CH634839A5

CH634839A5 - Pyranochromonderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von allergien.

Info

Publication number: CH634839A5
Application number: CH808978A
Authority: CH
Inventors: Norio Minami; Shizumasa Kijima; Satoshi Katayama; Hiroshi Shinoya
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1977-07-28
Filing date: 1978-07-27
Publication date: 1983-02-28
Also published as: SE442300B; US4208426A; DE2833067A1; JPS6135991B2; FR2398753B1; BE869320A; FR2398753A1; GB2001978A; IT7826263A0; ES472085A1; AU521883B2; GB2001978B; PH12964A; NL7807890A; AU3835678A; IT1097897B; JPS5424895A; SE7808138L; CA1115721A

Description

Erfindung oxylat

Äthyl-6,7-dihydro-5,7,8,8,10-pentamethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Äthyl-6,7-dihydro-10-äthyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano-[3,2-g] chromon-2-carboxylat

Chromoglycat

Ver- Äthyl-6,7-dihydro-6-

gleichs- methyl-8H-pyrano verbin- [3,2-g] chromon-2-carb-

dungen oxylat

20

0A

20

20 6

20

p. o.

i. v.

p. o.

p. o. i. v.

p. o.

eine Stüde zuvor eine Stunde zuvor zu gleicher Zeit eine Stunde zuvor eine Stunde zuvor eine Stunde zuvor zu gleicher Zeit eine Stunde zuvor

63.8

64.9 65,2

47,9

eine Stunde 62,2 zuvor

64,4

3,6

23,7

40

Aus den Angaben der Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine inhibierende Wirkung auf die PCA-Reaktion zeigen. Diese Wirkung zeigt sich sowohl bei oraler Verabreichung wie auch bei intravenöser Injektion. Im Falle von oraler Verabreichung ist die Wirkung der erfindungsge- 45 mässen Verbindungen höher als diejenige von Vergleichssubstanzen.

Betreffend der 6,7-Dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylsäure gemäss dieser Erfindung wurde ebenfalls und nach der gleichen Methode der Inhibitionseffekt so auf die PAC-Reaktion bei oraler Verabreichung ausgeführt. In Tabelle 2 sind die entsprechenden Resultate zusammengestellt.

Tabelle 2

55

Dosis (mg/kg)

Zeit der Verabreichung

Inhibitionseffekt auf PCA-Reaktion (%)

10

2 Minuten voraus

44,1

10

5 Minuten voraus

62,2

10

15 Minuten voraus

82,0

10

30 Minuten voraus

84,3

10

60 Minuten voraus

54,3

1

5 Minuten voraus

15,1

3

5 Minuten voraus

54,8

10

5 Minuten voraus

78,5

30

5 Minuten voraus

90,3

Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass die untersuchte Verbindung eine dosisabhängige Inhibitionswirkung aufweist. Sie zeigt den grössten Inhibitionseffekt bei einer Verabreichung 15 bis 30 Minuten vor der Antigen-Injektion.

2) Histaminsekretion von aktiv sensibilisierten peritonealen Mastzellen von Ratten ausgelöst durch Antigen-Antikörperreaktion.

Eine männliche Ratte des SD-Stammes mit einem Gewicht zwischen200 und 400 g wurde für dieses Experiment verwendet. Die Sensibilisierung des Tieres wurde mittels der Methode gemäss Kusner et al., J. Pharmacol. & Exper. Ther, 184,41-44 (1973) ausgeführt. 14 Tage nach der Sensitisierung wurden die Mastzellen isoliert. Dies geschah nach der Methode gemäss Johnson, et. al.; Am. J.Physiol. 216, Seiten 453-459 (1969). Die Anzahl Mastzellen wurde auf 2 x 105/ml gebracht. Je 1 Milliliter der Zellsuspension wurde getrennt in ein silikonisiertes Reagenzglas gegeben. Das Glas wurde hierauf in einen Inkubator bei 37° C gegeben. Anschliessend wurde Ei-Albumin als Antigen dazugegeben und zwar in einer Menge, dass es in der Lösung zu 10 ng/ml vorlag. Gleichzeitig wurde Natrium-6,7-dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat gemäss dieser Erfindung in den unten angegebenen Konzentrationen zugegeben.

Die Menge, des durch die Mastzellen abgegebenen Histamins, wurde fluorimetrisch gemäss der Methode von Suzuki [Keio Igaku, 50, Seiten 263-270 (1973), Japan] bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3

Konzentration der zu Inhibitionsrate der untersuchenden Verbindung Histamin-Abgabe

0,2 / fiM 48,2 %

1,0 / nM 66,1 %

2,0 / [iM 73,2 %

10,0 / [*M 60,7 %

Wie Tabelle 3 zeigt, weist die Verbindung gemäss dieser Erfindung einen inhibierenden Effekt auf die aufgrund der Antigen-Antikörper-Reaktion ausgelösten Histaminsekretion von peritonealen Mastzellen von Ratten auf.

3. Akute Toxizität (15 Tage nach Verabreichung)

In diesem Experiment wurden Mäuse des ICR-Stammes verwendet. Sie waren ungefähr 7 Wochen alt und wogen 30±7 g. Bei oraler Verabreichung der Verbindungen gemäss dieser Erfindungwurden je 10 000 mg/kg Lebendgewicht abgegeben. Es wurde kein Todesfall beachtet und nicht einmal abnormale Verhalten oder Vergiftungserscheinungen bei der anatomischen Untersuchung konnten festgestellt werden. Beim Fall der Verabreichung in die abdominale Kavität betrug die LDS0 ungefähr 1000 bis 5000 mg/kg Lebendgewicht.

Wie aus diesen Resultaten klar ersichtlich ist, zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen erstens effektive Wirksamkeit zur Behandlung von Allergien, beispielsweise von allergi-chem Asthma, allergischem Coryzem, atopischer Dermatitis, idiopathischer, ulzerativer Colitis und Urticaria.

Die Mengen der zu verabreichenden Verbindungen gemäss dieser Erfindung liegen zwischen 1 und 1000 mg, mit Vorteil aber zwischen 10 und 100 mg pro Tag und erwachsenem Patienten. Die Form der Präparate kann sehr verschieden sein, sie umfasst Pulver, Granulate, Kapseln, Tabletten, Sirupe usw. Diese Präparate können mittels konventioneller Methoden und unter Einsatz von bekannten, pharmazeutisch anwendbaren Trägern, wie Car-boxymethylcellulose, kristallisierte Cellulose, Stärke, Hydroxy-propylcellulose, Lactose, Polyvinylpyrolidon, Gummi arabicum, Calciumstearat, Talk, Weisszucker und Sorbit hergestellt werden.

Die im folgenden beschriebenen Beispiele erläutern die Erfindung näher. Prozentangaben sind, wenn nicht speziell anders vermerkt, auf Gewichte bezogen.

Beispiel 1

Äthyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,10-pentamethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-caboxylat

1) z-Hydroxy-2,2,4,5,8-pentamethylchroman

13,8 g 2,5-Dimethylresorcinol wurden in einer gemischten Lösung aus 70 ml Isopropyläther und 5 ml konzentrieter Schwefelsäure gelöst. Anschliessend wurden 10 g 4-Methyl-3-penten-2-ol tropfweise zur obigen Lösung gegeben. Die Temperatur derselben betrug 60° C; die Zugabe dauerte etwa 30 Minuten. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und mit Wasser mit 1N Natriumhydroxydlösung und anschliessend wieder mit Wasser ausgewaschen. Nachher wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde darauf unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äther/N-Hexan rekristallisiert; erhalten wurden 13,2 g der oben genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 60 % entspricht. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag bei 88 - 89° C.

