DE2235572A1 - Neue verbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR, W. SCHALK ■· DIPL.-ING. P.WIRTH · DI PL.-I NG. G. DAN N EN BERG DR, V. SCHMIED-KOWARZIK · DR, P. WEI NHOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURT AM MAIN .

CR. ESCHENHEIMER STHASSE3?

BA 34574/71

Fisons Limited

Fison Hause, 9 GrDSvenor Street London WIX OAH / England

Neue Verbindungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die sie enthaltenden Präparate,

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verbindungen der folgenden Formel (i)
_:. P O

in welcher eines oder mehrers benachbarte Paare P₁ Q, Π und T die fqlgendq Kette

-CQCH-C-C— N

bedeuten kann oder eines-der Paare von P, El, R und T kann für die Qruppe der folgenden Formel (v) stehen

2Q9886/1307.

Η®

in welcher X einB Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein einzelnes, verbindendes Atom oder einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder eine gerade oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette bedeuten kann, die durch einen oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome, Schwefelatome, SO oder SOp, ^NH oder substituierte ^NH Gruppen unterbrochen sein kannj

Pa, Qa₁ Ta und die Rest von P₁ Q₁ R und T sind gleich oder verschieden und stehen jeweils für Wasserstoff; niedrig Alkyl;

halogenhaltiges niedrig Alkyl; Hydroxy, niedrig Alkoxy} Acetoxy; Carboxy; Amino; niedrig Alkylamina; niedrig Dialkylamino; oder eine Hydroxylaminosubstituentengruppe;

ungesättigtes niedrig Alkyl; phenyL-niedrig-alkyl; Halogenphenyl-niedrig-alkyl; niedrig-Alkylphenyl-niedrig-Alkyl; Phenyl; Naphthyl; Phenyl oder Naphthyl, die eine Halogen-, niedrige Alkyl-, Nitro-, Carboxy- oder Hydroxysubstituentengruppe enthalten;

Pyridyl! Furyl) Pyrrolyl; Cycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomenj Cycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxy-, niedrig-Alkoxy- oder Carboxysubstituengruppe;

Nitril; Nitro; Nitroso; Hydroxy; niedrig Alkoxy; niedrig Alkoxy mit einer Hydroxy-, niedrig Alkoxy-, Carboxy-, Halogen-,

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Amino-, niedrig .Alkylamiho- oder. Di-niedrig-alkylaminosubstituentengruppe; niedrig Alkenyloxy oder niedrig Alkinyloxy; Benzyloxy; Phenyloxy; Naphthyloxy; Pyridyloxy; Cyclohexyloxy; Cyclopentyloxy; Epoxy-niedrig-alkoxy; Amino;-, niedrig. Alkylamina; niedrig Dialkylamina; Cycloalkylamino mit 4-6 Kohlenstoffatomen; Phenylamino; Naphthylamino; Diphenylamine; Halogen-niedrig-alkylaminö; niedrig Alkenylamino; Amino-niedrig-alkylamino; HydrDxyamino; niedrig Acylamino; Ureyl; Thioureyl; Guanidino; Thiol; niedrig Alkylthiol; Phenylthiol; Sulfonsäure; Halogen, oder ■ . / ,

einer oder mehrere von P, Q, R und I können die_: Gruppe OY bedeuten, in welcher Y für eine durch eine niedrige Alkyl- oder Phenyl-niedrig-alkylgruppe substituierte Alkylgruppe steht, in welcher eine oder mehrere der CH_? Gruppen durch Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl ersetzt worden sind, wobei die Alkyl- oder Phenyl-niedrig-Alkylgruppe einen oder mehrere Hydroxyl— oder Carboxylsubstituentengruppen enthalten kann; oder ein benachbartes Paar von P, Q, R und T (zusacrimen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen auf dem Benzolring) bilden zusammen einen Benzolring oder eine Kette -(CH₀) -, -0(CH_o)„-, -0(CH₂) ₂-, -C (CH₃) =CH-CO-O-, -OfCH^O-, -CH₂-CH(CH₃)-0-, -CH=CH-Q-,

-CH=C(CH₃)-0-, -OCH₂O-, -NH-C(R₄Rg)-CH₂-O-, -NR⁵CH=CH-O- oder -NR⁴CH=CH-NR⁴-,

4 " - 5

wobei R Wasserstoff, niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy bedeutet und R für Wasserstoff steht oder R und R zusammen eine =0 Gruppe bilden, und auf die pharmazeutisch annehmbaren Derivate derselben.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (i) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Deri-. vates derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (il): ■

20 9886/1307

II

in welcher P , ö , R und T dieselbe Bedeutung wie P, Q, R und T mit der

Ausnahme haben, daß eines oder mehrere benachbarte Paare von P₁B₁R und T¹ für eine Kette -COCH-C(EO-O- stehen können,

oder daß einer won P₁Q₁R und T für eine Gruppe der Formel (Vl) stehen

VI

Ta

in welcher Pa, Qa, Ta und X die obige Bedeutung haben und E für eine Gruppe -CN oder -CN₄H steht,

mit einem Azid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel (i) in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt.

Als unter den Reaktionsbedingungen von Verfahren (a) inerte Lösungsmittel sind solche geeignet, in welchen beide Reagenzien löslich sind, wie z.B. N₁N-Dimetliylfprmamid. Andere Lösungsmittel sind z.B. Dirnethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldiäthyläther und /* Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20-130 C. für etwa 1-20 Stunden. Das in der Reaktion verwendete Azid ist vorzugsweise Ammonium- oder ein Alkalimetallazid, /* ÄthylenglykolMthylmethyläther.

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wie Natrium- oder Lithiumazid; gegebenenfalls können jedoch auch andere . ' ' Azide, wie Aluminiumazid, und die Azide stickstoffhaltiger Basen, z.B. Mono-, Di-, Tri- oder Tetramethylammonium-, Anilinium-, Morpholinium- oder Piperidiniumazid, verwendet werden. Wo ein anderes Azid als das eines Alkalimetalle verwendet wird, kann dieses in der Reaktionsmischung durch,doppelte Umsetzung hergestellt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Elektronenakzeptors, z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Äthylsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, durchgeführt werden. Als Alternative zu den obigen Reaktionsbedingungen kann die Reaktion auch unter Verwendung von Stickstoff-. wasserstoffsäure. bei einer Temperatur, von etwa 20-150 C. in einem geeigneten Lösungsmittel unter überatmosphärischem Druck erfolgen. Wird nicht die Säure, sondern ein Salz, wie Natriumazid, verwendet, dann ist das Produkt aus der Reaktion das entsprechende Salz. Dieses Salz kann durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure, leicht in die freie Säuretimgewandelt werden. Die Reaktion erfolgt vermutlich durch die Zwischenverbindung der Formel (IV):

