DE2145423A1

DE2145423A1 - Chinolinderivate

Info

Publication number: DE2145423A1
Application number: DE19712145423
Authority: DE
Inventors: Wilson Shaw Lower Withington Cheshire Waring (Großbritannien)
Original assignee: Impe-al Chemical Industries Ltd., London
Priority date: 1970-09-28
Filing date: 1971-09-10
Publication date: 1972-03-30
Also published as: FR2108023A1; GB1305820A

Description

Mappe 22667 - Dr.P/hr
Oase PH.23168

BESCHREIB U FG sur Patentanmeldung der

Pirma IMPERIAL CHEMICAL IISDUSTRIES LIMITED, London SaW. 1, ffro ssbritannien,

betreffend
"Chinolinderivate"

Priorität; 28» September 1970, ßrosebritannien

Die Erfindung besieht sich auf neue Chinolinderivate und inebesondert auf neue Biß-kynurensäuredtrivate, veloh· al« Inhibitoren der Wirkungen wirksam sind, welche auf die Kombi- ; nation von reaginähnlichen Antikörpern und ihren Antigene» I folgen, die sind also brauchbar für die Behandlung von Asthma, | insbesondere allergischem Asthma und zur Behandlung von anderen' Syndromen oder Erkrankungen, die durch eine Antigen-Antiköi*perwirkung eingeleitet werden, beispielsweise Heufieber, Urfcioaria und andere auto*immune Krankheiten. ·'

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öeraäss der Erfindung werden Bis-Kynurensäuren der Formel

OH

8^S

vorgeschlagen, worin jeder oder beide der Benzolringe A und B gegebenenfalls einen Methylrest oder nicht mehr als 2 %£a>-JiiiiifIiPfIiίηιιβ aufweisen können und X an die Stellungen 6» 6 oder 8, 8' der Ringe A und B gebunden ist und X eine koralente Bindung (d.h. eine direkte Bindung zwischen den Ringen A und B) oder -(GH₂J₂-, -(OH^-, -OCCH^gQ-, -0(CHg)₃O-, -0-, -S-, -MH-, -NaA- oder -OQHH- bezeichnet sowie nicht-giftige Pharmazeut is oh anwendbare Salze dieser Verbindung mit Ausnahme von 2,2'-DiCaTbOIy^,4'*dihydroxy-8,8'-bichinolyl oder ein nioht-gif-fcigee pharmazeutisch anwendbares SaIs desselben,

Bs i»t darauf hinzuweisen« daae dl« Verbindungen der formel X auch in der tautomeren Poi» der ?ormel

bestehen können, worin A, B und X die oben angegebenen Be-

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deutungen habeno Der Einfachheit halber werden jedoch in der folgenden Beschreibung diese Verbindungen als Chinolinderivate bezeichnet.

Als besonderes Hexkraal der Erfindung seien beispielsweise Verbindungen der Formel I erwähnt, worin die Ringe A und B identisch sind.

Die gegebenenfalls in dem Ring A oder B vorliegenden Halogensubstituenten können ausgewählt werden aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen.

Geeignete Salze der Erfindung sind solche, die einen nichtgiftigen pharmazeutisch anwendbaren kationischen Teil enthalten, beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Aluminiumsalze oder Salze mit nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren organischen Basen, beispielsweise Piperidin, Triäthanolamin oder Äthylendiamin_o

Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind 1,2-Bis-(2~ carboxy-4-hydroxychinol-6-yl)-äthan, 2,2^{-Dicarboxy-8,8'-dimethyl-4,4^c -dihydroxy-6 ₁ 6' -bichu.noIyI und 2,2⁵ -Dicarboxy-8.8--dichlor-4,4'-dihydroxy-6 _f 6^s-bichinoly1 und nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Salze derselben,

Gemäss der Erfindung wird auoh noch ein Verfahren zur Herstellung der Bis-Itynurensäuren der Formel I vorgeschlagen, welches darin besteht, dass eine Verbindung der Formel III "

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hydrolysiert wird_? worin A_f B und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Cy einen C_? „-Alkoxyearbonyl-, Gg_^- Phenylalkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl _t Cyan- oder Carbamoyl-(•-COM_?)-^reßt bezeichnet ο

Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt und gewUnsehtenfalls kann ein organischss Lösungsmittel augegen sein. Ale ein geeignetes Hydrolysemittel sei beispielsweise genannt: ein Alkalimetellhydroxydj, beispielsweise Eatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder eine anorganische Säure, beispielsweise Schwefel- oder Salzsäure₀ Die Hydrolyse wird zweckmäseig bei etwas erhöhter Temperatur, beispielsweise einer solchen von 50 bis 150⁰C, beispielsweise unter Rückfluss temperatur, durchgeführt.