2) 6-Acetyl-7-hydroxy-2,2,4,5,8-pentamethylchroman

30 g Bortrifluorid-Essigsäurekomplex wurden zu 11 g der unter 1) erhaltenen Vebindungen gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Temperaturen zwischen 60 und 70° C gerührt. Anschliessend wurde Eis wasser zur Reaktionsmischung gegeben. Die Lösung wurde darauf mittels Äther extrahiert. Die

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Ätherphase wurde mit Wasser, mit 1N Natriumhydroxydlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und darauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äther/N-Hexan rekristallisiert; erhalten wurden 12.0 g des Titelproduktes, was einer Ausbeute von 91,6 % entspricht. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 80 bis 81° C.

3) Äthyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,10-pentamethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 2,0 g metallischem Natrium und 60 ml Äthanol wurde eine Natriumäthylatlösung in Äthanol zubereitet. Zu dieser Lösung wurden 5,24 g der unter 2) erhaltenen Verbindung gegeben und die Lösung auf 40° C gebracht. Anschliessend wurden 12 g Diäthyloxalat tropfenweise in die Lösung zugegeben. Die Temperatur derselben lag dabei bei 50 bis 60° C; die Zugabe dauerte etwa 30 Minuten. Nachdem die Reaktionslösung eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten worden war, wurde dieselbe in Eiswasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Anschliessend wurde mit Äther extrahiert. Aus dem Extrakt wurde der Äther abdestilliert. Zum Rückstand wurde Äthanol gegeben, welcher konzentrierte Salzsäure enthielt. Auch diese Reaktionsmischung wurde nun eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Wiederum wurde das Äthanol abdestil-ITert, diesmal unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit Wasser, mit 1N Natriumbicarbo-natlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und darauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde nun aus Äthanol/ N-Hexan rekristallisiert, wobei 4,8 g des Titelproduktes erhalten wurden, was einer Ausbeute von 69,7 % entspricht. Die erhaltene Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 94 bis 95° C auf.

Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für C20H24O5 69,75 7,02

Gefundene Werte 69,49 7,17

IR-Spektrum: v cm 1725, 1655, 1630, 1260 Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ò: l,26(s). 1,36(t), 1,50(s), 1,80(q), 2,10(q), 2,30(s), 2,78(s), 3,26(m), 6,90(s).

4) Na-6,7-dihydro-5,6,8,8,10-pentamethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Zu 1,032 g der unter 3) erhaltenen Verbindung wurden vorerst 7,5 ml Äthanol und anschliessend 1NNatriumhydroxydlösung gegeben. Die Lösung wurde dabei dauernd gerührt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und mit Äther versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde mittels Saugfiltration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 0,9 g der Verbindung gemäss dem Titel erhalten. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag über 250° C.

Elementaranalyse :

C (%) H (%)

Berechnete Werte für C^HjgOsNa 63,90 5,66

Gefundene Werte 63,86 5,63

Beispiel 2

6,7-Dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylsäure

1) 2,4-Dihydroxy-3-methylacetophenon Eine Mischung aus 294g Bortrifluorid-Essigsäurekomplex und 124 g 2-Methylresorcinol wurden zusammen bei Temperaturen

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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zwischen 100 und 105° C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschliessend in 21 Eiswasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt. Diese Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Äthanol (150 ml)/ Wasser (50 ml) rekristallisiert. Erhalten wurden 146,8 g der 5 Titelverbindung, was einer Ausbeute von 88,4% entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 155 bis 156° C.

2) 6-Acetyl-7-hydroxy-2,2,4,8-tetramethylchroman

Zu 24,9 g der unter 1) erhaltenen Verbindung wurden 500 ml Äthylacetat und 7,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. 10

Zu dieser Lösung wurden anschliessend 35,4 g 2-Methylpen-ten-2,4-diol tropfenweise zugegeben. Diese Zugabe geschah unter Rückflussierung der Reaktionslösung. Diese wurde anschliessend abgekühlt, mit Wasser, mit 1N Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und abschliessend 15 über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äther/N-Hexan rekristallisiert; erhalten wurden 51g des Titelproduktes, was einer Ausbeute von 84,7 % entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 96 bis 97°C. 20

3) Äthyl-6,7-dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Vorerst wurde aus 27,6 g metallischem Natrium und 800 ml Äthanol eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol hergestellt. In diese Lösung wurden dann 74,4 g der unter 2) erhaltenen Verbindung gegeben, wobei die Temperatur der Lösung auf ungefähr 40° C gehalten wurde. Bei der genannten Temperatur wurden hierauf 175,2 g Diäthyloxalat tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben. Die Zugabe dauerte 20 Minuten. Anschliessend wurde die Lösung 2 Stunden lang rückflussiert. Die Reaktionslösung wurde dann in 41 Eiswasser gegeben,

welches zudem 200 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Es fielen gelbe Kristalle aus, welche mittels Filtration abgetrennt wurden. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und anschliessend in einer Lösung aus 500 ml Äthanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Diese Lösung wurde anschliessend eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser, mit 1N Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierung des Methylacetates wurde der Rückstand aus Äthanol/N-Hexan rekristallisiert; erhalten wurden 61,6 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 62,2 % entspricht. Die erhaltene Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 113 bis 114° C auf.

Stoff wurde abfiltriert und getrocknet; erhalten wurden 30 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt über 250° C.

Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für C^H^OsNa 62,96 5,28

Gefundene Werte 62,98 5,25

IR-Spektrum: v ™|x cm"1: 1630, 1600, 1140, 1120

5) 6,7-Dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylsäure

13 gderunter4) erhaltenen Verbindung wurde mit Salzsäure angesäuert und mittels Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-phase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Äthanol rekristallisiert; erhalten wurden 11 g der Titelverbindung. Die erhaltene Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 286 bis 288° C auf, sie zersetzte sich unter diesen Bedingungen.

25

C(%)

69,07

68,89

H (%)

6,71

6,78

Elementaranalyse :

Berechnete Werte für C19H22O5 Gefundene Werte

IR-Spektrum: v £& cm"1: 1735, 1650, 1630, 1265 Massenspektrum (m/e): 330 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ô: l,26(s), l,36(d), l,44(s), l,50-2,00(m),2,28(s),2,80-3,16(m),6,98(s), 7,92(s).

50

55

60

4) Natrium-6,7-dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxyIat

Zu 33 g der unter 3) erhaltenen Verbindung wurden 250 ml Äthanol gegeben. Zur Lösung wurde anschliessend 1N-Natriumhydroxydlösung tropfenweise bei einer Temperatur von 15° C und unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde ungefähr 65 2 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde Äther gegeben. Der ausgefallene Fest-

Elementar analyse:

Berechnete Werte für C|7Hi8Os Gefundene Werte

C(%)

67,54

67,41

H (%)

6,00

5,95

30

35

40

45

IR-Spektrum: v J5SX cm ': 1725, 1630, 1250

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD3OD) ô : 1,246(s), l,44(d), l,52(s), 2,30(s), 6,88(s), 7,88(s).

Beispiel 3

Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-6,8,8,-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 2,3,4-Trihydroxyacetophenon

Vorerst wurde aus 126 g Pyrogallol und 294 g des Bortrifluorid-Essigsäurekomplexes eine Mischung hergestellt, die 3 Stunden lang bei 100 bis 105° C gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend in 21 Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Rekristallisation aus 100 ml Äthanol und 100 ml Wasser wurden 137,2 g der Titelverbindung erhalten. Die Ausbeute betrug also 81,7 %. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 172 bis 173°C.

