DE2842418A1 - Indol-verbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

J. RICHTER F. WERDERMANN

DIPL.-ΙΝβ. DIPL.-IN3.

R. SPLANEMANN dr. B. REITZNER

DlPl—INQ. DIPL.-CHEM.

ZUSEt.. VERTRETER BEIM EPA · PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE EPO ■ MANDATAIRES AGREES PRES LOEB HAMBURG ή MÜNCHEN

ZOOO HAMBURQ 3β

NEUER WALL 1O TEL. (O4O) 34ΟΟ45 34ΟΟ56 TELESRAMME: INVENTIUS HAMBURG

28. Sept. 1978

: 3618-1-78569

IHR ZEICHEN:

PATENTANMELDUNG

PRIORITÄT:

Prankreich II". 77 29574 vom 3o. September 1977

BEZEICHNUNG:

Indol-Verbindungen

ANMELDER:

OMNIUM CHIMIQUE S.A. Louvain-La-Neuve (Belgien)

ERFINDER:

Jean, Alfred, Alphonse, Josef Hannart, Chaumont-Gistoux (Belgien)

909817/0652

Kanton:

Mf* AO HwnbUfg (BLZ 20070000) Konto-Nr. β/10055 ■ Postscheckamt Hamburg (BLZ 20010020) Konto-Nr. 262080-201

Die vorliegende Erfindung betrifft Indol-Verbindungen.

Erfindungsgeraäß entsprechen diese Verbindungen der allgemeinen Formel:

κ f ^i ϊΓ

(H

in welcher R ein Wasserstoffatom oder -Radikal, oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe darstellt, die ein bis fünf Kohlenstoffatome umfaßt, oder noch eine Benzylgruppe CHo-GgH,-, wobei Z entweder ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, ein Hydroxy-, ein Acyloxy-, ein Karbamat-, ein Methoxy-Radikal oder ein Halogenatom darstellt. Dabei betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikamente. Die Verbindungen nach Formel (I) sind als Basen oder als Salze einer organischen oder einer anorganischen Säure darstellbar, als optische Isomere oder als raceraische Mischungen der Base oder der,entsprechenden

In ihrer Struktur entsprechen die erfindungsgemäßen Ver bindungen dem Apovincamin, dessen Molekülkettenbildung mit vier Ringen (A,B,O,E) sie unter ihren fünf Ringen aufweisen. Das Apοvincamin entspricht der Formel:

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H₃COOC

Sie werden als Chanodesaethyl-Apovincamine bezeichnet. Sie haben dasselbe Gefüge wie die in der P-PS 7 625 802 und P-PS 7 716 546 beschriebenen Verbindungen der Anmelderin, die der folgenden Formel gehorchen j

Die Verbindungen nach Formel (I) werden insbesondere durch kondensation eines Synthons oder Aldehyd-Esters der nachfolgenden Formel (V) mit einem monosubstituierten Tryptamin gemäß der nachfolgenden Formel (IV) zubereitet,, wobei die Positionen Z und R dieselbe Besetzung wie oben aufweisen:

OOOCH.

(IV)

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In der Formel (V) stellen X und Ϊ jeweils ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar; R^ und R~ stellen jeweils ein Alkyl zur Substitution dar, das ein bis fünf Kohlenstoffatome umfaßt, oder zusammen eine Alkylidenkette von zwei oder drei Kohlenstoffatomen, oder noch eine Phenylgruppe.

Nach einem Merkmal der Erfindung liefert die Kondensation der Verbindung nach Formel (IV) mit der Verbindung nach Formel (V) unter den Bedingungen der PIOTET-SPENGLERschen Reaktion zuerst ein Tetrahydro-^-Karbolin der nachfolgenden Formel (VI), das in einen zweiten Verfahrensschritt einer Hydrolyse mit einer Säure unterzogen wird, die zu einer Verbindung nach der folgenden Formel (Vll)führt. Diese letztere Verbindung bildet spontan Ringe unter den geltenden Bedingungen, zur Gewinnung eines Chanodesaethyl-Vincamins gemäß der nachflogenden Formel (VIII), das entwässert wird und zu den Derivaten nach Formel (I) führt, die Gegenstand der Erfindung sind..

