DE2424076A1

DE2424076A1 - Derivate von 4-hydroxy-3-nitrocarbostyrilen enthaltende arzneimittel, neue 4-hydroxy-3-nitrocarbostyrile und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2424076A1
Application number: DE2424076A
Authority: DE
Inventors: Derek Richard Buckle; Barrie Christian Char Cantello; Harry Smith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1973-05-19
Filing date: 1974-05-17
Publication date: 1974-12-05
Also published as: DK137043B; CA1030539A; ZM7974A1; AU6915874A; SU578869A3; FR2229414B1; CH601243A5; IL44849A; FI153174A; NL7406711A; PH10621A; HU168001B; IE39269B1; GB1453863A; FR2229414A1; ATA409674A; JPS5030884A; DK137043C; AR201506A1; IE39269L

Description

Brentford, Middlesex, Großbritannien

" Derivate von 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrilen enthaltende Arzneimittel, neue 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrile . · und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Prioritäten: 19. Mai 1973, Großbritannien, Nr. 24 000/73 22. Mai 1973, Großbritannien, Nr. 24 317/73

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die für die Hemmung gewisser Antigen-Antikörper-ReaJ<tionen vorteilhaft sind" und daher für die Prophylaxe und die Behandlung von Krankheiten, die durch allergische oder immunologische Reaktionen hervorgerufen werden, wie Asthma oder Heuschnupfen, sowie für die Behandlung von Rhinitis geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner neue 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrile und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden? daß bestimmte 4~Eydroxy-3-nitrocarbostyrile bei Säugetieren gewisse Antigen-Äntikörper-Reaktionen zu hemmen vermögen»

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Insbesondere scheinen sie die Freisetzung von Zwischenverbindungen, wie Histamin, zu hemmen, die normalerweise nach Antigen-Antikörper-Kombinationen" freigesetzt werden", und ein allergisches Reagieren zu vermitteln scheinen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel mit antiallergischer Wirkung in an Menschen verabreichungsfertiger Form , gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrilen der allgemeinen Formel I

(D

in der R,, R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste sind, wobei auch zwei der Reste R,, R₃, R^ und R₄ zusammen mit ihren benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen Ring bilden können, und R₅ ein· Wasserstoff atom-oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, oder deren pharraakologisch verträglichen Salzen,sowie mit einem oder mehreren pharmakologisch verträgli-

chen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Aus der Literaturstelle Gabriel/ "Chemische Berichte", Bd. 51 (1918), S. 1500 ff. ist die Verbindung 4-Hydroxy-3-nitrocarbo-

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styril bekannt. Aus der weiteren Literaturstelle Ashley und Mitarbeiter, "J. Chem. Soc." (1930), S. 382 ff. sind die Verbindungen 4-Hydroxy-3,6-dinitrocarbostyril und 4-Hydroxy-3,6,8-trinitrocarbostyril bekannt geworden.

In dieser zitierten Literatur finden sich jedoch keine Hinweise darauf, daß die vorgenannten Verbindungen eine biologische Wirkung, insbesondere eine antiallergische Wirkung, haben.

Bei den 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrilen, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln vorhanden sein können, können die Reste R,, R₂, R₃ und R. beispielsweise Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder niedere Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und die tert.-Butylgruppe, ferner die Methoxy-, Ä'thoxy-, n- und Isopropoxy-, n-, sek.- und tert.-Butoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Phenyl-,· Benzyl- und Pyridylgruppe sein. Außerdem können die Reste R, und R-, R- und R₃ oder R₃ und R₄ zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen am Benzolring einen Phenyl- oder einen 1,2-Cyclohexenylring bilden, die· einen oder mehrere der vorgenannten Substituenten aufweisen können.

Vorzugsweise ist der Rest R, ein Wasserstoffatom. Für die Reste R₂, Ro und R. sind die bevorzugten Sübstituenten Wasserstoffatome, die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder die n-Propoxygruppe.

In gleicher Weise sind Beispiele für den Rest R₁- das Wasserstoff·

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atom, ferner niedere Alkylreste, wie diejenigen, die bei der Erläuterung der Reste Ru bis R, genannt sind, sowie die Phenyl- oder die Benzylgruppe.

In der Beschreibung bedeutet der Ausdruck "niederer* Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Beispiele geeigneter Salze von Verbindungen-der allgemeinen Formel I sind Alkalimetallsalze, insbesondere Kalium- und Natriumsalze, die Erdalkalisalze, wie die Mt-gnojiumsalze, die Erdmetallsalze, wie die Aluminiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie Aminen oder Aminoverbindungen,

Von den 4-Hydroxy—3-nitrocarbostyrilen existieren verschiedene tautomere Formens

R₁

R ^! I

^R4 R^

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Wenn R₅ ein Wasserstoffatom ist, können auch folgende tautomere Formen vorliegen:

^R4 .

OH

Gegenstand vorliegender Erfindung-sind auch die vorgenannten tautomeren Formen der 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrile.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als feinverteilte Pulver für die Insufflation, z.B. als-Schnupfmittel, oder in Kapseln aus harter Gelatine vorliegen. In diesem Falle können die Teilchen der Wirkstoffe zweckmäßigerweise einen Durchmesser -unter 50 /u, vorzugsweise unter" 10 ^u, aufweisen. Die Arzneimittel können auch in einem sterilen flüssigen Trägermaterial für Injektionen vorliegen.· In "Form von Sirupen , Tabletten , Kapseln oder Pillen können die erfindungsgemäßen"Arzneimittel oral verabreicht werden. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Arz·»-

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neimittel in Einzeldosis vor oder· in einer Form, aus· der sich der Patient eine Einzeldosis -entnehmen kann. Wenn~z.B. die Arzneimittel in Form von Tabletten, Pillen, Linguets, Pulvern, runden oder rautenförmigen Pastillen vorliegen, können beliebige geeignete pharmakologisch verträgliche-Trägermaterialien zur Bildung von festen Arzneimitteln verwendet werden, beispielsweise Magnesiumstearati Stärke; Lactose, Glucose, Saccharose, Reismehl, Talkum oder Calciumcarbonat. Die Arzneimittel können auch in Form von einnehmbaren Kapseln, z.B. aus"Gelatine, sein, die die Wirkstoffe -enthalten;· Die Arzneimittel können auch in Form von Sirupen, flüssigen Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Geeignete pharmakologisch verträgliche"flüssige Trägermaterialien und/ oder Verdünnungsmittel sind Äthanol, Glycerin, physiologische Kochsalzlösung und Wasser zusammen mit Geschmacks-

und/oder Farbstoffen, um Sirupe zu bilden. Eine zweckmäßige Dosierungseinheit kann 1 bis 500 mg Wirkstoff enthalten. Gegebenenfalls "können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln geringe Mengen einer Verbindung mit Bronchiodilatorwirkung, wie Isoprenalin, nämlich DL-I-(3,4-D!hydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, zugegeben werden, um den Hustenreiz bei der Insufflation zu unterdrücken und sofortige Erleichterung während eines asthmatischen Anfalls zu verschaffen.

Die Effektivdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von der entsprechenden Verbindung ab; im allgemeinen werden jedoch Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag verabreicht.

Im allgemeinen werden die erfindungsgernäßen Arzneimittel von ge-

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It

" schriebenen oder gedruckten Forschriften für die medizinische Verwendung begleitet, z.B. als antiallergisches Mittel für die Prophylaxe oder die Behandlung von Asthma, Heuschnupfen oder Rhinitis.