IV

3 3 3 3 ' ■ in welcher P₁Q₁R und T dieselbe Bedeutung wie P, Q₁ R und T mit der Aus-

t 3 3 3 3

nähme haben, das eines oder mehrere benachbarte Paare von P₁Q₁R und T

für die Kette -COCH»C(CN₃*NH)-O- stehen können oder einer von P , Q , R und T kann für eine Gruppe der Formel (VIl) stahen:

VII

CM₃=NH

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in welcher Pa₁ Qa₁ Ta und X die obige Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel (il) kann man herstellen durch Dehydratisieren

einer entsprechenden Verbindung der Formel (ill):

III

■■y · ■ '■

2 2 2 2 in welcher P₁Q₁R und T dieselbe Bedeutung wie P₁ Q, R und T mit der Aus-

• 2 2 2 2

' nähme haben, dafl eines oder mehrere benachbarte Paare von P , Q , fl und T

für eine Kette -COCH-C(G)-O- stehen können oder einer von P², Q², R² und T² kann für eine Gruppe der Formel (VIII) stehen:

___X ι ι ι· VIII

Qa-Ta . .

in welcher Pa, Qa, Ta und X die obige Bedeutung haben, und B für eine Gruppe

-CN H -CONH₂ oder -CN steht. _tt ,

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von mindestens zwei molaren Äquivalenten eines Dehydratisisrungsmitteis, wie POCl₃, pro Mol der Verbindung

t 2 2 "2

(Hl). Wo das Dehydratisierungaraittel mit einem der Bubstituenten P₁ Q , B₁ T , Pa, Qa₁ Ta oder X (z.B. mit einer Gruppe, die eine -OH Gruppe umfaßt) reagiert, sollte ausreichend Dehydratisierungsmittel zur Befriedigung der Nebenreaktion sowie der Hauptreaktion verwendet werden, oder die reaktionsfähige Gruppe sollte geschützt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit

' ORIGINAL INSPECTED

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• ■ . ■- .7 ""

Bines Säurebindungsmittels, wie Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in· Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Ν,Ν-Dimethylformamidj Dimethylsulfoxid, Pyridin, Benzol oder Hexamethylphosphoramid, erfolgen, oder es kann ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels als Reaktionsmedium verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0-200 C. durchgeführt werden, was vom Dehydratisierungsmittel abhängt. Mit Phosphoroxychlorid wird

ο ·
eine Temperatur von 0-100 G. bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel (ill) können in üblicher bekannter Weise aus den entsprechenden Garbonsäureesters, z.B. durch Umsetzung des Esters mit Ammoniak in einem Alkanollösungsmittel bei einer Temperatur von 0-120 C., hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien für das obige Verfahren sind entweder bekannt ader können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Einige der Gruppen P, Q, R, T, Pa, Qa, Ta und X können durch die oben be-' schriebenen Reaktionsbedingungen (ertweder in den Endstufen oder bei der "Herstellung von Zwischenprodukten) beeinflußt werden. Daher sollten die Reaktionen gegebenen- oder notwendigenfalls unter Verwendung geschützter" Derivate der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden. So können anwesende, freie -OH Gruppen z.B. durch Acylierung geschützt und die schützende Gruppe anschlie-•ßend, z.B. durch . Hydrolyse, entfernt werden. ·

Obgleich oben die unsubstituierten Tetrazolgruppen in einer delokalisierten Form dargestellt worden sind, können selbstverständlich auch andere übliche Darstellungen dieser Gruppe verwendet werden.

20§äS6/13O7

- β - 223557?

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre Zwischenprodukte können nach üblichen Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen gewannen »erden.

Das obige Verfahren kann die Verbindung der Formel (l) oder ein Derivat derselben bilden. Erfindungsgemäß kann man auch jedes so erhaltene Derivat zur Freisetzung der freien Verbindung von Formel (i) behandeln oder ein Derivat in ein anderes umwandeln. Pharmazeutisch annehmbaren Derivate umfassen Salze, insbesondere wasserlösliche, Salze mit geeigneten Kationen. Erwähnenswerte Salze umfassen basische Additionssalze, z.B. Ammoniumsalze, Aminsalze, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere das Natriumsalz.

In einem weiteren Merkmal bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel (l), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (i) oder ein anderes Salze derselben mit einer entsprechenden Base oder einem Salz, das ein verfügbares, pharmazeutisch annehmbares Kation enthält, behandelt.

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate sind wertvoll, da sie pharmakologische Wirksamkeiten bei Tieren besitzen; sie eignen sich besonders, da sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mittler aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen inhibieren (Vgl. Beispiel A). Beim Menschen werden subjektive und objektive Veränderungen aufgrund der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Patienten durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. So sind die neuen Verbindungen zur Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma, indiziert. Sie eignen sich auch für die Behandlung des sog. "intrisic" Asthma (in welchem keine Sensibili- :;jt-rung ge;jrn ein äuDurliches bzw. "extrinsic" Antigen nachgewiesen werden

2 0 9 8 8 8/1307

kann). Die nnuon Verbindungen sind auch wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, in welchen Antigen-Antikürper-Reaktionen für das Krankheitbild verantwortlich sind, wie z.B. Heuschnupfen und Urticaria.

Für die oben genannten Verwendungszwecke kann die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung variieren. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Ergebnisse bei oincr -Verabreichung von Dosen zwischen 0, Ii-OD rag pro kg Tier— körpürgewicht in dem in Beispiel Ä aufgeführten Test erzielt werden. Beim Menseben liegt die gesamte tägliche Dosis zwischen etwa 1—3 500 fflg, vorzugsweise 5-1 500 jjicf, und insbesondere 10-1000 mg, die in 1— bis 6-fachen Einzel— dosen pro Tag oder als Depotformulierung verabreicht werden kann. So umfassen die zur Verabreichung (durch Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosen etwa 0,17-600 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Die Verbindungen

ι _f

der Formel (i) und die pharmazeutisch annehmbaren Derivate derselben können durch übliche Vorfahren, vorzugsweise in Mischung mit einem Hauptanteil eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittels oder Trägers verabreicht werden. Die Verbindungen können insbesondere durch Inhalation als flüssiges oder Pulverpräparat, z.B. ein Pulverpräparat, das Lactose als Verdünnungsmittels, wahlweise in Kombination mit einem Bronchodilator, wie Iso— prenalin, oder oesophageal als Tablette oder Kapsel verabreicht werden.

Zur Verabreichung durch Inhalation wird erfindungsgemäß die Verwendung eines Pulvers aus Teilchen einer Verbindung der Formel (i) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben mit einer wirksamen Teilchengröße zwischen 0,01-10 Micron, vorzugsweise in Kombination mit einem groben Träger, z.B. mit einer wirksamen Teilchengröße zwischen 30-80 Micron, bevorzugt.

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- ₁₀ - 223557?

