DE2521920A1 - Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern - Google Patents

Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern

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DE2521920A1
DE2521920A1 DE19752521920 DE2521920A DE2521920A1 DE 2521920 A1 DE2521920 A1 DE 2521920A1 DE 19752521920 DE19752521920 DE 19752521920 DE 2521920 A DE2521920 A DE 2521920A DE 2521920 A1 DE2521920 A1 DE 2521920A1
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hydrogen
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phenyl
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DE19752521920
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Theodor Dr Denzel
Hans Dr Hoehn
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

zur
Patentanmeldung
"Neue Derivate von lH-Triazolo(4/5-c)pyridin-7-carbonsäuren und -säureestern11
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Beansprucht wird die Priorität vom 20. Mai 1974 aus USA-Patentanmeldung 471,537
Die Erfindung betrifft neue Derivate von lH-Triazolo(4,5-c)-pyridin-7-carbonsäuren und -säureestern mit ihren Säureadditionssalzen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und therapeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen eine entzündunashemmende und eine das Zentrale Nervensystem beruhigende Wirkung ausübenden Verbindungen.
Die neuen Verbindungen sind erfindungsgemäß gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
(D
509849/0981
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl> R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; R0 Niedrigalkoxy, -N-R., -NH-N-R.. oder -NH-N=C-R0 mit der
Z. ,4 ι ο ,8
RP P.
R5 R7 Rg
Bedeutung von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Di(niedrigalkyl) amino (niedrigalkyl) für R4 und von Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl für R- oder eines der heterocyclischen Ringsysteme Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidino, Pyridazinyl, Piperazino bzw. niedrigalkyl-substituierte oder hydroxyniedrigalkyl-substituierte derartige heterocyclische Ringsysteme für R. und R,- zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom, sowie jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl für Rg , R- und R0 sowie Niedrigalkyl oder Phenyl für Rg; R- Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die folgenden Herstellungsverfahren gewinnen.- Ausgangsmaterial ist eine Verbindung gemäß Formel VII
Alkyl-0
HNRn
OOR
(VII)
Derartige Verbindungen werden in einem sauren Medium mit einem Alkalimetallnitrit behandelt, um eine Verbindung der Formel Ia
COOR
(la)
0-Alkyl
S09849 /0981
herzustellen und diese Verbindungen, falls weitere Abwandlungen erwünscht sind, mit einem Amin der Formel VIII
HN-R4
Rr-
(VIII)
umsetzt, worin R. und R1. die eingangs bereits angegebenen Bedeutungen besitzen. Man erhält Verbindungen der Formel Ib
COOR
(Ib)
Weitere abgewandelte Verbindungen kann man ausgehend von Verbindungen der Formel I herstellen, indem man sie mit einem Hydrazin der Formel IX
H0N-N-R,-R-
(IX)
umsetzt, worin Rg und R- die eingangs bereits angegebenen Bedeutungen besitzen. Man erhält auf diese Weise Verbindungen der Formel Ic
COOR
(Ic)
HN-N
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Andere abgewandelte Verbindungen kann man mit dem Ausgangsmaterial gemäß Formel Ia dadurch herstellen, daß man sie mit _einem Aldehyd oder Keton der Formel
O=C-R0 R9
umsetzt, worin Rg und Rg die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen und man erhält Verbindungen der Formel Id
(Id)
Falls man Verbindungen gewinnen möchte, welche für die Gruppe R die Bedeutung Wasserstoff aufweisen, kann man eine der Verbindungsarten gemäß Formeln Ia, Ib, Ic oder Id, worin R ein Niedrigalkyl bedeutet, hydrolisieren.
Bei den in dieser Beschreibung erwähnten Niedrigalkylgruppen handelt es sich durchwegs um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Beispielen dieses Typs von in Betracht kommenden Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw. Die Niedrigalkoxygruppen sind solche Niedrigalkylgruppen, an die ein Sauerstoff geknüpft ist, beispielsweise Methoxy, A'thoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen. Bei den Phenylniedrigalkylgruppen handelt es sich um die gleichen Niedrigalkylgruppen, an welche ein Phenyl geknüpft ist, also beispielsweise Benzyl, Phenethyl usw.