Die meisten der unter die allgemeinen Formel I fallenden Verbindungen sind neu; Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit der Maßgabe, daß

(a) R, r R-1 R-3t R_A und R- nicht sämtlich Wasserstoff atome sind,

(b) R₂ keine Nitrogruppe bedeutet, wenn R-, R₃, R. und H₅ Wasserstoff atome sind,'und . . , . .

(c) R₂ und R, nicht gleichzeitig Nitrogruppen sind, wenn R,, R, und Rt Wasserstoffatome bedeuten.

Eine bevorzugte Klasse der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel IA und deren pharmakologisch verträgliche Salze

OB

in der R_c, R^ und R_Q gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Älkylreste oder niedere Alkoxyreste bedeuten und R„ ein Wasser stoff atom oder ein niederer Alkyl-

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rest ist.

Vorzugsweise ist einer der Reste Rg, R^ oder R_ß ein Wasserstoffatom, während die beiden anderen Reste Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxygruppen sind und R_g ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IA ■einschließlich ihrer pharmakologisch verträglichen Salze sind:

6_i7-Diäthyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril,. Tiß-Dimethyl-^-hydroxy-J-nitroearbostyril, ^-Hydroxy-e-methyl-^-nitrocarbostyril, ö-Äthyl-^f-hydroxy-^-nitrocarbostyril, "4-Hydroxy-l,6,7~trimethyl-2-nitrocarbostyrily

- 4-Mydroxy-l, 7, S-trimethyl-a-nitrocärbpstyrÜ, 1,8-Dimethyl-4-hydroxy-3~nitroearbostyril,und 6-Äthyl-4-hydroxy—-l-methyl-J-nitrocarbostyril.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. IA, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Hydroxycarbostyril der allgatieinen Formel II bzw. HA

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(ΪΙΑ)

in denen R

,, R₂, R₃»

und

die bei der allgemeinen Formel I

und R_ß," R₇, R_ß und R_g die bei'der-allgemeinen Formel IA angegebe nen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise nitriert. Diese Nitrierung kann unter Anwendung eines der nachstehenden Nitrierungsmittel durchgeführt werden:

(a) durch die mittels Einwirkung von Arsenoxid auf konzentrierte Salpetersäure entwickelten nitrosen Gase,

(b) durch ein Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und Essigsäure,

(c) durch rauchende Salpetersäure in Chloroform und

(d) konzentrierte Salpetersäure.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel IIA wertvolle Zwischenprodukte sind, bildet einen weiteren Gegenstand der Erfindung Verbindungen der allgemeinen·Formel IIA mit der Ausnahme jener aus der Literatur bekannten Verbindungen, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IIA mit der Maßgabe, .daß . . .

(a) R,, R₂, R₃, R₄ und R₅ nicht sämtlich Wasserstoffatome sind,

(b) R₂ keine Nitrogruppe ist, wenn R,, R₃, R- und R₅ Wasserstoffatome, bedeuten, und

(c) R₂ und R4 keine Nitrogruppen sind, wenn R,, R₃ und Rj- Wasserstoff atome darstellen.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen Rr ein Wasserstoffatom ist, können nach beliebigen, aus der Literatur bekannten üblichen Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycarbostyril hergestellt werden. Zum Beispiel kann das Verfahren von Patel und Mehta in "J. Sei. Ind. Research", Bd. 19B (1960), S.' 436-438 angewendet werden, v/onach ein in geeigneter Weise substituiertes Anilin mit Malonsäure-diäthylester kondensiert, das erhaltene Monoanilid hydrolisiert und dann mit Polyphosphorsäurecyclisiert wird. Bei Verwendung von -symmetrisch substituierten Anilinen oder solchen, die-in einer o-Stellung substituiert sind, erhält man bei der Cyclisierung lediglich ein Produkt. Bei asymmetrischen Anilinen oder solchen, bei denen beide.o-Stellungen frei sind, erhält man in unterschiedlichen Anteilen 5- bzw. 7-Hydroxycarbostyrile. Demnach erhält man aus 3,4-Dimethylanilin ein l:l-Gemisch der beiden möglichen Isomeren. Bei sperrigeren Substituenten wird das Verhältnis zugunsten der neu gebildeten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung beeinflußt, die anr weitesten von dem bzw. den sperrigsten Substituenten entfernt ist. Demzufolge erhält man aus 3,4-Diäthylanilin hauptsächlich 6,7-Diäthylcarbostyrile und nur geringe Menge des 5,6-Diäthyl-isomeren.

Die Ausgangsverbindungen dfer allgemeinen Formel II, bei denen der Rest R₅ ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, können aus den entsprechend substituierten'N-Alkyl->· N-Aryl- oder N-Aralkylanthranilsäuren durch Kondensation mit Essigsäureanhydrid in ' Essigsäure hergestellt werden. Die N-Alkyl-anthranilsäuren selbst werden in üblicher Weise durch Alkylieren von Anthranilsäure mit

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Dialkylsulfaten unter üblichen Bedingungen hergestellt. In diesen Fällen werden keine isomeren Endprodukte erhalten, da die Steilen der neuen Ringbildung bereits besetzt sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung;

.Beispiel 1

Eine Suspension von 1,5 g (0,009 3 Mol) 4-Hydroxycarbostyril in 10 ml Eisessig werden gut gerührt, während 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) zugegeben werden. Das Gemisch wird einige Minuten bei 9 5°C bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Aus der tiefroten Lösung scheiden .sich alsbald gelbe Kristalle ab, die nach dem Kühlen abfiltriert und nacheinander mit Essigsäure und Äthanol gewaschen werden. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxld■erhält man analytisch reines 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 216°C (Zersetzung) ■ . . ....

Analyse für CgH₆N₃O₄: " "C -*:- "H -.--■-*.-■--_N--berechnet 52,44% 2,93% 13,59%

gefunden· 52,74% 3,14% 13,57%

Beispiel 2..

3,2 g (0,038 Mol) pulverförmiges Kaliumnitrat'werden innerhalb ein einer Stunde zu einer gerührten Lösung von 2 g (0,0124 MoI)*
4-Hydroxycarbostyril in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 5°C gegeben. Nach der Zugabe von 4 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,42) in kleinen Anteilen wird das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Flüssigkeit wird auf

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C	,04%	H	,01%	N	73%
43	,95%	2	,03%	16,	79%
42	2	16,

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gestoßenes Eis gegossen. Die gelben Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen; Nach dem Auflösen der Kristalle in heißer ..verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung erhält man beim Kühlen das gelbe Natriumsalz. Beim Ansäuern einer wäßrigen Suspension des Natriumsalzes'erhält man die freie Säure vom Schmelzpunkt 199 bis 200°C (Zersetzung) . Analyse für C₉H₅N₃O₆:
berechnet
gefunden

• Durch Schütteln· einer Suspension der Dinitroverbindung in Wasser mit In-Natriumhydroxidlösung bis zum¹Bestehenbleiben eines alkalischen pH-Wertes wird das Natriumsalz hergestellt. Der Feststoff

■ wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral reagiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid bei 98⁰C erhält man das analytisch reine Natriumsalz des 3,6-Dinitro-4-hydroxycarbostyrils.

Analyse für C₉Ii₄N₃NaO₆: CH N' . berechnet 39,58% 1,48% 15,39%

gefunden 39,64% 1,49% 15,26%

Beispiel 3 .......