In der vorliegenden Anmeldung bezieht sich die Bezeichnung "niedrig" auf eine Gruppe mit bis zu 10^ vorzugsweise bis zu 6, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Die Gruppe X kann für vielB verschiedene Gruppen stehen. So kann sie ein carbocycliEcher oder heterocyclischer Ring (z.B. ein Cyclohexan-, Cyclopentan-, Benzol-, Furan-,.Pyran- oder Pyridinring) sein, der unsubstituiert oder substituiert sein kann.

Wo die Gruppe X eine Kohlenwasserstoffkette ist, kann diese in oben beschriebener Weise unsubstituiert oder substituiert sein und durch einen sub- ; stituierten oder unsubstituierten carbocyclischen Hing unterbrochen sein. Wo die Kette durch ein Schwefel— oder Stickstoffatom unterbrochen ist, kann dieses substituiert sein; d.h. die Kette kann durch eine Gruppe der Formeint

Z
-SOp-, -SD- oder ' unterbrochen sein, wobei Z die für Pa, Qa und Ta

beschriebene Bedeutung hat.

Die bevorzugten Formen der Gruppen X sind gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzv.eigkettige niedrige Polymethylenkötten, die eine oder mehrere OH oder niedrige Alkoxygruppen, Halogenatome oder Carbonylsauerstoffsubstituenten enthalten können und in ihrer Kette oder eines oder mehrere Sauerstoff— öder Stickstoffatome unterbrochen sein können.'

Besondere Beispiele der Gruppe X sind:

-CH₂-

CfI=CH- CH₂-

—CIJ₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH₂ — -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- -CH₂-CO-CH₂-— CH₂-CH(OC₂H₅)-CH₂—

-CH₂CH(OH)-CH₂-

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- -.J₁ -

CH₂OH

CH₂-Cl

CH₂ ^

CH₂-

Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (l) sind solche, in welchen eines oder mehrere benachbarte Paare P₉ Q, R und T für die folgende Kette stehen;

I ο

. " * ' ^-COCH=C-C-—N

oder einer der Substituenten P, Q, R und T-kann für eine Gruppe der folgenden Formel (Va) stehen .

0 .

Va

in welcher X für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, -CH₂-, -CHOH-, -C(R J₂-1

-CO-, -CH(COOH)- und Ester derselben, ~C(=CC1₂)-_S -CHC₅H₄N-, -NH-, -S-, -SO-,

4
—SDp- und —Ü— steht, wobei R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

/ 1 307

eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigkettige niedrige PoIymethylenkette mit einer oder mehreren OH oder niedrige Alkoxygruppen, Halogenatomen oder Carbonylsauerstoffsubstituenten, deren Kette durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann; Pa₁ Qa, Ta und der Rest von P, Q, R und T₁ die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für„Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, Phenyl, Nitro, Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkoxy, das durch eine Hydroxy- oder niedrige Alkoxygruppe substituiert ist, niedrig Alkenyloxy, Benzyloxy, Amino- oder Halogen.

Desondere, erwähnenswerte Beispiele von P, Q, R, T, Pa, Qa und Ta umfassen Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl; eine durch eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Pentoxy-, Äthylamino-, Butylamino-,· pentylamino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dibutylamino- oder Dipentylaminogruppe substituierte niedrige Alkylgruppe; Alkenyl, vide Allyl oder Propargyl; Benzyl; Phenylethyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Methoxy; Äthoxy; Propoxy; Äthylamino; Propylamino; Dimethylamino; Diäthylaminoj Chlor; Brom oder Jod.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. .*

? O 9 8 R β / 1 307

i s ρ i e 1 1

4,1Q-Dioxn-2,B-ditetrazol-5'--yl~5~methQxy--4H, 1QH-benzo( 1,2-b:3_t4-b* )-dipyran

(a) 4,Τ0--Ρίοχο-5-ΓΠΒίΗοχν·-^Ι,10Η^6ηζο(.1,2^:3,'Φ"ϋ^ϊ}~αίρνΓβπ-.2_>Β·-α±οα^αχ3Πΐϊα 2Q ecm einer 0,88 Ammoniumhydroxidlösung wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 5 g 4, 1ü-Dioxo-5~methoxy-4H, 10H-benzo( 1_>2-b:3_f4~b')«dipyran-2,8-riicarb-Qxylat in einer Mischung aus 100 ecm Chloroform und 75 ecm $l,IM-DiinethylfDrm~ amid eingetropft» Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wo~iei sich ein Feststoff abschied, Oie Reaktionsraischung wurde fil— •friert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 4,1G-Dioxo-S-methoxy-4H,10H-benzo(1,,2—b;3,4-b')-dipyran-2,8-dicarboxamid (4,2 g) als blaß gelben Feststoff mit einem F. von ^>30Q C.

(b) 4,10-Dioxo~5-methDxy-4H,10H~benzo(1,2-b;3,4-b']-dipyran-2,B-dicarbonitril Zu 20 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid wurden langsam unter Rühren und mit Eiskühlung 2 ecm Phosphoroxychlorid zugefügt. Dann wurden in kleinen Anteilen 10 g 4,10-Di'oxo~i5-methoxy-4H, 10H-benzo( 1,2-b: 3,4-b¹) -dipyran-2, ß-dicarboxmid zur Lösung zugefügt und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Losung wurde in 200 ecm kaltes Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 4,10-Dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo(i,2-b:3,4-b¹)-dipyran-2,a-dicarbonitril (0,7 g) . Umkristallisation aus N,isHDimethylformamid lieferte einen farbenen Feststoff mit einem F. Von 2B7°C. ;

(c) 4,1Q-DJOXO-2,B-ditetrazol-5'-yl-S-methoxy-^H,IQh^benzoT1,2-b:3,4-b¹)-dipyran

Eine Mischung'aus 5,0 g 4,10-Dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo(1^2-b:3,4-b¹)-dipyran-2,ß-dicarbonitril, .3,3 g Natriumazid, 2,7 g Ammoniumchlorid und 100 ecm N,N-Dimethylformamid wurde 3 Stunden bei 70 C. gerührt. Dann wurde das Lösungs

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mittel unter Vakuum entfernt, und zum Rückstand wurden 300 ecm Wasser zugegeben. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit 2N-Salzsäure angesäuert, was einen gelartigen Niederschlag ergab. Dieser wurde isoliert und mit Äthanol und Äther verrieben und lieferte 4,7 g 4, lO-Oioxo^.e-ditetrazol-5i_yl_5__methoxy-4H,i0H-benzo(i,2-b:3_l4-b^I)-dipyran als blaßgrauen Feststoff.