Die Synthone nach Formel (V) können nach einem Merkmal der Erfindung vorteilhaft aus Keto-2-Glutarsäure von der nachfolgend dargestellten Formel (IX) hergestellt werden, die aufeinanderfolgend in ein Diester nach Formel (X) und dann in ein Derivat gemäß der nachfolgenden Formel (XI) umgewandelt wird, in dem die Positionen X, Ϊ, R. und R₂ dieselbe Besetzung wie oben aufweisen. Dann erfolgt eine Umwandlung in einen Monoester gemäß der nachfolgenden

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H H

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Formel (XII), der in einen Aldehyd-Ester nach Formel (V) durch ein Verfahren umgewandelt wird, das eine Reduktion mittels Diboran zu einem Alkohol-Ester gemäß der nachfolgenden Formel (XIII) in Einsatz bringt, darauf folgt eine Oxidation der Alkoholgruppe durch ein Reagens wie beispielsweise Pyridinchlorchromat. CO₂H ^CO2^CH3 ^CO2^CH3 ^C02^{H CV}

ill I I

I ' I X-R₁ 1 X-R₁ \ X-R₁

CO CO C<^ CA C "C

Y_Q V_t3 V_TJ

ι ι I²I²I'

CO₂H ^CO2^CH3 CO₂CH₃ CO₂CH₃ ^CO2^CH3

Cix; (xj fxO (xii) ^XiIi)

Das folgende Ausführungsbeispiel, bei dem die Besetzung R.CH,} Χ=»Ϊ»Ο; R^=R₂ » CH,j Z=H ist, veranschaulicht ohne eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes die Merkmale der Erfindung.

1) Die Herstellung des Ketal-Diesters nach Formel (XI) (mit X.Y.O} R₁-R₂ » CH₃)

Keto-2-Glutarsäure nach Formel (IX) (26,2 g - 179 Milliraol) wird in 100 ml MeOH aufgelöst, und es werden 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugefügt. Nach vierstündigem Rückfluß fügt man 30 ml Methylorthoforraiat hinzu, und dann, nach einem weiteren vierstündigen Rückfluss erfolgt eine Behandlung mit Wasser und mit Chloroform. Der noch etwas

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Keton enthaltende Rückstand wird wieder behandelt mit 50 ml trockenem MeOH, 25 ml Methylorthoformiat und 1 ml H₂SO^.

Nach achtstündigem Rückfluß wird die Mischung in 500 ml Wasser gegeben, das mit Na₂CO₃ gesättigt ist, und dann wird die Mischung extrahiert zu 200 ml und dann zweimal 100 ml CHCl,. Die organischen Phasen werden gesammelt, auf Na-SO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft.

Der Rückstand wird im Vakuum wieder destilliert.

Man erhält 28,8 g der Verbindung nach Formel (XI) in der Gestalt einer klaren Flüssigkeit.
Siedepunkt: 1OO-115°C (^H mm Wassersäule) IR-Spektrura: 2810, 1?50, 1430, 1100 cm"¹ RMN-Spektrum: (CDCl₃) 3,80 (s) 3H

3,75 (s) 3H

3,25 (s) 6H

2,25 (m:AA· BB¹) 4H

2) Die Herstellung der Monosäure nach der Formel (XII) (mit Χ-Ϊ-Oj R₁-R₂-CH₃)

Der Diester nach Formel (XI) (28,4g - 129 Millimol) wird in einer Mischung von 120 ml MeOH und 50 ml H₂O gelöst.

Eine lösung von 5,16g NaOH (129 Millimol - 1 Äquivalent) in 25 ml H₂O wird zugesetzt, und die Mischung wird 44 Stun

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den bei Umgebungstempeartur gerührt.

Das Gemisch wird dann mit 7,78g Eisessig (129 Millimol-1 Äquivalent) neutralisiert und durch 3x150 ml Aethylazetat extrahiert.

Die organischen Phasen werden zusammengebracht, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Destillation rektifiziert.

Es werden 2,2g des Ausgangsstoffes nach Formel (XI) zurückgewonnen.