2) 6-Acetyl-7,8-dihydroxy-2,2,4-trimethylchroman

Aus 58,8 g der unter 1) erhaltenen Verbindung sowie aus 350 ml Isopropyläther und 17,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde eine Mischung hergestellt. Zu dieser Mischung wurden tropfenweise, unter Rühren und bei Rückflusstemperatur 82,6 g 2-Methylpentan-2,4-diol gegeben. Die Zugabe dauerte 45 Minuten. Die Reaktionslösung wurde anschliessend abgekühlt und mit Wasser, mit 1N Natriumhydroxylösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen derselben über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äther/N-Hexan rekristallisiert; man erhielt schliesslich 77,5 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 88,6 % entspricht. Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 153 bis 154° C.

3)Äthyl-6,7-dihydro-10-hydroxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 27,6 g metallischem Natrium und 800 ml Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol vorbereitet. In diese Lösung wurden 50 g der unter 2) erhaltenen Verbindung gegeben, dieTemperatur der Lösung wurde auf ungefähr 40° C gebracht. Anschliessend wurden in dieselbe Lösung tropfenweise und bei der gleichen Temperatur 120 g Diäthyloxalat zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden lang rückflus-

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siert und anschliessend in 41 Eiswasser gegossen, welches zudem 200 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer Mischung aus 500 ml Äthanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Diese Lösung wurde anschliessend 1,5 Stunden lang rückflussiert. Darauf wurden etwa 300 ml Äthanol abdestilliert. Die ausgefallenen gelben Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 50,6 g der Titelverbindung. Die Ausbeute betrug demnach 76,2 %. Die Verbindung schmolz unter Zersetzung bei 225 bis 226° C.

Elementaranalyse :

C (%) H (%)

Berechnete Werte für CigH2n06 65,05 6,07

Gefundene Werte 65,02 6,06

Massenspektrum (m/e): 332 (M+)

IR-Spektrum: v S cm-1: 3200, 1745, 1645, 1625, 1140

4)Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Eine Mischung aus 33,2 g der unter 3) erhaltenen Verbindung 42,3 g Methyljodid, 41,4 g Kaliumcarbonat und 400 ml Aceton wurde 3 Stunden lang bei Rückflusstemperatur gehalten und anschliessend abfiltriert. Aus dem Filtrat wurde darauf das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, anschliessend mit Wasser, mit wässriger 1N Natriumbicarbonatlösung und zuletzt nochmals mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierung des Äthers wurde der Rückstand aus Äthanol/N-Hexan rekristallisiert; erhalten wurden 26,5 gder Titelverbindung, was einer Ausbeute von 76,5 % entspricht. Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 86 bis 87°C.

Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für QgH^Oe 65,88 6,40

Gefundene Werte 65,88 6,55

Massenspektrum (m/e): 346 (M+)

IR-Spektrum: v cm"1: 1735, 1650, 1620, 1260

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) : l,32(s), l,40(d), l,52(s), 1,58 - 2,04 (m), 2,88 - 3,20 (m), 3,96 (s), 7,00 (s), 7,84 (s).

5) Natrium-6,7-dihydro-10-methoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Zu 1,73 g der unter 4) erhaltenen Verbindung wurden 10 ml Äthanol gegeben. Unter Rühren wurden dieser Lösung 5 ml einer wässrigen, 1N Natriumhydroxydlösung gegeben. Dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 1, Punkt 4) beschrieben, wurde hier darauf wiederholt. So wurden schliesslich 1,6 g der Titelverbindung erhalten. Diese wies einen Schmelzpunkt von über 250°C auf.

Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für Ci7H1706Na 60,00 5,03

Gefundene Werte 60,01 5,00

IR-Spektrum: v S cm"1: 1630, 1210, 1135, 1120 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)ô: l,32(s), l,38(d), l,5ü(s), l,50 - 2,08(m),2,88-3,10(m), 3,92(s), 6,76(s), 7,64(s).

Beispiel 4

Äthyl-,7-dihydro-10-äthoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano-[3,2-g] chromon-2-carboxylat

Vorerst wurde eine Mischung aus996 mg der in Beispiel 3 unter 3) erhaltenen Verbindung, 468 mg Äthyljodid, 622 mg Kaliumcarbonat und 50 ml Chloroform zubereitet. Diese Mischung wurde anschliessend gleich behandelt wie dies in Punkt 4) des Beispiels 3 beschrieben ist. Erhalten wurden 757 mg der im Titel genannten Verbindung. Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 76 bis ITC.

Elementaranaly se :

C (%) H (%)

Berechnete Werte für C2oH2406 66,65 6,71

Gefundene Werte 66,86 6,92

Massenspektrum (m/e): 360 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC^ô: l,30(s), l,50(s), 1,68 - 2,04(m), 2,88 - 3,16(m), 7,00(s), 7,82(s).

Beispiel 5

Äthyl-6,7-dihydro-10-propyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 7-Hydroxy-8-propyl-2,2,4,5-tetramethylchroman

Zu einer Mischung von 2,49 g 2-Propyl-5-methylresorcinol und 15 ml Isopropyläther, der zugleich 1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurden tropfenweise und bei einer Temperatur von ungefähr 60°C 1,77 g 2-Methylpentan-2,4-diol gegeben. Die Lösung wurde abgekühlt und gewaschen mit Wasser, mit wässriger 1N Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde über eine Kolonne mit Silicagel chromatographisch gereinigt. Erhalten wurden schliesslich 2,7 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 72,6% entspricht. Die Verbindung lag in öliger Konsistenz vor.

2) 6-Acetyl-7-hydroxy-8-propyl-2,2,4,5-tetramethylchroman Vorerst wurde eine Mischung aus 2,48 g der unter Punkt 1) erhaltenen Verbindung zusammen mit 4 g Bortrifluorid-Essig-säurekomplex vorbereitet. Diese Mischung wurde dann 2,5 Stunden lang bei 60 bis 70°C gerührt. Nach Zugabe von eishalti-gem Wasser wurde die Mischung mittels Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde anschliessend gewaschen mit Wasser, mit wässriger 1N Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser und abschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei erniedrigtem Druck wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über einer Kolonne, die mit Silicagel gefüllt war, chromatographisch gereinigt. Erhalten wurden schliesslich 1,7 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 58,6 % entspricht. Die erhaltene Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 74 bis 75°C auf.

3) Äethyl-6,7-dihydro-10-propyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 0,5 g metallischem Natrium und 30 ml Äthanol wurde eine Natriumäthylatlösung in Äthanol vorbereitet. Diese Lösung, zusammen mit 1,5 g der Verbindung, die in Punkt 2) dieses Beispiels erhalten wurde, und 6 g Diäthyloxalat wurden gleich weiter behandelt, wie dies im Punkt 3) des Beispiels 1 beschrieben ist. Erhalten wurden schliesslich 1,34 g der Titelverbindung mit einer Ausbeute von 70%. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 46 bis 47°C.

Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für CjiHisOj 70,94 7,58

Gefundene Werte 70,74 7,80

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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10

IR-Spektrum: v S cm"1: 1725, 1650, 1620,1260 Massenspektrum (m/e): 372 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) Ô: 0,94(t), l,24(s), l,46(s), l,30(d), 2,76(s), 3,04 - 3,44(m), 6,88(s). ^

Beispiel 6

Äthyl-6,7-dihydro-5,7,8,8,10-pentamethyl-8H-pyrano[3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 7-Hydroxy-2,2,3,5,8-pentamethylchroman 10 6,9 g2,5-Dimethylresorcinol, 3 ml konzentrierte Schwefelsäure,

40 ml Isopropyläther und 4,7 g 2,3-Dimethyl-2-buten-l-ol wurden gleich behandelt, wie unter Punkt 1) des Beispiels 5.

Erhalten wurden 2,9 g der Titelverbindung.

2) 6-Acetyl-7-hydroxy-2,2,3,5,8-pentamethylchroman 15 Das Verfahren, wie es unter Punkt 2) des Beispiels 5 beschrieben ist, wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2,6 g der Verbindung, die im Punkt 1 dieses Beispieles erhalten worden waren mit 3,5 g des Komplexes von Bortrifluorid und Essigsäure eingesetzt wurden. Erhaltenwurden2,0gderTitelverbindungmiteiner 2Q Ausbeute von 63,7 %. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 87 bis 90°C.

3) Äthyl-6,7-dihydro-5,7,8,8,10-pentamethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2- carboxylat

Aus 1,0 g metallischem Natrium und 30 ml Äthanol wurde eine 25 Lösung von Natriumäthylat in Äthanol vorbereitet. Zu dieser Lösung bei 40°C wurden zuerst 2,0 g der unter 2) erhaltenen Verbindung und anschliessend 6,0 g Diäthyloxalat, das letztere tropfenweise und bei 50 bis 60°C, zugegeben. Die Zugabe dauerte 30 Minuten. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 30 Rückflusstemperatur gehalten und dann in Eiswasser gegossen. Nach Ansäuern mit Salzsäure wurde mittels Äther extrahiert. Der Äther wurde dann vom Extrakt abdestilliert und der Rückstand mit Äthanol, der konzentrierte Salzsäure enthielt, aufgenommen. Wiederum wurde eine Stunde lang rückflussiert. Unter 35 verringertem Druck wurde dann das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in Äthet aufgenommen. Gewaschen wurde dann mit Wasser, mit einer wässrigen 1N Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser und abschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei Unterdruck abdestilliert. 40 Der Rückstand konnte dann über einer Silicagel-Kolonne chromatographisch gereinigt werden und lieferte schliesslich 1,7 g der im Titel genannten Verbindung. Dies entspricht einer Ausbeute von 66,0 %. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 141 bis 143°C.

reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand über eine Silicagel-Kolonne chromatographisch gereinigt. Erhalten wurde schliesslich 6,0 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 64,1% entspricht.

2) 6-Acetyl-8-äthyl-7-hydroxy-2,2,4,5-tetramethylchroman Vorgegangen wurde analog der Verfahren im Punkt 2 des Beispiels 5 mit der Ausnahme, dass die Mischung aus 4,68 g der Verbindung von Punkt 1) dieses Beispiels und 5,9 g Bortrifluorid-Essigsäurekomplex bestand. Das Produkt wurde aus Äther/N-Hexan rekristallisiert. Erhalten wurden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung, Die Ausbeute betrug demnach 54,4% ; die Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 70 bis 71°C auf.

3)Äthyl-6,7-dihydro-lÖ-äthyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 1,0g metallischem Natrium und 30 ml Äthanol wurde wiederum eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol vorbereitet. In die erhaltene Lösung wurden 2,76 g der unter Punkt 2) erhaltenen Verbindung und 6 g Diäthyloxalat gegeben. Anschliessend wurde analog verfahren wie unter Punkt 3) des Beispiels 6. Das Produkt wurde aus Äther/Petroläther rekristallisiert. Erhalten wurden 1,9 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 53,0 % entspricht. Der Schmelzpunkt lag bei 71 bis 72° C.

Elementaranalyse :

Berechnete Werte für C21H26O5 Gefundene Werte

C(%)

70,38

70,37

H (%)

7,56

7,31

45

Elementaranalyse:

Berechnete Werte für C20H24O5 Gefundene Werte

C(%)

69,75

69,57

H (%)

7,02

7,05

50

IR-Spektrum: v cm"1: 1725, 1655, 1630, 1260

Massenspektrum (m/e): 358 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDG13) ô: l,24(s), l,36(d), l,48(s), l,68 - 2,24(m), 2,76(s), 3,10-3,34(m), 6,88(s).

4)Natrium-6,7-dihydro-äthyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Zu 716 mg der unter 3) erhaltenen Verbindung wurden 5 ml Äthanol gegeben. Gleichzeitig wurde die Lösung mit 2 ml wässriger 1N Natriumhydroxydlösung versetzt und gerührt. Anschliessend wurde analog dem Verfahren in Punkt 4) des Beispieles vorgegangen. Erhalten wurden 620 mg der im Titel genannten Verbindung. Diese wies einen Schmelzpunkt von über 250°C auf.

Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für Qg^iOsNa 64,77 6,01

Gefundene Werte 64,75 6,04

IR-Spektrum: v cm-1: 1625, 1575, 1140, 1120

IR-Spektrum: v S cm'1: 1730, 1660, 1635, 1270

Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI3) ô: 0,98(s), l,38(s), 1,88 - 2,20(m), 2,16(s), 2,46(s), 6,88(s).

Beispiel 7

Äthyl-6,7-dihydro-10-äthyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 8-Äthyl-7-hydroxy-2,2,4,5-tetramethylchroman Vorerst wurde eine Mischung aus 6,1 g2-Äthyl-5-methylresorci-nol, 40 ml Isopropyläther und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt. Zur Lösung wurden 5,7 g 2-Methylpentan-2,4-diol tropfenweise zugegeben. Die Zugabe dauerte ungefähr 30 Minuten und verlief bei etwa 60°G. Nach Abkühlen wurde die Lösung gewaschen mit Wasser, mit wässriger 1N Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser. Schliesslich wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter

55

60

65

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD3OD) ô: l,12(t), l,20(s), l,24(d), l,64-2,24(m), 2,70(s),2,70 - 3,04(m), 6,64(s).

Beispiel 8

Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 7,8-Dimethoxy-2,2,4,5-tetramethylchroman 8,4 g 2,3-Dimethoxy-5-methylphenol, 7,0 g 2-Methylpentan-2,4-diol, 70 ml Isopropyläther und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden gemäss dem gleichen Verfahren behandelt, wie dies in Schritt 1) des Beispieles 7 angegeben ist. Erhalten wurden 8,4 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 67,2% entspricht.

2) 7,8-Dihydroxy-2,2,4,5-tetramethylchroman Eine gemischte Lösung, aus 7,5 g der im Punkt 1) erhaltenen Verbindung, 50 ml Essigsäure und 30 ml einer 47 %igen Bromwasserstoffsäure wurden 5 Stunden lang rückflussiert. Anschliessend wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck ein

11

gedickt. Die konzentrierte Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mittels Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde anschliessend gewaschen mit Wasser, mit einer wässrigen 1N Natriumbi-carbonatlösung und wiederum mit Wasser. Abschliessend wurde die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde über einer Silicagel-Kolonne chromatographisch gereinigt. Erhalten wurden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 45,0% entspricht.

3) 6-Acetyl-7,8-dihydroxy-2,2,4,5-tetramethylchroman

Das Vorgehen gemäss Schritt 2) des Beispieles 5 wurde wiederholt mit Ausnahme, dass die Mischung aus 3,0 g der unter Punkt 2) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung und 7 g des Komplexes Bortrifluorid-Essigsäure bestand. Erhalten wurden 1,2 g der Verbindung, die im Titel genannt wird.

