DE2931418C2 - - Google Patents

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DE2931418C2
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Peter John Woolsington Newcastle-Upon-Tyne Gb Ramm
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung betrifft Imidazo[1,2-a]chinoxaline und deren Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel 1:
bereitgestellt, worin
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten,
und deren Salze.
Es versteht sich, daß die in der vorliegenden Anmeldung genannten Alkyl- und Alkoxyreste mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxyreste sein können.
So bedeutet z. B. ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest. X kann z. B. ein Wasserstoffatom oder einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentoxyrest bedeuten.
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, können jeweils beispielsweise ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser­ stoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisen­ säure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, oder Arylsulfon­ säuren, z. B. Benzolsulfonsäure, Säureadditionssalze bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können mit Metallen oder Basen, z. B. Stickstoffbasen, Salze bilden. Metallsalze können z. B. diejenigen sein, die mit Alkalimetallen, z. B. Natrium, Kalium oder Lithium, mit Erdalkalimetallen, z. B. Calcium, oder mit Metallen, wie z. B. Magnesium oder Aluminium, gebildet werden. Additionssalze, die mit Stickstoff enthaltenden Basen gebildet werden können, umfassen z. B. Ammoniumsalze und Salze, die gebildet werden mit Aminen, wie Lysin, Arginin, Triäthanolamin und Tri-(hydroxymethyl)-aminomethan.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine anti-allergische Aktivität.
Es versteht sich, daß für die pharmazeutische Verwendung die vorstehend genannten Salze physiologisch verträgliche Salze sein werden, wobei jedoch andere Salze, z. B. als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren physiologisch verträglichen Salzen verwendet werden können.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Äthylrest bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder einen Äthoxyrest bedeutet und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder Chloratom bedeuten, und deren Salze und insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Wasserstoffatom oder einen Äthoxyrest bedeutet und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und deren Salze, insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, X und Z jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und Y ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die folgenden:
Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure,
Äthyl-7,8-dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat,
7,8-Dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure,
7-Chlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure,
8-Chlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure,
4-Äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
und deren Salze, wie
Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium-imidazo[1.2-a]chinoxalin- 2-carboxylat und
Natrium-imidazo-[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat.
Die Verbindungen der allgemeien Formel I können z. B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, wobei diese Verfahren weitere Merkmale der Erfindung darstellen.
A. Für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Cyclisierung einer Verbindung der Formel:
(worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind, R′ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hal ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet), wobei eine Verbindung der Formel I (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet) erhalten wird.
Die Cyclisierung wird geeigneterweise durch Erhitzen, vorzugsweise durch Erhitzen bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung vorteilhafterweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthanol, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IV kann gewünschtenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(worin X, Y und Z wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel III
Hal - CH₂ - CO - COOR′ (III)
(worin Hal und R′ wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden, wobei eine Verbindung der Formel IV (wie vorstehend definiert) erhalten wird.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
B. Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert (worin R einen Alkylrest bedeutet). Man verwendet vorzugsweise eine Verbindung der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalihydroxids, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt.
Es versteht sich, daß eine Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls durch Veresterung in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden kann, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei sämtlichen der vorstehenden Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die gebildete Verbindung der Formel I oder deren Salz normalerweise aus dem Reaktionsmedium isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure, wie denjenigen, die vorstehend erwähnt worden sind, vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaren Mengen umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können gewünschtenfalls in deren Metallsalze oder Basenadditionssalze, vorzugsweise Additionssalze mit Stickstoff enthaltenden Basen, übergeführt werden, indem man mit einer geeigneten Metallverbindung oder organischen oder anorganischen Basen umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind aus der Literatur bekannt.
Wie vorstehend festgestellt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte anti-allergische Aktivität, wie nachstehend veranschaulicht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze sind somit grundlegend bei der Humantherapie, insbesondere bei der Behandlung von Asthma und Bronchialasthma allergischen Ursprungs, von Interesse.
Pharmakologische Aktivität Passive kutane Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte
Die kutane Anaphylaxie kann bei der Ratte durch intradermische (ID) Sensibilisierung mit Antiserum induziert werden, woran sich drei Tage danach eine systemische Reizung mit Antigen anschließt. Man verwendet Evans blue-Farbstoff, der mit dem Antigen injiziert wird, als Markierungsmittel, um das Ausmaß der lokalen Reaktion zu unterstützen. Anti-allergische Wirkstoffe inhibieren diese Reaktion. Diese Methode wurde von Ovary (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology", S. 358-367, Ed. Brown, Pergamon Press, beschrieben.
