H31N5O5.1/2 H2O: C 56,16, H 6,86, N 14,89 %
gefunden: C 55,86, H 6,66, N 15,13 %.
Spektralbestimmung: Das NMR-'-Spektrum in Hexadeuteriodimethylsulfoxyd
zeigte die Benzopyranring^3-pfoton-Resonanz bei
3,25X. Das UV-Spektrum zeigte Am3v 261 n.m. ( tm 22,934),
B ei s ρ ie 1 8: 5- |^-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl3-tetrazol
2098 10/1889
2U2527
a) 5- [2 ,3-Dihydro-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl}-tetrazol
Zu einer Lösung von 1 Teil 5-[5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl|-tetrazol
in 50 Teilen Äthanol wurden 5 Teile Raney-Nickel-Katalysator zugesetzt. Die erhaltene
Mischung wurde bei 20 C und bei einem Druck von 3S15 at
8 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das sich
bei Zerreiben mit Petroläther (Kp. 40-600C) verfestigte. Dieser
Feststoff wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther CKp. 40-600C kristallisiert, wobei 0,2 Teile 5-£2,3-Dihydro-5-(3-me
thy Ibutoxy) -4 -oxo-4H-l~benzopyran-2-yl] -tetrazol
als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 134 - 137°C, Die Struktur dieses Produktes würde durch NMR- und Massespektroskopie-Messungen
bestätigt.
b) 5- [5-C3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-*4H-l-benzopyran-2-ylJ-tetrazol
Eine Lösung von 0,3 Teilen 5-£(2;3-Dihydro-5-(3-methyln-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol
und 0,44 Teilen Selendioxyd in 20 Teilen Amylalkohol wurde unter leichtemRückfluß
8 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Reaktionsmischung
Äther zugesetzt, der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten
wurde, der aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Kp. 40-600C) kristallisier-te, wobei 5-[s-(3-Methyl-nbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylJ-tetrazol
als farblose Prismen erhalten wurde, Fp. 165 - 1660C.
209810/1889
Beispiel 9: Die in Tabelle I angeführten Ester wurden aus
den geeigneten Carbonsäuren unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel ICb) hergestellt.
• ■ ■ Tabelle!
| Name der Verbindung | Fp.°C | Elementar analyse |
H |
| - | gefunden | 5,25 | |
| . C | 5,88 | ||
| e-Methyl-^-öxo-mi-l-benzopyran- 2-carbonsäure-äthylester |
100,5- 101 |
67,8 | 5,09 |
| 5, e-Dimethyl-^-oxo-ilH-l-benzo- pyran-2-carbonsäure-äthylester |
101 | 68,65 | 5,75 |
| S^-Dimethoxy-^-oxo-UH-l-benzo- pyran-2-carbonsäure-äthylester |
155- 157 |
60,65 | 6,00 |
| 6 ,e-Dimethyl-U-oxo-i+H-l-benzo- pyran-2-carbonsäure-äthy!ester |
110- 111 |
68,2 | |
| 6-tert.Butyl-4-oxo-4H-l-thia- benzopyran-2-carbonsäure-äthyl- ester |
103- - 105 |
66,43 |
B e ,i s ρ i e 1 10: Die in Tabelle II angeführten Amide
wurden aus den geeigneten Äthylestern unter Anwendung des Verfahrens
gemäß Beispiel Kc) hergestellt. "
2098 10/1889
| - 32 - " Tabelle II |
Fp. 0C |
2H | 2527 | C | H | N |
| Name der Verbindung | Elementar- analyse ■. |
65.25 | 4.48 | 6.95 | ||
| 280-282 | gefunden | 53.7 | 2.58 | 6.04 | ||
| 8-Me1±y 1-4-OXo-1IH-l-benzopyran-2-carboxajnid | >> 300 | 58.4 | 3o20 | 6.50 | ||
| 6-Chloro-4-oxo-4H-l-benzopyran~2-carboxamid | 232-233 | 60.0 | 5.32 | 5.10 | ||
| 4-Oxo-4H-1-thiabenzopyran-2-carboxamid | 188-190 | 62.2 | 5.16 | 4,74 | ||
| 5-(2-Äthoxyäthoxy)-4-öxo-4H-1-benzopyran-2- carboxamid |
205-206 | 58.7 | 3.45 | 6.87 | ||
| 5-Tetrahydrofurfuryloxy-4-oxo-4H-l-benzopyran- ' 2-carboxamid |
319-321 | 58.32 | 3.37 | 6.92 | ||
| 5~Hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran=2-carboxami.d | 303-304 (Zers.) |
66.1 | 4.93 | 6.21 | ||
| 7-Hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamid | 210-212 | 58.25 | 4ο 35 | 5=36 | ||
| 5,8-Dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamid | 268-270 (Zers.) |
66.6 | 5.09 | 6.43 | ||
| 5,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2- carboxamid |
> 350 | |||||
| 6,8-Din«thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxajra.d | 255-257 | 71.88 | 7.88 | 4.6 | ||
| e-t-ßutyl^-oxo^H-l-thiabenzopyran^-carboxaraid | 255-257 | 64.6 | 6.24 | 4.9 | ||
| 6,8-Di-jt-butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2- carboxamid |
170-171 | 68.7 | 6.67 | 4.32 | ||
| 5- (3-Methyl-n-butoxy) ^-oxo^H-l-benzopyran^- carboxamid |
191.5-193 | 71.10 | 6.00 | 5.01 | ||
| 8-AlIyI-O-(3-raethyl-n-butoxy)-4-oxo-4H~l- benzopyran-2-carboxamid |
199-200 | 65.7 | 5.84 | 4.25 | ||
| 6, e-Diallyl^-oxo^H-l-benzopyran-2- carboxamid |
211.5- 213.5 |
|||||
| S-Mlyl-S-tetrahydrOfurfuryloxy^-oxo^H-l- benzopyran- 2->carboxamid |
||||||
Beispiel 11: Die in Tabelle III angeführten Nitrile
wurden aus den entsprechenden Amiden unter Anwendung des Verfahrens "gemäß Beispiel Kd) hergestellt.