4)Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-5,6,8,8-tetramethyl-8H pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 0,5 g metallischem Natrium und 40 ml Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol vorbereitet. Eine Mischung aus dieser Äthylatlösung, 1,2 g der unter Punkt 3) erhaltenen Verbindung und 6 g Diäthyloxalat wurden gleich behandelt, wie unter 3) des Beispiels 1. Zu der erhaltenen Verbindung wurden 20 ml Aceton, 2 g Kaliumcarbonat und 2 g Methyljodid gegeben. Diese Mischung wurde gemäss dem Schritt 4) des Beispiels 3 weiterbehandelt. Erhalten wurden 1,1g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 67,5 % entspricht. Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 77 bis 78°C.

Elementaranalyse:

Berechnete Werte für C2oH2406 Gefundene Werte

C(%)

66,65

66,77

H (%)

6,71

6,83

IR-Spektrum: v £& cm"1: 1725, 1655, 1630, 1260

Massenspektrum (m/e): 360 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDClj) ô: l,30(s), 1,34(d), 1,42(t), 1,52(s), 1,70 - 2,28(m), 2,74(s) ,3,10-3,40(m), 7,92(s), 4,40(q), 6,88(s).

Ausbeute betrug demnach 53,3 %. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung lag bei 92 bis 93°C.

Elementaranalyse:

5 € (%) H (%)

Berechnete Werte für C20H24O5 69,75 7,02

Gefundene Werte 69,46 7,07

IR-Spektrum: v ™jx cm 1735, 1650, 1630, 1260

10 Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ô: l,24(s), l,42(s), 1,50 - 2,00(m), 4,30(q), 6,84(s), 7,76(s).

Beispiel 10

15 Propyl-6,7-dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Eine vermischte Lösung aus 1,0 g der Verbindung aus Punkt 5) des Beispieles 2,50 ml n-Propanol und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde vorbereitet .Diese Lösung wurde 3 Stun-20 den lang rückflussiert. Anschliessend wurde n-Propanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, gewaschen mit Wasser, mit einer wässrigen 1N Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser und 25 schliesslich über Magnesiumsulft getrocknet. Nach Abdestillie-rung des Äthers wurde das Produkt aus Äther/N-Hexan rekristallisiert; man erhielt 0,8 g der im Titel genannten Verbindung. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 144 bis 145°C.

30

35

Elementaranalyse :

C (%) H (%)

Berechnete Werte für C2oH2405 69,75 7,02

Gefundene Werte 69,75 7,09

IR-Spektrum: v ff* cm'1: 1730, 1650, 1630, 1270 Massenspektrum (m/e): 344 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ô : 1,04(t), l,28(s), l,40(d), l,48(d),2,30(s), 2,80-3,20(m), 4,30(t), 6,96(s), 7,90(s).

40

Beispiel 9

Äthyl-6,7-dihydro-10-äthyl-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 8-Äthyl-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchroman

6,9 g2-ÄthylresorcinoI, 40 ml Isopropyläther, 2 ml konzentrierte Schwefelsäure und 7,1g 2-Mehtylpenan-2,4-diol wurden gemäss dem Verfahren von Punkt 1) des Beispiels 7 behandelt. Erhalten wurden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 65,5% entspricht.

2) 6-Acetyl-8-äthyl-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchroman

Das Verfahren von Punkt 2) des Beispiels 5 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass hier die Mischung aus 2,2 g der im Punkt 1) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung und 6 g Bortrifluorid-Essigsäurekomplex bestand. Das Produkt wurde weiter aus Äther/N-Hexan rekristallisiert. Erhalten wurden 1,6 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 61,1 % entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 104 bis 106°C.

3)Äthyl-6,7-dihydro-10-äthyl-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 0,46 g metallischem Natrium und 30 ml Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthylat in Äthanol vorbereitet. Diese Lösung, zusammen mit 1,31 g der Verbindung, wie sie oben im Punkt 2) erhalten wurde und 6 g Diäthyloxalat wurden gemäss dem Verfahren von Punkt 3) des Beispiels 6 weiterbehandelt. Das Produkt wurde aus Äther/N-Hexan rekristallisiert. Erhalten wurden 0,9 g der Verbindung, die im Titel genannt wird. Die

Beispiel 11

Butyl-6,7-dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g] chromon-2-carboxylat

1,0 g der Verbindung, wie im Punkt 5) des Beispiels 2 erhalten 45 worden ist, 50 ml n-Butanol und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden gemäss dem Vorgehen von Beispiel 10 weiterverarbeitet. Man erhielt 0,75 g der im Titel genannten Verbindung. Ihr Schmelzpunkt lag bei 134 bis 135°C.

so Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für C2iH2605 70,37 7,31

Gefundene Werte 70,42 7,31

55 IR-Spektrum: v ™jx cm ': 1730, 1650, 1630,1265

Massenspektrum (m/e): 358 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ô: 0,98(t), l,28(s), l,40(d), l,48(s), 2,30(s), 2,80-3,20(m), 4,36(t), 6,96(s), 7, 92(s).

60

Beispiel 12

Äthyl-6,7-dihydro-6-äthyl-8,8,10-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 7-Hydroxy-2,2,8-trimethyl-4-chromanon 65 42,7 g 3-Methylcrotonylchlorid wurden tropfenweise und bei 45°C einer Mischung von 37,2 g 2-Methylresorcinol und 80 ml Bortrifluorid-Äthylätherkomplex zugegeben. Die Zugabe, die unter Rühren geschah, dauerte etwa 30 Minuten. Die Reaktions

634 839

12

mischung wurde anschliessend bei ungefähr 60°C 2 Stunden lang gerührt, dann in Eiswassergegeben und mittels Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde gewaschen und mittels einer 5 %igen, wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd extrahiert. Die wässrige Natriumhydroxydphase wurde abgetrennt, mittels Salzsäure 5 angesäuert und anschliessend mittels Äther extrahiert. Nachdem die Ätherphase mit Wasser gewaschen worden war, wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde anschliessend unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Aether/N-Hexan rekristallisiert. Erhalten wurden schliess- 10 lieh 32,7 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 52,9% entspricht. Der Schmelzpunkt derselben lag bei 185 bis 187°C.

2) 7-Benzyloxy-2,2,8-trimethyl-4-chromanon Eine Mischung aus 10,3 g der im Punkt 1) erhaltenen Verbin- 15 dung, 8,2gBenzylchlorid, 10,2 gKaliumcarbonat, 0,5 gKalium-jodid und 100 ml Aceton wurden 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Die Mischung wurde anschliessend filtriert und das Filtrat aufkonzentriert. Zum Konzentrat wurde Äther gegeben. Die Ätherphase wurde gewaschen mit Wasser, mit 1N 20 Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser. Darauf wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/N-Hexan rekristallisiert. Es ergaben sich 12,2 g der im Titl beschriebenen Verbindung, was einer Ausbeute von 82,4% entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 113°C.

3 ) 7-Benzyloxy-2,2,8-trimethylchromen Es wurde vorerst ein Grignard-Reagenz durch tropfenweise Zugabe von 7 g Äthyl jodid zu 1,1 g Magnesium in 50 ml Äther zubereitet. Zu diesem Reagenz wurden 8,9 g der im Punkt 2) der oben erhaltenen Verbindung, bei 15 bis 20°C gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Mischung wurde anschliessend eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegeben. Das Ganze wurde mittels Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand über eine Silicagel-Kolonne chromatographisch gereinigt. Erhalten wurden 6,3 g der im Titel genannten Verbin- 40 dung, was einer Ausbeute von 68,2% entspricht.