Die Salze gemäss der Erfindung werden aus den Carbonsäurederivaten der Formel I durch übliche Verfahren hergestellte

Diejenigen Ausgangsstoffe der Formel III, worin Cy ein G₂-?" Alkoxycarbonyl-, C₈^₁.-Phenylalkoxycarbonyl-» oder Phenoxycarbonylrest ist, können durch die Conrad-Limpach-Ümsetzung erhalten werden. Die erste Stufe dieser Umsetzung besteht darin, dass eine Diaminoverbindung der Formel

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I?

•worin A, B und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit ainer Verbindung der Formel

umgesetzt wird, worin R einen C^g-Alkyl-, G„* _O-Phenylalkyl- oder Phenylrest bezeichnet, wobei die Umsetzung bei etwas
erhöhter Temperatur von beispielsweise 80 bis 110⁰C in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, beispielsweise Benaolj in einer Apparatur durchgeführt wird, welche die Entfernung von Wasser aus der Raaktionsmisohung eimöglicht, beispielsweise in einer Dean und Stark-Apparatur« Bei dieser Umsetzung wird eine Verbindung erhalten, welche in einer ihrer tautomeren Formen folgender Formel entspricht:

VI

worin h._f θ. R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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Die zweite Reaktionestufe "besteht in dem Ringschluss ainer Verbindung der Formel VI duroh Erwärmen derselben auf 230 bis 250⁰C beispielsweise in Diphenylather oder oO-Chlomaphthalino

Gewünschtenfalls kann auch eine im wesentlichen ähnliche Arbeitsweise angewendet werden, wobei mit dem entsprechenden Ester der Acetylendicarbonsäure anstelle des Esters der Formel V gearbeitet wird.

Die Amide und Nitrile der Formel III können aus den entsprechenden Estern durch übliche Methoden erhalten werden.

Die Wirksamkeit der Verbindungen gemäss der Erfindung zeigt sich durch ihre Fähigkeit bei der Ratte eine passive Hautanaphylaxis EU verhindern, die durch reaginische Antikörper bei Eialbumin unter Verwendung von B. pertussis als Hilfsmittel hervorgerufen wird. Wenn diese Verbindungen zur Behandlung von Asthma bei Menschen durch Inhalieren verwendet werden, so beträgt ein* typische Dosis von 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht in geeigneten Intervallen, wenn eine Linderung oder Verhinderung von allergischen Luftwegobstruktionen gewünscht ist. Wenn sie intravenös ssur Behandlung von Asthma bei Menschen verwendet werden, so beträgt eine typische tägliche Dosis 25 mg pro Mensch. Wenn eis bei Menschen verwendet werden, um andere Syndrome oder Krankheiten zu behandeln» die durch eine Antigen-Antikörperreaktion verursacht werden, so beträgt eine typische tägliche Dosis 25 mg, die durch Inhalieren oder intravenös verabfolgt wird.

Gremäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Stoffzusammensetzungen vorgesehlagen, welche aus einer Verbindung der Formel I bestehen, worin A, B und 2 die

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oben angegebenen Bedeutungen haben oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz derselben, wobei jedoch 2*2⁹-Dicarboxy-4,4^f-dihydroxy-8,8^!-bichinolyl oder ein nichtgiftiges pharmazeutisch anwendbares SalE dieser Verbindung ausgenommen sein soll» und wobei die. Stoffzusammensetzungen noch ein inertes nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Verdiinnungs- oder Trägermittel enthalten können,