Siedepunkt: 11O°O / 1mm Wassersäule Es werden 18,5s der Monosäure nach Formel (XII) gewonnen, Siedepunkt: 140⁰C / 0,2mm Viassersäule IR-Spektrum: 3300, 2830, 1750, 1700, 1060 cm"¹ RMN-Spektrura: (CDCl,) 8,90 (s) 1H

3,80 (s) 3H

3,28 (s) 6H

2,30 (m,AA·. BB')4H

3) Die Herstellung des Alkoholesters vom Typ (XIIl)

Die Säure nach Formel (XII) (3,64g - 17,6 Millimol) wird in 50 ml Tetrahydrofuran, trocken und frisch destilliert, aufgelöst. Dieser Lösung wird rasch 1,50g NaBH^ fein verteilt (39,6 Milliraol) zugesetzt, und das Ganze auf abgekühlt. Der BF,- oder Trifluorboraether (6,5 ml - 7,49g -

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52,8 Millimol) wird dann tropfenweise der unter Stickstoff gehaltenen Lösung zugefügt. Nach einstündigem Rühren wird der Überschuß an B₂^e ⁱⁿ trockenem Tetrahydrofuran durch eine Eisessiglösung zerstört. Man gibt die entstandene Verbindung in 3OO ml Salzlösung und extrahiert einmal mit 200 ml, dann zweimal mit 100 ml GHCl,.

Es erfolgt dann eine Waschung in 15O ml einer mit Na₂CO, gesättigten Lösung, und dann eine Trocknung auf Na₃SO., dann wird filtriert und im Vakuum verdampft.

Man erhält 3,14-g der Verbindung nach Formel (XIII) in der Form eines farblosen Öls.

IH-Spektrum: 3480, 2830, W5, IOO5 cm"¹ RMN-Spektrum: (CDCl₃) 3,80 (s) 3H

3,60 t J = 7H_z, 2H_Z

3,30 (s) 1H

3,25 (s) 6H

1,95 u. 1,50 Vielf. komplex 4H

4) Die Herstellung des Ketal-Aldehyds nach Formel (V) (mit R₁-R₂-CH₃; Χ«ϊ«0)

Eine Suspension mit 7g Pyridinchlorchromat (33,6 Millimol 2 Äquivalente) und 2,67g Natriumazetat (32,6 Millimol) wird in 100g CH₃Cl₂ (trocken) bereitet.

Diese Suspension wird auf 0° abgekühlt, und der Alkohol

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(3,14g - 16,3 Millimol), der in 50 ml GH₂Ol₂ aufgelöst ist,

wird tropfenweise zugesetzt. Nach zwei Stunden bei O⁰O und 24 Stunden bei normaler Temperatur (Raumtemperatur) werden die Chrorasalze durch 250 ml trockenen Aether ausgefällt.

Auf einer Kolonne mit 40g Plorisil wird die Lösung filtriert.

Der feste Rückstand wird mit 2x50ml trockenen Aethers gewaschen, dies wird auf der Kolonne mit Plorisil filtriert.

Nach einer Verdampfung erhält man 2,10g des Aldehyds nach der Formel (V).

IR-Spektrum: 2840, 2740, 1750, 1720 cm"¹ RMN-Spektrura: (GDG1,) 8,75 (bt) 1H

3,80 (s) 3H

3,25 (s) 6H

2,10-2,50 m 4H

5) Tetrahydrokarbolin. nach Formel (VI) (mit ZbH; R=GH₅J R₁=R₃= GH₃)

Man löst Ketal-Aldehyd nach Formel (V) zu 4,74g und ein N-Methyltryptamin nach Formel (IV), mit Z=Hj R=CH, \ in 50 ml trockenem Benzol auf. Man fügt 5 ml Eisessig hinzu und führt einen vierstündigen Rückfluß aus. Die gewöhnliche Behandlung ergibt 9,06g Rückstand, der auf einer Kieselerdekolonne gereinigt wird. Behandlung mit GHGl^-MeOH 95/5.

Man erhält 3,96g reines Tetrahydrokarbolin nach Formel (VI). IR-Spektrum: 3280 (NH), 2840 (OMe), 2800 (NMe),1750, 1460, 1200, 1100, 75O cm"¹.