Tiere
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g in Gruppen von sieben Tieren.
Herstellung des Antigens für die Sensibilisierung (Alaun-gefälltes Ovalbumin)
  • 1. Man wäscht 120 g Al(OH)₃-Gel in 140 ml Salzlösung (die Verwendung eines Mazerators erleichtert das Mischen).
  • 2. Man zentrifugiert bei 3000 UpM während ca. 10 Minuten.
  • 3. Man resuspendiert den Niederschlag mit 300 ml pulverförmiges Eialbumin (1,3 mg/m) in Salzlösung und läßt 30 Minuten stehen.
  • 4. Man zentrifugiert bei 3000 UpM während 10 Minuten.
  • 5. Man wiegt den feuchten Niederschlag und gibt zu jedem g Gewicht 1 ml Salzlösung. Man bewahrt im Kühlschrank auf.
(Menge ausreichend für 60 Ratten für ein dreitägiges Sensibilisierungsprogramm.)
Herstellung des Antiserums (d. h. Anti-Ovalbumin)
  • 1. Man injiziert 1 ml des Alaun-gefällten Ovalbumins subkutan in Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g an den Tagen 0, 2 und 4.
  • 2. Man läßt die Ratten am Tag 14 entweder durch Kardialpunktur oder über die dorsale abdominale Aorta verbluten.
  • 3. Man sammelt gleiche Mengen an Serum von jedem Tier und mischt gründlich.
  • 4. Man bewahrt 2 ml Aliquots bei -20°C in Plastikröhrchen auf.
Serumverdünnung für die PCA
Das Antiserum für die Sensibilisierung wird derart verdünnt, daß eine ID-Injektion von 0,1 ml in die Kontrolltiere eine durchschnittliche Bewertung für einen einzelnen Fleck unter Verwendung eines 4-Punkte-Bewertungssystems von 2,0 bis 3,5 ergibt.
Methode A. Sensibilisierung
Die Ratten werden mit Nembutal (40 bis 60 mg/kg i. p.) anästhetisiert und dann durch vier ID-Injektionen (jeweils 0,1 ml) in den rasierten Rücken sensibilisiert. Die Tiere werden dann für die Entwicklung der Sensibilisierung drei Tage belassen.
B. Reizung
Die sensibilisierten Ratten erhalten oral oder intravenös unmittelbar vor der intravenösen Reizung über die oberflächliche Penisvene mit 1 ml einer Antigen/Evans blue- Mischung (1 mg pulverförmiges Eialbumin in 0,5 ml Salzlösung plus 0,5 ml 1%iges Evans blue) den Wirkstoff. Die Injektionen werden durch Verwendung einer automatischen, sich selbst füllenden 1-ml-Glasspritze beschleunigt. Die "gereizten" Ratten werden nach 30 Minuten getötet (gewöhnlich durch Rückenmarkspunktur), und man entfernt ihre Haut an der Rückenoberfläche. Man bestimmt den Grad und die Fläche der Blaufärbung, die der anaphylaktischen Reaktion proportional sind, mit Hilfe eines 4-Punkte- Bewertungssystems.
Berechnungen
  • 1. Gesamtbewertungen für die Plazierungen 1, 2, 3 und 4 = X
  • 2. Durchschnittswert von X für jede Gruppe =
  • 3. t = für die Testgruppe
    c = X für die Kontrollgruppe
  • 4. % Inhibierung = ×
  • 5. ED₅₀ = Wirkstoffdosis, die eine 50%ige Inhibierung ergibt. Die ED₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen bei der passiven kutanen Anaphylaxie (bei Ratten) lassen sich wie folgt darstellen:
In der US-PS 40 75 343 sind Imidazochinoline beschrieben, während es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Imidazochinoxaline handelt. Diese Produkte weisen demnach ein heterocyclisches System auf, das von demjenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen ziemlich verschieden ist. Dasselbe gilt auch für die veröffentlichte französische Anmeldung 23 51 980, in der Imidazobenzoxazine beschrieben sind; auch diese Verbindungen haben ein heterocyclisches System, das von demjenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen ganz verschieden ist.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die zumindest eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten.
Für die pharmazeutische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch annehmbare Salze entweder in fester oder flüssiger Form in die herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, eingearbeitet werden. Die Zusammensetzungen können z. B. in einer für die orale, rektale oder parenterale (einschließlich topische) Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Bevorzugte Formen umfassen Tabletten, überzogene Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, Sirupe, Aerosole, Crmes, Salben und Lösungen, z. B. für die Injektion.