209 8 10/188 9
- 33 Tabelle
III
. 2U2527
| Name der Verbindung | Fp. 0C |
76 | Elementar analyse |
7 | H | 53 | 4 | N |
| 106-107 | 69 | gefunden | 5 | .72 | 47 | 5 | .92 | |
| 6,8-Di-t-butyl-4-o3eD-4H-l-benzopyran-2-carbonii- -tril |
83.5-84.5 | 58 64 |
C | 1 2 |
.88 | 78 | 6 -7 |
.36 |
| 5- (3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran- 2-carbonitrxl · |
196.5- 197.5 174-176 |
64 | .7 | 5 | .83 .48 |
5 | .9 .54 |
|
| 6-Chlorof4-oxd-4H-l-benzopyran-2-carbonitril 4-0xo-4H-l-thiabenzopyran-2-carbonitriil |
99-100 | 66 | .75 | 4 | .10 | 5 | .50 | |
| 5- (2-J^oxy äthoxy )-4-oxo-4H-l-benzopyran-2- carbonitril |
153-154 | 63 | .7 .2 |
2 | .55 | 1 | .02 | |
| 5-Te1^ahydix>furfuryloxy-4-oxo-4H-l-benzopyran- -2-carbonitril |
130-131 | 64 | .95 | 3 | .67 | 7 | .52 | |
| 5-HydΓoxy-4-oxD-4R-l-benzopyran-2-carbonitril | 261-263 | 73 | .5 | 6 | ■0 | 4 | .38 | |
| 7-PIyd^xy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carborutril | 63-64 | 72 | .8 | 4. | .59 | 6 | .62 | |
| 8-Allyl-S- (3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l- benzopyran-2-carbonitril |
130-131 | 62 | .04 | 3. | 45 | 5 | .97 | |
| 5, e-Dktethyl^-oxo^H-benzopyran- 2-carbonitril | 189-191 | 72 | .1 | 4. | 91 | 6 | .98 | |
| 5,7-Diraethoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboni tril |
156-157.5 | 77 | .3 | 5. | 49 | 5 | .99 | |
| 6,e-Diniethyl^-oxo^H-l-ben^pyran^-cartoni- tril |
67-68 | 69 | .1 | 29 | 4. | 64 | ||
| 6,8-Diallyl-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carboni tril |
133.5-136 | 69. | .35 | 5.62 | 5. | ,59 | ||
| 8-AUyl-5-te·trahydrofurfurylox}/-4H-l-ben- zopyran-2-carbonitril |
134-136 | 61. | .17 | 5. | 5. | 62 | ||
| 6-t-Butyl~4-oxo~4H-l-thiabenzopyran-2- carbonitril |
142-143 | 1. | 74 | 3. | 7. | 88 | ||
| 6-Chloro-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- | 102-104 | 38 | 3. | 59 | ||||
| /CaTiA)IU. UX 'J-J. 8-t%thyl-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonitril |
9 | |||||||
| 3 | ||||||||
209810/188 9
2H2527
_ 34 _
Beispiel 12: Die in Tabelle IV angeführten Tetrazole
wurden aus den entsprechenden Nitrilen unter Anwendung des Verfahrensigemäß Beispiel Ke) hergestellt. Die Natriumsalze
der in Tabelle. IV angeführten Tetrazole wurden durch das Verfahren
gemäß Beispiel Kf) hergestellt.