Eine Suspension von 1,82 g(0,0093 Mol) 6-Chlor-4-hydroxycarbostyril in 10 ml Eisessig wird mit 2,5 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,42) geschüttelt. Das Gemisch wird auf dem Wasserbad auf 100⁰C erwärmt, bis sich eine klare Lösung ergeben hat. Nach dem Kühlen der orangefarbenen Lösung scheiden sich hellgelbe Kristalle ab, die abfiltriert und nacheinander gut mit Essigsäure

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und Methanol gewaschen werden. Nach"dem Trocknen unter vermindertem Druck über P₂ ⁰S ^und Natriumhydroxid-Plätzchen erhält man analytisch reines 6-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril, das sich bei 200⁰C zersetzt.

Analyse für C₉H₅N₂ClO₄: C H' N Cl

berechnet 44,93% 2,09% 11,64% 14,74%

gefunden 45,31% 2,31% 11,93% 14,78%

Das Natriumsalz wird durch Behandeln des Nitroderivats mit einem Äquivalent wäßriger Natronlauge unter Schütteln und Umkristallisieren aus Wasser hergestellt.

Analyse für C₉H₄ClN₀NaO₄ C - ■H* "' Cl ' N " ' Na' berechnet 41,17% 1,55% ~13,50%- 10,67%" 8776%

gefunden 41,00% 1,60% 13,11% 1O,75% 9,48%

Beispiel 4

Eine Suspension von 1,63 g (0,0093 Mol)^-Hydroxy-e-methylcarbostyril in 10 ml Eisessig wird wie in Beispiel 3 beschrieben nitriert. Der getrocknete Feststoff vom Fp. 239°C wird aus einem Gemisch von Essigsäure und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Hydroxy-6-methyl~3-nitrocarbostyril, das sich bei 245 C zersetzt? ·

Analyse für C₁₀H₈N₂O₄: C H N berechnet 54,55% 3,66% 12,75%

gefunden 54,51% 3,72% 13,13%

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Beispiel 5

Zu einer gerührten Suspension von 1,76 g (0,0093 Mol) 6-Äthyl-4-hydroxycarbostyril werden 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) zugegeben. Das Genisch wird auf 1OO°C erhitzt, bis die anfänglich klare, rote Lösung gelbe Kristalle abscheidet. Nach dem'Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und nacheinander mit Essigsäure und Äthanol gewaschen; Nach-dem Umkristallisieren erhält man 6-Äthyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 220 bis 222°C.

Analyse für ^C ₁₁H_1O ^N ₂°4^{: c H N} berechnet 56,41% 4,30% 11,96%

gefunden 56,67% 4,38% 11,64%

Das Natriumsalz wird durch Auflösen der freien Nitroverbindung in einem Äquivalent verdünnter wäßriger Natronlauge und Umkristallisieren aus Wasser als gelber Feststoff hergestellt.

Analyse für C, -,HgN₂NaO₄*

^H₂O: CH N Na

berechnet 49,82% 3,80% 10,56% 8,67%

gefunden 49,98% 3,82% 10,73% 8,67%

Beispiel 6

Die Nitrierung von 1,63 g (0,0093 Mol) eines Gemisches von 1 Teil 4-Hydroxy-5-methyl-carbostyril und 1 Teil 4-Hydroxy-7-methy^.-carbostyril entsprechend den Angaben im Beispiel 3 liefert ein Gemisch der beiden Verbindungen 4-Hydroxy-5-methyl-3-nitrocarbostyril und 4-Hydroxy-7-methyl-3-nitrocarbostyril vom Fp. 231 bis 232°C.

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Analyse für C₁₀HgN₂O₄: CHN

berechnet 54,55% 3,66% 12,75%

gefunden 54,18% 3,73% 12,87%

Beim fraktionierten Umkristallisieren, aus Essigsäure erhält man als weniger lösliches Isomeres das 5-Methyl-Derivat vom Fp. 231°C.

Analyse für ^cio^H8^N2°4^{: C H N}

berechnet : 54,55% 3,66% 12,75%

gefunden 54,43% 3,71% 12,47%

Des weiteren erhält man· als weniger lösliches Isomeres das 7-Methylderivat vom Fp. 207 bis 21O°C.

Analyse für C₁₀H₈N₂O₄. _Q _R . _N

berechnet 54,55% 3,66% 12,75%

gefunden 54,03% 3,76% 12,25%

Beispiel-7

Eine Suspension von .1,63 g (0,0093 Mol)'4-Hydroxy-8-methylcarbostyril in 10 ml Eisessig wird gerührt, während 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) zugegeben werden. Das Gemisch wird 8 Minuten auf 100⁰C erwärmt. Danach hat sich die Lösung geklärt und beginnt, Kristalle des gelben Nitroderivats abzuscheiden. Nach dem Kühlen wird Äthanol zugegeben und der Feststoff abfiltriert, der gut mit Äthanol gewaschen wird. Nach den Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid und Natriumhydroxid-Plätzchen erhält man 4-Hydroxy-8-methyl-3-nitrocarbo-

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- 16 styril vom Fp. 266 bis 267°C.

Analyse für ^ci₀ ^H8^N2°4^: CH N berechnet " 54,55% 3,66% 12,75% gefunden 54,41% 3,80% 12,51%

Beispiel 8 .

Eine Suspension von 2,23 g (0,0093 Mol) 6-Brom-4-hydroxycarbostyrilin 15 ml Eisessig wird kräftig gerührt, während 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) zugegeben werden. Beim Erwärmen auf 100 C für einige Minuten scheidet sich ein dicker gelber Feststoff'ab. Nach dem Kühlen werden 40 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und der'Feststoff bis zur Säurefreiheit mit Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid erhält man 6-Brom-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 213 bis 214°C (Zersetzung).

Analyse für C₉H₅N₂BrO₄: C H N Br berechnet 37,92% 1,77% 9,83% 28,03%

gefunden 37,83% 1,74% 9,77% 28,33%

Nach dem Auflösen der Nitroverbindung in einem geringen Überschuß sehr stark verdünnter Natronlauge (etwa 0,01η) und anschließendem Umkristallisieren aus dieser verdünnten Natronlauge erhält man das Natriumsalz als gelbe"kristalline Verbindung, Nach dem Trocknen bei 70 bis 90 C erhält man die wasserfrei« bindung als sehr leicht zerfließenden Feststoff.

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Analyse für C₉H₄BrN₂NaO₄: C H N

berechnet ' 3 5,20% 1,31% 9,12%

gefunden _v 34,72% 1,74% 8,92%

Beispiel 9 -

Eine Suspension von 1,76 g (0,0093 Mol) 5,8-Dimethyl-4-hydroxy~ carbostyril in 10 ml Eisessig wird gerührt, während rasch 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) zugegeben werden. Nach mehrminütigem Erwärmen auf dem Dampfbad erhält man einen gelben flockigen Feststoff, der nach dem Abkühlen des ηIt Äthanol verdünnten Reaktionsgemisches abfiltriert und gut mit Äthanol gewaschen wird. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid erhält man 5,8-Dimethyl~4-hydroxy-3-nitro~ carbostyril vom Fp. 270 bis 272°C (Zersetzung).

Analyse für ^cn^Hi_O ^lsl2^O4^{: c} 'H N berechnet · 56,41% 4,30% 11,96%

gefunden ' 56,55% 4,33% 11,80%

Beispiel 10

Die Nitrierung von 1,76 g (0,0093 Mol) 5,8-Dimethyl-4-hydroxycarbostyril nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren ergibt 5,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nxtrocarbostyril als gelbe kristalline Verbindung vom Fp. 226°C (Zersetzung).