4) 4-Äthyl-7-hydroxy-2,2,8-trimethylchroman

6,3 g der im Punkt 3) erhaltenen Verbindung wurden katalytisch reduziert unter Einsatz von 0,5 g 10%igem Palladium-Kohlenstoff und 50 ml Äthanol unter atmosphärischem Druck. Erhalten 45 wurden 6,3 g der im Titel angegebenen Verbindung, was einer Ausbeute von 56,1 % entspricht. Diese hatte einen Schmelzpunkt von 102 bis 103°C.

5) 6-Acetyl-4-äthyl-7-hydroxy-2,2,8-trimethyIchroman

Die Mischung aus 2,2 g der im Punkt 4) erhaltenen Verbindung 50 und 3 g Bortrifluorid-Essigsäurekomplex wurde 1,5 Stunden lang bei 70°C gerührt. Anschliessend wurde sie in Eiswasser gegeben und mittels Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde anschliessend gewaschen mit Wasser, mit wässriger 1N Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser. Abschliessend 55 wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was unter reduziertem Druck geschah. Der Rückstand wurde aus Äther/N-Hexan rekristallisiert. Man erhielt schliesslich 1,7 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 64,9 % entspricht. Der Schmelzpunkt lag bei 60 92 bis 93° C.

6) Äthyl-6,7-dihydro-6-äthyl-8,8,10-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 0,5 g metallischem Natrium und 20 ml Äthanol wurde eine Natriumäthylat enthaltende Lösung vorbereitet. Diese Lösung, 65 zusammen mit 1,31g der unter Punkt 5) dieses Beispiels erhaltenen Verbindung und 2,92 g Diäthyloxalat wurden gleich behandelt, wie dies im Punkt 3) des Beispiels 6 angegeben ist. Erhalten wurden 1,24 g der Verbindung gemäss dem Titel, dies entspricht einer Ausbeute von 72,1 %. Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 130CC.

Elementaranalyse:

Berechnete Werte für Ç20H24Q5 Gefundene Werte

C(%)

69,75

69,74

H(%)

7,02

6,94

25

30

35

IR-Spektrum: v „it cm ': 1730, 1650, 1625, 1115

Massenspektrum (m/e): 344(M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI3) ò: 0,94(t),

l,24(s), l,48(s), 2,30(s), 4,40(q), 6,96(s), 7,92(s).

Beispiel 13

Äthyl-6,7-dihydro-8-propyl-6,8,10-trimethyl-8H-pyr ano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

1) 7-Hydroxy-2,8-dimethyl-2-propyl-4-chromanon

Zu einer Mischung von 19,8 g 2-Methylresorcinol und 50 ml Bortrifluorid-Aethylätherkomplex wurden tropfenweise 30 g 3-Methyl-2-hexanoylchlorid unter Rühren und bei 45°C gegeben. Die Zugabe dauerte ungefähr 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde dann 2 Stunden lang bei ungefähr 60°C gerührt und darauf in Eiswasser gegossen. Anschliessend folgte Extraktion mittels Äther. Die Ätherphase wurde darauf mit Wasser gewaschen und anschliessend mit einer 5%igen, wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd extrahiert. Nach Ansäuerung mit Salzsäure wurde die wässrige Natriumhydroxydlösung mittels Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesium-sulfat getrocknet. Das Produkt wurde über einer Silicagel-Kolonne mittels Chromatographie gereinigt. Erhalten wurden schliesslich 26,1 g der im Titel genannten Verbindung als öliges Produkt. Die^Ausbeute betrug demnach 69,7%.

2) 7-Benzyloxy-2,8-dimethyl-2-propyl-4-chromanon

Eine Mischung von 11,7 g der unter Punkt 1) erhaltenen Verbindung, 11,1 gBenzylbromid, 10,2 gKaliumcarbonat und 100 ml Aceton wurden 2 Stunden lang rückflussiert und anschliessend abfltriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert. Zum Konzentrat wurde dann Äther gegeben und diese Ätherlösung gewaschen mit Wasser, mit 1N wässriger Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser. Nach Trocknen der Ätherlösung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Durchleiten der konzentrierten Lösung durch eine Kolonne mit Silicagel chromatographisch gereinigt. Erhalten wurden schliesslich 11,5 g der Verbindung gemäss dem Titel, was einer Ausbeute von 91,0% entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 45°C.

3) 7-Benzyloxy-2,8-dimethyl-2-propylchromen Durch tropfenweise Zugabe von 8,52 g Äthyljodid zu 70 ml Äther, der 1,46 g Magnesium enthielt, wurde eine Grignard-Reagenzlösung hergestellt. Zum genannten Grignard-Reagenz wurden 9,73 g der unter Punkt 2) erhaltenen Verbindung gegeben und anschliessend gleich weiter behandelt, wie im Punkt 3) des Beispiels 12. Erhalten wurden 6,5 g der im Titel genannten Verbindung; sie war von öliger Konsistenz. Die Ausbeute betrug demnach 67,7%.

4) 7-Hydroxy-2-propyl-2,4,8-trimethylchroman

6,5 g der unter 3) erhaltenen Verbindung wurden katalytisch reduziert mittels 0,5 g von 10%igem Palladium-Kohlenstoff in 50 ml Äthanol unter atmosphärischem Druck. Erhalten wurden 4,0 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 84,2 % entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 60°C.

5) 6-Acetyl-7-hydroxy-2-propyl-2,4,8-trimethylchroman Eine Mischung aus 2,34 g der unter 4) erhaltenen Verbindung und 2,93 g Bortrifluorid-Essigsäurekomplex wurden 1,5 Stunden lang bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in

13

634 839

Eiswasser gegossen und mittels Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen mit Wasser, mit einer wässrigen Lösung von 1N Natriumhydroxyd und wiederum mit Wasser. Dann wurde es über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Durchlauf durch eine Silicagel-Kolonne chromatographisch gereinigt. Erhalten wurden 2,3 g der im Titel genannten Verbindung; dies entspricht einer Ausbeute von 83,3 %. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 73°C.

6)Äthyl-6,7-dihydro-8-propyl-6,8,10-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 0,5 gmetallischem Natrium und 20 ml Äthanol wurde eine Methyläthylat enthaltende Äthanollösung hergestellt. Diese Lösung, zusammen mit 1,38 g der unter Punkt 5) des Beispieles 13 erhaltenen Verbindung und 2,92 g Diäthyloxalat wurden gleich behandelt, wie im Punkt 3) des Beispieles 6. Erhalten wurden so 1,24 g der im Titel genannten Verbindung, was einer Ausbeute von 72,1 % entspricht. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 85°C.

IR-Spektrum: v cm"1: 1750, 1645, 162^ 1115 Massenspektrum (m/e): 316 (M+j Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) ô: l,26(s), l,36(d), l,44(s), 2,28(s), 3,00(m), 3,94(s), 6,94(s), 7,90(s).

Elementaranalyse:

Berechnete Werte für C2iH26Os Gefundene Werte

C(%)

70,37

70,26

H (%)

7,31

7,28

IR-Spektrum: v 5SX cm 1735, 1650, 1630, 1115 Massenspektrum (m/e): 358 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI3) ô: l,26(s), l,40(s), 4,40(q) 6,96(s), 7,90(s).