509849/0981
Bevorzugte Vertreter sind solche, bei denen die durch die Synbole repräsentierten Gruppen folgende Bedeutungen haben: R ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthyl;
R1 ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthyl oder Butyl; R_ ist Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthoxy, Amino, Niedrigalkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, insbesondere Äthylamino oder Butylamino, die Gruppe -NH-N-R,- mit
R7 der Bedeutung von Wasserstoff für R,. und von Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen für R-, insbesondere dann, wenn beide Gruppen Rg und R7 Wasserstoff sind; R3 kann aber auch die Gruppe -NH-N=C-Rß sein mit der Bedeutung von
R9
jeweils Methyl für RQ und Rg;
R3 ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl.
Die neuen Verbindungen gemäß Formel I werden durch folgende Serien von Reaktionen gebildet:
4,6-Dihydroxypyridicarbonsäureester der Formel II
(ID
wird umgesetzt mit einem anorganischen Säurechlorid wie PhosphoroxyChlorid, wodurch sich eine Verbindung der Formel III
(III)
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bildet, welche in der 4- und der 6-Stellung des Moleküls Chloratome trägt. Diese Verbindung wird nun in einem organischen Lösungsmittel wie Alkohol mit einem geeigneten Amin der Formel IV
H9N-R1 (IV)
bei etwa 8O0C in der Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkylamin wie Triäthylamin, umgesetzt. Bei dieser Reaktion entsteht ein Produkt der Formel V
(V)
Diese Verbindung gemäß Formel V wird zur Umsetzung gebracht mit einem Alkalimetallalkoholat. Durch diese Reaktion entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI) COOR
Alkyl-o N R
mit einer Alkoxygruppe in der 6-Stellung des Moleküls. Diese Verbindung wird nun hydriert, und zwar entweder katalytisch oder mit einem Metall-Säure-Paar, wie Zink in Essigsäure. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel VII
(VII)
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Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ia
COOR KT*
^V N
(la)
O-Alkyl
Worin die R2~Gruppe aus Formel I also ein Alkoxy ist, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallnitrit in einem sauren Medium, beispielsweise Natriumnitrit in Essigsäure.
Verbindungen der Formel Ib
(Ib)
R.
worin R2 der Formel I also eine Aminogruppe ist, werden hergestellt durch die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel Ia mit einem Amin der Formel VIII
HN-R4 R-
(VIII)
Manchmal ist es erforderlich, für diese Reaktion einen Autoklaven zu verwenden.
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Verbindungen der Formel Ic
COOR
HN-N-
(IO
worin R2 der allgemeinen Formel I also eine Hydrazinogruppe ist, werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung gemäß Formel Ia mit einem entsprechenden Hydrazin der Formel IX
H0N-N-R,. £■ , b
R-7
(IX)
Verbindungen der Formel Id
:oor
(Id)
HN-N=C
werden hergestellt durch die Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel Ic, worin Rg und R_ jeweils Wasserstoff sind, mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton der Formel X
O=C-R
(X)
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-a.
Verbindungen der Formel Ib, worin R4 und R- nicht jeweils Wasserstoff sind, können auf eine andere Weise wie folgt hergestellt werden, nämlich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einem entsprechenden Amin der Formel XI
~4 (XI)
R5
worauf eine Verbindung der Formel XII
COOR (XII)
entsteht, welche nun weiterbehandelt wird, wie es oben beschrieben worden ist, also durch Hydrierung und nachfolgende Reaktion mit dem Alkalimetallnitrit in saurem Medium.
Die freie Säure, worin R Wasserstoff ist, wird erhalten durch Hydrolyse des Esters, d.h. also durch Behandlung mit einer wässrigen Base wie Natriumhydroxidlösung.