Analyse für ^C ₁₁ ^H _1O ^N ₂°4^{: c} .^{H N} berechnet 56,41% 4,30% 11,96%

gefunden 56,09% 4,30% 11,72%

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Beispiel 11

Zu einer Suspension von 1,76 g (0,0093 Mol) 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-carbostyril in 10 ml Eisessig werden rasch 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) gegeben. Das Gemisch wird auf

1OO C bis zum Abscheiden eines'gelben Produktes'erv/ärmt · Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 29O°C (Zersetzung) .

Analyse für ^cn^Hio^N?^O4^{; C H N} berechnet 56,41% 4,3O% 11,96%

gefunden 56,41% 4,17% 11,94

Beispiel 12

Bei Nitrierung von 7>8-Dimethyl~4-hydroxycärbostyril mit konzentrierter Salpetersäure nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhält man 7,8-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 284 bis 285°C (Zersetzung).

Analyse für Cιτί1_1ο ^Ν ₂ ⁰ ^]a'· CH N berechnet 56,41% 4,30% 11,96%

gefunden 56,61% 4,30% 11,79%

Beispiel.. 13 . . . .

Zu einer Suspension von 2,2 3 g <O,O093 Mol) 8-Brom-4-hydroxycarbostyril in 10 ml Eisessig werden 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) gegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad bis zur Abscheidung des gelben 3-Nitro-Derivats erwärmt. Nach

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-B-

der Zugabe von Äthanol zu dem gekühlten Gemisch werden die Kristalle abfiltriert> gut mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid und Natriumhydroxid-Plätzchen getrocknet: Man erhält iB-Brom-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 191°C (Zersetzung).

Analyse für C₉H₅BrN₂O₄: C H N Br

berechnet 37,92% 1,11% 9,83% 28,03%

gefunden ^: 38,24% 1,91% 9,65% 27,97%

Eine Suspension der Nitroverbindung in Wasser wird mit einem Äquivalent verdünnter-Natriumhydroxidlösung behandelt. Das gelbe Natriumsalz wird aus Wasser umkristallisiert.

Analyse für C₉H₄BrN₂NaO: C H N Br Na

berechnet 35,20% 1,31% 9,12% 26,O3%7,49%

gefunden 35,86% 1,51% 9,37% 26,42% 7,09%

Beispiel 14

Eine Suspension von 1,82 g (0,0093 Mol) 8-Chlor-4-hydroxycarbostyril in 10 ml Eisessig wird nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren nitriert; Man erhält 8-Chlor-4~hydroxy-3~nitrocarbostyril vom Fp. 2OO bis 2O2°C (Zersetzung).

Analyse für C₉H₅N₂ClO₄: CH N Cl berechnet 44,93% 2,09% 11,64% 14,74%

gefunden 44,92 2,27% 11,58%. 14,68%

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Beispiel 15

Die Nitrierung eines Gemisches von 1 Teil 5,6-Dimethyl-4-hydroxycarbostyril und 1 Teil 6,7-Dimethyl-4-hydroxycarbostyril nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren liefert ein Gemisch der 3-Nitroderivate, aus denen'.das 6; 7-D im ethyl isomere als leichter lösliches Isomeres durch fraktionierte Kristallisation aus Essigsäure isoliert wird."Man erhält 6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 221 bis 225°C.

Analyse für ^cii^Hi_o ^N ₂ ^O4^{; C H N} berechnet 56,41% 4,30% 11,86%

gefunden 56,46% 4,51% 11,86%

Beispiel.16 . .

Eine Suspension von 0,5 g 7-Chlor-4-hydroxycarbostyril in 4 ml Eisessig werden bei 100⁰C mit 0,7 ml konzentrierter Salpetersäure nitriert. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol 7-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 166 bis 167°C.

Beispiel 17

(a) Malonsäure-mono-(3,4-diäthylanilid).

Ein Gemisch" von 39,0 g (0,263 Mol) 3,4-Diäthylanilin und 73,2 g (0,458 Mol) Malonsäurediäthylester wird 45 Minuten vorsichtig unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Äthanol wird über eine isolierte Luftsäule von etwa 12,5 cm entfernt. Nach dem Abkühlen und'Zusetzen des doppelten Volumens Äthanol wird das ausgefallene Diamid abfiltriert und

409849/11-3 3

das Fütrat eine Stunde lang in Gegenwart einer Lösung von 40 g Natriumcarbonat in 350 ml Wasser einer Wasserdampf-• destillation unterworfen. Der Inhalt des Kolbens wird gekühlt, zur Entfernung des restlichen Ainids filtriert und das Monoanilid mit konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Fp. (Wasser) 120 bis 121°C.

Analyse für ^ci3^Ht7^NO3^{: c h n}

berechnet 66,36% 7,28% 5,95%

gefunden ^! 65,97% 7,29% 5,89%

(b) Eine Lösung von 54 g (0,23 Mol) Malonsäure-mono-(3,4-diäthylanilid) in Polyphosphorsäure (aus 230 g Phosphorpentoxid in 140 ml sirupöser Phosphorsäure.) wird 3 Stunden bei 140°C gerührt, dann abgekühlt und mit 690 ml In-SaIzsäure versetzt; Nach dem Einstellen des pH-Wertes auf mittels lOprozentiger Natronlauge werden die aus der Lösung ausgefallenen Kristalle·von Hydroxycarbostyril abfiltriert, und mit Wasser gewaschen und aus'Eisessig umkristallisiert. iMan erhält 6,7-Diäthyl-4-hydroxycarbostyril vom Fp. über 300⁰C.

Analyse für C₁₃H₁₅NO₂: CHN berechnet 71,87% 6,9 6% 6,45%

gefunden 71,69% 6,88% 6,26%

Das NMR-Spektrum zeigt nur geringe Spuren des 5,6-Diäthylisomeren.

(c) Die Nitrierung von 3,9 g (0,018 Mol) 6,7-Diäthyl-4-hydroxycarbostyril in der bereits beschriebenen Weise liefert das

409849/113 3

6,7-Diäthyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril als gelben kristallinen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei 248 bis 25O°C schmilzt.

Analyse für ^ci3^Hx4^N2°4^: CHN berechnet ' 59,53% 5,38% lo;68%

gefunden 59,28% 5,60% 10,56%

Das NMR-Spektrum zeigt kein 5,6-Diäthyl-Isomeres.

Durch Nitrieren der nachstehenden Ausgangsverbindungen in Eisessig mit konzentrierter Salpetersäure unter Anv/endurig des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens:

■ ^-Kydroxy-^-methoxy-carbostyril, . ' -; 4-Hydroxy~7-methoxy-6-methy !-carbostyril-, " ' 8-Äthoxy-4-hydroxy~6-n-propyl~ carbostyril > 4-Bydroxy-7-me thyl-8-n^-propoxy-earbostyril, 4-Hydroxy~7-phenoxy~carbostyril, ■7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-methyl-carbostyril,_ T-Äthyl-^-hydroxy-6-phenyl-carbostyril, S-Benzyl-^-hydrdxy-ö-methyl-carbostyrily H- %droxy-6-methyl—T-C^-Pyridyl' )~carbostyril; 4-i:ydroxy-8-(5^f-pyridyl )-carbostyril , • 4,7-Eihydroxycarbostyril - und .

4-Hydroxy~7-n-propoxy-carbostyril . erhält man die nachstehenden Verbindungen:

409849/1133

18. ' ^-Eydroxy-T-methoxy^-nitrocarbostyril',

19. " ^-Hydrcxy-Y-methöxy-o-rnethyl-J-nitorcarbostyril,

20. e-Athoxy-'l-hydroxy-.e-ii-propyl-S-nitrocarbostyril,

21. · 4~Hydroxy-7-methyl-8-n~propoxy-3-nitrocarbostyril,

22. ^-Hydroxy^-phenoxy-S-nitrocarbostyril, · .