20981 0/ 1 889
- 35 T a b e lie IV
2H2527
| Fp. | Elementar analyse |
H | N | |
| Name der Verbindung | °c | gefunden | 6.92 | 16.96 |
| C | 5.39 | 18.36 | ||
| 5-(6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)- tetrazol |
236.238.5 | 66.5 | 3.38 | 24.65 |
| 5-/5-(3-Methyl-n-butoxy)-U-oxD-mi-l-benzopyran- -2-yl7tetrazoT |
165-166 | 60.0 | 1.95 | 22.2 |
| 5-(8-Methyl-U-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)tetra- zol |
260-261 | 57.9 | 2.48 | 24.0 |
| 5- (6-Chloro-4-oj<D-l+H-l-benzopyran-2"yl) tetra- zol |
259-261 | 48.1 | 4.51 | 18.2 |
| 5-(4-0xo-UH-1-thiabenzopyran-2-yl)tetrazol """* | 260-262 | 52.3 | 4.77 | 17.04 |
| §- £>- (2 -Äthoxyäfhoxv) -4-oxo-i+H-l-benzopyran - -2-y17tetrazol |
189.5-190.5 | 55.7 | 2.43 | 23.95 |
| 5-( 5-Tetrahydrofurf uryloxy-^-oxD^H-l- benzopyran- 2-yl)tetrazol * |
201-202 | 55.7 | 2.75 | 25.68 |
| 5-( 5-Hydro5cy-U-oxD-4H-l-benzopyran-2-yl) - tetrazol |
271-272 | 52.1 | 2.73 | 24.20 |
| 5-(4-OxD-4H-l-benzopyran-2-yl)tetrazol | 247-248 | 55.3 | 5.83 | 16.50 |
| 5-(7-Hydroxy-4-oxD-4H-l-benzopyran-2-yl)- tetrazol |
273-275 - | 52.06 | 4.34 | 23.16 |
| 5-Ζδ-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxd- UH-l-benzopyran-2-yl7tetrazol |
193-194 | 63.84 | 3.66 | 19.98 |
| ■5-(5,8-Dimethyl-4-oxD-im-l-benzopyran-2- yl)tetrazol |
250-251 | 59.46 | 4.32 | 22.42 |
| 5- (5,7-DünethojQr-U-oxD-UH-l-benzopyran-2- yl)tetrazol |
244-245 | 52.9 | 4.94 | 19.14 |
| 5-(6,8-Dimethyl-4-oxD-4H-l-benzopyran~2- yl)tetrazol |
257-258 | 59.5 | ||
| 5- (6,8-Diallyl-M-oxo-i4H~l-benzopyran-2-yl)- tetrazol 209810/1889 |
201-202 | 65.35 |
- 3 6 Fortsetzung der Tabelle IV
2U2527
| ■5-(8-Allyl-5-tetrahydro.furfuryl~ oxy-M-oxo-4H"-l-benzopyran-2-yl)- tetrazol |
172,5- 173 |
Gl | ,10. | 5,2 9 | 16 | ,08 |
| 5-'6-t.Butyl-M-oxo~MH~l-thia~ benzopyran-2-yl) -tetrazo]. 5-(G-ChIOr -U-oxor^H-l-thiabenzo- pyran-2-yi)-tetrazol |
249 (Zers.) 213- 215 |
58 1+5 |
,57 ,57 |
5,04 2,38 |
19 21 |
,87 ,2fi |
| 5-(6-Pheny1-4-oxo-4H-1-thiabenzo- pyran-2-yl )-te.trazol |
247(d) | 61 | ,96 | 3,51 | 18 | ,16 |
209810/1889
BAD ORIGiNAL
Beispiel 13: 5-[5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-.UH-l-benzopyran-2-ylJ-tetrazol
■ ·
' ' Eine Lösung von 1,0 Teil 5-[8-Allyl-5~(2-methyl-nbutoxy)-£i-oxo-I4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol
in 19 Teilen Äthanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur und unter Druck
unter Anwendung von 0,02 Teilen 5 % Palladiim-a-uf-Kohle als
Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert unddäs Lösungsmittel abgedampft. Durch Kristallisation des
Rückstandes aus Äthanol wurden 0,52 Teile 5- [5-(.3-Methyl-nbutoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yIj-tetrazo!
erhalten, Fp. 202 ~ 204°C.
Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie):
Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie):
berechnet für C 18 H 22N4°3: 342
gefunden: 342,
Beispiel Ik: 5-[5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol
a) 5-[8.-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-HH-l-benzopyran-2-ylJ-N-benzyltetrazol
Eine Mischung von 30 Teilen 5- [8-Allyl-5-(3-methyl-nbutoxy)-1-oxo-14H-l-benzopyran-2-y
3^|-tetrazol, 16,6 Teilen
Benzylbromid, 3,53 Teilen Natriumhydroxyd5 120 Teilen Äthanol
und 60 Teilen Wasser wurde 61 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
209 8 10/18
JAHJGiRO CJÄS
Die Mischung wurde abgekühlt, mit Chloroform extrahiert und
der Chloroformextrakt mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Durch Abdampfen des Chloroforms wurde ein Rückstand erhalten, der auf Silikagel chromatogra^iiert wurde. Durch Eluieren
mit 3 : 1 Toluol/Essigsäure und Chloroform wurde nach Kristallisation aus Äthanol eine Gesamtmenge von 7,31 Teilen
5-^8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylJ-N-benzyltetrahol
erhalten, Fp. 92,5 - 94°C. Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie) gef.:
- * -. berechnet für C01-H0-O0N11: 430.
Zb Zo ο 4
Das NMR-Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxyd bestätigte
die Struktur.
b) 5-LS-(3-Methyl-n'-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylj-N-benzyltetrazol
b) 5-LS-(3-Methyl-n'-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylj-N-benzyltetrazol
1. Eine Lösung von 5,34 Teilen 5-[8-Allyl-5-C3-methyl-nbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylJ
-N-benzyltetrazol in 1000 Teilen Äthanol wurde bei Raumtemperatur und unter Druck
20 Stunden lang unter Verwendung von 0,14 Teilen 5 %*Palladium
auf Kohle als Katalysator hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Kristallisation
des Rückstandes aus Chloroform-Petroläther (40 : 60)
wurden 1,89 Teile 5-[5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H~
erhalten l-benzopyran-2-yl^-N-benzyltetrazol erhalten, Fp. 87-87,5°C/.
Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie): gef.:
berechnet für c 25H 28 O3Nii: 1^32*
Das NMR-Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxyd bestätigte die Struktur.
2098 10/188 9
- 3Δ. -
2. Eine Mischung von 10 Teilen 5- [5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol,
5,5 Teilen Benzylbromid, 1,14 Teilen Natriumhydroxyd, 40 Teilen Äthanol
und 20 Teilen Wasser wurde 2 1/2 Tage lang am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden dann unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf Silikagel chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit
Äthylacetat und Chloroform wurde nach Kristallisation aus Äthanol eine Gesamtmenge von 2,98 Teilen 5-[,5-( 3-Methyl-nbutoxy)-8-n-propyl-4-oxo-l-benzqpyran-2-yl~|-N-behzyltetrazol
· erhalten, Fp. 88 - 88,5°C.
'Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie): gef.:
'Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie): gef.:
berechnet für C 25H 28°3N4: U32#
Das NMR-Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxyd bestätigte die Struktur»
c) 5-f5-(3~Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl--4<-oxo-4H-l-benzopyran-2-ylJ-tetrazol
Eine Lösung von 2,96 Teilen S-^S-O-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-U-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl3-N-benzyltetrazol
in 500 Teilen Äthanol wurde bei 600C mit 0,096 Teilen 5 % Palladium
auf Kohle 11 1/2 Stunden lang in einer Wasserstoffatma Sphäre
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten
wurde, der auf Silikagel chromatographietft wurde. Durch sorg"^
fältiges Eluieren mit Chloroform und Chloroform/Aceton wurden 0,16 Teile 5-[5-(3-Methyi-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-yl]]-tetrazol
erhalten» Fp, 199 - 200°C (nach
209810/1889
2H2527
HO
Umkristallisation aus Äthanol).
Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie): gef. 342
berechnet für c 18 H 22°3Ni+: 3^2'
3eispiel 15: 5-[ö-Hydroxy-S-n-propyl-^-oxo-'+H-l-benzopyran-2-yl3-tetrazol
Eine Mischung von 5 Teilen 5-[5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-
n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol in 130 Vol.Teilen
wurde 48 %iger wässeriger Bromwasserstoffsäure/3 Stunden lang am
Rückfluß gehalten, worauf abgekühlt und Wasser zugesetzt würde.
Die erhaltene Mischung wurde durch Zusetzen von festem Natriumbicarbonat
neutralisiert, dann durch Wiederansäuerung mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung
und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde ein Feststoff erhalten, der
durch Ausfällen aus wässerigem Äthanol gereinigt wurde, wobei
0,36 Teile 5-[s-Hydroxy-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol
erhalten wurden, Fp. 242,5 ~ 245°C* Spektralbestimmung: Molgewicht (Massespektroskopie): gef.. 272
berechnet für C13H12O3N4: 272.
Das NMR-Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxyd bestätigte
die Struktur.
209810/1889
■«Μ
Beispiel A: Das im nachstehenden beschriebene Verfahren
kann zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Hemmung der Freisetzung pharmakologischer Ambozeptoren der
Anaphylaxie verwendet werden.
• Bei diesem Versuch wurde die Wirksamkeit der Verbindungen
bei der Hemmung passiver kutaner anaphylaktischer Reaktionen bei Ratten bestimmt. Es wurde nachgewiesen, daß diese Form von
Versuchen zuverlässige qualitative Indikationen iiber die Fähigkeit der zu prüfenden Verbindungen, Antikörper-Antigen-Reaktionen
bei Menschen zu hemmen, gibt.
Bei dieser Versuchsmethode wurden Charles River France-Ratten, gezüchtet von der Firma Fisons, (männlich oder weiblich)
mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g subkutan in wöchentlichen
Intervallen mit N-brasiliensis-Larven in zunehmenden
Dosen von etwa 2000 Larven pro Tier bis 12000 Larven pro Tier infiziert, um eine Infektion hervorzurufen. Nach 8 Wochen wurden
die Ratten einer Herzpunktur unterzogen und 15 bis 20 ml Blut von jedem Tier entnommen. Die Blutproben wurden dann mit
30 Minuten lang 3500 Umdrehungen pro Minute/zentrifugiert, um die Blutzellen
aus dem Blutplasma zu entfernen. Das Serum wurde gesammelt und dazu verwendet, ein Serum, das N.brasiliensis-Antikörper enthielt,
vorzusehen. Ein Probesensibilitätstest wurde durchgeführt, um die Mindestmenge an Serum zu bestimmen, die notwendig ist,
um bei Kontrolltieren im nachstehend beschriebenen Test eine Hautstrieme mit einem Durchmesser von 2 cm zu erhalten. Es wurde
gefunden, daß die optimale Sensibilität von Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g erhalten wird, wenn ein Serum
verwendet wird, das mit 8 Teilen einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt .ist. Diese verdünnte Lösung wird Antikörper-
209810/1889
Serum A genannt.