Die Basen der Formel I bilden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze durch Umsetzen mit einer äquivalenten Menge der jeweils gewünschten anorganischen oder organischen Säure. Solche Salze sind beispielsweise die Halogenwasserstoffe, z.B. Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, aber auch Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Citrate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Alkansulfonate wie Methansulfonat, Arylsulfonate wie Benzolsulfonat, Toluolsulfonate und dergleichen. Es ist häufig beqem, das erfindungsgemäß gewünschte Produkt zu reinigen oder zu isolieren über die intermediäre Formung eines unlöslichen Salzes. Die Base wird dann durch Neutralisation zurückgewonnen und ein anderes Salz dann durch Behand-
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lung mit einer entsprechenden Säure gewonnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben entzündungshemmende Eigenschaften und sind also dementsprechend als Entzündungshemmer brauchbar, beispielsweise zur Verminderung von lokalen entzündlichen Bedingungen, wie solche ödematöser Natur; aber auch zur Bekämpfung von entzündlichen Vorgängen, wie sie bei der Proliferation von Bindegewebszellen in verschiedenen Säugetierarten entstehen also bei Ratten, Hunden und dergleichen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in Dosierungen von etwa 5 bis 40 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 bis 20 mg/kg/Tag gegeben werden; man kann diese Menge in einer einzigen Tagesdosis oder in 2 bis 4 auf den Tag unterteilten Dosierungen geben, so wie es durch den Carageenantest bei Ratten sich empfiehlt. Die Aktivsubstanz kann in Kompositionen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, welche bis zu etwa 300 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches der Verbindungen der Formel I oder physiologisch verträglicher Salze von diesen Verbindungen angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können durch übliche Weise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnern, Exzipientien, Bindemitteln, Präservativsubstanzen, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe formuliert werden, so wie es in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt hat. Äußerlich anzuwendende Präparate enthalten bis zu 0,01 bis 3 Gewichtsprozent an Wirksubstanz in einer Lotion, Salbe oder Creme.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine das Zentrale Nervensystem beruhigende Wirkung und sie können als Tranquilizer oder ataraktische Mittel verwendet werden zur Erleichterung bei Angst und Spannungszuständen, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugern, und zwar in derselben Weise wie Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck wird eine der Verbindungen oder ein Gemisch dieser Verbindungen der Formel I oder ein nichttoxisches, phyiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon oral oder auch parenteral
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gegeben in einer üblichen Dosierungsforin wie Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen. Eine Einzeldosis, oder vorzugs- -weise 2 bis 4 auf den Tag aufgeteilte Dosierungen, werden hergestellt auf der Basis von etwa 1 bis 3 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 ir.g/kg/Tag. Diese Wirkstoffe können in konventioneller Weise formuliert werden als eine orale oder parenterale Dosierungsform durch Vermischen mit etwa 10 bis 300 mg pro Dosierungseinheit mit konventionellen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Haltbarkeitsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln oder dergleichen, so wie es sich in der pharmazeutischen Praxis bewährt hat.
Die neuen Verbindungen erhöhen auch die intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,5'-cyclomonophosphat und können gegeben werden in einer Menge von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 auf den Tag unterteilte Unterdosierungen, und zwar oral oder parenteral, wie es oben bereits beschrieben worden ist und wie sie zur Linderung von den Symptomen von Asthma benutzt werden können.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung an bevorzugten Ausführungsformen. Andere abgewandelte Produkte dieser ■Klasse von Verbindungen können mit den gleichen Verfahrensweisen hergestellt werden durch geeigneten Austausch der Hauptreaktionspartner.
Beispiel 1
4-Äthoxy-l-äthyl-6-methyl-lH-l,2,3-triozolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthy!ester
a) 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitropyridin-3-carbonsäureäthylester
242 g 4,6-Dihydroxy-2-methyl-5-nitropyridin-3-carbonsäureäthylester (1 Mol) werden mit 500 ml Phosphoroxychlorid während drei Stunden auf eine Temperatur von 120°C erhitzt. Nach dieser Zeit wird die überschüssige Phosphoroxychloridmenge im Vakuum ab-
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gedampft und der schwarze Rückstand wird durch Eingießen in Eiswasser versetzt. Etwa 1 Liter Chloroform wird hinzugefügt und das Gemisch wird filtriert, um ungelöstes Material zu entfernen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimalig mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Kalziumchlorid getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert mit etwa 500 ml Benzol aus; Ausbeute 15 3 g der oben angegebenen Substanz (55 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 460Cv
b) e-Chlor^-äthylamino-^-methyl-S-nitropyridln-S-carbonsäureä thy !ester
27,9 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitropyridin-3-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) werden in 100 ml Äthylalkohol aufgelöst und 12 g Triäthylamin hinzugefügt. Bei Rückflußtemperatur wird eine Lösung von 0,5 g Xthylamin in 50 ml Alkohol langsam tropfenweise unter fortwährendem Rühren .hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung während einer weiteren Zeitdauer von 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 300 ml Petroläther aufgelöst. Das Triäthyläminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat auf eine Temperatur von O0C abgekühlt; man erhält die oben angegebene Substanz in Form von Kristallen. Ausbeute 69 % d.Th. mit einem Schmelzpunkt von 36 bis 37°C nach ,Umkristallisieren aus Methanol.