23. T-Benzyloxy-^-hydroxy^ö^methyl-J-nitrocarbostyri].;

24. 7-Äthyl-4-hydroxy~S-phenyl-S-nitrocarbostyril,

25. 8-Benzyl-4-hydroxy*.6-rae thyl-3-nitrocarbostyril,

26. ^-Hydroxy-e-methyi-?.- (3 · -pyridyl) -3-nitrocärbostyril,

27. 4-Hydroxy--8-.(3l-'pyridyl^<)-3-n±tröcarbostyril,

28. ^^-Dihydroxy-J-nitrocarbostyrilund

29. ^-Hydroxy-T-n-propoxy-S-nitrocarbostyril.

Beispiel 30

(a) Eine Lösung von 12,0 g (0,073 Mol) N-Äthyl-anthranilsäure in 37 ml Essigsäure und 37 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt."Die rote Lösung wird gekühlt^ auf kleingestoßenes Eis gegossen und mit wäßriger Natronlau- -ge alkalisch gemacht. Nach dem Filtrieren wird das gelbe Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert - von 5 eingestellt. Der gelbe·Feststoff wird abfiltriert und ' mit Wasser gewaschen. Nach-dem Umkristallisieren aus Essigsäure in Gegenwart von Aktivkohle erhält man l-Äthyl-4-hydroxycarbostyril als orangefarbenen Feststoff vom Fp. 273 bis 275°C.

£09849/1133

Analyse für ⁰IiKi]NO₂ ^; CHN

berechnet 69,83% 5,86% 7,40%

gefunden ,. 69,85% 6,04% 7,29% ;

(b) Eine Suspen-/Von i,09 g (0,00575 Mol) l-Äthyl-4-hydroxycarboBtyril in 5 ml Eisessig wird kräftig gerührt,, während rasch 1,25 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) zugegeben werden. Die dunkle Lösung wird 5 Minuten auf 100°C erwärmt. Der sich.beim Abkühlen*abscheidende gelbe Feststoff wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhält l-Äthyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril vom Fp. 154 bis 155°C (Zersetzung).

Analyse für ^cn^Hi₀ ^N2°4^{: C} HN

berechnet ' 56,41% 4,30% 11,96%

gefunden 56,54% 4,52% 11,56%

409849/1133

Aus 22,04 g (O,l46 Mol N-Kethyl-anthranilsäure wird nach dem in Beispiel 30 (a) beschriebenen Verfahren 4-Hydroxy-l-methyl-carbostyril hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 270 bis 273°C schmilzt.

Analyse für C₁₀H₉NO₂: ■ ; C H N

ber.: 5'8,5β % 5,l8 % 8,00 % gef. : 68,59 i 5,44 % 7,73 %

(b) Eine Suspension von 1,63 g (0,009 Mol) 4-Hydroxy-l-methylcarbostyril in 10 ml Eisessig wird gerührt, währenddessen 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d =* 1,42) zugegeben x\^rerden. Das Gemisch wird einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Mach dem Kühlen scheiden sich aus der klaren roten Lösung gelbe Kristalle von 4-Hydroxy-l-methyl-3-nitrocarbostyril ab, die nach dem Verdünnen der Lösung mit Äthanol abfiltriert und mit Äthanol gewaschen werden. Pp. 159 - l6l°C.

Analyse für C₁₀H₈N₂O₁^: C . , H N-

ber.: 5^,55 % 1,66% 12,72 %

gef.: 5^,20 % 3,71 % 12,42 #

- "-' B e i s ρ i e 1 32

(a) Das Umsetzen von 19 g (0,115 Mol) N,5-Dimethyl-anthranilsäure .in 58 ml Essigsäure und 58 ml Essigsäureanhydrid nach dem in Beispiel 30 (a) beschriebenen Verfahren liefert die Verbindung

409849/1 133

ljo-DIraethyl-^-hydroxycarbostyril, die nach dem OmkriSloill!siere/\' aus Äthanol bei 290 bis 298⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₁NO₂: OHN

ber "J: 69,88 # 5.86 % 7,40 $

gef.: IQ.Λβ % 6,15 $ 7,04 %

(b) Zu einer gerührten Suspension von 1,70 g (0,009 Mol) 1,6-Dimethyl-4-hydroxycarbostyril in 10 ml Eisessig werden 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) unter kräftigem Rühren zugegeben. Der Feststoff löst sich beim Erwärmen auf 100⁰C auf. Mari
erhält eine rote Lösung, aus der beim Kühlen die Verbindung
l,6-Dimethyl-4-hydroxy-j5-nitrocarbostyril als gelbe Kristalle vorn Pp. l85°C ausfallen.
Analyse für C₁₁H₁₀N₂O^: C H N

ber.: 56,4l· % 4,30 fo 11,96 %
gef.: 56,05 fo ^,35 $> 11,86 <

Beispiel 33

(a) 17,6 g (0,098 Mol) N-A'thyl-5-methyl-anthranilsäure vorn Pp.
159°C werden in 43 ml Essigsäure und 43 ml Essigsäureanhydrid
12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die dunkelrote Lösung wird gekühlt und auf klein gestoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wird alkalisch gemacht, von teerartiger Substanz . abfiltriert und mit SaIz.-säure neutralisiert. Die gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält
l-Äthyl-4-hydroxy-6-methyl-carbostyrll vom Pp. 275 - 280°C.

409849/1133

Analyse	für C₁	2^Η13^Ν02^ί	C	%	6	H	N
		ber.:	70,88	ίο	6	,44 %	6,89
		gef.:	70,87		,34 %	7,17

(b) Zu einer Suspension von 1,82 g (0,009 Mol) l-Äthyl-4-hydroxy~ 6-methyl-carbostyril in 10 ml Eisessig werden 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42) gegeben. Das Gemisch wird auf 100°C erwärmt. Der Peststoff löst sich, und das J5-Nitro-Derivat verfestigt sich sofort als gelbe Substanz. Nach dem Kühlen wird der Feststoff abfiltriert, mit V/asser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält l~A'thyl-4-hydroxy-6-methyl-3-nitrocarbostyril vom Pp. 192 - 194°C. .Analyse für C^H^NgO^: C . - H N

ber.: 58,06 % 4,87 % 11,29 % ' gef.: 58,16 fo 5,02 % 11,29 %

Beispiel Jk

(a) 15 g (0,08l Mol) 5-Chlor-N-methyl-anthranilsäure werden in 4l ml Essigsäure und 4l ml Essigsäureanhydrid gelöst. Das dunkle Gemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die rote Lösung auf klein gestoßenes Eis gegossen,=mit 2,5 n-Natronlauge alkalisch gemacht und durch Filtrieren von teerartigen Substanzen befreit. Das Piltrat wird auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Man erhält 6-Chlor-4-hydroxy-l-methyl-carbostyril als gelbeb Peststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei .317 bis 3l8°C schmilzt.