Diese pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen werden durch bekannte Methoden unter Anwendung üblicher Verdünnungs- oder Trägermittel erhalten. Die Verbindungen der Formel I sind brauchbar zur Behandlung von allergischem Asthma und zu diesem Zweck können die Stoffzueainmensetzungen in eine Form gebracht werden, die durch Inhalieren verabfolgt werden kann. Geeignete Stoffzusanaaensetzungen bestehen aus einer Mischung des aktiven Bestandteils mit einem festen Verdünnungs- oder Trägermittel» beispielsweise Lactose, wobei diese Mischung in fein-verteilter Torrn vorliegt, so dass sie mittels einer Pulverinhaliervorrichtung verabfolgt werden kann. Q-ewünschtenfalIs können die St off zusammensetzungen auch durch Inhalieren in Form einer Suspension oder Lösung in einer geeigneten Flüssigkeit, beispielsweise Wasser oder einem wässrigen oder nicht-wässrigem Medium durch Inhalieren verabfolgt werden, und zwar unter Verwendung einer üblichen Veraebelungsvorrichtung oder eines tmter Druck stehenden Behälters.

GewünschtenfalIs können die pharmazeutischen Ötoffzusammensetzungen gemäss der Erfindung in einer Form vorliegen, die für intravenöse Verabfolgung geeignet ist.

Die pharmazeutischen 3toff zusammensetzungen gemäss der Erfin- ' dung können auch noch eusätzlioh zu einer Verbindung der Formel

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I oder einem nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren Salzes derselben noch ein oder mehrere wirksame Bestandteile enthalten, die ausgewählt werden aus ß-adrenergieehen Stimulantlen, Beispielsweiee Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoethacin und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalse derselben» beispielsweise ein Sulfat und Prostaglandine, welche eine bronchodilatorische Wirksamkeit besitzen, beispielsweise Prostaglandin E, oder E- sowie Phosphodiesterase verhindernde Mittel ausgewählt aus folgenden. Verbindungenί

(a) 3-»Aoetamido*6-'iüethyl~8»n»propyl-ß-triaaol-/4,3~a/pyraaija_?

(b) 2-Amino-4,6HU-C₁ ,«alkyl~5~oxo<«4,5-dihydro~s~triazol-ZT* 5-^pyrimidine, beispielsweise 2-Araino-6-methyl-5-Oxo~ 4-n-propyl-4,5-dihydro-s--triaE;ol~/J, 5-a7pyrimidin_P

(c) theophyllin und verwandte 3_f5-Di-0^_ii,~alkylxanthine_i und

(d) 6_f 8-Di-C₁ , „alkyl-5 ₁ 6-dihydro-5~oxo-s~triasol/4* 5-cJ-pyrimidine_f beispielsweise 5»6-Sihydro-5~oxc«*6_; 8-fli -n-

Me pharmaz®atlschen StoffzusammenBötziingen gemäss der Srfin~ dung können von 1 bis 50 Gew.-^ einer ferbindung der Formel I * oder ein nicht-giftiges pharmaseutisch anwendbares Salz derselben enthaltene

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1

1,2-Bis-(2-äthoxyearbonyl-.4»hydroxychinol-6~yl)~äthan (f g) wurden mit 10 #igeia wässrigem Hatriumhydroxyd (10 com) auf einem Dampfbad 30 Minuten erwärmt und die heisse Lösung wurde dann mit 10 η Salzsäure (3 ecm) angesäuerte Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert _f in soviel wie möglich einer gesättigten liatriumbicarban&tlösuug (PO ecm) aufgelöst, die

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Mischung filtriert und das Piltrat mit 10 η Salzsäure (6 com) angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Wasser und heissem Äthanol gewaschen. Auf diese Weise wurde 1,2~Bis-(2~earboxy-4-hydroxychinol~6-yl)-äthanmonohydrat gewonnen, das bei 296⁰O unter Zersetzung schmilzt.