Das Antigen, das mit dem Antikörper in Serum A reagieren soll, wird dadurch hergestellt, daß N.brasiliensis-Würmer aus
dem Darm der befallenen Ratten entfernt werden, das Homogenat
zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Diese Flüssigkeit wird mit Kochsalzlösung verdünnt, um einen
Proteingehalt von 1 mg/ml zu erhalten, und ist als Lösung B bekannt.
Charles-River-France-Ratten, gezüchtet von der Firma
Fisons, mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ml Serum A in die rechte Flanke
sensibilisiert. Man ließ die Sensibilität 2h Stunden lang entwickeln
und die Ratten wurden dann intravenös mit 1 ml/100 g Körpergewicht einer Mischung der Lösung B (0,25 ml), einer blauen
Farbstofflösung (0,25 ml) (Evans Blue) und der Lösung der zu prüfenden Verbindung (0,5 ml mit variierenden Prozentsätzen
an aktivem Material) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als zusätzliche intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor intra-
venöser Verabreichung der Lösung B und des blauen Farbstoffes
verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Material in der zu testenden Lösung wurden fünf Ratten injiziert. Bei jedem
Versuch wurden fünf Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die Dosierungen der zu prüfenden Verbindung wurden ausgewählt,
um einen Bereich der Hemmwerte zu erhalten.
30 Minuten nach Injizieren der Lösung B wurden die Ratten getötet und die Häute wurden entfernt und umgedreht.
Die Intensität der anaphylaktxschen Reaktion wurde bestimmt,
8 1 0 / 1 8 8 9
M3
indem die Größe der charakteristischen blauen Striemen, die
durch Verbreiten des blauen Färbstoffes von der Sensibilisierungsstelle
aus hervorgerufen wurden, mit der Größe der Striemen in den Kontrolltieren verglichen wurde. Die Größe der Striemen
wird mit 0 (keine gefundene Strieme, d.h. 100 %ige Hemmung) bis H (kein Unterschied in der Größe der Strieme, d.h. keine
Hemmung) bewertet und die prozentuelle Hemmung für jede Dosis wie folgt berechnet:
(Kontrollgruppenbewertung— Bewertung der be-
« ., handelten GruDpe) χ 100
% Hemmung = — ■
Kontrollgruppenbewertung
Die prozentuellen Hemmungen für verschiedene Dosierungen wurden für jede Verbindung graphisch aufgezeichnet. Aus diesen
Kurven kann die Dosis bestimmt werden, die notwendig ist,
eine 50 %ige Hemmung der anaphylaktischen Reaktion zu erzielen
Die Verbindungen wurden auch auf obige Weise unter Anwendung intestinaler und gastrischer Verabreichung der
Verbindung bewertet.
209810/1889 ORIGINAL INSPECTED .
■»rs- HH
Beispiel B: Tablette
Verbindung der Formel I, z.B. 5-f8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4:-oxo-l4H-l-benzopyran-2-yl]-tetrazol-natriumsalz
50 mg
Bindemittel, z.B, pulverisiertes Tragant 0,25 - 1 % Desintergriermittel, z.B. Kartoffelstärke 5 bis 10 %
oberflächenaktives Mittel, z.D. Dioctylnatriumsulfosuccinat
0,25 %
Kapsel (hart) Natriumsalz der Verbindung der Formel I 500 mg
Granuliermittel, z.B. Gummi oder Stärke,
Klebstoff . q.s.
Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat 0,25 - 1 %
Kapsel (weich) Natriumsalz der Verbindung der Formel I 500 mg
Polyäthylenglykol 400 q.s.
nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel,
z.B. Pölyoxyäthylensorbitan-monooleat q.s.
Beispiel Έ;
Natriumsalz der Verbindung der Formel I 500 mg
Basis, z.B. Polyäthylenglykol 6000 1 g,
20 9 8 10/188
Claims (1)
- Patentansprüche, 1)) Verbindungen der Formel Iworin R1-,. Rg, R7 und R„ gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkenyloxy, Aralkyl, Acyloxy oder Alkoxy bedeuten, wobei das Alkoxy gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy oder einen heterocyclischen Ring, der Kohlenstoff.und Sauerstoff enthält, substituiert ist und die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen t bis 8 Kohlenstoff atome enthalten, und W für Sauerstoff oder Schwefel steht.2) Verbindung nach Anspruch 1, worin Rj-, Rg, R^ und Rg für Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Acetyl, gerad- oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis '5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-alkoxy, worin Jede der Alkoxygruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxy-alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einem 5- oder 6-gliedrigen sauerstoffenthaltenden heterocyclischen • Ring, stehen.2 0 9 8 10/18892H25275) Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Verbindungen der Formel I der Formel IL entsprechen
— C- N 'θ; - N / \ · (IL)TTTT *worin R,- , Rr , R17 und R« gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkenyl oxy, Aralkyl, Acyloxy oder Alkoxy bedeuten, wobei die Alkoxygruppe gegebenenfalls durch Alkoxy, Hydroxy oder einen heterocyclischen Ring, der Kohlenstoff und Sauerstoff enthält, substituiert sein kann und wobei Alkyl, Alkenyl und Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthalten und ¥ für Schwefel oder Sauerstoff steht, vorausgesetzt, daß wenn .