Beispiel 14

Methyl-6,7-dihydro-6,8,8,10-trimethyl-8H-pyrano[3,2-g] chromon-2-carboxylat

Aus 6,9 g metallischem Natrium und 200 ml Methanol wurde eine Natriummethylat enthaltende Methanollösung vorbereitet. Diese Lösung, zusammen mit 24,8 g der unter Punkt 2) in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung und 35,4 g Dimethyloxalat wurden gleich weiterbearbeitet, wie dies in Punkt 3) des Beispiels 6 beschrieben ist. Erhalten wurden schliesslich 24,7 g der im Titel genannten Verbindung. Die entsprechende Ausbeute war also 78,2 %. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung lag bei 150 bis 152°C.

Elementaranalyse:

C (%) H (%)

Berechnete Werte für C18H?n05 68,34 6,37

Gefundene Werte 68,25 6,40

Beispiel 15 Granulate und Tabletten Zusammensetzung:

Verbindung, erhalten in Punkt 3) des Beispieles 2 10 g 10 Kornstärke 27,5 g

Carboxymethylcellulose 10 g

Polyvinylpyrrolidon 1,5 g

Die in Punkt 3) des Beispiels 2 erhaltene Verbindung wurde mit Kornstärke und Carboxymethylcellulose homogen vermischt. 15 Zu dieser Mischung wurde eine Äthanollösung des Poly vinylpyr-rolidons gegeben und das Gemisch wurde granuliert. Zum erhaltenen Granulat wurde 1 g Calciumstearat gegeben und das Gemisch zu Tabletten von je 50 mg Gewicht gepresst.

20

Beispiel 16

Pulver und Kapseln Zusammensetzung:

Verbindung, erhalten in Punkt 3) des Beispieles 7 20 g 25 Kristallisierte Cellulose 280 g

Die beiden genannten Ingredienzien wurden gemischt um das gewünschte Pulver zu erhalten. Kapseln wurden dadurch hergestellt, dass vom genannten Pulver die Gelatinekapseln der Härte 3 gepackt wurden.

30

Beispiel 17

Sirup Zusammensetzung:

Verbindung, erhalten in Punkt 4) des Beispieles 2 0,5 g 35 Methylcellulose 2 g

Weisszucker (Saccharose) 20 g

Erdbeergeschmacks-Essenzen 0,1 g

Methylparaben 0,1 g

Destilliertes Wasser Rest

40

45

Totales Volumen 100 ml

Zur Methylcellulose wurde vorerst 50 ml des destillierten Wassers gegeben, um so eine Mischung zu erhalten. Die Verbindung, die im Punkt 4) des Beispiels 2 erhalten worden war, wurde, zusammen mit dem Weisszucker, den Erdbeergeschmacks-Essenzen und dem Methylparaben dieser Mischung zugegeben und das Ganze homogen vermischt. Der Mischung wurde dann destilliertes Wasser bis zu einem Totalvolumen von 100 ml zugegeben. So wurde der gewünschte Sirup erhalten.

M

Claims

634 839 PATENTANSPRÜCHE

1) Homologe, passive, kutane Anaphylaxisreaktion (PCA) 0,1 ml Antieialbumin-Rattenserum wurden intrakutan in den 50 rasierten Hinterteil von männlichen Ratten des Typs SD (Spra-gue-Dawley) des durchschnittlichen Gewichtes von 200±30 g injiziert. Das Eialbumin als Antigen wurde 24 Stunden nach der Antiseruminjektion in einer Menge von 5 mg/kg Lebendgewicht und zusammen mit 40 mg/kg Evans blue als Farbstoff, ebenfalls 5S intravenös appliziert. Vor der Antigeninjizierung wurden einem Teil der Tiere eine 5%-ige Suspension der zu untersuchenden Verbindungen in Gummi arabicum im Falle von oraler Administration (p.o.) und im Falle von intravenöser Injekton (i. v.) eine entsprechende Lösung der Verbindung in physiologischer Salzlö-60 sung verabreicht. 30 Minuten nach der Injektion wurden in den Tierkadavern die Ausbreitung des Farbstoffs gemäss der Extrak-tionsmehode nach Katayama et al., Microbiological Immunol. 22, Seiten 89-101 (1978) bestimmt. Damit wird die inhibierende Wirkung bei der homologen PCA-Reaktion festgestellt. Als 65 Standard wurde Chromonglycat und Aethyl-6,7-dihydro-6-methyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat gewählt. Beide Verbindungen sind gemäss dem Stand der Technik bekannt. Die Vergleichsresultate sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

634 839

1° 20. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-8-propyl-6,8,10-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

21. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Methyl-6,7-dihydro-6,8,8-10-tetra-

15 methyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

22. Therapeutisches Präparat zur Behandlung von Allergien enthaltend Pyranochromonderivate der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1.

23. Therapeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 22,

20 dadurch gekennzeichnet, dass das Pyranochromonderivat das

Äthyl-6,7-dihydro-6,8,8-10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chro-mon-2-carboxylat ist.

24. Therapeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyranochromonderivat das

25 Na-6,7-dihydro-6,8,8-10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chro-mon-2-carboxylat ist.

25. Therapeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyranochromonderivat die 6,7-Dihydro-6,8,8-10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-

30 2-carboxylsäure ist.

26. Therapeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyranochromonderivat das Äthyl-6,7-dihydro-5,7,8,8-10-pentamethyl-8H-pyrano[3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

35 27. Therapeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyranochromonderivat das Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

28. Therapeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 22,

40 dadurch gekennzeichnet, dass das Pyranochromonderivat das Äthyl-6,7-dihydro-10-äthyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

45

Die vorliegend beschriebene Erfindung betrifft neue Pyrano-chromoderivate der Formel (I)

50

55

60

COOR.,

(I) ,

in der R] für Wasserstoff, Alkalimetall oder Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen, R2) R3 und R4 je für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen - wobei R3 und R4 nie beide 65 Wasserstoff sind - R5 und Rfi für Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen und R7 für Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen oder Alkoxyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen stehen.

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Neben den oben spezifizierten, chemischen Verbindungen betrifft die Erfindung therapeutische Derivate, die als Wirkstoffe vor allem mindestens eine dieser Verbindungen enthalten. Die Präparate dienen zur Behandlung von Allergien.

Zur Behandlung von Allergien auf Basis von Reaktionen zwischen Antigenen und Antikörpern werden heute anti-histaminische und anti-serotonische Medikamente verabreicht. Ebenso werden Präparate eingesetzt, die ähnliche antagonistische Aktivitäten gegenüber Histamin, Serotonin und ähnlichen Stoffen aufweisen. Die letztgenannten Verbindungen gelten als Mediatoren der Allergien. Es kann jedoch nicht nachgewiesen werden, dass der Effekt der genannten einzelnen Antagonistica gegenüber allen chemischen Mediatoren wirksam ist. Es zeigen sich bei den aufgeführten Mitteln oft ungenügende bis keine Wirkungen bei Patienten mit Allergien, speziell bei Asthmafällen . Zudem zeigen die angegebenen Antagonistica oft unerwünschte Nebeneffekte, wie hypnotische Wirkungen und eine Inhibition der Bronchialsekretion.

Vor kurzem wurden neue Chromonderivate, die Chromongly-cate beschrieben, die bei Allergien antagonistisch wirksam sind.

10

Es wird angenommen, dass diese Verbindungen inhibierend auf die Sekretion von chemischen Mediatoren wirken.

Chromonglycate sind jedoch bei oraler Verabreichung nicht effizient; sie werden nur mittels Inhalation eingenommen. Die 5 Handhabung solcher Medikamente ist daher erschwert.