409849/1133

242407B

Analyse	für C₁,	57	C	H	N	Cl
		57	,29 fo	3,85·^	6,68 £	16,91
		,39 %	3,98 %	6,83 $	16,69
)~ 8~ ' 2 *
ber. :
gef. :

(b) Eine Suspension von 1,0 g (Ο,θθ48 Mol) 6-Chlor~4-hydroxy-lmethyl-carbostyril in 5 ml Eisessig werden mit 1,25 nil konzentrierter Salpetersäure (d - 1,42) behandelt und 2 Minuten auf 100⁰C erwärmt. Die rote Lösung wird abgekühlt, und man erhält einen gelben Peststoff. Nach dem -Verdünnen der Lösung mit Äthanol und anschließendem Filtrieren und Waschen der Kristalle mit Äthanol erhält man 6-Chlor-4-hydroxy-l-methyl-3-nitrocarbostyril vom Pp. 171°C (Zersetzung).
Analyse für C₁₀H₇NpClO^: C H N Cl

ber.: 47,17 % 2,77 % 11,00 % 13,92 %

gef.: 46,85^ 2,86 % 10,96$ 13,78 %

Durch Auflösen der freien Nitrοverbindung in einem geringen Über- schuß von verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren aus verdünnter Natronlauge ejrhält man das Natriumsalz. Es bildet einen gelben, in hohem Maße kristallinen, hygroskopischen Peststoff. Analyse: gefunden C 43,57 #; H 2,32 %; N 10,04 f₀; Cl 12,84 tf;

N 10,13 fo; Cl 12,82 %', Na 8,31 #.

409849/1133

- 29 Beispiel 35

(a) 13,1 g (O,OO6 Mol) 5-Chlor-N-äthyl-anthranilsäure in 35 ml Essigsäure und 35 nil Essigsäureanhydrid werden 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und auf einen pH-Wert van' l4 eingestellt. Das abgeschiedene rote öl wird abgetrennt, und die überstehende Lösung wird auf pH 5 angesäuert. Dabei scheiden sich weiße Kristalle von e-Chlor-l-äthyl-^-hydroxy-carbostyril ab, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 305 bis 308⁰C schmelzen.

Analyse für C₁₁H₁₀ClNO₂: C H N Cl

ber.: 59,07 % 4,51 % 6,26% 15,85 % gef.r 58,80 % 4,64 % 6,49 % 15,95 %

(b) Beim Nitrieren einer Suspension von 1,66 g (0,0074 Mol) 6-Chlor-l-äthyl-4-hydroxy-carbostyril nach dem in Beispiel 30 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 6-Chlor-l-äthyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 205 bis 206°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁₁H₉N₂ClO^: CH N Cl

ber.: 49,18 % 3,38 % 10,43 % 13,20 % gef.: 49,91 % 3,59 % 9,19% 13,35 *

B β i s ρ i e 1 36

(a) Eine Lösung yon 13,6 g (0,073 Mol) 4-Chlor-N-methyl-anthra- nilsüure in 37 ml Essigsäure und 37 ml Essigsäureanhydrid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und wie in Beispiel 35 (a) aufge arbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure und aus Äthanol 7-Chlor-4-hydroxy-l-methyl-carbostyril vom Fp. 308 bis

401849/1133

3O9°C.

Analyse für C₁₀HgNClO₂: C

ber. : 57,29 gef.: 56,97

H	6	N	Cl	91	%
,85 fo	6	,68 %	16,	82
,03 %	,89 %	16,

(b) Eine Suspension von 1,0 g (O,OO48 Mol) 7~Chlor-4-hydroxy-lmethyl-carbostyril in 5 ml Eisessig werden mit 1,25 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,4-2) behandelt. Das Gemisch wird 2 Minuten auf 100 C erwärmt. Nach dem Filtrieren der dunkelgrünen Lösung und nach dem Abkühlen und Verdünnen der Lösung mit Sthanol erhält man 7-Chlor-4-hydroxy-l~methyl-3-nitrocarbostyril als gelben Feststoff vom Fp. 164 bis l65°C (Zersetzung). Analyse für C₁₀H₇N₂ClO^: C H N Cl

ber.: 47,17 % 2,77 % 11,00 # 13,92 % gef.: 46,80 % 2,79 % 10,99 % 13,68 %

Beispiel 37

(a) Eine Lösung von 30,1 g (0,146 Mol) N-Phenyl-anthranilsäure in 7^ ml Essigsäureanhydrid und 74 ml Eisessig wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene rote Lösung wird gekühlt, in 600 ml Eiswasser gegossen und mittels verdünnter Natronlauge auf pH 9 eingestellt. Nach dem Filtrieren wird die klare Lösung mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausgefallene we'ifle Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure schmilzt die Verbindung 4-Hydroxy-l-phenyl-carbostyril bei 298 bis 300⁰C.

fii%-% η

Analyse für C₁₅H₁₁NO₂: C H N

ber.: 75,94 % 4,67 % 5,9OfO

gef.: 75,40 % 4,58 % 5,70 %

(b) Eine Lösung von 2,20 g (0,0093 Mol) 4-Hydroxy-l-phenyl--earbostyril in 10 ml Eisessig wird rasch mit 2,5 ml konzentrierter-Salpetersäure (d = 1,42) versetzt. Das Gemisch wird 2,5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Aus der roten Lösung scheidet sich beim Kühlen ein dunkelgelber Feststoff ab, der nach dem Verdünnen dor Lösung mit Äthanol -ab^iltriert und gut mit Äthanol gewaschen wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäure und Äthanol schmilzt die Verbindung 4-Hydroxy-l-phenyl-3-nitrocarbostyril bei 167 bis 169⁰C.
Analyse für C₁₅H₁₀N₂O^: CHN

ber.: 63,83 % 3,57 % 9,92 %

gef._: 64,13 % 3,70 % 9,85 %

Beispiel 38

(a) Zu einer Lösung von 30,0 g (0,168 Mol) 4,5-Dimethyl-K-methylanthranilsäure vom Fp. 190 bis 191°C in 75 ml Eisessig werden 75 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die dunkle Lösung auf kleingestoßenes Eis gegossen, auf pH 9 eingestellt und filtriert. Nach dem Einstellen des Filtrats auf pH 5 mittels konzentrierter Salzsäure scheidet sich als weißer Feststoff 4-Hydroxy-l,6,7-triir.ethyl-carbostyril ab, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 300 bis 305°C schmilzt.

£09849/1133

Analyse für C₁₂H₁₅NO₂: C H N

ber.: 70,92 % 6,45 % 6,89 % gef.: 70,12 £ 6,50 Ji 7,12 %

(b) Beim Nitrieren von 1,8 g (0,009 Mol) 4-Hydroxy-l,6,7-trimethyl-carbostyril nach dem in Beispiel 37 (b) beschriebenen Verfahren erhält man 4-Hydroxy-l,6,7-trimethyl-3-nitrocarbostyril, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 220 bis 224°C unter Zersetzung schmilzt..
Analyse für C₁₂H₁₂N₃O^: C H N

ber.: 58,06 % 4,87 % 11*29 %

gef.: 58,15 $ 5,03 ^ 11,34 $

Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 30 (a) unter Verwendung cfer entsprechenden substituierten Anthranilsäuren erhält man die nachstehenden Zwischenprodukte: l-Benzyl-4-hydroxy-carbostyril, 6-Xthyl-4-hydroxy-7-niethoxy-l-methyl-carbostyril, l,7-Dimethyl-4-hydroxy-6-methoxy-carbostyril_# 7-Chlor-4-hydroxy-6-methoxy-carbostyril, ö-Chlor-liß-dimethyl^-ttthoxy^-hydroxy-carbostyril, 6,7-Dimethoxy-4-hydroxy-l-tnethyl-carbostyril, 7-Benzyloxy-4-hydroxy-l-methyl-carbostyril, 4-Hydroxy-l-methy1-7-phenoxy-carbostyril, ^-Hydroxy-l-methyl-ö-phenyl-carbostyril, 6-Benzyl-l-äthyl-4-hydroxy-carbostyril, 4-Hydroxy-l-methy1-6-(3'-pyridyl)-carbostyril, 4-Hydroxy-l-methy1-7-(3^!-pyridyl)-carbostyril,

409849/1133

^,T-Dihydroxy-l-äthyl-ö-methyl-carbostyril, ^Hydroxy-l-methyl-ö-ni.tro-carbostyrll,
o^-Diäthyl^-hydroxy-l-methyl-carbostyril, 4-Hydroxy-1,7* 8-trirne thy !-carbostyril,
l,8-Dimethyl-4-hydroxy-earbostyril und
o-fithyl-^-hydroxy-l-methyl-carbostyril.