Der als AusgangBmaterial verwendete Ester wurde wie folgt hergestellt:

Natriumdiäthyloxalacetat (15,8 g) wurde portionsweise einer gerührten Mischung von 10 η Salzsäure (10 com), Wasser (100 com) und Benzol (50 ecm) bei einer Temperatur von nicht über 20⁰C zugesetzt. Die Mischung .wurde 1 Stunde lang gerührt und die Benzolschioht wurde dann abgeschieden und mit Wasser (50 ecm) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden erneut mit Benzol (50 ecm) extrahiert und die vereinigten Benzollösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. 4,2 g 4,4⁵-Diaminodibenzyl wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einer Apparatur gekocht, bei der Wasser kontinuierlich aus der Reaktionsmischung entfernt werden konnte (eine Dean und Stark-Apparatur),bis kein Wasser mehr aufgefangen wurde ο Das Benzol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde innerhalb von 5 Minuten 50 ecm siedendem Diphenylether zugesetzt. Die Mischung wurde auf 220 biß 24O⁰C erwärmt, bis kein Äthanol mehr entwickelt wurde, was nach etwa 3 Minuten der Pail war. Die lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz von 500 ecm Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰G) verdünnt, Nach 30 Minuten stehen lassen wurde die Suspension abfiltriert und der feste Rückstand mehrmals mit Petroläfcher (Siedepunkt 40 biB 60⁰C) gewaschen. Auf pfc Weise wurde als fester Rückstand 1,2-Bis-(2-äthoxy-

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- ίο -

carbonyl~4-hydroxy ehinol-6-^yI )-ä than erhalten, das bei 314 bis 516⁰C unter Zersetzung achmilzto Dieses Produkt wurde aus Dimethylsulfoxyd auskristalliBiert and mehrmals mit siedendem Äthanol gewaschene

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung des entsprechenden Diaminoderivats als Ausgangsmaterial und hierbei wurden folgende Verbindungen erhalten!

BiB-(2-carboxy-4~bydroxychinoi-6~yl)-äther mit einem Schmelzpunkt von 270⁰C (Zersetzung) aus 4,4^S-Diaminodiphenylätheri

.2,2' -Dicarboxy-8,8' -dimethyl-4,4 * -dihydroxy-6,6⁵ -bichinolylmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 29O⁰C (Zersetzung) aus 4f 4' -Diamino-3»3' -dimethyldiphenyl |

2,2^c -Die arboxy-8,8' -dichlor-4,4' -dihy dro3ty-6,6³ -bichinolyl mit einem Schmelzpunkt über 36O⁰C aus 4,4^f-Diaaiino-3,3¹-dichlordiphenyl j

1 -(2"-Carboxy-5,7-dichlor-4*hydroxychinol-6-yloxy )-2-( 2-oarboxy-4-hydi'Oxychlnol-6-yloxy)-äthanmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 250⁰C (Zersetzung) aus 1-(4~Amino-2,6-diehlorphenoxy)«2-(4-aminophenoxy)-äthan (Einzelheiten der Her-* etellung folgen)!

1,2-Bis-( 2-carboxy-4'-hydroxyohinol-8-yloxy) -äthanmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 280⁰C (Zersetzung) aus 1,2-Bis-(2-aminophenoxy) -äthan j

2,2^l-Dicarboxy-4,4⁵-dihydroxy-6,6^s-a2sochinolin mit einem Schmelzpunkt von 305 bis 307⁰C (Zersetzung) aus 4,4³-Diaminoazobenaol; und

Bia-(2-carboxy-4-hydroxychinol -6-yl)-amin mit einem Schmelzpunkt von 340 bis 346⁰C (Zersetzung) (auskristallisiert mit

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-It-

1 Mol. Dim ethyl sulfoxyd aus Dimethyl sulfoxyd und Wasser) aus 4 f 4' -Diaminodiphenylamin.

Das bei der Herstellung von 1-(2-CarTboxy-5»7-dichlor~4-hydroxychinol-6-yloxy) -2-( 2-carboxy-4-hydroxyehinol--6-yl oxy) äthan als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-Amino-2,6-dichlorphenoxy)-2-(4-aminophenoxy)-äthan wurde wie folgt hergestellt;