Der Wirkstoff kann in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingebracht werden, wie z. B. Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und/oder Konvervierungsmittel.
Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen in Dosiseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit für die Zufuhr einer festgelegten Wirkstoffdosis geeignet ist. Geeignete Dosierungseinheiten für den Erwachsenen enthalten 0,25 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 25 mg, Wirkstoff. Die tägliche orale Dosis, die gemäß der verwendeten Verbindung dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert werden kann, kann beispielsweise 0,25 bis 100 mg je Tag beim Erwachsenen betragen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure Stufe A 1-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-aminochinoxalinium-bromid
Man rührte eine Lösung von 0,9 g 2-Aminochinoxalin und 1,25 g Äthylbrompyruvat in 25 ml Dimethoxyäthan über Nacht bei Raumtemperatur, um 1,58 g quaternäres Salz als blaßgelben kristallinen Feststoff zu erhalten.
Stufe B Äthylimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat
Man kochte eine Suspension von 0,4 g 1-Carbäthoxycarbonylmethyl-2- aminochinoxalinium-bromid in 15 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß, um eine klare orangefarbene Lösung zu ergeben. Die Einengung der Lösung auf die Hälfte ihres Volumens ergab 0,25 g Äthylimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat als blaßgelben kristallinen Feststoff. Die Umkristallisation aus Äther/Methol ergab weiche weise Nadeln [F = 184-187°C (verschlossenes Rohr)].
Analyse: C₁₃H₁₁N₃O₂
Berechnet:
C 64,72, H 4,60, N 17,42%
Gefunden:
C 64,80, H 4,66, N 17,47%
Stufe C Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Man behandelte eine Suspension von 0,63 g Äthylimidazo[1.2-a]chinoxalin-2- carboxylat in 30 ml Wasser und 10 ml Äthanol mit 10 ml 1n-Natriumhydroxidlösung und kochte die Mischung 1 Stunde am Rückfluß, was zur Bildung einer klaren gelben Lösung führte. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und die wäßrige Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, woraufhin sich 0,6 g Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure in Form eines lederfarbenen kristallinen Feststoffs abschieden, F = 274 bis 275°C.
Analyse: C₁₁H₇N₃O₂
Berechnet:
C 61,97, H 3,31, N 19,71%
Gefunden:
C 61,82, H 3,33, N 19,71%
Beispiel 2 Äthyl-7,8-dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat Stufe A 1-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-amino-6,7-dichlorchinoxalinium- bromid
Man rührte eine Lösung von 0,2 g Dichloraminochinoxalin und 0,2 g Äthylbrompyruvat in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur, woraufhin man 0,1 g quaternäres Salz als blaßgelben kristallinen Feststoff erhielt. Beim Stehenlassen des Filtrats während mehrerer Tage schied sich eine zweite Fraktion des quaternären Salzes in Form von 0,065 g eines gelb-braunen kristallinen Feststoffs ab. Gesamtausbeute: 0,165 g.
Stufe B Herstellung von Äthyl-7,8-dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2- carboxylat
Man rührte eine Suspension von 0,3 g 1-Carbäthoxycarbonylmethyl- 2-amino-6,7-dichlorchinoxalinium-bromid in 400 ml Äthanol unter Rückfluß, woraufhin man nach 1½ Stunden eine klare Lösung erhielt. Die Lösung wurde auf ca. 20 ml eingeengt, und es schieden sich dann 0,22 g Äthyl-7,8-dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2- carboxylat als weicher pinkfarbener kristalliner Feststoff ab, F = 297 bis 299°C. Das Produkt wurde aus Äthanol zu blaß-pinkfarben- weißen weichen Nadeln umkristallisiert.
Analyse: C₁₃H₉N₃O₂Cl₂
Berechnet:
C 50,32, H 2,90, N 13,55, Cl 22,90%
Gefunden:
C 50,17, H 2,93, N 13,48, Cl 23,30%
Das Dichloraminochinoxalin kann nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
a) Herstellung von 7,8-Dichloralloxazin
Man rührte eine Lösung von 10 g 4,5-Dichlor-o-phenylendiamin, 9 g Alloxan-hydrat und 1,5 g Borsäure in 250 ml Eisessig über Nacht bei Raumtemperatur, woraufhin man eine braun-schwarze Lösung erhielt, aus der sich ein gelber bis lederfarbener kristalliner Feststoff abschied. Das Alloxazin wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 15,0 g, F < 370°C.
b) Herstellung von 2-Amino-6,7-dichlorchinoxalin
Man erhitzte eine Lösung von 2 g Dichloralloxazin in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren allmählich auf 240°C und hielt dann 10 Minuten bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mehrmals mit Äther extrahiert, um 0,73 g Dichloraminochinoxalin als orangefarbenen kristallinen Feststoff zu ergeben, F = 220°C.