c) ^-Äthylamino-e-äthoxy-S-nitro^-methylpyridin-S-carbonsäureäthy!ester
287 g ö-Chlor^-äthylamino-S-nitro^-methylpyridin-S-carbonsäureäthylester (1 Mol) werden langsam zu einer schwach am Rückflußkühler kochenden Mischung von 24 g Natrium in 750 ml trockenem Alkohol eingegeben. Das Gemisch wird unter Rühren während einer zusätzlichen Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand des 4-Äthylamino-6-äthoxy-5-nitro-2-methylpyridin-3-carbonsäureäthylesters wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 305 g
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(82 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 40 bis 42°C (Methanol).
d) S-Amino^-äthylamino-e-äthoxy^-methylpyridin-S-carbonsäureäthy !ester
166 g 4-Äthylamino-6-äiAoxy-5-nitro--2-methylpyridin-3-carbonsäureäthylester werden in 500 ml Butylalkohol aufgelöst. Es wird dann eine Menge von 300 mg Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) hinzugefügt und das Gemisch wird bei 80°C hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff wird die Lösung filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Destillation des zurückbleibenden farblosen Öles ergibt 125 g der oben angegebenen Substanz mit einem Siedepunkt von 170 bis 175/Q 05'
e) 4-Äthoxy-l-äthy1-6-methy1-1H-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyrldin-7-carbonsäureäthy!ester
26,7 g S-Amino^-ätiiylamino-e-äthoxy^-methylpyridin-S-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) werden aufgelöst in 100 ml Essigsäure. Bei Zimmertemperatur werden 7,5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise unter fortwährendem Rühren hinzugefügt. Die Temperatur wird unter 20°C gehalten. Das Gemisch wird dann über Nacht weiter gerührt und bis zur Trockne eingeengt. 100 ml Wasser werden dann zu dem Rückstand hinzugefügt und dieser wird dreimalig mit je 50 ml-Portionen Äther extrahiert. Die organische Schicht wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand, nämlich die oben angegebene Substanz, wird aus Ligroin umkristallisiert. Ausbeute 75 % d.Th., Schmelzpunkt 56 bis 58°C.
f) 4-Äthoxy-l-äthyl-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridln-7-carbonsäure
20 g 4-Äthoxy-l-äthy1-6-methy1-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsäureäthylester werden mit wässriger Natriumhydroxidlösung hydrolisiert, um die oben angegebene Substanz zu erhalten.
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Die nachfolgenden zusätzlichen Verbindungen können erhalten werden gemäß der vorbeschriebenen Verfahrensweise:
1-Äthyl-4-methoxy-6-raethy1-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-n-Butoxy-l-methyl-lH-l,2,3-trioazolo(4,5-c)pyridin-7-carbons äuren-b utyles te r.
1,6-Diäthyl-4-äthoxy-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
4-Pentoxy-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
4-Äthoxy-l-äthy1-6-phenyl-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthyles ter.
4-Methoxy-l-phenyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuren^ thy les ter .
4-Propoxy-6-methy1-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäurepropylester.
4-&thoxy-l-äthyl-6-propyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyri din- 7-carbonsäureäthylester.
l-Benzyl-4-methoxy-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-Äthoxy-6-methy1-1-phenethy1-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
4-Äthoxy-6-methyl-l-phenyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure und -methylester.
4-fithoxy-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
4-Äthoxy-l-phenethy1-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
Beispiel 2
4-Butylamino-l-äthyl-6-methyl-lH-l ,2 ,3-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsäureäthylester
2,8 g 4-Äthoxy-l-äthyl-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-
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7-carbonsäureäthylester werden während 14 Stunden mit 10 ml n-Butylamin bei Rückflußtemperatur behandelt. Der Überschuß an Butylamin wird abdestilliert und der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 78 %, Schmelzpunkt 85 bis 87°C.