Eine ähnliche Mischung von 4-Acetamido-2,6-dichlorphenol (16,5 g| Schmelzpunkt 168 bis 169⁰G), wasserfreiem Kaliumcarbonat (10,4 g) und 1-(4-Aeetamidophenoxy}-2-bromathan (19»35 g) wurde 12 Stunden lang auf 150 bis 160⁰C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und der feste Rückstand mit 200 com Wasser gekocht und filtriert«. Der feste Rückstand wurde In 200 ecm 2-Äthoxyäthanol aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und warm filtriert. Das Filtrat wurde in 200 com Vfasser gegossen und durch Zusatz von 5 n Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Di© Bich ergebende Mischung wurde filtriert und der festa Rück-Btand wurde mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknete Der Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184⁰C wurde mit 250 ecm Äthanol 30 Minuten lang gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208⁰C wurde aus einer Mischung von Eisessig und Wasser (3:1) auskristallisiert und auf diese Weise wurde 1-(4-Acetamido-2,6-dichlorphenoxy )-2-(4-acetamidophenoxy) -äthan mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208⁰C erhalt en ο

Eine Mischung dieses Acetylderivats (25 g), Äthanol (150 ecm) und konzentrierte Salzsäure (150 ecm) wurden unter Rückfluss auf einem Dampfbad 6 Stunden lang erwärmtο Die Mischung wurde dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wurde in 5'jO ecm warmem Yiaseer aufgelöst, mit Holzkohle behandelt _t

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filtriert und mit 100 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wurde in 300 com heissein Wasser aufgelöst und filtriert. Dem FiItrat wurden 150 ecm Äthanol zugesetzt und die heiese lösung wurde mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 100 ecm konzentrierter Salzsäure angesäuert» Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand wurde bei 60⁰C getrocknet. Auf diese Weise wurde 1 -(4-Amino-2,6-diehlorphenoxy )-2~(4-aminophenoxy)-äthandihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt über 280⁰C erhalten. Der Stoff färbte sich bei einer Temperatur von 240 bis 25O⁰C dunkel«,

Beispiel 3

Die in Beispiel 1 beschriebene Methode wurde issater Verwendung des entsprechenden Diaminoderivats als Ausgangsm&tarlal wiederholt und hierbei wurden folgende Verbindungen erhalten»

113~Bia~( 2-cmr"boiy-4-liydroxyehinol-6 -yloxy) »-propan mit eint a Schmelzpunkt von 26O°O (Zersetzung) (auskristallisiert aus DimethylsulfQxya/Äthanol) aus 1,3-Bie-(4-aminophenoxy) -propan und

Bis-ia-oarboiy-A-hydrbxyohinol-o-ylJ-sulfiddihydrat mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 29O⁰C (Zersetzung) ans 4,4'-Diaminodiphsnylsulfido

Beispiel 4

4-Hydroxy-6-(4~hydroxy-2-methOixycarbonylchinol-'6-yl-carbamoyl) 2-raethoxycarbonylchinolin (1,6 g) wurde mit 2n Natriumhydroxyd (20 ecm) auf einem Dampfbad. 30 Minuten lang erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die eich ergebende Mischung wurde fil-

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triert und der feste Rückstand nacheinander mit Wasser und heissem Dimethylsulfoxyd gewaschene Der feste Rückstand (der tinter 36O⁰G nicht schmolz) "bestand aus 2-öarboxy~6-(2-oarboxy-4~hydroxychinol-6~ylcarbamoyl)-4-hydroxychinolin und er "besass das folgende n.m.r.-Spektrum (in NaOD): EL, H_, einzige Spitze (6,95 6)ϊ H₅, Doppelspitze (8,85 0); H₅, H₇₁JH₈, H₇₁, mehrere Spitzen (7,80-8,306)«

Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von Aeetylendicarboxylsäuredimethylester (5,7 g) in trockenem Methanol (25 ecm) wurde einer Lösung von IT~(4-Aminobenzoyl)-p-phenylendiamin (4,5 g) in trockenem Methanol (100 ecm) zugesetzt. Wenn die anfangs auftretende exotherme Reaktion vorüber war, wurde die Mischung unter Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Das Methanol wurde durch Destillieren unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 200 ecm Chloroform aufgelöst und nacheinander mit Wasser (2 χ 100 com), N-Salzsäure (2 χ 100 ecm), N-Natriumhydroxyd (2 χ 200 ecm) und Wasser (2 χ 100 ecm) gewaschen. Die ChloroformlöBiing wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Eine Probe des festen Rückstands (Schmelzpunkt 188 bis 194⁰C) wurde aus Methylacetat umkristallisiert und besass dann einen Schmelzpunkt von 192 bis 194°CO 4 g des rohen Feststoffs wurden 150 ecm siedendem Diphenylather zugesetzt und die Mischung bei 220 bis 24O⁰C gehalten, bis kein Äthanol mehr freigesetzt wurde, was nach etwa 15 Minuten dar Fall war« Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand (Schmelzpunkt 344 bis 348⁰C) wurde mifc Aceton gewaschen und aus Dirne Φ./1 sulfoxyd auakristallisierto Auf diese Weise wurde.