Das IR-Spektrum (Nujol-Mull) enthielt aufgrund der Benzopyranringcarbonylgruppen ein Band bei 1670 cm ■

Das NMR Spektrum zeigte eine Spitze bei 3,25 *> aufgrund der Protonen der beiden N-H Gruppen. Singletten bei 3,15 und 3,20 wurden den 3- und 3-Protanen der Benzopyranringe und eine Singlette bei 2,99 T dem aromatischen Proton (Lösungsmittel; Dimathylsulfoxid -d^) zugeschrieben.

(d) Dinatrium-4,10-dioxo-2,b-ditetrazol-5'-yl-5-rnt:thoxy-4H, lÜH-benzo— (1_?2-b:3,4-b')-dipyran

5,0 g 4,10-üioxo-2,f3-ditatrazol-5^l-yl-5-methoxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b¹}-dipyran wurden zu einer Lösung aus 1,75 g Natriumhydrogencarbonat in 12ü ecm Wasser zugefügt. Die Mischung wurde bis zum Lösen des größten Teils des Tetra-

zols auf 50 C. erhitzt und dann filtriert. Das Wasser wurde vom erhaltent:n Filtrat durch azeotrope Destillation mit Isopropylalkohol entfernt, bis ein Feststoff auszufallen begann. Die Zugabe des Isopropylalkohols wurde unterbrochen und die erhaltene Lösung abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Niederschlag isoliert und weiter durch Lösen in 125 ecm Wasser und erneute azeotrop^ Destillation mit Isopropylalkohol gereinigt; so erhielt man Dinatrium-4,10-dioxo-2,0-ditetrazol-5'-yl-5-methoxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b¹)-dipyran-tetrahydrat (2,2 g) als blaß gelben Feststoff mit einem F. von >300°C.

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Analyse für C₁₅H₆NgO₅Na

ber.: C 36,3 H 2,8 N 22,6 %
gef.; C 36,6 H 3,0 N 22,9 $

B e i s pi e 1 2

4,6-DJOXO-2, B-ditetrazol~5' --yl-10-äthyl-4H, 6H-benzo [ 1,2-b: 5.4-b ']-dipyran (a) 4_tß-Dioxo-IQ-äthyl-^H,6H-benzof 1,2-b;5,4-b")-dipyran-2,6-dicarboxamid

Eine Buspension aus 105 g Diäthyl-4,6-dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo(i₈2-bj5,4~b^l )~ dipyran-2,B-dicarbpxylat in 1 050 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid und 1 050 ecm Q,8B-Arnmoniumhydroxid wurde 8,25 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann getrocknet; so erhielt man 77,5 g eines gelben Feststoffes.

70 g dieses Produktes wurden mit heißem Dimethylformamid gewaschen und lieferten 54 g 4,6^ioxo-10-äthyl-4l^6H»-ben2o{i₉2-ö:S_s4~b^1l)--dipyran-2,8-dicarboxamid als blaß grünen Feststoff mit einem F. von y 300 C, Analyse für C^gH^Oß^ '

ber,: C 58,5 H 3,7 U 8,5 °/₀
gef.: C 58,2 H 3,8 N 8,7 %

(t>) 4,6-Dioxp-1Q-äthyl-4H,6H-benzo( 1,2-b:5,4-b' )-dipyran-2,8-dicarbonitril Zu 225 "ecm N,N-Dimethylformamid wurden langsam 13 ecm Phosphoroxychlorid unter Rühren und Eiskühlen zugefügt. Dann wurden absatzweise 15 g 4,6-Dioxo-IO-Mthyl-4H,6H-benzo(1,2-b:5,4—b')-dipyran-2,8—dicarboxamid zur Lösung zugefügt und die Mischung 46,5 Stunden bei. 45 C. gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und und getrocknet und lieferte 9,1. g eines rosafarbenen kristallinen Feststoffes. Durch Umkristallisation dieses Produktes, zuerst aus Chloroform und dann aus N,N-Dimethylformamid erhielt man 5,2 g 4,6-Dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo-

2 0 9 8 8 6./ 13 0 7

- ie - 223557?

(i,2-b:5,4-b')-dipyran-2,8-dicarbonitril als hell-beiger, kristalliner Feststoff mit einem F. von 278-2B1°C.
Analyse für O-gHgNgO^

ber«: G 65,8 H 2,8 N 9,6 %
gef.: C 65,5 H 3,0 N 9,4 ■}(,

(c) 4 _f6-Dioxo-2_lB-ditetrazol-5'-yl-10-äthyl-4H,6H-benzof1,2-b:5,4-b')-dipyran Eine-Mischung aus 4,31 g 4_f6-Dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo(1,2-b:5,4-b')-dipyran-2,B-dicarbDnitril, 2,56 g Natriumazid, 2,09 g Ammoniumchlorid und 300 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden auf 60 C. eiHtzt. Die Mischung wurde weitere 2,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, abgekühlt und zu 400 ecm Wasser zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, die so erhaltene Suspension filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 5,1? g

eines cremefarbenen Feststoffes. Zwei Umkristallisationen dieses Produktes aus Ν,Ν-Oimethylformamid lieferten 3,99 g 4,6-Dioxa-2,8-ditetrazol-5^l-yl-10-äthyWH,6H-benzo(1,2-b:5,4-b')-dipyran als cremefarbenen, kristallinen Feststoff.

Das IS-Spektrum (Nujol Mull) enthielt aufgrund der Benzopyranringcarbonylgruppen ein Band bei 1670 cm . Ein brietes, bei 3,25 Z? zentriertes NMR Signal wurde den beiden N-H Protonen zugeschrieben. Eine Singlette bei 2,98 T wurde den 3- und 7-Protonen des Benzopyranringes und eine Singlette bei 1,58 dem aromatischen Proton zugeschrieben (Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid - d,.).

(d) Dinatrium-4,6-dioxo-2,6-ditetrazol-5'-yl-1Q-äthyl-4H,GH-benzof1,2-b:5,4-b')-dipyran

0,65 g 4_f6-Dioxo-2,ß-ditetrazol-5^f-yl-10-äthyl-4H,6H-benzo(i_l2-b:5,4-b¹)-dipyran wurden unter Erwärmen in einer Lösung aus 0,26 g Natriumhydrogencarbonat in 15 ecm Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, dann wurde das Wasser unter Verwendung von Isopropylalkohol azeo—

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trap entfernt, bis ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde isoliert und getrocknet und ergab 0,26 g eines gelben Feststoffes, der durch Zugabe von 5 ecm Wasser weiter gereinigt wurde;' dann wurde das Wasser wiederum von der erhaltenen Lösung unter Verwendung van Isopropylalkohol azeotrop entfernt; so erhielt man 0,053 g 4,6-Dioxo-2,8-ditetrazbl~5'-yl-lC)-äthyl-4H_J6H-benzQ-> (i,2-b:5,4-b')-dipyrantrihydrat als blaß gelben Feststoff. Analyse für C₁₆HgN₆O₄Na₂XSH₂O

ber.: C 40,3 H,2,9 N 23,6 fo ■ ■ ■ y ■

gef.: C 39,8 H 3,2 N 23,ß $ '