Analyse: C₈H₅N₃Cl₂
Berechnet:
C 44,89, H 2,35, N 19,63%
Gefunden:
C 44,96, H 2,55, N 19,23%
Beispiel 3 7,8-Dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Man rührte eine Suspension von 0,5 g Äthyl-7,8-dichlorimidazo- [1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat in 60 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 20 ml 1n-Natriumhydroxidlösung 3 Tage. Der Feststoff löste sich langsam und wurde durch das unlösliche Natriumsalz ersetzt, das in Suspension (500 ml Wasser) angesäuert wurde, um 0,4 g Imidazochinoxalincarbonsäure als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
IR-Spektrum (KBr)
OH = 3450 cm-1
CH = 3140 cm-1 (Imidazol-CH)
CO = 1695 cm-1
Beispiel 4 7- und 8-Chlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäuren Stufe A 1-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-amino-6- und -7-chlor- chinoxalinium-bromide
Man rührte eine Lösung von 3 g 6- und 7-Chlor-2-aminochinoxalinen und 3,5 g Äthylbrompyruvat in 100 ml Dimethoxyäthan über Nacht bei Raumtemperatur, um 3,14 g gemischte quaternäre Salze als blaßgelben kristallinen Feststoff zu erhalten. Nach mehrtätigem Stehenlassen des Filtrats erhielt man zwei weitere Fraktionen des Salzes (1,05 g und 0,28 g). Die Gesamtausbeute an 6- und 7-Chlor-2-aminochinoxalin-quaternären Salzen betrug 4,47 g.
Stufe B Äthyl-7- und Äthyl-8-chlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2- carboxylate
Man rührte eine Suspension von 3,1 g gemischten 1-Carbäthoxy- carbonylmethyl-2-amino-6-chlorchinoxalinium- und 1-Carbäthoxy- carbonylmethyl-2-amino-7-chlorchinoxalinium-quaternären Salzen in 250 ml Äthanol 1½ Stunden unter Rückfluß, um eine klare orangefarbene Lösung zu erhalten, aus der sich beim Einengen und Abkühlen 2,0 g eines weichen blaß-pinkfarben-weißen kristallinen Feststoffs als Mischung aus 7- und 8-Chlorimidazo­ chinoxalinen abschied, F = 220 bis 227°C. Versuche, die Isomeren durch Säulenchromatographie zu trennen, schlugen fehl, jedoch erhielt man die gemischten Isomeren in reiner Form (ca. 1 : 1-Mischung) als weichen weißen kristallinen Feststoff (F = 231 bis 243°C) nach der Chromatographie.
Analyse: C₁₃H₁₀N₃O₂Cl
Berechnet:
C 56,62, H 3,63, N 15,25%
Gefunden:
C 56,60, H 3,74, N 15,14%
Stufe C 7- und 8-Chlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäuren
Man rührte eine Suspension von 0,6 g gemischten Äthyl-7- und Äthyl-8-chlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylaten in 60 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 10 ml 1n-Natriumhydroxidlösung 2 Tage, woraufhin man 0,54 g eines weißen granularen Feststoffs als Mischung der Natriumsalze erhielt. Der Feststoff wurde in 400 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Chlorwasser­ stoffsäure angesäuert, woraufhin sich 0,49 g gemischte Chlor- imidazochinoxalincarbonsäuren als weißer kristalliner Feststoff abschieden.
Das Monochlorchinoxalin der Stufe A kann nach der folgenden Methode hergestellt werden.
Herstellung von 8-Chlor- und 7-Chlor-alloxazin
Man rührte eine Lösung von 11 g 4-Chlor-o-phenylendiamin, 10 g Alloxan-hydrat und 0,64 g Borsäure in 150 ml Eisessig über Nacht, um Chloralloxazine als blaßgelb-braunen kristallinen Feststoff zu erhalten. Das Waschen mit Wasser und heißem Äthanol ergab 14 g eines blaßgelben kristallinen Feststoffs.