¥ für Sauerstoff steht entweder .i) mehr als zwei der Gruppen R,- , Rg , R^ und R8 von Wasserstoff verschieden sind oderii).mindestens eine der Gruppen R^1 , Rg1, R7 1* und Rg1 Alkyl mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Phenyl, Alkenyloxy, Aralkyl, Acyloxy, Alkoxy-alkoxy oder Alkoxy substituiert mit einem heterocyclischen Ring, der Kohlenstoff- und Sauerstoffatome enthält, bedeuten.4) Verbindungen nach Anspruch 3, unter der Voraus Setzung, daß,ii) mindestens eine der Gruppen RcL, Rg1,lind Rg1 für209810/188ΘAlkyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Phenyl, Alkenyloxy, Aralkyl, Acyloxy oder Alkoxy-alkoxy stehen.5) Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4» worin mindestens eine der Gruppen Rj- , Rg ,R7 und RQ eine Alkenylgrüppe ist.6) Verbindungen nach Anspruch 3 bis 5, worin R^ Tetrahydrofurfuryloxy oder 3-Methyl-n-butoxy und R„ Allyl bedeutet.7) Verbindungen nach Anspruch 1, worin W für Sauerstoff steht und R1-, Rg, R7 und RQ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei die Älkoxygruppe gegebenenfalls durch Hydroxy oder einen heterocyclischen Ring,/Kohlenstoff und Sauerstoffatome enthält, substituiert ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei der Reste R1-, Rg, R7 und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.B) Verbindungen nach Anspruch 7i worin W für Sauerstoff steht und Rc, Rg» R7 und R8, die gleich oder verschieden seh können, jeweils Wasserstoff» Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, - Hydroxy, Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei die Älkoxygruppe gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kann.9) Verbindungen nach Anspruch 7, worin Rr,1 Rg, R7 und· Rg jeweils für V/asserstoff, Alkyl mit Ϊ bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy oder Halogen stehen, wobei die Älkoxygruppe gegebenenfalls durch Hydroxy oder einen heterocyclischen Ring, · der Kohlenstoff-und Sauerstoffatome enthält, substituiert sein kann, vorausgesetzt, daß209810/1889i) nicht alle Reste R5, Rg, R7 und RQ Wasserstoff bedeuten ii) wenn Rg, R7 oder Rg Methyl bedeuten, oder wenn R1- und R7 beide für Methyl stehen, oder wenn R1- oder R7 Methoxy bedeuten, oder wenn R,- für Chlor oder Brom steht, oder wenn Rg und Rg jeweils für Brom stehen, oder wenn R1- Hydroxy-äthoxy bedeutet, .der Rest der Radikale R,-, Rg, R7 und Rß nicht nur für Wasserstoff steht.10) Verbindungen nach Anspruch 7, worin R^, Rg, R7 und R„ für Wasserstoff, Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-alkoxy mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy, substituiert durch einen 5-ode'r 6-gliedrigen Sauerstoff enthaltenden Ring, oder Hydroxy stehen, vorausgesetzt, daß nicht alle Reste R1-, Rg, R7 und R0 Wasserstoff bedeuten.i^erbindungen nach Anspruch 7, worin R,- Wasserstoff, Alkoxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise verzweigtkettig) Hydroxy, Alkoxy, substituiert durch einen 5- oder 6-glieäri-oder Hydroxy-alkoxy gen Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring,/mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen"bedeutet,Rg für Wasserstoff oder verzweigtkettiges Alkyl steht, R7 Wasserstoff bedeutet undRq für Wasserstoff oder Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht* vorausgesetzt, daßmindestens einer der Reste R1-, Rg, R7 und Rß eine andere^Bedeutung als Wasserstoff hat.2 0 9 810/1889.«ta12) Die folgenden Verbindungen:5-(6-Chlor-5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(6-Chlor-4-oxo~4H-1~benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-/5(2-Hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-y]-7-tetrazol, 5-(6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H~1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-/5 (3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl7-tetrazol, . 5-(8-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(6-Chlor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(4-0XO-4H-1-thiabenzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-/5- (2-Äthoxyäthoxy )- 4- oxo-4H-1 -benz opyr an- 2-jl/- te traz öl, 5-(5-Tetrahydrofurfuryloxy-4-oxo-4H~1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, ·5-(5-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(7-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazole 5-/8-AlIyI- 5- (3-methyl-n-butoxy)- 4-oxo- 4H-1-benzopyran- 2-yljJ-tetrazol,5- (5,8-Dimethyl-4-oxo-4H-r 1 -benzopyran- 2-yl)- tetrazol, 5-(5»7-Dimethoxy-4-oxo~4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(6,8-Dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(6,8-Diallyl-4-oxo-4H-1~benzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-(8-Allyl-5-tetrahydrofurfuryloxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)-tetrazol,5-(6-t-Butyl-4-oxo-4H-1-thiabenzopyran-2-yl)-tetrazol, 5-/5"- (3-Methyl-n-butoxy )-8-n-propyl-4-oxo- 4H-1 -benzopyran-2-yl7-tetrazol,5-(6-Phenyl-4-OXO-4H-T-thiabenzopyran-2-yl)-tetrazol und 5-(5-Hydroxy-8-n-propyl-4-oxo-4H~1-benzopyran-2-yl)-tetrazol.2098 10/1889-*.