Beispiel 3

Dinatrium-6_l6'-bis~f4-oxo-2-/^etrazol-5^l7~4H--1»-benzopyran)' (a) 6,6'-Bis-f4~oxo-4H-1-ben2opyran-2-carbDxamid) 170 ecm Thionylchlorid wurden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 90 g 6_s6^l-Bis-(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäurB) in 2 250 ecm 1,2-Dichloräthan und 5 ecm: Ν,Ν-Dimethylformamid eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt, der Feststoff wurde sich absetzen gelassen und die überstehende Flüssigkeit unter Stickstoff in situ entfernt. Zum verbleibenden Feststoff wurden 1 500 ecm 1,2-Dichloräthan zugefügt, und durch die Suspension wurde 30 Minuten unter Rühren gasförmiger Ammoniak geleitet. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasserur»d Aceton gewaschen und getrocknet. Nach Reinigung durch Aufschlämmen dieses Produktes mit 5-P/>iger Natriumbicarbonatlösung, Waschen mit Wasser, Aceton und Äther und Trocknen ejrhielt man G4_S9 g 6,G^I-E3is-(4-oxn-4H-1-benzopyran-2-carboxarnid) mit einem F.von \ 360 U.

209886/130 7

( 6,6'-Bis-(4-oxo-4H-1-benzopyrai>-2-carbonitril) 28,2 g 6,6'-BiS-(^-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid wurden zu einer gekühlten Lösung aus 69,45 g Phosphoroxychlorid in 1 500 can N,N-Dimethylformamid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 22 Stunden bei 90 C. gerührt. Dann wurde eine weitere Lösjung aus 23,16 g Phosphoroxychlorid in 50 ecm Ν,Ν-Dimethyl— formamid zugefügt und die Mischung weitere 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man 6,6'-Bis-(4— oxo-4h+-1-benzopyran-2-qarbonitril) (22,0 g) mit einem F. von y> 360°C.
(^c) 6,6'-Bis-f4-oxo-2-/tetrazol-5-yl7-^wim- 1-benzopyran 10 g 6,6'-Bis-(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitril wurden zu einer Mischung aus 4,0 g Natriumazid und 3,6 g Ammoniumchlorid in 1000 ecm N₍N-Dimethy!formamid zugefügt und die Reaktionsmischung 4,5 Stunden bei 85 C. gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert; so erhielt man ein Gel, das nach Zugabe von Aceton einen Feststoff ergab. Durch Umkristallisation desselben aus N,N-Dimethylformamid erhielt man 1,5 g 6,6^l-Bis-(4-oxa-2-/tetrazol-5-yl/-4H-1-benzopyran) mi^ einem F. von >330°C.

Das IR Spektrum (KDr Scheibe) enthielt aufgrund der Benzopyranringcarbonylgruppen ein Band bei 1656 cm

Das NMR Spektrum enthielt eine Spitze bei 3,04^ aufgrund der 3-Protonen und ein komplexes Muster zwischen 2,35 und 1,8 V aufgrund der 5-, 7-, ü- und Tetrazolprotoncn (Lösungsmittel: Dimuthylsulfoxid - d, ).

209886/130 7

Dir>ätrium-6_>6^l-bi5-(4-oxo-2-/tetrazol-5-yl/-4H-1-benzopyran 0,92 g 6,6'-Bis-(4-oxo-2-/tetrazol-5-yl/~4H-1-benzopyran wurden in einer Lösung aus 0,345 g Natriumhydrogencarbonat in 50 ecm Wasser gelöst. Zur Lösung wurden 12,5 ecm Isopropylalkobol zugefügt; das Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt, wobei das Volumen der Lösung durch gleichzeitige Zugabe von weiterem Isopropylalkohol konstant gehalten würde: Der' nach Ab-

der

kühlen/erhaltenen undurchsichtigen Lösung erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und (mit Kohlebehandlung] aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Bo erhielt man 0,12 g Dinatrium-6,6^l-bis-(4-oxo~2-2tetrazol-5-yX7-4H-1-benzapyran)-octahydrat mit einem F. von 270-273 C. (u.Zers.) als blaß braunen Feststoff.
Analyse für C₂₂H₈NgO₄Na₂XBH₂O .

ber.: C 39,1 H 3,9 N 18,3 fo ■

gef.: - C 37,85 H 3,6 N 18,4 ⁰Jo

Beispiel 4 ,

Dinatrium-5,S¹ -oxybis-f 4-Dxo-2-/.tetrazol-5-yl7-4H-2-benzopyran)

(a) 6,6'-43xybis-f4^oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid') Gasförmiger Ammoniak wurde 6 Stunden unter Rühren durch eine Suspension aus e^'-OKybis-Cäthyl^-oxo^H-i-benzopyran^-carboxylat) [31,0 g) in 1000 ecm Äthanol geleitet. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man 23^8 g 6,6^l-0xybis-(4-oxb-4H-i-benzDpyran-2-carbaxyamid) mit einem F. von ^360 G.

36,92 g Phosphoroxychlorid wurden unter Flühren zu 800 ecm eiskaltem N₁N-Dimethylformamid eingetropft und ergaben eine Lösung, der 15,68 g 6,6'-0xybis~ (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamid) zugefügt wurden. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, der erhaltene Feststoff abfil-

2 0 9 8 8 6/1.30 7

triert, mit Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man 6,3 g ö (4-Dxc—4H-1-benzopyran-2-carbonitril) mit einem F. von 2Θ0-2Θ3 C.

(c) G,6'-0xybis-f4-oxo-2-/^etrazol-5-yl7-4H-1-benzopyran)

3,56 g ß,ß'-0xybis-(4-oxa-4H-1-benzopyran-2-carbanitril)wurden zu einer Mischung aus 1,43 g Natriumazid und 1,18 g Ammoniumchlorid in 150 ecm N,N-Dimethylformamirf zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 85 C. gerührt, abgekühlt und in 500 ecm 2N-Salzsüure gegossen. Es wurden 500 ecm heißes Wasser zugefügt und das unlösliche- Material abfiltriert und mit Wasser und Chloroform gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde mit Aceton aufgeschlämmt und ergab einen Feststoff, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man 6,6^l-0xybis-(^-oxo—2-^tetrazol-5-yl/-4H-1-benzopyran) mit einem F. von 26B-273°C. (u.Zers.).

Das IR-Spektrum (Nujol Mull) enthielt aufgrund der Benzopyranringcarbonyl-

-1
gruppen ein Band bei 1645 crn

Das NMR Spektrum enthielt eine Singlette bei 3,00 ·Χ aufgrund der 3-Protonen und komplexe Multipletten zwischen 2,5 und 2,0 X , die den 5-, 7-, B- und Tetrazolprotonen zugeschrieben wurden (Lösungsmittel: Dimethylsulfoxd -d,.).