Herstellung von 6- und 7-Chlor-2-aminochinoxalinen
Man erhitzte allmählich eine Lösung von 10 g 8-Chlor- und 7-Chlor-alloxazinen in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure auf 240°C und hielt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Das Abdampfen des Lösungs­ mittels ergab eine Mischung von 5 g 6- und 7-Chlor-2-amino- chinoxalinen als gelben kristallinen Feststoff (F = 197 bis 203°C nach der Umkristallisation aus Äthanol). Versuche, die Isomeren durch Kristallisation oder Chromatographie zu trennen, schlugen fehl.
Beispiel 5 4-Äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure Stufe A 1-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-amino-3-chlorchin­ oxalinium-bromid
Man rührte eine Lösung von 9 g 2-Amino-3-chlorchinoxalin und 12 g Äthylbrompyruvat in 180 ml Dimethoxyäthan über Nacht, um 5,33 g quaternäres Salz als blaßgelben kristallinen Feststoff zu erhalten. Beim Stehenlassen des Filtrats im Kühlschrank während mehrerer Tage erhielt man zwei weitere Fraktionen des quaternären Salzes (1,20 g und 3,62 g). Gesamtausbeute an Salz = 10,22 g.
Stufe B Äthyl-4-äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat
Man erhitzte eine Suspension von 3,5 g 1-Carbäthoxycarbonylmethyl- 2-amino-3-chlorchinoxalinium-bromid in 250 ml Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß, um eine klare blaßgelbe Lösung zu erhalten, die auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und abgekühlt wurde, woraufhin man 1,0 g Äthyl-4(5H)-oxoimidazo[1.2-a]chinoxalin-2- carboxylat als weißen kristallinen Feststoff erhielt. Das Filtrat wurde weiter eingeengt, um 1,04 g eines weißen kristallinen Feststoffs zu ergeben, der eine Mischung von Oxoimidazochinoxalin und O-Äthyl-imidazochinoxalin war. Die Produkte wurden an einer Silicagel-Säule unter Eluierung mit Äthylacetat getrennt, um 0,55 g O-Äthyl-Verbindung als weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Stufe C 4-Äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure
Man rührte eine Suspension von 0,5 g O-Äthyl-imidazochinoxalin in 50 ml Wasser, 15 ml Äthanol und 8 ml 1n-Natriumhydroxidlösung über Nacht, um eine klare farblose Lösung zu erhalten. Das Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ergab 4-Äthoxyimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure (F = 220 bis 222°C).
Analyse: C₁₃H₁₁N₃O₃ · 1/2H₂O
Berechnet:
C 58,64, H 4,54, N 15,78%
Gefunden:
C 59,04, H 4,54, N 15,74%
Beispiel 6 Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium-imidazo[1.2-a]chinoxalin-2- carboxylat
Man rührte eine Suspension von 2,5 g Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2- carbonsäure und 1,5 g Tri-(hydroxymethyl)-methylamin in 2 l Methanol am Rückfluß, bis sich sämtliche Feststoffe gelöst hatten. Die Lösung wurde auf ca. 70 ml eingedampft, abgekühlt und filtriert, um 2,9 g (72%) Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium- imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat zu ergeben, F = 242 bis 244°C.
Analyse: C₁₅H₁₈N₄O₅ · 1/4H₂O
Berechnet:
C 53,17, H 5,51, N 16,53%
Gefunden:
C 53,13, H 5,43, N 16,51%
Beispiel 7 Natrium-imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat
Man gab 2n-wäßrige Natriumhydroxidlösung tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2 g Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure in 20 ml Wasser, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte (pH beim Endpunkt: 9 bis 10). Danach gab man Aceton zu und filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, um 1,8 g Natriumimidazo [1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat zu erhalten, F < 300°C.
Beispiel 8
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
Imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure|2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat) quantum satis für eine Tablette von 100 mg
Beispiel 9
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
7,8-Dichlorimidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carbonsäure|2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat) quantum satis für eine Tablette von 100 mg
Beispiel 10
Man stellte Tabletten her, die enthielten:
Tri-(hydroxymethyl)-methylammonium-imidazo[1.2-a]chinoxalin-2-carboxylat|2 mg
Excipient (Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat) quantum satis für eine Tablette von 100 mg

Claims (3)

1. Imidazo[1.2-a]chinoxaline der allgemeinen Formel I: worin
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten,
sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II: worin X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III:Hal - CH₂ - CO - COOR′ (III)worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R′ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel IV: durch Erhitzen bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I A: gewünschtenfalls durch Einwirkung einer Mineralsäure oder organischen Säure in ein Salz umwandelt oder einer Hydrolyse mit einem Alkalihydroxid unterzieht unter Bildung der entsprechenden Säure der Formel I B: die gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder verestert wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthält.
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