Die vorgenannten Zwischenprodukte werden entsprechend dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 30 (b) zu den nachstehenden Nitrocarbostyrilen nitriert:

Beispiel Nr.

39 l-Benzyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril,

40 6-Äthy1-4-hydroxy-J-methoxy-1-methy1-3-ni trocarbostyril,

42 7-Chlor-4-hydroxy-6-methoxy-3-nitrocarbostyril,

43 6-Chlor-l,8-dimethyl-7-äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril,

44 ö^-Dimethoxy^-hydroxy-l-methyl^-nitrocarbostyril,

45 7-Benzyloxy-4-hydroxy-l-πlethyl-3-nitrocarbostyril,

46 4-Hydroxy-l-methyl-7-phenoxy~3-nitrocarbostyril,

47 4-Hydroxy-l-methyl-6-phenyl-3-nitrocarbostyril,

48 6-Benzy1-1-äthyl-4-hydroxy-3-ni trocarbos tyri1,

49 -\ 4-Hydroxy-l-methyl-6-(3'-pyridyl)-3-nitrocarbostyril, ■ 50 4-Hydroxy-l-methyl-7-(3'-pyridyl)-3-nitrocarbostyril,

51 4,7-Dihydroxy-l-äthyl-6-methyl-3-nitrocarbostyril,

52 4-Hydroxy-l-methyl-3,6-dinltrocarbostyril,

53 6,7-Diäthyl-4-hydroxy-l-methyl-3-nitrocarbostyril,

109843/1133

Beispiel Nr.

54 ty

55 l,8~Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril und 36 o-Äthyl-^-hydroxy-l-methyl-J-nitrocarbostyril.

Beispiel 57

Einige der nach den vorstehenden Beispielen hergestellten

- styrile

4-Hydroxyoarbo-/ werden im passiven Haut-Anaphylaxie-Test bio logisch untersucht. Die Verbindungen werden in-Form ihrer Katriumsalze entweder bei löslichen Salzen in einer Phosphat-Puffer-Lösung vom pH 7,2 oder bei unlöslichen Salzen in Form einer Suspension in einer einprozentigen Methylcellulose-Lösung verwendet.

a) Nach dem Verfahren von I. Mota, "Immunology" 2 (

Seite 681, v/erden in Ratten hitzelabile homocytotrope Antikörper produziert.

Dazu wird männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 25O bis 300 g intraperitoneal 0,5 ml Bordatella pertussis-

10

Impfstoff, der 4 χ 10 abgetötete Keime je ml enthält, und subeutan 0,5 ml einer Emulsion von 100 mg Ovalbumin in" 2 ml Natriumchloridlösung und 3 ml inkompletten Freunds¹ Adjuvans injiziert. Am 18.Tag wird den Ratten durch Herzpunktur das Blut entnommen. Das Blut wird gesammelt und getrennt j das Serum wird bei.-20 C gelagert und erst vor Verwendung aufgetaut.

b). Der passive Haut-Anaphylaxie-Test wird nach dem Verfahren von Ä. Ovary und O.E. Bier, "Proc. Soc. Exp. Biol. Ked." . 81 (1952), Seite 584, und J. Goose und A.M.J.N. Blair, "Immunology" 16 (1969), Seite 769, durchgeführt.

Je 0,1 ml von 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihe in. 0,9 prozentiger Natriumchloridlösung wird 250 bis 350 g schweren Wistar-Ratten an verschiedenen Stellen des rasierten Rückens intradermal injiziert. 72 Stunden später wird den Tieren i.v. 0,3 ml einer einprozentigen Ovalbuminlösung des. Farbstoffs "Pontamin sky blue" in isotoner, mit Phosphat auf pH 7,2 gepufferter Natriumchloridlösung injiziert. Nach 20 Minuten v/erden die Ratten getötet. Es wird der Durchmesser der bläuen Flecken an den Antikörper-Injektionsstellen gemessen.

Die Seruraverdünnungsreihe wird so angesetzt, dass an der Injektionsstelle bei der höchsten Verdünnung.keine Reaktion, bei der niedrigsten Verdünnung eine maximale Reaktion erfolgt. Im allgemeinen werden 6 Proben einer zv/eifachen Serumverdünnungsreihe von 1/4 bis 1/128 verwendet. - ·

Die erflndungsgemässen Verbindungen werden auf ihre- Fähigkeit, den Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörper-Injektionsstellen zu verkleinern, die bei den Kontrollen keine maximale Reaktion zeigen, untersucht. Eine bestimmte Zeit vor der intravenösen Ovalbumin-Injektion wird einer Gruppe von 6 Tieren die erfindungsgemässe Verbindung verabreicht, und zwar in den Nacken als Lösung der Verbindung in isotoner phosphatgepufferter Natriumchloridlösung oder als Suspension in einprozentiger Methyl-

409849/1133

cellulose. Der Durchmesser der blauen Flecken, die sich, bei der Testgruppe entwickeln, wird mit dem Durchmesser der Flecken einer Kontrollgruppe von 6 Tieren verglichen, die in gleicher Weise behandelt wurden, jedoch mit Lösungen ohne die erfindungsgemässe Verbindung.

#-Hemmung des passiven Haut-

Anaphylaxie-Test = 100 · (1 - ·| )

a = die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken,

die in der Testgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen entstehen, bei denen alle Kontrolltiere keine maximale • Reaktion zeigen;

b = die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken, die in der Kontrollgruppe an den Antikörper-Inöektionsstellen entstehen, bei denen alle Tiere keine maximale Reaktion zeigen.

Die zu untersuchende Verbindung wird vorzugsweise in einer Pufferlösung von pH 7,2 gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann verabreicht. Bei Verbindungen, die ein unlösliches Natriumsalz bilden, wird die freie Kitroverbindung mit 2,5n~Natriumhydroxidlösung umgesetzt, das Salz abfiltriert und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Die getrockneten Salze .werden dann als Suspension in einprozentiger Methylcellulose verabreicht.

In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse des passiven Haut-Anaphylaxie-Tests zusammengestellt.