(d) Dinatrium-6,6'-oxybis~(4-oxo-2-/tetrüzol-5-yl7~4H-1-benzopyran)

2,0 g 6,6^l-Qxybis-(4-oxo-2-^tetrazol-5-yl/-4H-1-benzopyran wurden in einer Lösung aus 0,72 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ecm Wasser gelöst. Zur Lösung wurden 25 ecm Isopropylalkohol zugefügt; Wasser wurde durch ozeotrope Destillation entfernt, wobei das Volumen der Lösung durch gleichzeitige Zugabe von weiterem Isopropylalkohol konstant gehalten wurde, bis die Lösung wolkig wurde. Der nach Abkühlen der Lösung erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit einer Mischung aus Isopropylalkohol/Wasser gevaschen und getrocknet und ergab 1,3 g DinatriunH-6,6'-oxybis-(4~oxo~2-^tetrazo}r5-yl7-4H-1-benzopyran) mit einem F. von 280-288 C. (u.Zers.) als blaß gelben Feststoff.

20988B/1307

223S57?

Analyse für C_2CjH_ßN_e0₅Nax8H0

ber.: C 39,3 H 3,9 N 18,4-^ - '

gef.:" C 38,8 H 3,6 N 18,1 %

Beispiel 5

1,6-Bis-( 4-oxo~2--tetrazol—5'~yl—4H-1—benzopyran-6~yl)-hexan -

(a) 1,6-Bis-( 2~carboxamiria-4-axo-4B'-1--faBnzopyran-6-yl) -hexan

22 ecm einer 0,88 Ammoniunihydroxidlösung wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 11,3 g 1,6~Bis--(2—carbäthoxy-4-oxo-4H—i-ben'zopyran-S-yl}—hexan in einer Mischung aus 220 ecm Chloroform und 22Q ecm N,N-Dimethylformajnid eingetropft. Die erhaltene Mischung wurde 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich ein Feststoff abschied, der isoliert, mit Äthanol und Chloroform gewaschen und getrocknet wurde; so erhielt man 9,8 g· 1,6-Bis-(2-carboamido-4-oxo~4H-1-benzopyran-6-yl)-hexan als gelben Feststoff mit einem F. von y 300 C.

(b) 1,6-Bis«-(2~cyano-4-oxo~4l· l-1-benzopyran--6-yl)-hGxan

8 ecm Phosphoroxychlorid wurden langsam unter Rühren und mit Eiskühlung zu■ 160 ecm N,N-43imethylformamid zugefügt. Dann wurden absatzweise 8,0 g 1,6-Bis-(2-carboxamido-4-axo-4H-1-benzopyran~ö-yl)-hexan zu dieser Lösung zugefügt und die Mischung 2 Stunden bei 40 C. gerührt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und in 500 ecm kaltes Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 6,7 g 1,6-Bis-(2-cyano-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-hexan als braunen Feststoff, der sich oberhalb 138 C. zersetzte.

(^c) 1>^-Bi5-(4-oxo-2-tetrazol-5'-yl-4H-1-benzopyran-6-yl|-hcxan

Eine Mischung aus 1000 mg 1,ü-Bis-(2-cyano-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-he3xari, 4fjO rng tjatriumazid, 378 mg Ammoniumchlorid und 50 ecm N,N-DimethylfDrmamid würde 6 Stunden hai 70 C. gnrührt. Dann wurde die neaktionsmischung zu 300 ecm Warmer zugefügt und drin erhaltene Lösung filtriert und mit Salzsäurn

209886/130 7

angesäuert, wodurch man einen gelartigen Niederschlag erhielt. Dieser wurde isoliert und mit Äthanol und Äther verrieben und lieferte 343 mg eines braunen Feststoffes. Zwei Umkristallisationen aus N,ti [Vi^ethylformamid lieferten 92 mg 1,6-Bis-(4-oxo-2-tetrazol-5'-yl-4!l-1-bci!7o;]yran-5-yl)-hexan als rehbraunen Feststoff mit einem F. von ^300 C.

Analyse für C2e^22^Nö⁰4^x !/2H₂ ⁰
ber.: C 60,1 H 4,6 N 21,6 %
gef.: 0 59,0 H 5,0 N 21,5 £

Das IR-Spektrum (KBr Geheibe) enthielt aufgrund der Uenzopyranringcarbonyl— gruppen ein breites, bei 1650 cm zentriertos Band.

Ein breites, bei -0^65 £ zentriurtes NMH Signal wurd« rlen beiden N-H Protonen zugeschrieben. Eine Singlette bei 3,10¹IT" wurde den 3~t'rotonen des Benzopyranringes zugeschrieben.

(d) Dinatriurn-1,6-bis-(4-oxo-2-tctruzol-5^l-yl"' ^/iH-1-bgrizn|iyran--G--yl)-hexan 291 mg 1,f>-Bis-(4-oxo-2-tetrazol-5^l-yl-4H-1-benzupyran-G-yl)-hexan wurden zu einer Lösung aus 91 mg Natriumhydrngencarbonut in 25 ecm Wasser zugefügt. Die Mischung wurde erwärmt, bis sich der grüßt« Teil des 1,6-Bis-(4-oxo-2-tetrazol-5^l-yl-4H-1-benzopyran-6-yl)—hexans gelöst hatte, und dann filtriert. Vom erhaltenen FiItrat wurde Wassur azeotrop unter Verwendung von Isopropyl— alkohol entfernt, bis die Lösung wolkig wurde. Nach dem Abkühlen fielen 151 mg 1,6-Bis-(4-axo-2-tetrazo~5^l-yl-4ll-1-benzr)[jyran-ö-yl)-haxan als rehbrauner Feststoff aus. "

Das IR-Spektrum (Nujol Mull) enthielt aufgrund der UnrbnnylgruppGn des Qenzo-

—1 i-

pyranringus ein Band bni 1645 cm . Ein NMB iiiiinal bui 'J, W¹C wurdn dun 3-Pi*otonen des nnnzopyranrinijes zugor>c.luielien.

209886/1307 bad

. " ²³ " 223557?

Beispiel A

Das im folgenden beschriebene Verfahren kann zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Inhibierung der Freisetzung pharmakologischer Miti3er der Änaphylaxe verwendet werden.

In diesem Test wurde die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Inhibierung der passiven kutanen anaphylaktischen Reaktion bei Ratten bestimmt. Es ist bewiesen, daß diese Form des Testes verläßliche qualitative Anzeichen der Fähigkeit der Testverbindungen bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen gibt..