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4-Hydroxy-6-(4~hydroxy-2-methoxyearbonylehinol-6-ylcarbamoyl) 2-methoxyearbonylehinolin mit einem Schmelzpunkt von 348 Ms 35O⁰C (Zersetzung) erhaltene

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,3 g 2,2'-Diäthoxyoarbonyl-8.8⁵-dicnlor-4,4'ⁱdihydroxy~6,6³-biehinQlyl in einer Mischung von 40 oom heissem Eisessig und 10 com 3 η Salzsäure wurden unter Rückfluss 10 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand wurde nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen,» Der feste Rückstand wurde aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert und mit heissem Äthanol ge-'wascheno Auf diese Weise wurde 2,2³-Diearboxy-8,₍8⁵-dichlor~ 4,4'-dihydroxy-6,6^ä-bichinolyl mit einem Schmelzpunkt über 36O⁰G erhalten· n.m.r*-Spektrum (in NaOD)ί EL einzige Spitze (7,00 6) ; H₅ Doppelspitze (8,45 oh H„ Doppelspitze (8,15 6).

Der bei dem beschriebenen Verfahren verwendete Ester wurde durch die in Beispiel 1 beschriebene Methode erhalten, und zwar unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 4,4⁵-Diamino-3,3^f~dichlordiphenyl als Ausgangsmaterial anstelle von 4,4'-Diaminodibenzyl und unter Verwendung einer äquivalenten Menge an 0(-Ghlornaphthalin anstelle von Diphenyläther als Lösungsmittel in dem Cyclisierungsverfahren. Der Ester besass einen Schmelzpunkt von 228 bis 29O⁰C (Zersetzung) (auskristallisiert aus Dimethylsulfoxyd und gewaschen mit siedendem Äthanol)«

Beispiel 6

2,2³ -Dicarboxy-8, B' -dimethyl-4,4⁵ -dihydroxy-6,6^s -bichinolyl monohydrat (0,4 g) wurde mit einer Lösung von Hatriumbiearbonat (0_r17 g) in.Wasser (10 ecm) 1 Stunde lang gerührte

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Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat wurde mit 12 ecm Äthanol verdünnt und die sich ergebende Mischung filtriert. Der feste Rückstand wurde nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet» Auf die£?e Weise wurde das Dinatriumsalz von 2,2'-Dicarboxy-S^⁵-dimethyl-4»4'-dihydroxy-6 _f 6⁵-bichinolyl erhaltene

Beispiel 7

Es wurde eine Aerosolformulierung hergestellt, bestehend aus finverteiltem Dinatriumsals von 2,2^s~Dicarboxy-8,8'-dimethyl-4_f4^l-dihydroxy-6_t6^;-bichinolyl, 2 % Gewo/Gewo (gesiebt durch ein Maschensieb 90; British Standard 410: 1962)_? Isoprenalinsulfat, 0,1 9^ Gew./Gewo (gesiebt durch ein Mascheneieb 90) und aufgefüllt mit einem !reibmittel zu 100 # Gew./öew. Das Treibmittel bestand aus 60:40 YoI₀/Vol.-Mischung von Dichlordifluormethan und 1,2-Dichlor-1 ₁ 1 _f 2,2-tetrafluoräthan.

Baispiel 8

2,2«-Dicarboxy-8,8^!-dichlor-4,4^?-dihydroxy~6,6 *-bichinolyl (20 gj gesiebt durch ein Maschensieb 90), Isoprenalinsulfat (0-1 gi gesiebt durch ein Maschensieb 90) und Lactose (15 gl gesiebt durch ein Maschensieb 90) wurden sorgfältig gemischte Auf diese Weise wurde eine Pulverformulierung erhalten» welche Inhalierung für medizinische Zwecke geeignet ist.