Beispiel 3
1-Äthy1-6-methy1-4-isopropylamino-lH-l ,2,3-triazolo(4,5-c)pyridln-7-carbonsäureäthylester
Durch Einsetzen von Isopropy1amiη anstelle des in der Verfahrensweise von Beispiel 2 verwendeten n-Butylamins erhält man die oben angegebene Substanz in einer Ausbeute von 83 % d.Th. und einem Schmelzpunkt von 55 bis 57°C (umkristallisiert aus Petroläther).
Die nachfolgenden zusätzlichen Verbindungen können erhalten werden durch die Verfahrensweise des Beispiels 2 durch Einsetzen der entsprechenden Amine anstelle des dort verwendeten Butylamins und anderer Produkte des Beispiels 1 anstelle des 4-Äthoxy-l-äthy1-6-methy1-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylesters:
l-Äthyl-4-äthylamino-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-Dimethylamino-l-äthy1-6-methy1-lH-l,2,3-triazolo(4-5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
4-Diäthylamino-1-methy1-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäurepropylester.
l,6-Diäthyl-4-(methyäthylamino)-lH-l,2f3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthyles ter.
1-Me thy l^-phenylamino-lH-l^, 3-triazolo (4,5-c) pyri din- 7-carbonsäureäthylester.
4-Amino-6-methyl-l-phenyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
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4-Amino-6-methyl-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure- und -äthylester.
l-Benzyl-4-amino-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-n-Butylamino-6-methy 1-1-phenethyi-IH-1,2,3-triazolo (4,5-c) pyridin-7-carbonsäureäthylester.
Beispiel 4
l-Äthyl-6-methyl-4-(3-(dimethylamino)propyl)amino-lH-1,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester
(3-Dimethylamino)propylamin wird eingesetzt anstelle des in der Verfahrensweise von Beispiel 2 verwendeten n-Butylamins um die oben angegebene Substanz zu gewinnen. Man erhält sie mit einer Ausbeute von 79 % d.Th. und einem Schmelzpunkt von 30 bis 34°C (umkristallisiert aus Essigester).
Die nachfolgenden zusätzlichen Produkte werden erhalten durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 2 unter Einsatz eines (Niedrigalkylamino)niedrigalkylamins für das n-Butylamin und jeweils ein anderes Produkt aus Beispiel 1 anstelle des Triazolopyridincarbonsäureäthylesters:
4-((2-Diäthylamino)äthylamino)-IH-I,2,3-triazolo-(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
4-(Dipropylaminomethylamino)-6-methyl-l-phenyl-lH-l ,2 , 3-triazolo-(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
Beispiel 5
1-Äthyl-4-hydrazino-6-methy1-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthy!ester
Durch Einsetzen von Hydrazin anstelle des in der Verfahrensweise von Beispiel 2 verwendeten Amins erhält man den oben angegebenen
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Ester mit einer Ausbeute von 58 % d.Th. und einem Schmelzpunkt von 75 bis 78°C (Essigester).
Die folgenden zusätzlichen Produkte erhält man durch die Verfahrensweise von Beispiel 2 unter Einsetzen von Hydrazin, Alkylhydrazin oder Phenylhydrazin anstelle des Amins und durch Einsetzen eines anderen Produktes gemäß Beispiel 1 für das Triazolopyridinester.
4-(Methylhydrazino)-1-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure-n-butylester.
4-(Phenylhydrazino)-l-äthyl-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)-pyridin-7-carbonsäureäthyle'ster.
4-(Diäthylhydrazino)-l,6-diäthyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
4-Hydrazino-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthy1-ester.
4-(n-Propylhydrazino)-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäurearylester.
4-(Dimethylhydrazino)-l-äthyl-6-phenyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)-pyridin-7-carbonsäureäthylester.
4-(Phenylhydrazino)-1-phenyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-(Methylhydrazino)-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,4-c)pyridin-7-carbonsäurepropylester.
4-Hydrazino-l-äthyl-6-propyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
1-Benzyl-4-methylhydrazino-lH-1,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-Hydrazino-6-methy1-1-phenethyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthy lester.
4-Hydrazino-6-methy1-1-pheny1-IH-1,2,3-tri azolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
509849/0981
l-Benzyl-4-hydrazino-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-Hydrazino-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäurepropylester.