409849/1 133

Biologische Ergebnisse

Dosis ' Zeit % Hemmung beim

Beispiel (mg/kg) (Min.) passiven Haut-

Anaphylaxie-Test

25 09

100 0 33

25 30 19

100 30 40

if5 O 4

100 0 -14

25 6o 31

100 60 23

25	0	-39
100	0	-30
25	60	33
100	60	54

25	0
100	0
25	60
100	6o

14 30 15 23

A09849/1133

Biologische Ergebnisse

Beispiel

Dosis (mg/kg) Zeit % Hemmung beim (Min.) passiven Haut-

Anaphy 3. axi e - ϊ s a t

25 100

25 100 0
0

60
60

19 26

13 33

6
(a)

25	0	5
100	0	7
25	6o	1
100	60	51

(b)

25	0	12
100	0	7
25	60	I 1
100	60	23

25	0	23
100	0	71
25	30	18
100	30	36

25	0
100	0
25	60
100	60

5 -11

25 19

409849/113

Biologische Ergebnisse

Dosis Zeit % Hemmung bein: Beispiel (mgAg) (Min.) passiven Haut-

Anaphylaxie-Test

25 0

1OQ 0 ok

00

5 100 30

25	0
100	0
25	60
100	60

25 0 12 100 ο

Ä098A9/1133

27

100 ο 22

²⁵ 0 11

100 ο ο

25 60 52

100 60 g

100 Io $>

Biologische Ergebnisse

Beispiel

Dosis (mg/kg) Zeit % Hemmung be.li:i (Min.) ' passiven Haut-

Anaphylaxie-Test

13

25 100

60

9 32 32

25	0	18
100	0	26
25	60	42
100	60	43

15

2-5 100

25 100

O	62
O	88
60	27
60	54

16

25	0	-3
100	0	13
25	30	9
100	30	63

17

25	0
100	0
25	60
100	60

25 32 34 2

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' Biologische Ergebnisse

Dosis Zeit % Hemmung beim Beispiel (mg/kg) (Min.) passiven Haut-

Anaphylaxie-Tös ζ

25-0 9

100 0 20

25 30 34

30 41

25	0	21
100	0	35
25	30	26
100	30	36

25	• 0	-12
100	0	16
25	30	VJl Ul
IQO	30	26

-12 • -1

25 60 -5

■16

25	0
100	0
25	60
100	60

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Biologische Ergebnisse

Dosis Zeit % Hemmung bein Beispiel · (mg/kg) (Min.) passiver/'fiaut-

Anaphy lax i e -V a .-; L

25 0-5

100 0 ⁴g

25 60 8

100 60 61

25	0
100	0
25	20
100	50

25	0
100	0
25	50
100	50

25 0 -8

100 0 5

25 6o 11

loo . 6o

25 O -4

ioo o 54

25 60 -2

100 60 50

-2 100 0 15

42

15 Aüü ^u 55

47

409849/1 133

Claims

■Patentansprüche

1. Arzneimittel mit antiallergischer Wirkung in beim Menschen verabreichungsfertiger Form, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Derivaten von 4-Hydro:>cy-3-nitrocarbostyrJlen der allgemeinen Formel (I)

(D

in der R^, Rp, R-, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatomen Hydroxy- oder Nitrogruppen oder Alkyl-Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste- sind, wobei aud"; zwei der Reste R., Rp, R-, und R^ zusammen mit ihren benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsübstituierten carbocyclischen Ring bilden können, und Rf- ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen sowie mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Wasserstoffatom ist und daß R^, R-, und Rj, Wasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste sind und R_r ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch

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durch einen Gehalt an mindestens einer der nachstehenden Verbindungen oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen: 6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyri-l, 6,T-Diäthyl-^-hydroxy-^-nitrocarbostyri 1,

4-Hydroxy-8~methyl-j5-nitrocarbostyril, 6-fithyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril, 4-Hydroxy-l,6,7-trimethyl-3-nitrocarbostyril, 6,Y-Diäthyl-^-hydroxy-l-methyl-^-nitrocarbostyril, 4-Hydroxy-l,7,8-trimethyl-3-nitrocarbostyril, 1,8-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyril und o-A'thyl^-hydroxy-l-methylO-nitrocarbostyril.

4. . Arzneimittel nach Anspruch 3* gekennzeichnet durch einen Gehalt an den Natriumsalzen dieser Derivate von 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyri len.

5. Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines feinstteiligen Pulvers zur Insufflation vorliegt. . -

6. Arzneimittel, insbesondere nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung mit Bronchiodilator-Wirkung.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, d,a3 sie als Verbindung mit Bronchiodilator-Wirkung DL-l-(3,4-Lihydroxyphenyl)-isopropylamino-äthanol enthält.

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8. Arzneimittel nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer sterilen Flüssigkeit für Injektionszwecke vorliegen.

9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem festen Trägermaterial vorliegend.

Derivate von 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrilen der allgemeinen Formel (I)

oder deren pharmakolqgiseh verträgliche Salze, wobei R^, IU, R^, R₁. und R,- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch mit der Maßgabe, daß

(a) R,, Rp, R-2, R^ und R₁- nicht sämtlich Wasserstoff atome sind,

(b) Rp keine Nitrogruppe is£, wenn R,, R,, Rh und Rc- Wasserstoffatome sind, und

(c) R₂ und Rjj keine Nitrogruppen sind, v/enn R₁, R, und Rf- V/asser stoffato.me darstellen.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet«, daß R₁ ein Wasserstoffatom ist, Rg, R^ und R^ Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste sind und R,- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

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12. Die Verbindungen

6,7-Dläthyl-4-hydroxy-3~nitrocarbostyril,
7,8-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocarbostyrrl,
4-H3/'droxy-8-metb.3^!-l-3~ni trocarbos tyril,
6-Ä'thyl~4-hydroxy-3~ni trocarbos tyr 11,
4-HyUrOXy-I^o,7-trimethyl~3-nitrocarbostyril, 6, 7-Diäthyl-4- hydroxy-1 -.me thyl-3-ni trocarbos tyril, 4-Hydroxy-l, 7,8- trirnethyl-3-ni trocarbos tyrll, !,S-Dimethyl—^-hydroxy-^-nitrocarbostyril und 6-Äthyl-4-hydroxy-l-methyl-3-nitrocarbostyril und deren pharniakologisch verträgliche Salze.

13· ■ Derivate von 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrilen nach den Ansprüchen 10 bis 12 in Form ihrer Natrium- und/oder Kaliumsalze.

l4. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 4-Hydroxy-3-nitrocarbostyrilen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, da3 man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

■" OH

in der R-, R₂, R^,, R^ und Rf- die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben, nitriert und gegebenenfalls die erhaltenen Nitroverbindungen in das Salz überführt.

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15. Verfahren nach Anspruch l4, dadurch^kennzeichnet, daß man die Nitrierung unter Anwendung der folgenden liitrierungsmittel durchführt:

(a) durch Einwirkung von Arsenoxyd auf konzentrierte Salpetersäure entwickelnde Nitrosegase;

(b) Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und Essigsäure;

(c) rauchende Salpetersäure in Chloroform oder

(d) konzentrierte Salpetersäure.

16. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) oder deren Salze R₁ OH

R,

(II)

in der FL, R^, R,, R^ und R₁- die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen,

17. Zwischenprodukte nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Wasserstoff atom ist, R„, R-,. und R₂, Wasserstoff atome oder ein niederer Alkyl- oder ein niederer Alkoxyrest ist und R_r ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

18. Die ZxcLschenprodukte

6, T-Dimethyl-^-hydroxy-carbostyri-l,
6,7-Diäthyl-4-hydroxy-carbostyr11,
7,8-Dimethyl-4-hydroxy-carbostyril,

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^-Hydroxy-ß-niethyl-carbostyril, 6-Äthyl—^-hydroxy-carbostyri1,

6,7-Diäthyl-4-hydroxy-l-methyl-carbostyril, ^Jf-Hydroxy-l,7»8-trimethyl-carbostyril, !,S-Dirr.ethyl-'l—hydroxy-carbqstyril und 6-Äthy 1-4-hydr oxy-1 -nr.e thy 1-c arbos tyr

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