- 2H2527 so13) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 in Form der pharmazeutisch anwendbaren Salze hiervon.H) Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIR-Y IIworin R für eine Gruppe der Formel IX stehtIXworin R1-, Rg, R^, Rg und W die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung besitzen, ·Y für die Gruppen -CN oder -CZ=NH steht und Z eine leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Azid in einem unter Reaktionsbedingungen inertem Lösungsmittel behandelt.15) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1) definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppe X in einer Verbindung der Formel VII oder XlV209810/188VIIN.XIVworin R die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung "besitzt und, . X für eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe steht, mittels Hydrierung,· Dealkjdierung, Deacylierung unter leicht basischen Bedingungen, unter sauren Bedingungen oder durch reduktive" Deaminierung durch Wasserstoff ersetzt.16) Yerfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel laIaworin Rr, Rg, R„ und Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIII209810/188 9VIIIoder ein Salz hiervon, worin R1-, Rg, R7 und Rg die obige Bedeutung haben, cyclisiert.17) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch, gekennzeichnet,__ daß man eine Verbindung der Formel XVN XV Η»oder ein Salz hiervon, worin R1-, Rg, R7, Rg und "W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
selektiv dejiydriert.18) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IeIeworin W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Rc6, Rg^i R7 6 und Rge die gleiche Bedeutung haben wie R5, Rg, R7 "und Rg in Anspruch 1, ausgenommen» daß mindestens209810/1889einer der Reste Rj-e, RgG, Roe und RQ e für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe stehtr dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der FormelirXVIworin ¥ die obige Bedeutung hat und R,- , Rg , R7 und RQ die gleiche Bedeutung haben .wie R1-, Rg, R7 und Rq, ausge-V* V\ V\nommen, daß mindestens einer der Reste R^ , Rg , R7 und Rg .für eine Alkyl- oder Alkenyloxygruppe steht, einer selektiven Hydrierung unterwirft.19) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel If*7Ifworin ¥ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Rcf, Rg , R7 f und R8 f die gleiche Bedeutung wie R5, Rg, R7 und Rq in Anspruch 1 besitzen, ausgenommen, daß mindestens' f f f f einer der Reste Re .., Rg , R7 und RQ für eine Hydroxygruppesteht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine R -Gruppe in einer entsprechenden Verbindung der Formel XVII ·2098107- 10—XVIIworin VT die obige Bedeutung hat undR,-C, Rg°» R7° und RgC die gleiche Bedeutung wie R5, Rg, und R„ in Anspruch 1 haben, ausgenommen, daß mindestenseiner der Reste R,-c, RgC» R7° und R8° steht,durch ein Wasserstoffatom ersetzt»eine Gruppe -OR20) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelR-CN3=NHworin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, in eine Verbindung der Formel I überführt.21) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes einer Verbindung nach Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Formel I oder ein Salz hiervon mit einer Verbindung behandelt, die über ein pharmazeutisch anwendbares Kation209 8107.18 89 .verfügt. ; .22) Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nachFormel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz hiervon als aktive Komponente in Kombination mit einem pharmazeutisch anwendbaren Verdün:- nungsmittel oder Träger.23) Präparat nach Anspruch 22, enthaltend 0,17 bis 600 mg aktive Komponente pro Dosierungseinheit.24) Präparat nach Anspruch 23, enthaltend 30 bis 600 mg aktive Komponente pro Dosierungseinheit.Der Patentanwalt209810/1889
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4100970 | 1970-08-26 | ||
| GB164271A GB1362782A (en) | 1970-08-26 | 1971-01-13 | Tetrazole derivatives |
| GB1937871A GB1397731A (en) | 1970-08-26 | 1971-06-08 | Monothiachromone-2-carboxylic acids |
| GB2283372 | 1971-07-01 | ||
| GB3082771 | 1971-07-01 | ||
| GB5515271 | 1971-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2142527A1 true DE2142527A1 (de) | 1972-03-02 |
Family
ID=27546460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712142527 Pending DE2142527A1 (de) | 1970-08-26 | 1971-08-25 | Neue Tetrazoldenvate und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3933844A (de) |
| AT (1) | AT318609B (de) |
| AU (1) | AU469892B2 (de) |
| BE (1) | BE771817A (de) |
| CA (2) | CA966491A (de) |
| CH (2) | CH556863A (de) |
| DE (1) | DE2142527A1 (de) |
| FR (2) | FR2103534B1 (de) |
| GB (2) | GB1362782A (de) |
| LU (1) | LU63783A1 (de) |
| NL (2) | NL7111792A (de) |
| OA (1) | OA03908A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000017184A1 (en) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Hydroxyflavone derivatives as tau protein kinase 1 inhibitors |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2361490A1 (de) * | 1972-12-15 | 1974-06-27 | Fisons Ltd | Neue 4-oxo-4h-1-benzopyran- und 4-oxo4h-1-thio-benzopyranderivate |
| JPS5516432B2 (de) * | 1974-05-28 | 1980-05-01 | ||
| EP0104018A3 (de) * | 1982-09-21 | 1985-06-26 | FISONS plc | Benzopyran, Thiabenzopyran und Quinolinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4497959A (en) * | 1983-02-03 | 1985-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted (4-hydroxyphenylthio) succinic anhydride or succinate stabilizers |
| US4614745A (en) * | 1984-04-24 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Anti-allergic 3-(carboxycarbonyl)amino benzothiopyran-4-one derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4639535A (en) * | 1984-05-29 | 1987-01-27 | Miles Laboratories, Inc. | Trisubstituted benzene derivatives and a method for the preparation thereof |