Beispiel 6
l-Äthyl-6-methy1-4-(2-(l-methylathyliden)hydrazino)-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester
2,6 g l-Äthyl-4-hydrazino-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)-pyridin-7-carbonsäureäthylester (0,01 Mol) werden in 10 ml Aceton aufgelöst. Man fügt nun einen Tröpfen Essigsäure hinzu und erlaubt der Mischung über Nacht ruhig zu stehen. Der Überschuß an Aceton wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält die oben angegebene Substanz in einer Ausbeute von 95 % d.Th. und einem Schmelzpunkt von 6 8 bis 72°C.
Die nachfolgenden zusätzlichen Verbindungen erhält man durch die Verfahrensweise von Beispiel 6 unter Einsetzen eines anderen Ketons anstelle des dort verwendeten Acetons und eines anderen Hydrazins aus Beispiel 6.
l-Äthyl-6-methy1-4-(2-(1-äthylpropyliden)hydrazino)-IH-1,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
1-Äthy1-6-methy1-4-(2-(1-methylpropyliden))hydrazino)-IH-1,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
l-Äthyl-6-methyl-4-(2-(o( -methylbenzyIiden) hydrazino) -IH-1,2 ,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
4-(2-(1-Methyäthylidin)hydrazino)-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)-pyridin-7-carbonsäureäthylester.
4-(2-(1-Methylathylidin)hydrazino)-1-äthy1-6-propyl-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
50984 9/0981
4-(2-(1-Methyläthyliden)hydrazino)-6-methy1-1-phenethyl-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
4-(2-(l-Methyläthyliden)hydrazino)-6-methyl-l-phenyl-lH-l,2,3-triazolo( 4,5-c)pyridin-7-carbonsäuremethylester.
l-Benzyl-4-(2-(1-methylpropyliden)hydrazino)-IH-I,2,3-triazolo-(4,5-c)-pyridin-7-carbonsäuremethylester.
4-(2-(o( -Methylbenzyliden)hydrazino)-IH-1,2,3-triazolo(4,5-c)-pyridin-7-carbonsäureäthyleSter.
4-(2-(l-Methyläthyliden)hydrazino)-6-methyl-lH-l,2,3-triazolo-(4,5-c)pyridin-7-carbonsäurepropylester.
Beispiel 7
l-Äthyl-e-inethyl-4- ((N-methyl) piperazino) -IH-1,2 ,3—triazolo (4,5-c) pyridin-7-carbonsäureäthylester
a) 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-6-((N-methyl)piperazino)pyridin-3-carbonsäureäthy!ester
Durch Einsetzen von (N-Methyl)piperazin anstelle des in der Verfahrensweise von Beispiel Ib verwendeten Äthylamins erhält man den oben angegebenen Ester mit einer Ausbeute von 64 % d.Th. und einem Schmelzpunkt von 62 bis 6 4°C (Methanol).
b) 4-Äthylamino-2-methyl-5-nitro-6-((N-methyl)piperazino)pyridin-3-carbonsäureäthy!ester
32,7 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-6-((N-methyl)piperazino)pyridin-3-carbonsäureäthylester (0,1 Mol) und 12 g Triethylamin werden unter Rühren behandelt in 100 ml Alkohol bei Rückflußtemperatur mit 6 g Äthylamin während einer Stunde. Nach dieser Zeit wird die Lösung abgedampft und in 100 ml Äther aufgelöst. Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat auf eine Temperatur von -300C abgekühlt. Man erhält die oben angegebene Substanz als eine Ausfällung mit einer Ausbeute von 73 % der Theorie und einem Schmelzpunkt von 59 bis 61°C (Methanol).
5098 k9/0981
c) S-Amino^-äthylamino^-methyl-e- ((N-methyl) piperazino) pvri· din-3-carbonsäureäthy!ester
Durch Einsetzen von 4-Äthylamino-2-methyl-5-nitro-6-((N-methyl)-piperazino)pyridin-3-carbonsäureäthylester in der Verfahrensweise von Beispiel Id erhält man den oben angegebenen Ester mit einer Ausbeute von 9 4 % d.Th. und einem Siedepunkt von 210 bis 22O°C/n nl.
d) 1-Äthy1-6-methy1-4-(N-methyl)piperazino)pvridin-lH-1,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester
Durch Einsetzen von 5-Amino-4-äthylamino-2-methyl-6-((N-methyl) piperazino)pyridin-3-carbonsäureäthylester in der Verfahrensweise von Beispiel Ie erhält man die oben angegebene Substanz mit einer Ausbeute von 83 % d.Th. und einem Schmelzpunkt von 63 bis 65°C (Petrolather).