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•υ RMN-Spektrum: (CDCl,)

	1H	4H
8,20	,60 (m)	3H
7,0-7	(s)	1H
3,78	(m)	3H
3,50	(s)	3H
3,25	(s)	4H
3,20	Cm)	3H
2,80	(s)	4H
2,45	Cm)
1,90

6) Die Herstellung des Ohanodesaethyl-Apovincamins nach Formel (I) (mit R - CH^j Z = H)

Tetrahydrokarbolin nach Formel (VI) (4,5g) wird in 5ral Chloroform aufgelöst, dem man 2ml Trifluorazetylsäure zusetzt. Der Reaktion folgt die RMN-Analyse. Nach 16 Stunden bei 55°C und der üblichen Behandlung erhält man 312g der Verbindung nach Formel (I) in der Form eines weniger polaren und homogenen Produktes in der Chromatographie und Dünnschicht.
IR-Spektrum: 2960, 2900, 2840, 2800, 1720, 1640, 1620,

1460, 1300, 1250, 740 cm"¹ RMN-Spektrum·. (CDCl₅) 7,60-7,00 (m) 4H

6,45 (dd,J u 7 Hz, 3Hz) 1H

3,95 (s) 3H

2,50 (s) 3H

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7) Chanodesaethyl-Apovincamin nach Formel (I) (mit R - CH₂GH₅; Z-H)

In derselben Weise stellt man die Verbindung nach Formel (I) her, wo E s ^2^6 *^st*
Schmelzpunkt: Base bei 120-121°C

Ghlorhydrat bei 194-195°C

Massenspektrum 296 M⁺ (ra/e), berechnet für ^^8^Hp0^2^2 IR-Spektrum: 2960, 2900, 284-0, 2800, 1720, 1640, 1620,

1440, 13OO cm""¹
RMN-Spektrum: (CDCl₃,S) 7,60-7,00 (m) 4H

6,4-5 (dd,J=7 und 3 Hz) 1H 4-,0O (s) 3H 1,66 (t) 3H.

Die Erfindung schließt ebenfalls die industriellen Anwendungen und insbesondere die pharmazeutischen Anwendungen der oben beschriebenen Produkte ein. Die Verbindungen nach Formel (I) sind pharmakologischen Versuchen unterzogen worden, die interessante Eigenschaften enthüllt haben, insbesondere antianoxische, psychotrope und Sauerstoff anreichernde im cerebralen Bereich.

Starke Toxizität

Die Verbindungen nach der Erfindung sind auf dem Weg über das Mageninnere oder auf intravenösem Weg Mäusen der Art "Charles River" verabreicht worden. Nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp.

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1946, 96, 99) sind die zu 50% lethalen Dosen grafisch bestimmt worden.

Auftreten der hypobaren Anoxie bei der Maus

Mäuse gleichen Geschlechts, der Art "Charles River", die etwa 20+2g wogen, wurden auf drei Versuchsgruppen zu je 1O Tieren aufgeteilt. Die Gruppen 1 und 2 umfaßten die behandelten Tiere, d.h. diejenigen Tiere, die die zu testende Substanz nach der Erfindung erhalten hatten. Die dritte Gruppe umfaßte die Tiere zur Kontrolle. Die zu testenden Verbindungen wurden oral (p.o.) JO Minuten vor dem eigentlichen Versuch verabfolgt.Durch Erzeugung eines Teilvakuums wurden die Tiere in eine sauerstoffarme Atmosphäre versetzt (19O mm Hg, entsprechend 5,25# Sauerstoff). Diese Bedingungen wurden in 30 Sekunden erhalten. Mittels eines Chronometers maß man die Uberlebensdauer der Mäuse. Die Wirkstoffe, die die Versorgung des Gewebes, insbesondere des cerebralen Geweges mit Sauerstoff begünstigten, ergaben eine Verlängerung der Überlebensdauer, und man kann dies durch die zu 5Q# wirksame Dosis (DE^q) ausdrücken, d.h. diejenige Dosis, die die mittlere Überlebensdauer der den obigen Bedingungen ausgesetzten Tiere um 50# erhöht.

Die mit der Verbindung nach Formel (I) gemäß der Erfindung (rait R - CH₂CH₅; Z » H) erzielten Wirkungen sind in der Tabelle I zusammengestellt.

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2S42418

TABELLE 1

PL₅₀UgAg) DE₅₀C mg/kg)

p.o. 1125 225

55

Man hat ebenfalls eine bedeutende Erhöhung des vertebralen Durchsatzes bei einem zuvor mit Natriumpentobarbital (30mg/kg - intravenös) in Narkose versetzten Hund festgestellt. Genauer dargestellt, ruft eine Dosis von 5»5mg/kg» intravenös, von N-Aethyl-Ohanodesaethyl-Apovincarain eine Erhöhung des Durchsatzes von 5O bis 1OO# hervor. Diese Auswirkung auf die Höhe des Durchsatzes ist selektiv, d.h. die dieser Erhöhung entsprechende Erhöhung im femoralen Bereich ist vernachlässigbar gering.