| GB8523776D0 (en) * | 1985-09-26 | 1985-10-30 | Scras | Catechol derivatives |
| GB2251855A (en) * | 1991-01-15 | 1992-07-22 | Shell Int Research | Preparation of thiol esters |
| GB9224922D0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Process |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL70267C (de) * | ||||
| FR4767E (fr) * | 1904-04-19 | 1905-10-16 | Auguste Jacques Goudeau | Système d'appareil cinématographique |
| NL140730B (nl) * | 1963-09-27 | 1974-01-15 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde chromoncabonzuur-2-derivaten met remmende werking op anafylactische reacties. |
| GB1223690A (en) * | 1967-10-17 | 1971-03-03 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted chromon-2-carboxylic acids |
| GB1291864A (en) * | 1969-02-12 | 1972-10-04 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Mono thiachromone-2-carboxylic acids |
| BE759292A (fr) * | 1969-11-27 | 1971-05-24 | Allen & Hanburys Ltd | Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi |
| GB1296469A (de) * | 1970-02-05 | 1972-11-15 | ||
| CA960223A (en) * | 1970-02-05 | 1974-12-31 | Mervyn E. Peel | Tetrazolyl chromones |
-
1971
- 1971-01-13 GB GB164271A patent/GB1362782A/en not_active Expired
- 1971-06-08 GB GB1937871A patent/GB1397731A/en not_active Expired
- 1971-08-24 OA OA54342A patent/OA03908A/xx unknown
- 1971-08-25 CH CH1247771A patent/CH556863A/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-25 CH CH1115873A patent/CH551444A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-08-25 DE DE19712142527 patent/DE2142527A1/de active Pending
- 1971-08-26 US US05/175,394 patent/US3933844A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-26 BE BE771817A patent/BE771817A/xx unknown
- 1971-08-26 NL NL7111792A patent/NL7111792A/xx unknown
- 1971-08-26 CA CA121,376A patent/CA966491A/en not_active Expired
- 1971-08-26 AU AU32803/71A patent/AU469892B2/en not_active Expired
- 1971-08-26 AT AT746571A patent/AT318609B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-26 LU LU63783D patent/LU63783A1/xx unknown
- 1971-08-26 US US05/175,392 patent/US3933845A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-26 FR FR7130934A patent/FR2103534B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-05-25 CA CA142,945A patent/CA957693A/en not_active Expired
- 1972-06-07 FR FR7220406A patent/FR2140506B2/fr not_active Expired
- 1972-06-08 NL NL7207808A patent/NL7207808A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000017184A1 (en) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Hydroxyflavone derivatives as tau protein kinase 1 inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU63783A1 (de) | 1972-04-05 |
| CH551444A (fr) | 1974-07-15 |
| CA957693A (en) | 1974-11-12 |
| NL7111792A (de) | 1972-02-29 |
| US3933844A (en) | 1976-01-20 |
| FR2103534A1 (de) | 1972-04-14 |
| AU469892B2 (en) | 1973-03-01 |
| NL7207808A (de) | 1972-12-12 |
| CH556863A (de) | 1974-12-13 |
| GB1362782A (en) | 1974-08-07 |
| CA966491A (en) | 1975-04-22 |
| GB1397731A (en) | 1975-06-18 |
| AT318609B (de) | 1974-11-11 |
| AU3280371A (en) | 1973-03-01 |
| BE771817A (fr) | 1972-02-28 |
| OA03908A (fr) | 1975-08-14 |
| FR2103534B1 (de) | 1975-10-10 |
| FR2140506A2 (de) | 1973-01-19 |
| FR2140506B2 (de) | 1975-03-14 |
| US3933845A (en) | 1976-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0682027B1 (de) | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung | |
| DE1802961C3 (de) | Chromonverbindungen und deren pharmazeutisch vertragliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2516025A1 (de) | Neue pyridinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0134400A2 (de) | Anti-sekretorische, Fluoralkoxy-substituierte Pyridylmethylthio-(oder sulfinyl-)benzimidazole | |
| EP0127763B1 (de) | Tricyclische Ether, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3724164A1 (de) | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung | |
| DE3011994A1 (de) | Chinolonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese chinolonverbindungen | |
| DD139854A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate | |
| EP0053767B1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2142527A1 (de) | Neue Tetrazoldenvate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1793206A1 (de) | Benzodipyrone und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2802493C2 (de) | ||
| DE2931418C2 (de) | ||
| DE2841126C2 (de) | ||
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0576906A1 (de) | Neue Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antiinflammatorium und Analgeticum | |
| DE2235572A1 (de) | Neue verbindungen | |
| DE2530289A1 (de) | Neue benzopyranderivate verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2300050A1 (de) | 6,7-substituierte-chinazolinone | |
| DE2231006C3 (de) | Benzodithiapyrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2014779A1 (de) | ||
| DE2854112A1 (de) | Neue pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltenden arzneimittel | |
| EP0113911B1 (de) | Pyrido-triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2553688A1 (de) | Substituierte chromon-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| OHN | Withdrawal |