Beispiel 8
1-Äthy1-6-methyI-4-piperidino-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pvridin-7-carbonsäureäthy!ester
Durch Einsetzen von Piperidin anstelle des in Beispiel 7a verwendeten (N-Methy1)piperidine erhält man bei Fortsetzung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 7b, c und d die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 47°C (Petroläther).
Die nachfolgenden zusätzlichen Produkte werden erhalten, wenn Piperazin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolin, Pyrimidin, Pyridazin oder 4-(Hydroxyäthyl)piperazin eingesetzt wird anstellt des in der Verfahrensweise von Beispiel Ib verwendeten Xthylamins:
1-Äthy1-6-methy1-4-piperazino-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
1-Äthy1-6-methy1-4-pyrrolidino-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäurearylester. \
50984 9/0981
1-Äthy1-6-methy1-4-piperidino-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
1-Äthy1-6-methy1-4-(4-äthy!piperidino)-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsäureäthylester.
1-Äthy1-6-methy1-4-pyrazolino-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthyles ter.
1-Äthy1-6-methy1-4-pyrimidino-lH-l,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
1-Äthy1-6-methy1-4-pyridazino-IH-I,2,3-triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäureäthylester.
1-Äthy1-6-methy1-4-(4-(2-hydroxyäthyl)piperazino)-IH-I,2,3-triazolo(4f5-c)pyridin-7-carbonsäure und -äthylester.
509849/0981

Claims (22)

Patentansprüche
1. Neue Derivate von 1H-Triazolo(4,5-c)pyridin-7-carbonsäuren und -säureestarn der allgemeinen Formel I
(D
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
R. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Pheny!niedrigalkyl; R0 Niedrig alkoxy, -N-R., -NH-N-R, oder -NH-N=C-R0 mit der
R5 R7 R9
Bedeutung von Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Di(niedrigalkyl) amino (niedrigalkyl) für R. und von Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl für R5 oder eines der heterocyclischen Ringsysteme Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidino, Pyridazinyl, Piperazino bzw. niedrigalky!-substituierte oder hydroxyniedrigalkyl-substituierte derartige heterocyclische Ringsysteme für R4 und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom, sowie jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl für Rß, R- und Rg sowie Niedrigalkyl oder Phenyl für R-; R- Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze solcher Verbindungen .
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R, und R-, jeweils Wasserstoff oder ein Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen sind und R- ein Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Niedrigalkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -NH-N-R- ist und worin R- Wasserstoff ist und R- Wasserstoff
I D O /
oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NH-N=C-Rq mit der Bedeutung von jeweils Methyl für Rg und R9 ist *
509849/0981
- Äff -
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Ia
COOR
(la)
O- Niedrigalkyl
worin R, R1 und R3 jeweils die Bedeutung wie in Anspruch 1 angegeben besitzen.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R, R, und R_ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R, R1 und die Niedrigalkylgruppe jeweils Äthyl sind und R3 Methyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Ib
COOR
(Ib)
worin R, R1 und R3 die gleichen Bedeutungen besitzen, wie in Anspruch 1 angegeben sind, und worin R4 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Di(niedrigalkyl)amino(niedrigalkyl) ist und R5 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R, R.f R_ und R4 jeweils Niedrigalkyl sind und R5 Wasserstoff ist.
509849/098 1
8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R und R jeweils Äthyl sind, R3 Methyl ist/ R4 Butyl ist und R5 Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach Anspruch 6, worin R und R. jeweils Äthyl sind, R- Methyl ist, R4 Isopropoxy ist und R5 Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach Anspruch 6, worin R und R jeweils Äthyl sind, R3 Methyl ist, R4 Dimethylaminopropyl ist und R5 Wasserstoff ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Ic
COOR
worin R, R1, R3, Rg und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R, R1 und R~ jeweils
Niedrigalkyl sind und Rg und R- jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind.
13. Verbindung nach Anspruch 11, worin R und R1 jeweils Äthyl sind, R3 Methyl ist und Rg und R7 jeweils Wasserstoff sind.