Bei diesem Test wurden männliche oder weibliche Charles River France/Fisons Ratten mit einer Körpergewicht von 100-150 g subkutan in wöchentlichen Ab-ständen mit N. brasiliensis Larven in Dosen infiziert, die sich von etwa 2000 Larven pro Tier auf 12000 Larven pro Tier erhöhten, um die Infektion zu bestimmen. Nach 8 Wochen wurden die Ratten durch Herzpunktur zur Ader gelassen,, und es wurden von jedem Tier 15-20 ecm ßlut gesammelt. Dann wurden die Blutproben 30 Minuten bei 3500 Umdr./min zur Entfernung der Blutzellen vom Blutplasma zentrifugiert. Das Serum wurde gesammelt und zur Schaffung eines N. brasiliensis Antikörper enthaltenden Serums verwendet. Ein Grundsensilibitätstest wurde zur Bestimmung der Serummindestmenge durchgeführt, die erforderlich war, um in den Kontrolltieren im beschriebenen Test eine Hautschwellung unterhalb 2 cm Durchmesser zu ergeben. Es wurde gefunden, daß eine optimale Sensilibität bei Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100-130 g durch Verwendung eines mit 8 Teilen physiologischer Kochsalzlösung verdünnten Serums erhalten wurde. Diese verdünnte Lösung wurde Antikörper-Serum A genannt.

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" ²⁴ - 22155?;?

Das Antigen zur Reaktion mit den Antikörper in Serum A wurdp hergestellt, indem man N. brasiliensis Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Kochsalzlösung auf einen Prpteingehalt yqn 1 mg/ccm verdünnt und als Lösung B bezeichnet.

Charles River France/Fisons Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 1DU-13Q g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilisierung wurde sich 24 Stunden entwickeln gelassen, dann wurden die Ratten intravenös mit 1 ecm/100 g Kürpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Lösung D, 0,25 ecm Evans Blue Farbstofflösung und 0,5 ecm der Lösung der Testverbindung (mit unterschiedlichen ßpzentsatz an aktivem Bestandteil) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Lösung B und Evans Blue Farbstoff verabreicht. Für jeden Pro~ zentanteil an aktivem Bestandteil in der Testlösung wurden 5 Ratten injiziert. In jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die Posen der Testverbindung wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von Inhibitionswerten ergab.

30 Minuten nach Injektion der Lösung B wurden die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde durch Vergleiehen der Größe der charakteristischen blauen Schwellung bestimmt, die sich durch das Ausbreiten des Evans Blue Farbstoffes aus der Sensibilisierungsstelle bildete, und zwar mit der Größe der Schwellung in den Kontrollieren. Die Größe der Schwellung wurde von Ü (keine feststellbare

20 9886/1307

Schwellung, d.h. 100-J/oige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d.h. keine Inhibierung} bewertet; die prozentuale Inhibierung für jede Dusis wurde wie folgt berechnet:

/ .... (Wert d. Kontrollgruppe - Wert d. behänd. Gruppe") χ 100

fO J. nnXDl ■ = ' "'" ' ' "' ' ι ■ ι N- . ii ι . ι in Ii in _ ι l j

Wert d.Kontrollgruppe

Die prozentuale Inhibierung für jeden Dosiswert ist für jede Verbindung graphisch angegeben. Aus diesen Kurven ist_xdie zur 50-J/oigen Inhibierung der anaphylaktischen'Reaktion (iDcn) erforderliche Dosis zu bestimmen.

Die Verbindungen wurden in obiger Weise auch unter intestinaler und gastrischer Verabreichung der Verbindung ausgewertet.

209886/1307

Claims (8)

1. P atentansprüch e

   y- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i):

   in welcher eines oder mehrere benachbarte Paare P, Q, R und T für eine Kette

   -COCH=C-C—N
   / - \

   ■ . _x N ίθ; Ν

   stehen können oder einer von P, Q, R und T kann für eine Gruppe der Formel (v) stehen:

   Pa,

   Qa Ta

   in welcher X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein einzelnes verbindendes Atom» einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischenoder heterocyclischen Ring oder eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette bedeutet, die durch einen oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome, Schwefelatome, Stickstoffatome, SO oder S0„, > NH oder substituierte „> NH Gruppen unterbrochen sein kann;

   Pa₁ Qa, Ta und der Rest von P, Q, R und T sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils Wasserstoff; niedrig Alkyl;

   halogenhaltiges niedrig Alkyl; Hydroxy, niedrig Alkoxy, Acetoxy, Carboxy, Amino, niedrig Alkylamino, niedrig Dialkylamino oder eine

   209886/1307

   HydroxylaminosubstituentengruRpe; ' . .

   ungesättigtes niedrig Alkyl j Phenyl-niedripi-alkyl; Halogenphenyl-ni&drig-alkylj niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl; phenyl} Naphthyl; Phenyl oder Naphthyl, die eine Halogen-, niedrige Alkyl-, {\litrq-, Carboxy- oder Hydroxysubstituentengruppe enthalten;

   Pyridyl; Furyl; Pyrrolyl; Cycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoff'atomeni Cycloalkyl mit 4-6 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxy-, niedrig-Alkoxy- pder Carboxysubstituentengruppe; ■ · · .>·'' ' * .

   Nitrilj Nitro; Nitroso; Hydroxy; niedrig Alkoxy; niedrig Alkoxy ,mit einer Hydroxy-, niedrig Alkoxy-, Carboxy-, Halogen-, Amino-, niedrig Alkylamino- oder Di-niedrig-alkylaminosubstituentengruppe; niedrig Alken^toxy oder niedrig Alkinyloxy; Benzyloxy; Phenyloxy; Naphthyloxy; Pyridyloxy; Cyclohexyloxy; Cyclopentyloxy; Epoxy-niedrig-alkoxy; Amino; niedrig Alkylamino; niedrig Dialkylamino; Cycloalkylamino mit 4-6 Kohlenstoffatomen; -Phenylaminq; Napht'hylamino; Diphenylamino; Halogen-niedrig-alkylamino; niedrig Alkenylarnino; Amino-niedrig-alkylamino; HydrDxyamino;" niedrig Acylamino; Ureyl; Thioureyl; Guanidino; Thiol; niedrig Alkylthiol; Phenylthiql; Sulfonsäure; Halogen, oder - ., ...-.-·

   einer oder mehrere von P, Q, R upd T können die Gruppe QY bedeuten, in welcher Y für eine durch eine niedrige Alkyl- oder Phenyl-niecjrig-alkylgruppe substituierte Alkylgruppe steht, in welcher eine oder mehrBre .der DHo Gruppen durchι Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl ersetzt worden sind, wobei die Alkyl— oder Phenyl-niedrig-alkylgruppe einen oder, mehrere Hydroxyl- oder Garbpxylsubstituentengruppen enthalten kann; oder ein benachbartes Paar vqn-Pj Q| R und T {zusammen mit den.benachbarten .Kohlenstoffatomen auf dem Benzolring} bilden