Im Hinblick auf Ihre Verwendbarkeit in der therapeutischen Behandlung werden die Verbindungen nach der Erfindung in der ?orm von Basen oder Salzen von von solchen Säuren dargestellt, die pharmazeutisch annehmbar sind.

Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen gleichzeitig eine anti-anoxische und eine psychotrope Wirkung, die in der Therapie zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die auf cerebrale Gefäßschäden und cerebrale Sklerose zurückzuführen sind, eingesetzt wird als Sedativum, ebenso wie bei der durch Schädeltraumatismen bedingte Abwesenheit,

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und bei der Behandlung depressiver Zustände. In allgemeiner Weise kann man diese Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen der cerebralen Gefäße oder des Kardialkreislaufs verwenden.

Zu ihrer Verwendung un der therapeutischen Behandlung können die Verbindungen nach der Erfindung entweder über den Verdauungstrakt, in der Form von Kapseln, Geleekapseln, Tabletten, Dragees, Pulver, Lösungen oder als Suspension, oder parenteral, also unter Umgehung des Verdauungstraktes, als sterile gepufferte Lösungen, verabfolgt werden, die vorher oder im Rahmen der Behandlung hergestellt werden. In diesen Lösungen oder Mischungen ist der Wirkstoff im Verhältnis von 0,5mg bis 700rag Ativsubstanz pro Einheitsdosis vorhanden. Je nach dem Krankheitsbild kann die verabreichte Menge pro Tag zwischen 1mg und 500mg an aktiver Substanz liegen.

Im Hinblick auf Ihre therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten werden die Verbindungen nach der Erfindung in der Form pharmazeutischer Kompositionen dargestellt, die als Aktivsubstanz zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, gegebenenfalls gemischt mit anderen Wirkstoffen und unter Zusatz von Hilfsstoffen, als Träger dienenden Lösungsmitteln oder in der Pharmazie gebräuchlichen Exzipienten, wie auch Farbstoffen, Süßmitteln, Konservierungsmitteln, Antioxidationsmitteln usw.

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Ai

Die pharmakologische oder medizinische Zubereitung erfolgt mit den herkömmlichen Verfahren, im wesentlichen durch Einbringung oder Vermischung der Aktivsubstanz und der verwendeten Hilfsstoffe.

In dem Fall, wo die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form ihrer Salze von Säuren verabfolgt werden sollen, ist es sinnvoll, die in pharmazeutischer Hinsicht zulässigen Säuren zu verwenden, die dem Fachmann der Pharmazie bekannt sind.

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   Indol-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel

   N-R

   H-COOC

   (I)

   allgemein entsprechen, daß R in dieser Formel ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe darstellt, die ein bis fünf Kohlenstoffatome umfaßt, oder noch eine Benzylgruppe GHg-CgH₁-, daß Z in dieser Formel entweder ein Vaseerstoffatom, oder ein Alkyl-, ein Hydroxy-, ein Aoyioxy-, ein Karbamat-, ein Methoxy-Radikal oder ein Halogenatom darstellt, daß diese Verbindungen die Form einer Base oder eines Salzes einer organischen oder einer anorganischen Säure und die Form eines optischen Isoraers oder eines racemisehen Gemisches darstellt.

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   Konten: Deutsche Bank AQ Hamburg (BLZ 20070000) Kanto-Nr. 6/10055 · Postscheckamt Hamburg (BLZ 20010020) Konto-Nr. 262080-201
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R eine Methylgruppe und Z ein Wasserstoffatora bezeichnet.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R eine Aethylgruppe und Z ein Wasserstoffatom bezeichnet.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3> gemäß Formel (I)₁ dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation eines substituierten Tryptamine nach der Formel

   (IV)

   in welchem die Positionen Z und R die zuvor genannte Besetzung aufweisen, mit Aldehydester oder einem Synton nach der Formel ^Rl ^R2

   C - (CH₂), -

   COOCH₃

   (V)

   ausführt, in der X und Ϊ jeweils ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellen, sowie R^ und R₂ jeweils ein