14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Id
509849/0981
-AA-
6f>
HN-N=C
(Id)
worin R, R,, R-, RQ und R_ jeweils die gleichen Bedeutungen besitzen, die in Anspruch 1 angegeben sind.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R, R., R3, R„ und Rg jeweils Niedrigalkyl sind.
16. Verbindung nach Anspruch 14, worin R und R. jeweils Äthyl sind und R3, Rg und R9 jeweils Methyl sind.
17. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel I
COOR
(D
worin R, R1 und R3 jeweils die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie in Anspruch 1 angegeben sind und worin R2 ein heterocyclischer Ring aus der Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidino, pyridazinyl, Piperazino ist oder eines dieser heterocyclischen Ringsysteme, das mit Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl substituiert ist.
509849/0981
-M-
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R, R, und R_ jeweils Niedrigalkyl sind und R2 die in Anspruch 17 angegebene Bedeutung besitzt.
19« Verbindung nach Anspruch 17, worin R und R jeweils A'thyl ._sind, R- Piperidino und R3 Methyl ist.
20. Verbindung nach Anspruch 17, worin R und R. jeweils Äthyl sind, R2 N-Methylpiperazino ist und R3 Methyl ist.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel I
COOR
fl
(D
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl ist; R2 Niedrigalkoxy, die Gruppe -N-R. mit der Bedeutung von Wasser-
stoff·, Niedrigalkyl, Phenyl oder Di (niedrigalkyl) amino (niedrigalkyl) für R. und von Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenvl für R5 oder mit der Bedeutung von Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidino, Pyridazinyl, Piperazino oder mit niedrigalkyl-oder hydroxyniedrigalkyl-substituierte derartige Heterocyclen für R. und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom, eine der Gruppen -NH-N-R- oder -NH-N=C-R0 mit der Bedeutung von
,D , O
R7 R9
Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl für Rg, R- und R„ und mit der Bedeutung von Niedrigalkyl oder Phenyl für Rg ist und R_ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ist einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der
509849/0981
Formel VII
HNR,
Alky1-0
COOR
umsetzt mit einen Alkalimetallnitrit in einem sauren Medium zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
COOR
BL
(la)
Ο-Αΐ
Alkyl
und daß man, falls gewünscht, diese Verbindung nach Formel Ia weiter umsetzt mit einem Amin der Formel
HN-R4 R1-
worin R, und R5 die bereits oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib
COOR
(Ib)
5Q98V9/0981
oder, daß man, falls gewünscht, die Verbindung nach Formel Ia umsetzt mit einem Hydrazin der Formel IX
H ,N-N-R,
R-,
(ix)
worin R,- und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur ο /
Herstellung einer Verbindung der Formel Ic
COOR
(Ic)
HN-N'
oder, daß man, falls gewünscht, die Verbindung nach Formel Ia umsetzt mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel
O=C-R
worin R„ und Rg die oben bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel Id
COOR
(Id)
HN-N=C
oder, daß man, falls R Wasserstoff sein soll, eine Verbindung der Formel Ia, Ib, Ic oder Id, worin R Niedrigalkyl ist, hydroli· siert.
509849/0981
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib
COOR R,
ι I
worin die Symbole folgende Bedeutungen besitzen:
R4 ist Niedrigalkyl, Phenyl oder Di(niedrigalkyl)amino(niedrigalkyl) ,
R5 ist Niedrigalkyl oder Phenyl,
R. und R5 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom können auch eine der heterocyclischen Gruppen Pyrrolidino, Piperidin, Pyrazolyl, Pyrimidino, Pyridazinyl, Piperazino oder mit niedrigalkyl- oder hydroxyniedrigalkyl-substituierte Vertreter dieser Heterocyclen bedeuten und
R, R1, R- entsprechend denjenigen Gruppen, welche in Anspruch definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V
HNR,
°2N N^SV COOR (v)
ΛΑ
worin R und R, die in Anspruch 21 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt mit einem Amid der Formel XI
HN-R4 (XI)
R5
worin R4 und R5 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel XII
509849/0981
COOR
(Xu)
und daß man diese Verbindung hydriert und das Reaktionsproduki mit Alkalimetallnitrit in saurem Medium umsetzt.
509849/0981
DE19752521920 1974-05-20 1975-05-16 Neue derivate von 1h-triazolo(4,5-c) pyridin-7-carbonsaeuren und -saeureestern Withdrawn DE2521920A1 (de)

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