   209886/ 1307

   zusammen einen Benzblring oder eine Kette -(CH₂)„-, -o(CH₂)₃-, -0(CH₂) -, -C(CH₃)^CH-CO-O-, -0(CH₂)₂0-_f -CW₂-CH(CH J-O-, -CH=CH-O-, -CH=C(CH₃)-0-, -OCHpP-, -NH-C(R₄Rc)-CH₂-O, -NR CH=CH-O- oder-NR CH=CH-NR -, wobei R Wasser-

   5 stoff, niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy bedeutet und R für Wasserstoff steht

   4 5
   oder R und R zusammen bilden eine =0 Gruppe,

   oder der pharmazeutisch annehmbaren Derivate derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (il):

   P¹ 0

   II

   1111
   in welcher P , Q , R und T dieselben Bedeutungen haben wie P₁ Q, R und T

   111

   mit der Ausnahme, daß eines oder mehrere benachbarte Paare von P , Q , R und T eine Kette -COCH=C(E)-O- darstellen können,

   111 1

   oder einer von P₁Q₁R und T kann für eine Gruppe der Formel (Vl) stehen:

   VI

   IL-E

   in welcher Pa, Qa, Ta und X die obige Bedeutung haben und E für eine Gruppe -CN oder -CN₄H steht,

   mit einem Azid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel (i) in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt.
2. 2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein solches verwendet wird, in welchem beide Reaktionsteilnehmer löslich sind.

   209886/1307

   — -29 —
3. 3.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2,, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 2P-13Q G. durchgeführt wird und als Azid ein Ammonium-· oder Alkalimetallazid verwendet wird.
4. 4,— Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbarer) Salzes einer Verbindung der Formel (i) von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (i) oder ein anderes Salz derselben mit einer entsprechenden Base oder Salz behandelt, die ein verfügbares, pharmazeutisch annehmbares Kation enthalten.
5. 5,— Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß einer von P, Q, R und T für eine Gruppe der Formel (ν) von Anspruch 1 steht und X eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige niedrige poly— tnethylenkette bedeutet, die eine oder mehrere DH oder niedrige Alkoxygruppen, Halagenatome oder Carbonylsauerstoffsubstituenten enthalten und durch ein« oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann»
6. 6.-* Verfahren nach Anspruch 1 bis 5., dadurch gekennzeichnet, daß eines oder mehrere benachbarte Paare von P, £3, R und T für eine

   stehen können oder einer von P_$ Q, R und T kann für eine Gruppe der Formel I Va.) stehen?

   Va

   in welcher X für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, -CHp*-, -CHOH-,

   -C(R⁴J₂-, -CO-, -CH(COOH)- oder Ester desselben, -C(^CCl₂)-, -CHC₅H₄N-,

   -NH-, -S-, -SO-, -SOp oder -0- stehen kann, wobei R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet;

   eine gesättigte ,oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige niedrige PuIymethylenkette, die eine oder mehrere OH oder niedrige Alkoxygruppen, Halogenatome oder Carbonylsauerstoffsubstituenten enthalten und durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kannj

   Pa, Qa, Ta und die restlichen P, Q, R und T₁ die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, Phenyl, Nitro, Hydroxy, niedrig Alkoxy, eine durch eine Hydroxy- oder niedrige Alkoxygruppe substituierte niedrige Alkoxygruppe, niedrig Alkenyloxy, Benzyl— oxy, Amino- oder Halogen.
7. 7.- Verbindung nach Anspruch 1, Formel (i) oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat-derselben.
8. 8,- Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß einer von P, Q, R und T für eine Gruppe dar Formel (ν) von Anspruch 1 steht und X eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigtkettige niedrige Polymethylenkette bedeutet, die eine oder mehrere OH oder niedrige Alkoxygruppen, Halogenatome oder Carbonylsauerstoffsubstituenten enthalten und durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann.

   9,*· Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eines oder mehrere benachbarte Paare von P, Q₁ JR und T für eine Kette:

   0 '

   rf $? M Η®

   Si/

   209886/1307

   steht
   stehen kann oder einer von P, Q₁ R und T/für eine Gruppe der Formel (V.a):

   Va

   in welcher X für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, -CH₂-, -CHOH-, C-(R⁴)₂»

   C(R^)₂-I -CO-J-CH(CDQH)- und Ester desselben, -Ct=CCl₂)-, -CHC₅H₄N-, -NH-,

   4
   -S-, -SO-, -SOq- und -0* steht, wobei R eine^sniedrige Alkylgruppe bedeutet; eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigkettige niedrige Polymethylenkette, die eine oder mehrere DH oder niedrige Alkylgruppen₅ Halogenatome oder Carbonylsauerstoffsubstituenten enthalten und durch ein oder ■ mehere Sauerstoff— oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, Pa, Qa, Ta und der Rest von P, Q, R und T, die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, niedrig Alkenyl, Phenyl, Nitro, Hydroxy, niedrig Alkoxy, eine durch eine Hydroxy- oder niedrige Alkoxygruppe substituierte niedrige Alkoxygruppe, niedrig Alkenyloxy, Benzyloxy, Amino öder Halogen. -¹^

   10.- Verbindungen nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß P,- Q, R, T, Pa, Qa₁ und Ta, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl, Hexyl; eine durch eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Pentoxy-, Athylamino-, Butylamino-, Pentylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dibutylamino oder Dipentylaminogruppe substituierte niedrige Alkylgruppe;

   209886/ 1 307

   Allyl oder Propargyl; Benzyl; Phenylethyl? Cyclopentyl; Cyclohexyl; Methoxy;

   Äthoxy; Propoxy; Äthylamino; Propylamino; Dimethylamino; Diäthylamino; Chlor; Brom oder Jod stehen.

   11.- 4, IO-Dioxo-2,B-ditetrazol-S'-yl-S-methoxy-ai-i, 10H-benzo-( 1,2-b: 3,4-b¹ )-dipyran;

   12.- 4,6-Dioxo-2,8-ditettazol-5'-yl-10-äthyl-4H_l6H-benzo[i,2-b:5_f4-b^l)-dipyran;

   13.- 6,6'-Bis-(4—oxo-2-/tetrazol-5-yl/-4H-1-benzopyran). 14.- G,6-0xybis-(4-oxo-2/tetrazal-5-yl7-4H-1-benzopyran).

   15. 1,6-Bis-(4-Dxo-2-tetrazol-5'-yl-4l-)-1-benzopyran-S-yl)-hexan.

   16,- Eine Verbindung nach Anspruch 6 bis 15 in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzesl

   17.- Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Dinatriumsalz ist.

   18.- Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 7 bis 17 als aktiver Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs-, Verdünnungs- oder Trägermittel.

   19.- Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es U,17-6Ü0 mg aktiven Bestandteil in der Einzeldosisform enthält.

   Der Patentanwalt:

   8 13 0 7

   ORIGINAL INSPECTED