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   substituiertes Alkyl mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen, oder zusammen eine Alkylidenkette mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen, oder schließlich eine Phenylgruppe darstellen.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man unter den Bedingungen der PICTET-SPENGLERschen Reaktion die kondensation ausführt, daß die Reaktion zuerst zur Bildung eines Tetrahydro-/3-Karbolins der Formel

   N-R

   (VI)

   führt, das einer Hydrolyse mit einer Säure unterzogen wird, die zu einer Verbindung nach der Formel:

   (VII)

   führt, die in ein Diester nach der Formel:

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   (CH₂, CO

   CO₂CH₃

   (χ)

   umgewandelt wird, sodann in ein Derivat nach der Formel

   O^

   ^ Y-R,

   CO₂CH₃

   umgewandelt wird, in dem die Positionen X, Ϊ, R. und die zuvor angegebene Besetzung aufweisen, daß sodann eine Umwandlung in ein Nfonoester nach der Formel:

   CO₂H

   CO₂CH₃

   (XU)

   erfolgt, der in ein Synthon der Formel (V) durch ein Verfahren umgewandelt wird, das eine Reduktion mittels

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   Diboran zu einem Alkohol-Ester der Formel

   ^Z Ί: Il Il I

   - R

   (VII)

   in Einsatz bringt, der spontan Ringbindungen eingeht unter den verwendeten bedingungen, derart, daß sich ein Chanodesaethylvincamin der Formel

   (VIII)

   N-R

   ergibt, das entwässert wird und zu den gewünschten Derivaten nach Formel (I) führt.
6. 6, Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Synthone der Formel (V) aus einer Keto-2-Glutarsäure der Formel

   CO₂H

   (CH₂)₂

   CO

   CO₂H

   (IX)

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   erhalten werden, und nach der Formel

   CH₂OH
   I

   Y-IU

   CO₂CH₃

   ein Aikohol-Ester gewonnen wird, und daß eine Reduktion der Alkoholgruppe zu einer Aldehydgruppe mittels eines Reagens, wie beispielsweise Pyridinchlorchromat sich anschließt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, für die Herstellung einer Verbindung nach der Formel (I), in der R eine Methylgruppe und Z ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die Keto-Glutarsäure nach der Formel (IX) durch Methylalkohol in Anwesenheit von Schwefelsäure bei Erhitzung im Rückfluß verestert wird, um ein Ketal-Diester der Formel (XI) zu erhalten, in der X und Ϊ jeweils ein Sauerstoffatom bezeichnen, und R. und R jeweils eine M*fchylgruppe bezeichnen, daß man sodann diesen Diester unter wässrigem Methanol mit kaustischer Soda behandelt, um die entsprechende Monosäure der Formel (XII) zu erhalten, die nach ihrer Extraktion unter Tetrahydrofuran durch Natriumborhydrid und Trifluorboraethyl unter einer Stickstoff atmosphäre reduziert wird, um einen der Formel (XIII)

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   entsprechenden Alkohol zu ergeben, den man trennt und unter Dichlorraethan mit einer Mischung aus Pyridinchlorchroraat und Natriumazetat behandelt, um das Ketal-Aldehyd oder Synthon der Formel (V) zu erhalten, das getrennt und unter trockenem Benzol mit N-Methyltryptamin der Formel (IV) in Gegenwart von Eisessig durch Erhitzung im Rückfluß kondensiert wird, um Tetrahydrokarbolin der formel (VI) zu ergeben, das in Gegenwart von Trifluorazetylsäure zur gewünschten Verbindung nach Formel (I) führt.
8. 8. Medikament zur Behandlung von Erkrankungen des

   Kardi allerei si auf s und der Cerebralgefäße nach Anspruch 1 bis und nach dem Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 4· bis 7> dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest eine Verbindung gemäß Formel (I) als Wirkstoff in der Form einer Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, mit einem Trägerstoff oder einem Exzipienten, der pharmazeutisch annehmbar ist, enthält.
9. 9. Medikament nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form von Tabletten, Geleekapseln oder injizierbaren Lösungen hergestellt ist, in Einheitsdosen mit 0,5 bis 700 mg des Wirkstoffes , gegebenenfalls mit Hilfaetoffen, Verdünnungsmitteln, T_rägerstoffen oder mit in der Pharmazie üblichen Exzipienten.

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