Patentansprüche:

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Claims

PAIEHgANSPRUCHEs

1₉-' Eine Bis-kynurensäure der Formel

worin jeder oder beide der Benzolringe A und B gewünsehtenfallB einen Methylrest oder nicht mehr als 2 Halogenatome aufweisen und X an die Stellungen 6, 6^E oder 8. 8' der Ringe A und B gebunden ist und X eine kovalente Bindung oder -(CH₂J₂-, -(OHg)₃-, -0(CH₂)₂0-, -0(OH₂)₃O-, -0-, -B-, -KH-, -N«N- oder -COM- bezeichnet oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz derselben jedoch mit Ausnahme von 2,2'-Dicarboxy-4,4^-dihydroxy-8_f8'-bichinolyl oder ein nichtgiftiges pharmazeutisch anwendbares Salz desselbenο

2o Eine Verbindung nach Anspruch 1 * dadurch gekennzeichnet , dass die Ringe A und B identisch sind.

3o Eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2_t dadurch gekennzeichnet, dass die gegebenenfalls in den Ringen A oder B vorliegenden Halogensubstituenten ausgewählt werden aus Fluor, Chlor und Brom»

4o Bin Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 3? dadurch gekennzeichnet, dass dieses ein Ammonium-_r Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalz oder ein Salz mit einer nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren organischen Base ist_{

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5o Eine Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, bestehend aus 1 _} 2-Bis-(2"Carbo:£y~4~jaydro.Tychinol-6-jrl)-äthan, 2_f 2³-Bicarboxy-B,8^J-dimethyl-4,4³-dihydroxy-6,6⁵-bichinolyl oder 2,2³-Bicarbo^y-8,8'-dichlor-4,4³-dihydroxy-6,6⁵ -bi~ chinolyl oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz dieser Verbindungen.,

6o Verfahren zur Herstellung eines Bis-kynurensäurederivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

OH

OH

III

hydrolysiert wird_? worin A, B und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Cy einen Gg^-^Alkoxycarbonyl-, Co . .-Phenylalkoxycarbonyl-j, Phenoxycarbonyl*, Cyan- oder Carbamoylrest bezeichnet«

7c Verfahren nach Anspruch 6, daduroh gekennzeichnet, dass das Hydrolysemittel ein Alkalimetallhydroxyd oder eine anorganische Säure ist.

8o Pharmazeutische Stoffzusammensetzung bestehend aus einer Verbindung der Formel I₇ worin A, B und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz derselben mit Ausnahme von 2_?2³~Dicarboxy-4,4'-dihydroxy-8,8^!-bichiEolyl oder ein nicht-

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~ 18 -

giftiges pharmazeutisch anwendbares Sale derselben mit einem inerten nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren Verdünnungsoder Trägermittelto

9 ο St off zusammensetzung nach Anspruch 8 in einer Porm, die für Inhalationsanwendung geeignet ist.

10. Stoff zusammensetzung nach Anspruch 8 in einer Form, die für intravenöse Verabfolgung geeignet ist.

11. Stoff zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis

10, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu einer Verbindung der Foimel I oder einem nicht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren Salz derselben ein oder mehrere bekannte wirksame Bestandteile enthält, die ausgewählt werden aus ß~adrenergischen Stimulantien, Prostaglandinen mit einer bronchodilatorischen Wirksamkeit und Phosphodiesteraseinhibitoren ausgewählt aus folgenden Verbindungen:

(a) 3-Acetamido-6-methyl«-S-n-propyl-s-triEzol-^4,3-a7-pyrazinj

(b) 2-Amino-4>6-di-C. ,-alkyl-5-oxo-4,S-dihydro-B-triazol- ß > 5 -§7-py rimidine;

(c) Kieophyllin und verwandte 3,5-Di-G, .-alkylxanthinej und

(d) 6,8-Di-O.j _₄~alkyl-5, e-dihydro-S-oxo-s-triazol-^^-e/-pyrimidine

12o Stoffzusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis

11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 50 3ew»-?& einer Verbindung der Formel I oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz derselben enthält,

PATENTANWÄLTE

MWNÖ. H. RUCKE, DIPL-lfiO. H. DQt* WC*. 1.HABSOI

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