Die j apanische Offenlegungsschrift Nr. 76 277/76 beschreibt Pyranochromonderivate, welche darin als den Chromoglycaten entsprechende Medikamente bezeichnet sind. Auch die Wirkung dieser Verbindungen ist - bei oraler Verabreichung - relativ gering.

Die neuen Pyranochromonderivate gemäss dieser Erfindung zeigen den gleichen Anti-Allergieeffekt wie die obigen Verbindungen, wobei ein analoger Reaktionsmechanismus angenom-men wird. Sie zeigen im Gegensatz zu obigen jedoch eine ausgezeichnete Wirkung bei oraler Einnahme.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Vebindungen können verschiedene Verfahren in Betracht gezogen werden, je nach chemischer Struktur der Produkte. Zwei illustrative Prozesse A 20 und B werden im folgenden kurz beschrieben:

Prozess A: II

HO

r2

r.

Acetylierung

OH

HO

/Schritt A - I7

COCH.

OH

R

r,

IV

OH R QH

Sxl IM

C— CH-CH-R oder

V

/Schritt A - IIJ

VI

OCH.

VII

R^OOC - COOR1

/Schritt A - IIIJ7

>

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Prozess B:

1

(I)

in der R] für Wasserstoff, Alkalimetall oder Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen, R2, R3 und R4 je für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen - wobei R3 und R4 nie beide Wasserstoff sind - R5 und Rfi für Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen und R7 für Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen oder Alkoxyl mit 1 bis und mit 4 C-Atomen stehen.

1. Pyranochromonderivate der Formel (I)

COOR

2. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-5,6,8,8,10-penta-methyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

3. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Na-6,7-dihydro-5,6,8,8,10-pentame-thyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

4

/Schritt B - I_7

X

B

/.Schritt B - IlJ R5

R3X/Mg

>

/Schritt B - III/

XI

XII

634 839

COOR,

Im Verfahren A kann der Acetylierungsschritt A-I und der Kondensationsschritt A-II in umgekehrter Reihenfolge ausgeführt werden. Diese umgekehrte Ausführung wird von Vorteil angewendet, wenn im gesuchten Produkt sowohl R2 wie auch R7 s beide nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.

Schritt B-I: Die Verbindung IX wird durch Reaktion mit der Verbindung II mit der Verbindung VIII erhalten. Verwendet wird dabei ein saurer Katalysator, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid, Phosphorsäure und ähnliche Verbindungen. Als Lösungsmittel sind geeignet unter anderm Dichlormehtan, Nitrobenzol und Äther.

10

15 Schritt B-II: Die Verbindung X wird durch Reaktion der Verbindung IX mit einem Schutzmaterial für die Hydroxylgruppe erhalten. Beispiele für ein solches Material sind Benzyl-bromid, Allylbromid und ähnliche. Die Reaktion verläuft unter Anwesenheit von alkalisch wirkenden Stoffen, wie Kaliumcarbo-20 nat und ähnlichen Verbindungen. Als Lösungsmittel eignen sich unter andern Dimethylformamid, Aceton und Methyläthyl-keton.

In den obigen Formeln haben Rj bis R7 die gleiche Bedeutung wie in den Patentansprüchen. A steht für Halogen oder Hydroxyl, B stellt eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe dar und X ebenfalls für Halogen.

Im folgenden werden die einzelnen Verfahrensschritte der oben schematisch dargestellten Reaktionsverläufe kurz beschrieben.

Schritt A-I : Die Verbindung III wird durch Reaktion der Verbindung II mit Essigsäureanhydrid, Essigsäurechlorid oder Essigsäure und ähnlichen Verbindungen erhalten. Eingesetzt wird dabei ein saurer Katalysator, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Zinnchlorid, Bortrifluorid und ähnliche Verbindungen. Die Umsetzung kann in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. in Dichlormethan, Nitrobenzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäure ausgeführt werden.

Schritt A-II: Die Verbindung VI wird durch Reaktion der Verbindung III mit der Verbindung IV oder mit Verbindung V erhalten. Dabei wird ein saurer Katalysator wie Essigsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Oxalsäure oder Phosphorsäure einsgesetzt. Als Lösungsmittel sind geeignet unter anderen Aethyläther, Isopropyläther, Dichlormehtan und Aethylacetat. Als Reaktionstemperaturen eignen sich Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperaturen.

Schritt A-III: Die gesuchte Verbindung I wird durch Reaktion eines Dialkyloxalates der Verbindung VII mit der Verbindung VI erhalten. Die Rektion verläuft in Lösungsmitteln wie Alkohol und ähnlichen in Anwesenheit von alkalisch wirkenden Substanzen wie Natriumalkoholat. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, das zudem Säuren, wie z.B. Salzsäure enthält, erwärmt. Wenn das gesuchte Produkt die freie Carboxylsäure ist oder ein spezielles Salz dieser Carbo-xylsäure, kann die Verbindung I zuerst in Form des entsprechenden Carboxylates gewonnen und anschliessend hydrolysiert werden.

25 Schritt B-III: Die Verbindung XI wird durch Reakation der Verbindung X mit einem Grignard-Reagenz gewonnen. Das letztere wird mittels Reaktion von Magnesium mit einem halo-genierten Alkyl (R3X) in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetra-hydrofuran und ähnlichen gewonnen, wobei das Zwischenpro-30 dukt anschliessend zum Hydrochloridsalz übergeführt wird.

Schritt B-IV: Die Verbindung XII wird erhalten, indem die Verbindung XI einer katalytischen Reduktion unterworfen wird. 35 Derverwendete Katalysator kannz.B. Palladium auf Kohle sein.

Schritt B-V: Die Verbindung VI wird durch Acetylierung der Verbindung XII erhalten. Das Acetylierungsverfahren ist das gleiche, wie es in Schritt A-I beschrieben ist.

40

Schritt B-VI: Dieser Verfahrensschritt ist der gleiche, wie er unter A-III beschrieben ist.

Im folgenden werden Resultate von pharmakologischen Expe-45 rimenten der erfindungsgemässen Verbindungen aufgeführt.

4. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-6,8,8,10-tetrame-thyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

5. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Na-6,7-dihydro-,6,8,8,10-tetrame-thyI-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

6. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die 6,7-Dihydro-,6,8,8,10-tetramethyi-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

7. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

8. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Na-6,7-dihydro-10-methoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

9. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-10-äthoxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

10. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-10-hydroxy-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

11. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-10-propyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylatist.

12. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-5,7,8,8,10-penta-methyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

13. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-10-äthyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

14. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Na-6,7-dihydro-10-äthyl-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

15. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-10-methoxy-5,6,8,8-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylatist.

16. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-10-äthyI-6,8,8-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

17. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Propyi-6,7-dihydro-6,8,8-10-tetra-methyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

18. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch 5 gekennzeichnet, dass es das Butyl-6,7-dihydro-6,8,8-10-tetrame-

thyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

19. Pyranochromonderivat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es das Äthyl-6,7-dihydro-6-äthyl-8,8-10-trimethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat ist.

6

Tabelle 1

Zu untersuchende Verbindung

Dosis Verabreichung Zeitpunkt der Inhibitionsrate

(mg/kg) Verabreichung der P C A-Reak-

tion (%)

Äthyl-6,7-dihydro-6,8,8,10-tetramethyl-8H-pyrano [3,2-g] chromon-2-carboxylat

Verbin- Na-6,7-dihydro-6,8,8,10-

dungen ge- tetramethyI-8H-pyrano mäss dieser [3,2-g] chromon-2-carb-